JP7789697B2 - Ｃｙｐ１１ａ１阻害剤 - Google Patents

Ｃｙｐ１１ａ１阻害剤

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本発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）などのステロイド受容体依存性の症状および疾患の治療に有用な、治療的に活性な化合物、およびそれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
前立腺がんは、世界中で男性におけるもっとも一般的ながんの一つである。限局性前立腺がんの患者の５年生存率が高いにもかかわらず、５年間の追跡期間内に去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を発症したこれらの患者の予後は不良である。
アンドロゲン受容体（ＡＲ）のシグナル伝達軸は、前立腺がんの全てのステージにおいて重要な意味をもつ。ＣＰＲＣステージにおいて、疾患は高いＡＲ発現、ＡＲ増幅、ならびに残存組織／腫瘍アンドロゲンならびに他のステロイドホルモンおよびステロイドの生合成の中間体によるＡＲシグナル伝達軸の持続的な活性化により特徴付けられる。したがって、進行性の前立腺がんの治療は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト／アンタゴニストなどを用いるホルモン操作、外科的去勢、ＡＲアンタゴニストまたはＣＹＰ１７Ａ１阻害剤（プレドニゾンと組み合わせた酢酸アビラテロンなど）などのアンドロゲン－除去療法（ＡＤＴ）を伴う。
治療は、初期には疾患の退行を導くが、最終的には、多くの患者は現行の治療法が無効である疾患を発症する。酢酸アビラテロンで治療した患者におけるプロゲステロンレベルの上昇は、耐性機序の１つであると仮定されている。いくつかの非臨床および臨床研究は、ＣＲＰＣの後期ステージでのステロイド生合成を触媒する酵素の上方調節が指摘されている。ごく最近、１１β－ＯＨアンドロステンジオンが、テストステロンおよびジヒドロテストステロンと同様に効率的にＡＲに結合し活性化することのできる１１－ケトテストステロン（１１－Ｋ－Ｔ）および１１－ケトデヒドロテストステロン（１１－Ｋ－ＤＨＴ）に代謝され得ることが公表された。これらのステロイドは、前立腺がんの患者の血漿および組織において高レベルで見いだされ、ＣＲＰＣにおけるＡＲアゴニストとしてのそれらの役割が示唆されているということが示されている。さらに、ＣＹＰ１７Ａ１阻害に抵抗性の前立腺がんは、なおステロイド依存性であり、ＣＹＰ１１Ａ１阻害療法によるなど、ＣＹＰ１７Ａ１の上流のデノボ腫瘍内ステロイド合成をさらに抑制することができる治療に応答する可能性があることが取り上げられている（非特許文献１）。
コレステロール側鎖切断酵素とも呼ばれる、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ１１Ａ１（ＣＹＰ１１Ａ１）は、コレステロールのプレグネノロン（すべてのステロイドホルモンの前駆体）への変換を触媒するミトコンドリアモノオキシゲナーゼである。ＣＹＰ１７Ａ１の上流のステロイド生合成の重要な酵素であるＣＹＰ１１Ａ１を阻害することにより、全ステロイド生合成の全体的な阻止を達成することができる。ＣＹＰ１１Ａ１阻害剤は、したがって、前立腺がんなどのステロイドホルモン依存性がんを、疾患の進行したステージにおいてさえ、かつ特にホルモン抵抗性であると考えられるそれらの患者において、治療する大きな可能性を有し得る。ＣＹＰ１１Ａ１阻害作用を有する化合物が、マウスのＣＲＰＣキセノグラフトモデルにおいてインビボで腫瘍の増殖を有意に阻害したということが示された（非特許文献２）。ＣＹＰ１１Ａ１阻害剤は、以前の特許文献１に説明されている。
国際公開第２０１８／１１５５９１号
Cai, C. et al, Cancer Res., 71(20), 6503-6513, 2011 (Oksala, R. et al, Annals of Oncology, (2017) 28 (suppl. 5): Abstract/Poster 28P
式（Ｉ）または（II）の化合物が、強力なＣＹＰ１１Ａ１阻害剤であり、インビトロでの研究で、反応性代謝物を形成するより低い潜在能力と関連付けられ、つまり薬物候補として特異体質毒性に対してより低いリスクを有することを見出した。本発明の化合物は、したがって、特にＣＹＰ１１Ａ１の阻害が望まれるステロイドホルモン依存性の症状および疾患の治療における医薬として有用である。そのような症状および疾患としては、内分泌がんおよび前立腺がんおよび乳がんなどの疾患が挙げられるが、それらに限定されるものではない。特に、本発明の化合物は、前立腺がんなどのＡＲ依存性症状および疾患の治療において有用である。
本発明は、式（Ｉ）または（II）の化合物
（式中、
環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０～４個のヘテロ原子を含有する４～１２員の単環式または二環式環またはスピロ二環式環であり；
環Ａは、以下の基
のいずれかであり；
Ｌは、なし、－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2－ＣＨ2－または－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキルまたはオキソであり；
またはＲ1およびＲ2は同じ炭素原子に結合し、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ3-7シクロアルキル環を形成し；
またはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素原子と一緒に融合Ｃ3-7シクロアルキル環を形成し；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ、アミノカルボニルＣ2-7アルケニル、ハロＣ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、＝ＮＳＯ2Ｒ20、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ1-7アルキル、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、－Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、－Ｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ6Ｒ7、－Ｃ（Ｏ）Ｒ8、－Ｄ－ＮＲ9Ｒ10、－ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された３～１０員カルボシクリル、任意に置換された３～１０員カルボシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキルまたはオキソであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲンまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）または任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、－ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）または－ＳＯ2（Ｃ3-7シクロアルキル）であり；
Ｒ11はＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、－ＮＲ12Ｒ13、任意に置換された３～１０員カルボシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ18、およびＲ19は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは－ＳＯ2Ｒ21であり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、－ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ17は、Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された３～１０員カルボシクリルであり；
Ｒ20およびＲ21は、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたは任意に置換された３～１０員カルボシクリルであり；
Ｒ22は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ23は、水素、Ｃ1-7アルキルカルボニル、ヒドロキシイミノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシイミノＣ1-7アルキル、１～３個のハロゲン原子により任意に置換されたヒドロキシＣ1-7アルキルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ24は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルキルであり；
Ｒ25は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ26は、Ｃ1-7アルキルカルボニル、ヒドロキシイミノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシイミノＣ1-7アルキル、１～３個のハロゲン原子により任意に置換されたヒドロキシＣ1-7アルキルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり、ただし環Ｂがスピロ二環式環である場合Ｒ26は水素でもあり得；
Ｒ27は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｄは、なし、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルであり；
ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される１～３個の置換基から選択され；そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）；
またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
一実施形態によれば、本発明は、ステロイド受容体、特にアンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性の症状および疾患の治療または予防方法であって、それを必要とする対象に、治療に有効な量の式（Ｉ）または（II）の化合物
（式中、
環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０～４個のヘテロ原子を含有する４～１２員の単環式または二環式環またはスピロ二環式環であり；
環Ａは、以下の基
のいずれかであり；
Ｌは、なし、－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2－ＣＨ2－または－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキルまたはオキソであり；
またはＲ1およびＲ2は同じ炭素原子に結合し、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ3-7シクロアルキル環を形成し、
またはＲ1およびＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒に融合Ｃ3-7シクロアルキル環を形成し；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ、アミノカルボニルＣ2-7アルケニル、ハロＣ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、＝ＮＳＯ2Ｒ20、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ1-7アルキル、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、－Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、－Ｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ6Ｒ7、－Ｃ（Ｏ）Ｒ8、－Ｄ－ＮＲ9Ｒ10、－ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された３～１０員カルボシクリル、任意に置換された３～１０員カルボシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキルまたはオキソであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲンまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）または任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、－ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）または－ＳＯ2（Ｃ3-7シクロアルキル）であり；
Ｒ11はＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、－ＮＲ12Ｒ13、任意に置換された３～１０員カルボシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ18、およびＲ19は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは－ＳＯ2Ｒ21であり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、－ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ17は、Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された３～１０員カルボシクリルであり；
Ｒ20およびＲ21は、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたは任意に置換された３～１０員カルボシクリルであり；
Ｒ22は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ23は、水素、Ｃ1-7アルキルカルボニル、ヒドロキシイミノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシイミノＣ1-7アルキル、１～３個のハロゲン原子により任意に置換されたヒドロキシＣ1-7アルキルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ24は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルキルであり；
Ｒ25は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ26は、Ｃ1-7アルキルカルボニル、ヒドロキシイミノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシイミノＣ1-7アルキル、１～３個のハロゲン原子により任意に置換されたヒドロキシＣ1-7アルキルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり、ただし環Ｂがスピロ二環式環である場合Ｒ26は水素でもあり得；
Ｒ27は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｄは、なし、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルであり；
ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される１～３個の置換基から選択され；そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）；
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態によれば、本発明は、上記実施形態のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）または（II）の化合を、薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。
一実施形態によれば、本発明は、ステロイド受容体、特にアンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性の症状および疾患の治療または予防方法を提供する。そのような症状および疾患としては、内分泌がん、および前立腺がんおよび乳がんなどの疾患が挙げられるが、それらに限定されるものではない。該方法は、それを必要とする対象に、治療に有効な量の上記実施形態のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）または（II）の化合物を投与することを含む。
本特許出願は、ＣＹＰ１１Ａ１阻害剤として有用である、式（Ｉ）または（II）の新規な化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の実施形態の１つは、式（Ｉ）または（II）の化合物
（式中、
環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０～４個のヘテロ原子を含有する４～１２員の単環式または二環式環またはスピロ二環式環であり；
環Ａは、以下の基
のいずれかであり；
Ｌは、なし、－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2－ＣＨ2－または－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキルまたはオキソであり；
またはＲ1およびＲ2は同じ炭素原子に結合し、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ3-7シクロアルキル環を形成し；
またはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素原子と一緒に融合Ｃ3-7シクロアルキル環を形成し；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ、アミノカルボニルＣ2-7アルケニル、ハロＣ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、＝ＮＳＯ2Ｒ20、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ1-7アルキル、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、－Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、－Ｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ6Ｒ7、－Ｃ（Ｏ）Ｒ8、－Ｄ－ＮＲ9Ｒ10、－ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された３～１０員カルボシクリル、任意に置換された３～１０員カルボシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキルまたはオキソであり；
Ｒ5は、水素、ハロゲンまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）または任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、－ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）または－ＳＯ2（Ｃ3-7シクロアルキル）であり；
Ｒ11はＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、－ＮＲ12Ｒ13、任意に置換された３～１０員カルボシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ12は、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ18、およびＲ19は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは－ＳＯ2Ｒ21であり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、－ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ17は、Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された３～１０員カルボシクリルであり；
Ｒ20およびＲ21は、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたは任意に置換された３～１０員カルボシクリルであり；
Ｒ22は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ23は、水素、Ｃ1-7アルキルカルボニル、ヒドロキシイミノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシイミノＣ1-7アルキル、１～３個のハロゲン原子により任意に置換されたヒドロキシＣ1-7アルキルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ24は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルキルであり；
Ｒ25は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ26は、Ｃ1-7アルキルカルボニル、ヒドロキシイミノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシイミノＣ1-7アルキル、１～３個のハロゲン原子により任意に置換されたヒドロキシＣ1-7アルキルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり、ただし環Ｂがスピロ二環式環である場合Ｒ26は水素でもあり得；
Ｒ27は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｄは、なし、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルであり；
ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される１～３個の置換基から選択され；そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）；
またはその薬学的に許容され得る塩
を提供する。
リンカーＬにおける左の結合は、式（Ｉ）または（II）の環Ｂに結合しているということが理解される。
一実施形態によれば、具体的には、Ｌは、なし、－ＣＨ2－または－ＣＨ（ＣＨ3）－、例えばＬがない、または別の例としてはＬが－ＣＨ2－、または別の例としてはＬが－ＣＨ（ＣＨ3）－である、式（Ｉ）または（II）の上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。
一実施形態によれば、具体的には、式（Ｉ）または（II）の上記実施形態のいずれかによる化合物であって、環Ｂが、以下の基
のいずれかであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が上記環Ｂに結合している化合物が提供される。
上記実施形態のサブクラスにおいて、化合物は、環Ｂが以下の基
のいずれかであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が上記環Ｂに結合しており、波線はＬへの結合部位を示している。
さらに一実施形態によれば、具体的には、環Ｂが（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（６’）、（７’）、（８’）、または（９’）である上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。
上記実施形態のサブクラスにおいて、化合物は、環Ｂが（１ａ’）、（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）、（６ａ’）、（７’）、（８’）、または（９ａ’）である上記実施形態のいずれかによる。
一実施形態によれば、具体的には、Ｒ3が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、－Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、－Ｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ6Ｒ7、－Ｃ（Ｏ）Ｒ8、－Ｄ－ＮＲ9Ｒ10、－ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された３～１０員カルボシクリル、任意に置換された３～１０員カルボシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；ここで各存在における任意の置換は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される１～３個の置換基から選択され、各存在におけるヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。
上記実施形態のサブクラスにおいて、化合物は、Ｒ3が水素、シアノ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、－Ｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ6Ｒ7、－Ｃ（Ｏ）Ｒ8、－ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；ここで各存在における任意の置換は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニルから独立して選択される１～３個の置換基から選択され、各存在におけるヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する。上記実施形態のさらなるサブクラスにおいて、化合物は、Ｒ14が水素であり、Ｒ22がＣ1-7アルキルであり、Ｄがなしであり、Ｒ6がＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシＣ1-7アルキルであり、Ｒ7がＣ1-7アルキルであり、Ｒ8がＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり、および／またはＲ11がＣ1-7アルキル、任意に置換された３～１０員カルボシクリルまたは任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルである。Ｒ3、Ｒ8およびＲ11の定義において、４～１０員ヘテロシクリルの特定の例は、ピリジニル、ピラゾリル、アゼチジニルおよびピリミジニル環であり、３～１０員カルボシクリルの特定の例はフェニル環である。
一実施形態によれば、具体的には、Ｒ1が、水素、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、シアノまたはハロＣ1-7アルキルであり；Ｒ2が、水素またはＣ1-7アルキルであり；またはＲ1およびＲ2は、それらが結合する炭素原子と共に、スピロＣ3-7シクロアルキル環を形成し；またはＲ1およびＲ2は、それらが結合する炭素原子と共に、融合Ｃ3-7シクロアルキル環を形成する上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。
一実施形態によれば、具体的には、Ｒ4が水素またはハロゲンであり、Ｒ5が水素である上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。
上記実施形態のサブクラスにおいて、化合物は、Ｒ4およびＲ5が水素である。
一実施形態によれば、具体的には、環Ａが（１）または（２）である上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。
一実施形態によれば、具体的には、Ｒ24がＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルキルである上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。
一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（ＩＡ）：
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ27、ＬおよびＢは、式（Ｉ）または（II）についての上記実施形態のいずれかにおいて定義されているものである、
により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。
一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（ＩＢ）：
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ27、ＬおよびＢは、式（Ｉ）または（II）についての上記実施形態のいずれかにおいて定義されているものである）
により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。
一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（ＩＣ）：
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ27、Ｌは、式（Ｉ）または（II）についての上記実施形態のいずれかにおいて定義されているものである）
により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。
一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（IIA）：
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、ＬおよびＢは、式（Ｉ）または（II）についての上記実施形態のいずれかにおいて定義されているものである）
により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。
一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（IIB）：
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、ＬおよびＢは、式（Ｉ）または（II）についての上記実施形態のいずれかにおいて定義されているものである）
により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。
一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（IIC）：
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、ＬおよびＢは、式（Ｉ）または（II）についての上記実施形態のいずれかにおいて定義されているものである）
により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。
一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（IID）：
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25およびＲ26は、式（Ｉ）または（II）についての上記実施形態のいずれかにおいて定義されているものである）
により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。
一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（IIE）：
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25およびＲ26は、式（Ｉ）または（II）についての上記実施形態のいずれかにおいて定義されているものである）
により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。
一実施形態によれば、具体的には、Ｒ26がＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルである上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。Ｒ26の定義において、４～１０員ヘテロシクリルの特定の例は、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリル環であり、３～１０員のカルボシクリルの特定の例はフェニル環である。
一実施形態によれば、具体的には、Ｒ3が－ＳＯ2Ｒ11であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5は水素であり；かつＲ11はＣ1-7アルキルである上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。
一実施形態によれば、具体的には、Ｒ24がＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルキルである上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。
一実施形態によれば、具体的には、Ｒ3が任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；任意の置換は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニルから独立して選択される１～３個の置換基から選択され、ヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有し；；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5は水素である上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。
一実施形態によれば、具体的には、Ｒ23が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルである上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。Ｒ23の定義において、４～１０員ヘテロシクリルの特定の例は、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびピラゾリル環であり、３～１０員カルボシクリルの特定の例はフェニル環である。
一実施形態によれば、具体的には、環Ｂが（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）または（６ａ’）であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26およびＬは請求項１に定義されているものである上記実施形態のいずれかによる化合物、またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
一実施形態によれば、具体的には、
Ｒ3が、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ8、－ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された４～１０員ヘテロシクリル、または任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
Ｒ8がＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ11がＣ1-7アルキル、任意に置換された４～１０員ヘテロシクリル、または任意に置換された３～１０員カルボシクリルであり；
各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニルから独立して選択される１～３個の置換基から選択され、そして、各存在でのヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する
上記実施形態のいずれかによる化合物、またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
一実施形態によれば、本発明は、上記実施形態のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）または（II）の化合物を薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。
なお一実施形態によれば、本発明は、ステロイド受容体、特にアンドロゲン受容体（AR）、依存性症状および疾患の治療のための方法であって、それを必要とする対象に、上記実施形態のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）または（II）の化合物の治療的に有効な量を投与することを含む方法を提供する。
一実施形態によれば、ステロイド受容体依存性疾患または症状は、内分泌がんおよび疾患、例えば前立腺がんまたは乳がん、特に去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）などを含むアンドロゲン受容体依存性疾患または症状である。本発明の一実施形態によれば、治療すべきＣＲＰＣは、ＣＹＰ１７Ａ１阻害剤治療に応答しない。別の実施形態によれば、アンドロゲン受容体依存性疾患または症状は、ＣＹＰ１１Ａ１活性化の際に進行する内分泌がんである。
本発明の化合物は、適切な出発物質を用いて文献に公知の方法と同様の多様な合成経路により製造することができる。式（Ｉ）または（II）の化合物は、例えば、以下の反応スキームと同様に、または以下の反応スキームにしたがって製造することができる。式（Ｉ）または（II）に含まれるいくつかの化合物は、以下のスキームにしたがって得られる式（Ｉ）または（II）の他の化合物の官能基を、酸化、還元、加水分解、アシル化、アルキル化、アミド化、アミノ化、スルホン化、およびその他の周知の反応工程により変換することにより得ることができる。任意の適切な脱離基、たとえばｔ－ブトキシカルボニル（ｔ－ＢＯＣ）基またはフェニルスルホニル基などのＮ－保護基が、反応工程の選択性を向上させるために、合成中、周知の方法において使用できるということに留意すべきである。
式（Ｉ）の化合物はスキーム１により製造することができる。スキーム１においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ27、Ｌ、ＡおよびＢは上記で定義したとおりであり、Ｘはハロゲンである。スキーム１の方法において、式［１］の化合物は、昇温（elevated temperature）で、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ＣＨ3ＣＮなどの適切な溶媒中で、式［２］の化合物とカップリングさせて式（Ｉ）の化合物を生成する。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２により製造することができる。スキーム２においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ27、Ｌ、ＡおよびＢは上記で定義したとおりであり、Ｘはハロゲンである。スキーム２の方法において、式［３］の化合物は、昇温で、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中で、ＮａＳＯ2Ｒ27と結合させて式（Ｉ）の化合物を生成する。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム３により製造することができる。スキーム３においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ27、Ｌ、ＡおよびＢは上記で定義したとおりである。スキーム３の方法において、式［４］の化合物は、酢酸の存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、式［２］の化合物と還元的アミノ化により結合されて式（Ｉａ）の化合物を生成する。
式（II）の化合物は、スキーム４により製造することができる。スキーム４においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｌ、ＡおよびＢは上記で定義したとおりであり、Ｘはハロゲンである。スキーム４の方法において、式［５］の化合物は、昇温で、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ＣＨ3ＣＮなどの適切な溶媒中で、式［６］の化合物のＴＦＡまたはＨＣｌ塩とカップリングさせて式（II）の化合物を生成する。
あるいは、式（II）の化合物は、スキーム５により製造することができる。スキーム５においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｌ、ＡおよびＢは上記で定義したとおりであり、Ｚはメシル基またはトシル基である。スキーム５の方法において、５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン誘導体［７］は、昇温で、塩基の存在下適切な溶媒中、例えばＤＭＳＯ中でＣｓ2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3を用いて、環Ｂ誘導体［８］（メシレートまたはトシレートが脱離基として作用する）と結合させて式（II）の化合物を生成する。
あるいは、式（II）の化合物は、スキーム６により製造することができる。スキーム６においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｌ、ＡおよびＢは上記で定義したとおりであり、Ｚはメシル基またはトシル基である。スキーム６の方法において、化合物［９］は、昇温で、塩基の存在下適切な溶媒中、例えばＴＨＦ中でＥｔ3Ｎを用いて、環Ａ誘導体［１０］（メシレートまたはトシレートが脱離基として作用する）と結合させて式（II）の化合物を生成する。
式（II）の化合物は、スキーム７により製造することができる。スキーム７においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｌ、ＡおよびＢは上記で定義したとおりであり、Ｘはハロゲンである。スキーム７の方法において、５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン誘導体［７］は、昇温で、塩基の存在下適切な溶媒中、例えばＤＭＦ中でＫ2ＣＯ3を用いて、環Ｂ誘導体［１１］（ハロゲンが脱離基として作用する）と結合させて式（II）の化合物を生成する。
あるいは、式（II）の化合物は、スキーム８により製造することができる。スキーム８においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｌ、ＡおよびＢは上記で定義したとおりである。スキーム８の方法において、５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン誘導体［７］は、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤの存在下、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、環Ａ誘導体［１２］と結合させて式（II）の化合物を生成する。
あるいは、式（Ｉ）または（II）の化合物は、本開示の具体的な実施例に開示されているように製造することができる。
特に断りのない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、本明細書における主題の属する技術分野における通常の知識を有するものにより共通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に用いられる場合、以下の定義が本発明の理解を容易にするために提供される。
本明細書において用いられる用語「対象」は、ヒトおよびアニマルを意味する。
本明細書において用いられる用語「ステロイド受容体」は、ステロイドホルモンに結合し、ステロイドホルモンに活性化される受容体を意味する。ステロイド受容体の例としては、特に限定されるものではないが、アンドロゲン、グルココルチコイドおよびプロゲステロン受容体が挙げられる。
本明細書において用いられる用語「内分泌がん」は、１つ以上の内分泌系の細胞成分の部分的または完全に制御されていない増殖を意味し、特に限定されるものではないが、１つ以上の副腎のがんを含む。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルキル」は、１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ1-7アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉｓｏ－ペンチルおよびｎ－ヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。「Ｃ1-7アルキル」の１つの好ましい実施形態は、Ｃ1-3アルキルである。用語「Ｃ1-3アルキル」は、１、２または３個の炭素原子を有する「Ｃ1-7アルキル」の好ましい実施形態を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ2-7アルケニル」は、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有し、１つまたはいくつかの二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味する。代表的な例としては、エテニル、プロペニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ3-7シクロアルキル」は、３、４、５、６または７個の炭素原子を含む飽和の環状の炭化水素基を意味する。シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義されるＣ3-7シクロアルキル基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「シアノ」は、－ＣＮ基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「カルボキシ」は、－ＣＯＯＨ基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「カルボニル」は、酸素原子に二重結合した炭素原子（Ｃ＝Ｏ）を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「オキソ」は、二重結合により他の原子に結合される酸素原子（＝Ｏ）を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルコキシ」は、酸素原子を通して親分子部分に付加される、本明細書において定義されるＣ1-7アルキルを意味する。Ｃ1-7アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec－ブトキシおよびtert－ブトキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「ヒドロキシＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシＣ1-7アルキルの代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２，２－ジヒドロキシエチル、１－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、１－ヒドロキシプロピル、１－メチル－１－ヒドロキシエチルおよび１－メチル－１－ヒドロキシプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「ヒドロキシＣ3-7シクロアルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ3-7シクロアルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシＣ1-7アルキルの代表的な例としては、ヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシシクロヘキシルおよび２，２－ジヒドロキシシクロプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「ハロＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロＣ1-7アルキルの代表的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－クロロエチルおよび３－ブロモプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「シアノＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加されるシアノ基を意味する。シアノＣ1-7アルキルの代表的な例としては、シアノメチル、１－シアノエチル、１－シアノプロピルおよび２－シアノプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「ハロＣ1-7アルコキシ」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルコキシ基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。
本明細書において用いられる用語「フェニルＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、少なくとも１つのフェニル基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルキルカルボニル」は、親分子部分に本明細書において定義されるカルボニル基を通して付加される、本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのＣ1-7アルコキシ基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ヒドロキシＣ1-7アルコキシ」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルコキシ基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。
本明細書において用いられる用語「ヒドロキシＣ1-7アルコキシＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義されるヒドロキシＣ1-7アルコキシ基を意味する。
本明細書において用いられる用語「４～１０員ヘテロシクリル」は、４～１０個の環原子を有する、飽和環、部分飽和環もしくは芳香環であって、その１～４個の原子がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である環を意味する。「４～１０員ヘテロシクリル」の一実施形態は、４～６個の環原子を有する、飽和環、部分飽和環もしくは芳香環であって、その１～４個の原子がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である環を意味する「４～６員ヘテロシクリル」である。「４～１０員ヘテロシクリル」の代表的な例としては、オキセタニル、アゼチジニル、ピラゾリル、１，２，４－トリアゾル－１－イル、１，２，３－トリアゾル－１－イル、ピリミジニル、ピリジニル、ピペリジニル、テトラゾリル、ピペラジニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルテトラヒドロピラニル、１，２，４－オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリルおよび４，５－ジヒドロイミダゾリル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「３～１０員カルボシクリル」は、炭素原子のみからなる３～１０個の環原子を有する飽和環、部分飽和環または芳香族環を意味する。「３～１０員カルボシクリル」の一実施形態は、炭素原子のみからなる３～６個の環原子を有する飽和環、部分飽和環または芳香族環を意味する「３～６員カルボシクリル」である。３～１０員カルボシクリルの代表的な例としては、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニルおよびシクロブチル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「４～１２員単環、二環式またはスピロ二環式の環」は、４～１２個の環原子を有する飽和、部分飽和または芳香族の単環式または二環式（融合、架橋、またはスピロ構造）環を意味する。
本明細書において用いられる用語「スピロ二環式環」は、２つの環が両方とも同じ炭素原子で結合している二環式環を意味する。
本明細書において用いられる用語「４～１２員二環式環」は、２つの環が２つの共通する環原子を有する飽和、部分飽和または芳香族の環系を意味する。
本明細書において用いられる用語「４～１０員ヘテロシクリルＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される「４～１０員ヘテロシクリル」を意味する。
本明細書において用いられる用語「３～１０員カルボシクリルＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される「３～１０員カルボシクリル」を意味する。
様々な残基と関連して本明細書において使用される用語「置換された」は、特に断りのない限り、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン置換基、またはＣ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールＣ1-7アルキル、メチルスルホニル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、またはアミノＣ1-7アルキル置換基を意味する。好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシおよびメチルスルホニル置換基である。好ましい置換基の１つの群は、Ｃ1-7アルキルまたはハロゲン置換基から選択される１つまたは２つの置換基であり、特にはＣ1-3アルキルまたはハロゲン置換基、特にはメチル、エチル、クロロ、フルオロ、ブロモ置換基である。
「置換された」基は、特に断りのない限り、１～３、好ましくは１または２の上記置換基を含むことができる。
式（Ｉ）または（II）の化合物の光学的に活性なエナンチオマーまたはジアステレオマーは、例えば、公知の方法によるラセミの最終生成物の分割により、または適切な光学的に活性な出発物質を用いて製造することができる。同様に、式（Ｉ）または（II）のラセミ化合物は、ラセミの出発物質を用いて製造することができる。式（Ｉ）または（II）のラセミ化合物またはそのラセミの出発物質の分割は、例えば、ラセミ化合物を、光学的に活性な酸との反応によりそのジアステレオマーの塩の混合物に変換し、その後、そのジアステレオマーを結晶化により分離することにより行うことができる。この光学的に活性な酸の代表的な例としては、Ｄ－酒石酸およびジベンゾイル－Ｄ－酒石酸などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。あるいは、分取キラルクロマトグラフィーをラセミ混合物の分割に用いてもよい。
薬学的に許容され得る塩は、製剤の分野において周知である。適切な塩の非限定的な例としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、および塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の非限定的な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられる。無機または有機酸との塩の非限定的な例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、およびコハク酸塩などが挙げられる。薬学的に許容され得るエステルは、適用できる場合、医薬の分野において慣用されている薬学的に許容され得る酸を用いて既知の方法により製造することができ、遊離の形態の薬理学的性質を保持する。これらのエステルの非限定的な例としては、脂肪族または芳香族アルコールのエステル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチルエステルが挙げられる。リン酸エステルおよび炭酸エステルもまた、本発明の範囲内である。
上述の式（Ｉ）の定義は、化合物の可能であるすべての同位体および立体異性体などの異性体、たとえばＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）などの幾何異性体、およびたとえばジアステレオマーおよびエナンチオマーなどの光学異性体、およびリン酸エステルおよび炭酸エステルなどのすべてのプロドラッグエステルを含める。
本発明の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有することができるということは、当業者によって理解されるであろう。したがって、化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体で存在することができる。式（Ｉ）または（II）は、任意のラセミ体または光学的に活性な形態またはそれらの混合物を含むことが理解されるべきである。一実施形態においては、化合物は純粋な（Ｒ）－異性体である。また別の実施形態においては、化合物は純粋な（Ｓ）－異性体である。別の実施形態においては、化合物は、（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体の混合物である。別の実施形態では、化合物は、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との等量混合物を含むラセミ混合物である。化合物は、２つのキラル中心を有する場合もある。そのような場合には、一実施形態によれば、化合物は、ジアステレオマーの混合物である。別の実施形態によれば、本発明の化合物はエナンチオマーの混合物である。さらに別の実施形態によれば、化合物は純粋なエナンチオマーである。個々の異性体は、出発物質の対応する異性体を用いて得てもよく、または慣用の分離方法にしたがい最終化合物の製造後に分離してもよい。光学異性体、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマーのその混合物からの分離には、慣用の分割方法、たとえば分別結晶を用いてもよい。
本発明の化合物は、互変異性体として、または化合物のプロトンが１つの原子から別の原子にシフトするその等量混合物として存在してもよい。互変異性の例としては、アミド－イミド、ケト－エノール、フェノール－ケト、オキシム－ニトロソ、ニトロ－アシ、イミン－エナミン、複素環の環状互変異性などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。互変異性型は、たとえ１つの互変異性型しか示されていなくても、式（Ｉ）または（II）の化合物に包含すべきことが意図されている。
式（Ｉ）または（II）の一つのグループの好ましい化合物の例には、
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１）；
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（５－（オキサゾル－５－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２）；
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（５－（オキサゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物３）；
２－（（５－（イソキサゾル－５－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４）；
２－（（５－（イソキサゾル－３－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５）；
２－（（５－（１，３，４－チアジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物６）；
２－（（５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物７）；
２－（（５－（１，２，４－オキサジアゾル－３－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物８）；
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（５－（２，２，２－トリフルオロヒドロキシエチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物９）；
２－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（化合物１０）；
３－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）イソキサゾール（化合物１１）；
５－ブロモ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物１２ａ）；
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）－５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン（化合物１２ｂ）；
５－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）オキサゾール（化合物１３ａ）；
２－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）オキサゾール（化合物１３ｂ）；
５－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）チアゾール（化合物１４）；
１－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）エタン－１－オン（化合物１５ａ）；
３－（ジメチルアミノ）－１－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１５ｂ）；
５－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）イソキサゾール（化合物１５ｃ）；
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－カルボニトリル（化合物１６ａ）；
Ｎ－ヒドロキシ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－カルボキシイミダミド（化合物１６ｂ）；
３－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール（化合物１６ｃ）；
２－（１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１７ａ）；
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（１－（５－（オキサゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）－エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１７ｂ）；
２－（１－（５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボニトリル（化合物１８ａ）；
Ｎ－ヒドロキシ－２－（１－（５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボキシイミダミド（化合物１８ｂ）；
２－（１－（５－（１，２，４－オキサジアゾル－３－イル）イソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１８ｃ）；
２－（１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１９）；
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－（イソインドリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２０）；
２－（２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）イソインドリン（化合物２１）；
２－（２，２－ジフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）イソインドリン（化合物２２）；
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２３ａ）；
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２３ｂ）；
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）－２Ｈ－イソインドル－２－イル）メチル）－５－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２３ｃ）；
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（Ｓ＊）－１－（（１ａＲ＊，７ｂＲ＊）－１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２４ａ）；
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（Ｒ＊）－１－（（１ａＲ＊，７ｂＲ＊）－１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２４ｂ）；
２－（３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２５）；
２－（３－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２６）；
２－（３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）－５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（化合物２７）；
２－（３－（ブチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２８）；
２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２９）；
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物３０）；
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物３１）；
ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（化合物３２）；
ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（化合物３３）；
ｔｅｒｔ－ブチル ７－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（化合物３４）；
ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（化合物３５）；
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（１－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物３６）；
ｔｅｒｔ－ブチル ２－（１－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（化合物３７）；
５－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン ビス－トリフルオロアセテート（化合物３８）；
５－（（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物３９）；
５－（（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メトキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４０）；
５－（（６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）オキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４１）；
５－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メトキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４２）；
５－（１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４３）；
５－（１－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エトキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４４）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４５）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（ピリミジン－２－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４６）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（ピリミジン－２－イルメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４７）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（ピリミジン－２－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４８）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（６－（ピリミジン－２－イル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４９）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５０）；
６－（６－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ニコチノニトリル（化合物５１）；
６－（３－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）ニコチノニトリル（化合物５２）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）スルホニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５３）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（ピリジン－３－イルスルホニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５４）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）スルホニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５５）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（ピリジン－３－イルスルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５６）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）スルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５７）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（（４－フルオロフェニル）スルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５８）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（１－（２－（メチルスルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５９）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（１－（２－（ピリジン－３－イルスルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物６０）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（１－（７－（メチルスルホニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物６１）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（メチルスルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物６２）；
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（メチルスルホニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オ （化合物６３）；
２－（１－（５－アセチルイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物６４）；
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物６５）；
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物６６）；
１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）シクロヘキシル）エタン－１－オン（化合物６７）；
４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（化合物６８）；
４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物６９）；
１－（４－（（４－イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン（化合物７０）；
エチル（イミノ）（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）－λ6－スルファノン（化合物７１）；
イミノ（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）（メチル）－λ6－スルファノン（化合物７２）；
１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物７３）；
４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（化合物７４）；
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（オキセタン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物７５）；
２－（４－（（４－（エチルスルホニル）ベンジル）オキシ）－３－（メチルスルホニル）ベンジル）イソインドリン（化合物７６）；
１－（（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－オール（化合物７７）；
Ｎ－（ジメチル（オキソ）－λ6－スルファニリデン）－４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（化合物７８）；
（１ｒ，４ｒ）－４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（化合物７９）；
アゼチジン－１－イル（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）シクロヘキシル）メタノン（化合物８０）；
２－（４－（（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）－３－（メチルスルホニル）ベンジル）イソインドリン（化合物８１）；
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（４－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物８２）；
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物８３）；
（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）（メチル）－λ4－スルファニミン（化合物８４）；
イミノ（メチル）（４－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）メチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－λ6－スルファノン（化合物８５）；
２－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）プロパン－２－オール（化合物８６）；
１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物８７）；
２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－トシルピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物８８）；
２－（（５－アセチルイソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物８９）；
（Ｅ）－２－（（５－（１－（ヒドロキシイミノ）エチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物９０）；
（Ｅ）－２－（（５－（１－（メトキシイミノ）エチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物９１）；
１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタノン（化合物９２ａ）；
１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタノール（化合物９２ｂ）；
２－（（５－（１－ヒドロキシエチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物９３）；
１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）シクロヘキシル）エタン－１－オール（化合物９４）；
（Ｒ）－イミノ（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）（メチル）－λ6－スルファノン（化合物９５）；
（Ｓ）－イミノ（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）（メチル）－λ6－スルファノン（化合物９６）；
（Ｓ）－エチル（イミノ）（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）－λ6－スルファノン（化合物９７）；
（Ｒ）－エチル（イミノ）（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）－λ6－スルファノン（化合物９８）；
（Ｒ）－２－（１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物９９）；
（Ｓ）－２－（１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１００）；
２－（（６－（イソキサゾル－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０１）；
２－（（６－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０２）；
２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０３）；
２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンジル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０４）；
４－フルオロ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物１０５）；
ならびにその互変異性体および薬学的に許容され得る塩が含まれる。
本発明の化合物は、年齢、性別、体重、民族、患者の状態、治療すべき症状、投与経路および使用する活性成分によって、通常１日あたり約０．５～約２０００ｍｇ、典型的には約１～約１５００ｍｇの範囲の治療的に有効な量で患者に投与することができる。本発明の化合物は、本技術分野において既知の原理を用いて投与形態に製剤化することができる。化合物は、そのまま、または適切な薬学的賦形剤と組み合わせて、錠剤、顆粒剤、カプセル、座剤、エマルジョン、懸濁液または溶液などの形態で患者に投与することができる。組成物のための適切な成分の選択は、当業者にとって日常的な作業である。適切な担体、溶媒、ゲル形成成分、分散形成成分、抗酸化剤、着色剤、甘味料、湿潤剤およびこの技術分野において通常用いられている他の成分も使用することができる。活性化合物を含む組成物は、経腸でまたは非経口で投与することができ、経口経路が最も好ましい経路である。組成物における活性化合物の含有量は、組成物の全重量に対して約０．５～１００％であり、好ましくは約０．５～約２０％である。
本発明の化合物は、単一の活性成分として、または特定の疾患の治療のための他の有効成分の１つと組み合わせて患者に投与することができる。
内分泌がんや前立腺がんおよび乳がんなどの疾患などのステロイド受容体依存性疾患または症状の治療において、治療的薬剤および／またはほかの治療（例えば放射線治療）の組み合わせは、しばしは有益である。投与される第２（または第３）の薬剤は、第１の治療的薬剤と同じ作用機序を有していても良く、または異なる作用機序を有していても良い。
したがって、本発明の化合物は、前立腺がんまたは乳がんなどのがんの治療において有用な他の抗がん治療と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の化合物は、化合物が、がんの治療のための他の抗がん剤および治療と組み合わせて使用されるものとする取扱説明書と一緒に包装することができる。本発明は、さらに本発明の化合物と１つ以上のさらなる薬剤との組み合わせをキットの形態、例えば、それらが一緒に包装されているか、または別の包装にあってもキットとして一緒に売られるか、またはそれらが一緒に製剤化されて包装されている形態で含む。
本発明の一実施形態によれば、治療に有効な量の式（Ｉ）または（II）の化合物が、グルココルチコイドおよび／またはミネラルコルチコイド、ならびに任意には１つ以上の抗がん剤と併用される。
好適なグルココルチコイドの例としては、特に限定されるものではないが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンおよびデキサメタゾンなどが挙げられる。好適なミネラルコルチコイドの例としては、特に限定されるものではないが、フルドロコルチゾン、デオキシコルチコステロン、１１－デスオキシコルチゾンおよびデオキシコルチコステロン酢酸塩などが挙げられる。
式（Ｉ）または（II）の化合物に加えて投与することができる任意の他の抗がん剤としては、特に限定されるものではないが、
－非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、エザルタミド、アパルタミドおよびダロルタミド）；
－ステロイド生成阻害剤（例えば、アビラテロン酢酸塩およびセビテロネルなどのＣＹＰ１７Ａ１阻害剤）；
－化学療法剤（例えば、ドセタキセルおよびパシリタキセル）；
－抗エストロゲン（例えば、タモキシフェンおよびフルベストラント）；
－エピジェネティックモジュレータ（例えば、ＢＥＴ阻害剤およびＨＤＡＣ阻害剤）；
－ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；
－ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＡＺ５３６３）；
－放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
－ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
－ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、イデラリシブ）；および
－ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、リボシクリブ）
などが挙げられる。
本発明の一実施形態によれば、治療に有効な量の式（Ｉ）または（II）の化合物は、それを必要とする対象に、
－非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、エザルタミド、アパルタミドおよびダロルタミド）；
－ステロイド生成阻害剤（例えば、アビラテロン酢酸塩およびセビテロネルなどのＣＹＰ１７Ａ１阻害剤）；
－化学療法剤（例えば、ドセタキセルおよびパシリタキセル）；
－抗エストロゲン（例えば、タモキシフェンおよびフルベストラント）；
－エピジェネティックモジュレータ（例えば、ＢＥＴ阻害剤およびＨＤＡＣ阻害剤）；
－ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；
－ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＡＺ５３６３）；
－放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
－ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
－ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、イデラリシブ）；および
－ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、リボシクリブ）
からなるリストより選択される１つ以上の抗がん剤の治療に有効な量に加えて投与される。
本発明の一実施形態によれば、治療に有効な量の式（Ｉ）または（II）の化合物は、それを必要とする対象に、治療に有効な量のステロイド生成阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７Ａ１阻害剤）に加えて投与される。好適なＣＹＰ１７Ａ１阻害剤としては、特に限定されるものではないが、アビラテロン酢酸塩およびセビテロネルが挙げられる。
本発明の別の実施形態によれば、治療に有効な量の式（Ｉ）または（II）の化合物は、それを必要とする対象に、治療に有効な量の非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニストに加えて投与される。好適な非ステロイド性アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニストとしては、特に限定されるものではないが、エザルタミド、アパルタミドおよびダロルタミドが挙げられる。
なお別の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）または（II）の化合物と
－グルココルチコイド、
－ミネラルコルチコイド、
－ステロイド生成阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７Ａ１阻害剤）、
－非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト、
－化学療法剤（例えば、ドセタキセルおよびパシリタキセル）、
－抗エストロゲン（例えば、タモキシフェンおよびフルベストラント）、
－エピジェネティックモジュレータ（例えば、ＢＥＴ阻害剤およびＨＤＡＣ阻害剤）、
－ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；
－ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＡＺ５３６３）；
－放射性医薬品（例えば、アルファラジン）；
－ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ（リュープロレリンなど）；
－ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、イデラリシブ）；および
－ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、リボシクリブ）
からなるリストから選択される少なくとも１つの追加の活性成分とを含む、同時、別々または連続投与のための医薬的組み合わせを提供する。
上記他の治療的薬剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば医師用卓上参考書（Physicians' Desk Reference）（ＰＤＲ）に記載されているそれらの量で、または当業者により別に定められる量で使用することができる。
本発明の化合物は、適切な出発物質を用いて文献に公知の方法と類似した様々な合成経路により製造することができる。本発明は、以下の実験および実施例により、より詳細に説明される。実験および実施例は、説明の目的のみを意図しており、特許請求の範囲に定義された本発明の範囲を制限するものではない。
中間体２ａ：２－（イソインドリン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール トリフルオロアセテート
ａ）tert－ブチル ５－（ヒドラジンカルボニル）イソインドリン－２－カルボキシレート（３）
２－（tert－ブチル）５－メチル イソインドリン－２，５－ジカルボキシレート（３．５０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨの２５ｍＬの溶液に、ヒドラジン水和物（０．４０ｇ、０．４０ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５℃で加えた。得られた混合物を８０℃で２４時間加熱した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．２。収量４．５ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 278.09.
ｂ）tert－ブチル ５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（５）
tert－ブチル ５－（ヒドラジンカルボニル）イソインドリン－２－カルボキシレート（４．５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルオルソホルメート（５０ｍＬ）を１００ｍＬの封管に入れた。次いで、混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘプタン中０～５０％の酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：５／５）＝０．３。収量０．６ｇ、１３％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 288.03.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1H), 7.84-8.01 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 1H), 4.31-4.70 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
ｃ）２－（イソインドリン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール トリフルオロアセテート（２ａ）
tert－ブチル ５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．２４ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の１０ｍＬＤＣＭ溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を０℃で加えた。次いで、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）＝０．２。収量０．６ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+:188,08.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.55 (bs, 2H), 9.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 4.62 (s, 4H).
中間体２ｂおよび２ｃ：５－（イソインドリン－５－イル）オキサゾール塩酸塩（２ｂ）および２－（イソインドリン－５－イル）オキサゾール塩酸塩（２ｃ）
ａ）tert－ブチル ５－（オキサゾル－５－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（４ａ）およびtert－ブチル ５－（オキサゾル－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（４ｂ）
tert－ブチル ５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシレート（２．０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡの２０ｍＬの溶液に、オキサゾール（１．８５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、４当量）、炭酸セシウム（５．４７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、２．５当量）およびピバル酸（０．２８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、０．４当量）を２５℃で加えた。この混合物をアルゴンで１５分間脱気した。その後、酢酸パラジウム（II）（０．８３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を反応混合物に加え、得られた反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘプタン中０～２０％のＥｔＯＡｃを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。対応する２つの位置異性体をそれぞれ得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）＝０．２。収量０．４２ｇ、２２％および０．７２ｇ、３７％。MS(ESI) m/z [M+1]+: 287.01.
中間体（４ａ）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 7.63-7.90 (m, 3H), 7.35-7.47 (m, 1H), 4.57-4.65 (m, 4H), 1.53 (s, 9H).
中間体（４ｂ）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (s, 1H), 7.89-7.94 (m, 2H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.60-4.68 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
ｂ）５－（イソインドリン－５－イル）オキサゾール塩酸塩（２ｂ）
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中での、tert－ブチル ５－（オキサゾル－５－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（１２．０ｍＬ、１．０Ｍ溶液）による１２時間の処理で表題の生成物を白色固体として得た。収量０．２０ｇ（粗）。MS(ESI) m/z [M+1]+:187.08. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (bs, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.53-4.62 (m, 4H).
ｃ）２－（イソインドリン－５－イル）オキサゾール塩酸塩（２ｃ）
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中での、tert－ブチル ５－（オキサゾル－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（１２．０ｍＬ、１．０Ｍ溶液）による１２時間の処理で表題の生成物を白色固体として得た。収量０．２０ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+:187.08. 1H-NMR (400 MHz, /DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.50-4.59 (m, 4H).
中間体２ｄ：５－（イソインドリン－５－イル）イソオキサゾール塩酸塩
ａ）tert－ブチル （Ｅ）－５－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）イソインドリン－２－カルボキシレート（３）
tert－ブチル ５－アセチルイソインドリン－２－カルボキシレート（０．９ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦの１２ｍＬの溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（４０ｍＬ）を２５℃で加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．３。収量０．８９ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+:317.20.
ｂ）tert－ブチル ５－（イソオキサゾル－５－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（４）
４０ｍＬのＥｔＯＨ中のtert－ブチル （Ｅ）－５－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．８５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を１６時間還流した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．５。収量０．５５ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M-1]+: 285.01. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.60-4.68 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
ｃ）５－（イソインドリン－５－イル）イソオキサゾール塩酸塩（２ｄ）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中での、tert－ブチル ５－（オキサゾル－５－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．３５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（２０．０ｍＬ、１．０Ｍ溶液）による１２時間の処理で表題の生成物を白色固体として得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．２。収量０．２７ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+:187.03. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (bs, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.93-7.98 (m, 1H), 7.82-7.90 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.57 (s, 4H).
中間体２ｅ：３－（イソインドリン－５－イル）イソオキサゾール トリフルオロアセテート
ａ）tert－ブチル ５－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシレート（３）
ＤＣＭ：ＤＭＳＯ（５：１、２４ｍＬ）混合物中のtert－ブチル ５－（ヒドロキシメチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（２．８６ｇ、３．９ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ、７．０当量）および三酸化硫黄ピリジン（３．１８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を、ヘプタン中０～３０％の酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：５／５）＝０．４。収量０．９６ｇ、９６％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 248.10. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.0 (s, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 1H), 4.63-4.68 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
ｂ）tert－ブチル （Ｅ）－５－（（ヒドロキシイミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（４）
ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中のtert－ブチル ５－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシレート（０．９６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．６０ｇ、０．８２ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４１ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）＝０．４。収量０．９６ｇ（粗）。MS (ESI) [M+1]+: 263.04. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.21 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 1H), 4.54-4.61 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
ｃ）tert－ブチル （Ｚ）－５－（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（５）
６０ｍＬのＤＭＦ中のtert－ブチル （Ｅ）－５－（（ヒドロキシイミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．９６ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．４９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物は精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：５／５）＝０．４。収量１．１０ｇ（粗）。ＭＳ（ＥＳＩ）はイオン化しなかった。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.37 (s, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 4.62 (s, 4H), 1.46 (s, 9H).
ｄ）tert－ブチル ５－（５－（トリメチルシリル）イソオキサゾル－３－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（６）
２０ｍＬのＤＣＭ中のtert－ブチル （Ｚ）－５－（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１．１０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トリエチルアミン（１．４８ｇ、２．０１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、３．５当量）およびトリメチルシリルアセチレン（１．２０ｇ、１．６ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。この粗生成物を、ヘプタン中０～３０％の酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）＝０．４。収量１．２ｇ、９０％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 359.11. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69-7.80 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 1H), 6.71-6.79 (m, 1H), 4.60-4.81 (m, 4H), 1.53 (s, 9H), 0.38 (s, 9H).
ｅ）tert－ブチル ５－（イソキサゾル－３－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（７）
２５ｍＬのＭｅＯＨ中のtert－ブチル ５－（５－（トリメチルシリル）イソオキサゾル－３－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１．２０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸カリウム（０．６０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物はさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：５／５）＝０．４。収量１．１ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1-56]+: 231.04. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (s, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 6.61-6.69 (m, 1H), 4.61-4.82 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
ｆ）３－（イソインドリン－５－イル）イソオキサゾール トリフルオロアセテート（２ｅ）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中での、tert－ブチル ５－（イソキサゾル－３－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）による処理で表題の生成物を黒色のゴム状塊として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．３。収量０．３ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+:187.05. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.10 (bs, 2H), 8.52 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.78 (s, 4H).
中間体２ｆ：２－（イソインドリン－５－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩
ａ）tert－ブチル ５－（１，３，４－チアジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（４）
ジオキサンおよび水（２：１、１５ｍＬ）混合物中の２－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール（０．５０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、tert－ブチル ５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１．８８ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．８当量）および炭酸セシウム（１．９７ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）を２５℃で加えた。次いで混合物をアルゴンで１５分間脱気した。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、得られた反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応完了後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘプタン中０～２０％の酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）＝０．４。収量０．４３ｇ、９１％。MS(ESI) m/z [M+1]+: 304.05.
ｂ）２－（イソインドリン－５－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（２ｆ）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中での、tert－ブチル ５－（１，３，４－チアジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．４０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（１０．０ｍＬ、１．０Ｍ溶液）による処理で表題の生成物を白色固体として得た。収量０．２４ｇ（粗）。MS(ESI) m/z [M+1]+: 203.97. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.66 (s, 1H), 9.63 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 4.56-4.60 (m, 4H).
中間体２ｇ：５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン トリフルオロアセテート
ａ）tert－ブチル ５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（４）
２０ｍＬのＤＭＡ中のtert－ブチル ５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシレート（２．０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１Ｈ－ピラゾール（０．９１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２．０当量）および炭酸カリウム（２．７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を２５℃で加えた。次いで混合物をアルゴンで１５分間脱気した。その後、ＤＭＥＤＡ（０．２９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＣｕＩ（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、得られた反応混合物を１５０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘプタン中０～２０％の酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）＝０．６。収量０．５ｇ、２６％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 286.14. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (d, 1H), 7.72-7.82 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.56-4.66 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
ｂ）５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン トリフルオロアセテート（２ｇ）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中での、tert－ブチル ５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）による２５℃での１６時間の処理で表題の生成物を得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．５。収量０．３５ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+:186.02. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.50-9.80 (bs, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.50-4.60 (m, 4H).
中間体２ｈ：３－（イソインドリン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール トリフルオロアセテート
ａ）tert－ブチル ５－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）イソインドリン－２－カルボキシレート（３）
１００ｍＬの封管中で、tert－ブチル ５－シアノイソインドリン－２－カルボキシレート（１．３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）を３０ｍＬのＥｔＯＨに窒素ガス雰囲気下で溶解した。次いでＥｔ3Ｎ（４．５ｇ、６．１ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ、８．０当量）およびＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（１．１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をろ過し、得られた固体をＥｔＯＨで粉砕し、真空下で乾燥し、表題の生成物を得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）＝０．６。収量１．４ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 278.13. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 1H), 5.72-5.89 (m, 2H), 4.51-4.61 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
ｂ）tert－ブチル ５－（１，２，４－オキサジアゾル－３－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（４）
１００ｍＬの封管中で、tert－ブチル ５－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．８５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）を１５ｍＬのトリエチルオルソホルメートに窒素ガス雰囲気下で溶解した。次いでＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物はさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：３／７）＝０．５。収量０．８８ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1-100]+: 188.04. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 4.62-4.70 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
ｃ）３－（イソインドリン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール トリフルオロアセテート（２ｈ）
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中での、tert－ブチル ５－（１，２，４－オキサジアゾル－３－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）による２５℃での２時間の処理で表題の生成物を黒色の粘性のある液体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．３。収量０．４１ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+:188.04. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (s, 1H), 9.58 (bs, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 4.58-4.63 (m, 4H).
中間体２ｉ：２，２，２－トリフルオロ－１－（イソインドリン－５－イル）エタン－１－オール塩酸塩
ａ）tert－ブチル ５－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（３）
１０ｍＬのＤＭＦ中のtert－ブチル ５－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシレート（２．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３．５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、２．５当量）および炭酸カリウム（１．３９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。０．５時間後、出発物質を消費し、非極性スポットがＴＬＣで観察された。混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗残渣を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、Ｋ2ＣＯ3（０．７ｇ、５．０６、０．５当量）を加え、その後５０℃で０．２５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を上述のように洗浄、乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗残渣をヘプタン中０～５０％の酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．６。収量１．５ｇ、４７％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 318.13. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.31-7.47 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 5.12-5.24 (m, 1H), 4.39-4.80 (m, 4H), 1.52 (s, 9H).
ｂ）２，２，２－トリフルオロ－１－（イソインドリン－５－イル）エタン－１－オール塩酸塩（２ｉ）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中での、tert－ブチル ５－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．４０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（１０．０ｍＬ、１．０Ｍ溶液）による１２時間の処理で表題の生成物を白色固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．３。収量０．２５ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 218.04. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (bs, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 5.16-5.27 (m, 1H), 4.50 (s, 4H).
中間体３：tert－ブチル ６－（１－ヒドロキシエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ａ）tert－ブチル ６－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の２－（tert－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸（０．２４１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１２２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８０ｍｌ、５．７４ｍｍｏｌ）の冷却した（０～５℃）混合物に、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．８０ｍｌ、１．３５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水、およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し、蒸発させて表題の化合物を得た。収量０．２３ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.96 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.26-3.43 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.41-2.52 (m, 2H), 2.28-2.38 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
ｂ）tert－ブチル ６－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中のtert－ブチル ６－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．２３ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）の冷却した（０～５℃）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（エタノール中３Ｍ、０．４０ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０～５℃で１時間撹拌し、次いでＲＴで一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液および水を加えることによりクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて表題の化合物を得た。収量０．１９ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.94 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.12 (quint, 1H), 2.27-2.42 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
ｃ）tert－ブチル ６－（１－ヒドロキシエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
乾燥メタノール（３．０ｍｌ）中のtert－ブチル ６－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．１９ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４５ｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物をＲＴで反応が完了するまで撹拌した。メタノールを蒸発させ、水およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて表題の化合物を得た。収量０．１９ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.92 (s, 2H), 3.76-3.84 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 1H), 2.06-2.25 (m, 3H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (d, 1H), 1.09 (d, 3H).
以下の中間体は、実施例１０（ａ）に記載する手段にしたがい、表に示す出発物質から製造した。

以下の合成例において、参照は分取ＨＰＬＣ法Ａ、ＢまたはＣに沿って作られる。
分取ＨＰＬＣ：
方法Ａ：
機器：アジレントテクノロジーズ１２６０インフィニティーカラム：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ－１８、１０ミクロン、１９×２５０ｍｍ；勾配［時間（分）／Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：０．０１／１０、３．００／１０、１３．００／３５；溶媒：溶媒Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル、検出波長２１４ｎｍ；流速２０ｍＬ／分。
方法Ｂ：
機器：アジレントテクノロジーズ１２６０インフィニティーカラム：Ｘ セレクト ヘキシル フェニル、５ミクロン、１９×２５０ｍｍ；勾配［時間（分）／Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：０．０１／１５、３．００／１５、１２．００／３５、１６．００／３５；溶媒：溶媒Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル、検出波長２１４ｎｍ；流速１５ｍＬ／分。
方法Ｃ：
機器：アジレントテクノロジーズ１２６０インフィニティーカラム：Ｘ 架橋シールド、１０ミクロン、１９×２５０ｍｍ；勾配［時間（分）／Ａ中の溶媒Ｂ（％）］：０．０１／４５、３．００／４５、１３．００／６５、１４．００／６５；溶媒：溶媒Ａ＝水中５ｍＭの酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝アセトニトリル、検出波長２１４ｎｍ；流速１８ｍＬ／分。
実施例１
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１）
２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．２９ｇ、０．８６、１．０当量）のＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、５．０当量）および２－（イソインドリン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール トリフルオロ酢酸塩（０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣで示されるように反応完了後、混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体として純粋な生成物を得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．３。収量０．０７０ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.33 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.75-1.91 (m, 3H), 1.21-1.36 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 487.4.
実施例２
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（５－オキサゾル－５－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２）
実施例１の手順の後、２－（イソインドリン－５－イル）オキサゾール塩酸塩（０．２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．４６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、４．０当量）で、７０℃で１５時間処理し、次いで方法Ａを用いて分取ＨＰＬＣにより精製し（ｒｔ：１２．０３分）、表題の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．６。収量０．０２１ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.46 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70-7.71 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.42-4.53 (m, 6H), 3.73 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.83-1.86 (m, 3H), 1.25-1.34 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 486.3.
実施例３
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（５－オキサゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物３）
実施例１の手順の後、２－（イソインドリン－５－イル）オキサゾール塩酸塩（０．２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．４６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、４．０当量）で、７０℃で１６時間処理し、次いで方法Ａを用いて分取ＨＰＬＣにより精製し（ｒｔ：１２．４６分）、表題の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．６。収量０．０１１ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22 (d, 2H), 7.93-7.97 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.49-6.58 (m, 1H), 4.42-4.85 (m, 6H), 3.73 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.83-1.86 (m, 3H), 1.25-1.34 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 486.3.
実施例４
２－（（５－（イソキサゾル－５－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４）
実施例１の手順の後、５－（イソインドリン－５－イル）イソキサゾール塩酸塩（０．２７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．４１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．７９ｇ、１．１ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ、５．０当量）で、８０℃で１６時間処理し、次いで方法Ａを用いて分取ＨＰＬＣにより精製し、表題の生成物を茶色の固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．２。収量０．０４８ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.30-4.48 (m, 4H), 4.03-4.20 (m, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.83-1.85 (m, 3H), 1.25-1.33 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 486.3.
実施例５
２－（（５－（イソキサゾル－３－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５）
実施例１の手順の後、３－（イソインドリン－５－イル）イソキサゾール トリフルオロアセテート（０．３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．３５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．６８ｇ、０．９８ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ、５．０当量）で、８０℃で１６時間処理し、次いで方法Ａを用いて分取ＨＰＬＣにより精製し（ｒｔ：１１．７８分）、表題の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．３。収量０．０１９ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.02 (s,1H), 8.21 (s,1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.49-6.60 (m, 1H), 4.10-4.80 (m, 6H), 3.73 (d, 2H), 3.51-3.59 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.71 (q, 2H), 1.84 (d, 3H), 1.21-1.33 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 486.2.
実施例６
２－（（５－（１，３，４－チアジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物６）
実施例１の手順の後、２－（イソインドリン－５－イル）－１，３，４－チアジアゾール 塩酸（０．２０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．２８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．５４ｇ、０．７６ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）で、８０℃で１６時間処理し、次いで方法Ａを用いて分取ＨＰＬＣにより精製し（ｒｔ：１１．４３分）、表題の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：１／９）＝０．３。収量０．０４４ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.64 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.48 (s, 6H), 3.73 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.83-1.85 (m, 3H), 1.25-1.34 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 503.2.
実施例７
２－（（５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物７）
実施例１の手順の後、５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン トリフルオロアセテート（０．３５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．４１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．８０ｇ、１．１４ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ、５．０当量）で、９０℃で１６時間処理し、次いで方法Ａを用いて分取ＨＰＬＣにより精製し（ｒｔ：１１．３３分）、表題の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．３。収量０．０６０ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.47 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.43-4.54 (m, 6H), 3.73 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 1.83-1.86 (m, 3H), 1.28-1.34 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 485.3.
実施例８
２－（（５－（１，２，４－オキサジアゾル－３－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物８）
実施例１の手順の後、３－（イソインドリン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾル トリフルオロアセテート（０．４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）中、２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．４７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．９０ｇ、１．３ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、５．０当量）で、９０℃で１２時間処理し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の生成物を白色固体として得た。この化合物のＴＦＡ塩は、ＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）中０．１％の水性ＴＦＡで１５分間、表題の化合物を処理し、凍結乾燥することにより合成した。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．５。収量０．３４ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.69 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90-7.92 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.83-1.85 (m, 3H), 1.24-1.33 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: m/z 487.2.
実施例９
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（５－（２，２，２－トリフルオロヒドロキシエチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物９）
実施例１の手順の後、２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（イソインドリン－５－イル）エタン－１－オール塩酸塩（０．２８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．４８ｇ、０．６９ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）で、６５℃で１２時間処理し、次いでカラムクロマトグラフィーにより所望の生成物を茶色の固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．５。収量０．２５ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.15 (s, 1H), 7.22-7.38 (m, 3H), 6.79 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.08-5.15 (m, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.57 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.65-2.77 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 3H), 1.21-1.35 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 517.3.
実施例１０
２－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（化合物１０）
ａ）３－ヨード－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸メチル（４）
４－ヒドロキシ－３－ヨード安息香酸メチル（２０．０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦの４００ｍＬの溶液に、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタンスルホネート（１９．５ｇ、７１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸カリウム（１４．５ｇ、１０７．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で加えた。得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を０℃に冷却し、氷冷水でクエンチし、沈殿を得た。混合物をろ過し、得られた固体を水で洗浄し、真空乾燥した。この生成物をさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：６／４）＝０．５。収量２８．１ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 454.10. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.87-1.94 (m, 3H), 1.40-1.53 (m, 2H).
ｂ）３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸メチル（５）
３－ヨード－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸メチル（２０．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯの２００ｍＬの溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（９．０ｇ、８８．３ｍｍｏｌ、２．０当量）および水素化ナトリウム（１．７６ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５℃で加えた。次いで混合物をアルゴンガスで１５分間脱気した。その後、ヨウ化銅（II）（０．８．３８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピコリン酸（５，４３ｇ、４４．１５ｍｍｏｌ、１，０当量）を加え、次いで１００℃で１６時間加熱した。反応完了後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗残渣を１００～２００メッシュのシリカゲルおよび溶出液としてヘプタン中０～６０％の酢酸エチルを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：６／４）＝０．２。収量１２．０ｇ、６７％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 406.20. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.35 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.19 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.35-1.49 (m, 2H).
ｃ）（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール（６）
３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸メチル（６．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦの２０ｍＬの溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（２４．６ｍＬ、７３．９８ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を５０℃で２４時間加熱した。反応完了後、混合物を０℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗残渣をさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．２。収量３．２ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 378.18. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.78 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.30 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 4.07 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 1.87-2.01 (m, 3H), 1.33-1.47 (m, 2H).
ｄ）４－（（４－（クロロメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（７）
（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール（１．７０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の５０ｍＬのＣＨ3ＣＮおよびＤＭＦ（２～３滴）の溶液に、塩化チオニル（８．０４ｇ、４．９ｍＬ、６７．６ｍｍｏｌ、１５．０当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ：０．５／９．５）＝０．６。収量１．６ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 396.17. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.89 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 1.85-2.02 (m, 3H), 1.41-1.49 (m, 2H).
ｅ）２－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール
ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（０．８５ｇ、１．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、５．０当量）の存在下で、２－（イソインドリン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール トリフルオロアセテート（０．４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）を４－（（４－（クロロメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（０．５２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）により９０℃で１６時間処理し、次いでカラムクロマトグラフィーにより表題の化合物を淡いピンクの固体として得た。生成物のシュウ酸塩を、ＭｅＯＨ中０℃で３時間、シュウ酸（０．５当量）を用いて、次いで生成物をろ過することにより合成した。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．６。収量０．３４ｇ。1H NM R(400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.32 (s, 1H), 7.88-7.94 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.90-4.30 (m, 8H), 3.61 (d, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.38-1.46 (m, 2H).
実施例１１
３－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）イソオキサゾール（化合物１１）
実施例１０の手順の後、３－（イソインドリン－５－イル）イソオキサゾール塩酸塩（０．１９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（０．４０ｇ、０．６ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ、５．０当量）の存在下で４－（（４－（クロロメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）により９０℃で１６時間処理し、次いでカラムクロマトグラフィーにより表題の生成物を白色固体として得た。生成物のＴＦＡ塩は、ＣＨ3ＣＮ中０．１％のＴＦＡで２５℃、５分間、表題の化合物を処理し、凍結乾燥することにより合成した。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．６。収量０．０５５ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 546.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (bs, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H), 7.94-7.99 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.60-4.78 (s, 6H), 4.14 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.38-1.47 (m, 2H).
実施例１２
５－ブロモ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物１２ａ）および
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）－５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン（化合物１２ｂ）
ａ）５－ブロモ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物１２ａ）
５－ブロモイソインドリン塩酸塩（０．５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１０ｍＬのＣＨ3ＣＮ中、ＤＩＰＥＡ（１．０ｇ、１．５ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ、４．０当量）の存在下で４－（（４－（クロロメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（１．０２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．２当量）により１００℃で３時間処理し、次いでカラムクロマトグラフィーにより表題の生成物を得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ：０．５／９．５）＝０．２。収量０．６６ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 557.11. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 1.88-2.01 (m, 3H), 1.36-1.51 (m, 2H).
ｂ）２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）－５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン（化合物１２ｂ）
５－ブロモ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（０．３６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）を、２０ｍＬのＤＭＡ中、炭酸カリウム（０．２７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＭＥＤＡ（０．０２８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＣｕＩ（０．０６１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．５当量）の存在下で、１Ｈ－ピラゾール（０．８８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）により１５０℃で２０時間処理し、次いで方法Ａ（ｒｔ：１２．３２分）を用いた分取ＨＰＬＣ精製により表題の生成物を白色固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．３。収量０．０７２ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 545.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83-7.91 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.62-4.68 (m, 6H), 4.14 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.93 (d, 2H), 1.39-1.47 (m, 2H).
実施例１３
５－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）オキサゾール（化合物１３ａ）および
２－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）オキサゾール（化合物１３ｂ）
５－ブロモ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（０．２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２０ｍＬのＤＭＦ中、炭酸セシウム（０．３６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）、ピバル酸（０．０１８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．４当量）、酢酸パラジウム（II）（０．００６ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン（０．００８ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）の存在下で、オキサゾール（０．０４６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）により１１０℃で１６時間処理し、次いで方法Ｃ（ｒｔ：１０．４３分および１１．４１分、カラム：Ｘ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８）を用いた分取ＨＰＬＣ精製により２つの位置異性体を白色固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．４。収量０．００８ｇ（化合物１３ａ）および０．００５ｇ（化合物１３ｂ）。
化合物１３ａ：MS (ESI) m/z [M+1]+: 546.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 1H), 7.80-7.87 (m, 1H), 7.40-7.70 (m, 4H), 7.31 (dd, 2H), 4.09 (d, 2H), 3.80-3.95 (m, 5H), 3.61 (d, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 2.40-2.60 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.38-1.46 (m, 2H).
化合物１３ｂ：MS (ESI) m/z [M+1]+: 546.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 3H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.85-3.95 (m, 6H), 3.61 (d, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.38-1.46 (m, 2H).
実施例１４
５－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）チアゾール（化合物１４）
５－ブロモ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（０．５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２０ｍＬのＤＭＦ中、炭酸セシウム（０．７３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２．５当量）、ピバル酸（０．０４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．４当量）、酢酸パラジウム（II）（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）の存在下で、チアゾール（０．０９８ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）により１１０℃で１６時間処理し、次いで方法Ｂ（ｒｔ：１０．３６分）を用いた分取ＨＰＬＣ精製により表題の生成物を白色固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．５。収量０．０５０ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 562.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (bs, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.58-4.75 (m, 6H), 4.14 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.38-1.48 (m, 2H).
実施例１５
１－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）エタン－１－オン（化合物１５ａ）、
３－（ジメチルアミノ）－１－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１５ｂ）および
５－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）イソキサゾール（化合物１５ｃ）
ａ）１－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）エタン－１－オン（化合物１５ａ）
５－ブロモ－２－（３－メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（２．０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡの２０ｍＬの溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）錫（２．０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．４当量）を２５℃で加えた。混合物をアルゴンにより１５分間脱気した。次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（０．１３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）において溶解し、２５℃で２時間撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗残渣を、ヘプタン中０～２５％の酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ：０．５／９．５）＝０．６。収量０．８ｇ、４３％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 521.38.
ｂ）３－（ジメチルアミノ）－１－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１５ｂ）
１－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）エタン－１－オン（１．０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ中、ＤＭＦ－ＤＭＡ（４０ｍＬ）により９０℃で１６時間処理し、表題の生成物を黄色のゴム状塊として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．６。収量０．９ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 576.14. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.81-3.90 (m, 6H), 3.61 (d, 2H), 3.31 (s, 6H), 3.26 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 1.90-1.95 (m, 3H), 1.40-1.45 (m, 2H).
ｃ）５－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）イソキサゾール（化合物１５ｃ）
３－（ジメチルアミノ）－１－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、４０ｍＬのＥｔＯＨ中、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３２ｇ、４．６ｍｍｏｌ、３．０当量）により８０℃で３時間処理し、次いで方法Ｂ（ｒｔ：１４．０１分）を用いる分取ＨＰＬＣ精製により、表題の生成物を茶色の固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．６。収量０．１０ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86-7.93 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.67 (bs, 6H), 4.14 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.93 (d, 2H), 1.39-1.47 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 546.4.
実施例１６
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－カルボニトリル（化合物１６ａ）、
Ｎ－ヒドロキシ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－カルボキシイミダミド（化合物１６ｂ）および
３－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール（化合物１６ｃ）
ａ）２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－カルボニトリル（化合物１６ａ）
イソインドリン－５－カルボニトリル塩酸塩（０．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（３．８８ｇ、５．２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、６．０当量）の存在下、４－（（４－（クロロメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（１．９７ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）により８０℃で４時間処理し、次いでカラムクロマトグラフィーにより、表題の生成物を白色固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．６。収量０．７ｇ、６１％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 504.23.
ｂ）Ｎ－ヒドロキシ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－カルボキシイミダミド（化合物１６ｂ）
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－カルボニトリル（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｅｔ3Ｎ（０．３２ｇ、０．４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、５．０当量）の存在下、ＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（０．０４ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）により９０℃で１２時間処理し、表題の生成物を白色固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．４。収量０．２８（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 537.15. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.47-7.67 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.81-3.90 (m, 6H), 3.60 (d, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.88-1.95 (m, 3H), 1.35-1.48 (m, 2H).
ｃ）３－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール（化合物１６ｃ）
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－カルボキシイミダミド（０．２８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）の存在下、トリメチルオルソホルメート（１０ｍＬ）により７０℃で２時間処理し、次いで方法Ａを用いる分取ＨＰＬＣにより、表題の生成物を白色固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．４。収量０．１４ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 547.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (bs, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.10 (bs, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.60-4.80 (m, 6H), 4.14 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.40-1.50 (m, 2H).
実施例１７
２－（１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１７ａ）、および
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（１－（５－（オキサゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１７ｂ）
ａ）５－（ベンジルオキシ）－２－（１－ヒドロキシエチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン
５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルバルデヒド（１０．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦの３００ｍＬの溶液に、臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ溶液）（２３ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ、１．６当量）を０℃で滴加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗残渣を、ヘプタン中０～５０％の酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．２。収量６．０ｇ、５６％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 247.07.
ｂ）１－（５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル メタンスルホネート
５－（ベンジルオキシ）－２－（１－ヒドロキシエチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（４．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦの５０ｍＬの溶液に、Ｅｔ3Ｎ（４．９ｇ、６．６ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびメタンスルホニルクロリド（２．８ｇ、１．８ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗生成物はさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：４／６）＝０．３。収量４．０ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 325.14. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.61 (q, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.58 (d, 3H).
ｃ）５－（ベンジルオキシ）－２－（１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン
１－（５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル メタンスルホネート（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２０ｍＬのＣＨ3ＣＮ中、ＤＩＰＥＡ（２．６ｇ、３．６ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の存在下、５－ブロモイソインドリン（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）により７０℃で１６時間処理し、カラムクロマトグラフィーにより表題の生成物を得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．８。収量１．５ｇ、５２％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 426.14.
ｄ）２－（１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）エチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン
５－（ベンジルオキシ）－２－（１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１０ｍＬの濃ＨＣｌを３０ｍＬの反応バイアルに入れた。混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物は精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．１。収量１．０５ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 336.11.
ｅ）２－（１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１７ａ）
２－（１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）エチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１．０５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯの１０ｍＬの溶液に、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタンスルホネート（０．８４ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（２．０４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリス（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミン（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．１当量）を２５℃で加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物として白色のゴム状塊を得た。この粗生成物を、ヘプタン中０～５０％の酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．５。収量０．２５ｇ、１６％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 511.11. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.80-3.94 (m, 5H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.57 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.66-2.80 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 3H), 1.38 (d, 3H), 1.21-1.35 (m, 2H).
ｆ）５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（１－（５－（オキサゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１７ｂ）
２－（１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン５ｍＬの溶液をアルゴンを用いて１０分間脱気した。次いで、２－（トリブチルスタンニル）オキサゾール（０．０８４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に加え、次いでアルゴンで再度１０分間パージした。反応バイアルを封止し、１１０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、方法Ｃ（ｒｔ：１３．１７分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。この化合物のＴＦＡ塩を、バッファーとして０．１％ＴＦＡを用いる逆相カラムに化合物を通過させることにより製造し、表題の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．４。収量０．０２ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 500.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, 2H), 7.90-7.99 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.52-6.61 (m, 1H), 4.35-4.71 (m, 2H), 3.50-3.76 (m, 7H), 2.86 (s, 3H), 2.66-2.75 (m, 2H), 1.83-1.85 (m, 3H), 1.51-1.65 (m, 3H), 1.24-1.33 (m, 2H).
実施例１８
２－（１－（５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボニトリル（化合物１８ａ）、
Ｎ－ヒドロキシ－２－（１－（５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボキシイミダミド（化合物１８ｂ）および
２－（１－（５－（１，２，４－オキサジアゾル－３－イル）イソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１８ｃ）
ａ）２－（１－（５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボニトリル（化合物１８ａ）
２－（１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．６５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）の溶液に、シアン化亜鉛（II）（０．４４ｇ、３．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、混合物を再度アルゴンにて１０分間脱気した。反応バイアルを封止し、１１０℃で１６時間加熱した。反応完了後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗残渣をヘプタン中０～８０％の酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．３。収量０．２５ｇ、４３％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 458.36.
ｂ）Ｎ－ヒドロキシ－２－（１－（５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボキシイミダミド（化合物１８ｂ）
２－（１－（５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボニトリル（０．２５ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１０ｍＬのＥｔＯＨ中、Ｅｔ3Ｎ（０．２２ｇ、０．３０ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ、４．０当量）の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０７５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）により７０℃で１８時間処理し、次いでカラムクロマトグラフィーにより表題の生成物を得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．５。収量０．２６ｇ、９７％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 491.37. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.91-10.19 (m, 4H), 8.17 (s, 1H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 3.84-3.99 (m, 4H), 3.70-3.74 (m, 3H), 3.56 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 2H), 1.82-1.84 (m, 3H), 1.74 (d, 3H), 1.39-49 (m, 2H).
ｃ）２－（１－（５－（１，２，４－オキサジアゾル－３－イル）イソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１８ｃ）
Ｎ－ヒドロキシ－２－（１－（５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボキシイミダミド（０．４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、トリメチルオルソホルメート（１．７ｇ、１．８ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、２０．０当量）により６０℃で１８時間処理し、次いで方法Ｃ（ｒｔ：１３．２４分、カラム：Ｘ 架橋Ｃ１８）を用いる分取ＨＰＬＣ精製により表題の化合物を得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．５。収量０．０１１ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 501.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.89 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.92-4.05 (m, 4H), 3.71-3.77 (m, 3H), 3.57 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.69-2.75 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.23-1.33 (m, 2H).
実施例１９
２－（１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１９）
ａ）２－（（５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）メチレン）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イウム
５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルバルデヒド（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＥの１０ｍＬの溶液に、テトラヒドロイソキノリン（０．５７ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸（０．３ｍＬ）を２５℃で加えた。混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物（－４０℃で窒素条件下で保管）をさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：５／５）＝０．３。収量１．５ｇ（粗）。MS(ESI) m/z [M+1]+: 347.25.
ｂ）５－（ベンジルオキシ）－２－（１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル－４Ｈ－ピラン－４－オン
１００ｍＬの封管中で、２－（（５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）メチレン）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イウム（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を６０ｍＬのＣＨ3ＣＮに溶解した。得られた混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を１００～２００メッシュのシリカゲルおよび溶出液としてヘプタン中０～５０％の酢酸エチルを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：５／５）＝０．３。収量０．４ｇ、２２％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 416.26. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (s, 1H), 7.14-7.43 (m, 9H), 6.43 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.69-4.78 (m, 1H), 3.81-3.93 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H).
ｃ）２－（１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン
５－（ベンジルオキシ）－２－（１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．６ｍＬ）により６５℃で１６時間処理し、表題の生成物を茶色の固体として得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：４／６）＝０．６。収量０．１３ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 326.05. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.21-7.35 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 4.73 (q, 1H), 3.79-3.93 (m, 2H), 3.13-3.28 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 1H), 2.65-2.78 (m, 2H).
ｄ）２－（１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１９）
２－（１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、トリス（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミン（０．０７７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．６当量）および炭酸セシウム（０．２６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）の存在下、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタンスルホネート（０．１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）により６０℃で２時間処理し、次いで方法Ａ（ｒｔ：１３．５３分）を用いる分取ＨＰＬＣ精製により表題の化合物を白色固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：１／９）＝０．３。収量０．０９５ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 501.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 4.73 (q, 1H), 3.82-3.91 (m, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.57 (d, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 4H), 2.68-2.74 (m, 4H), 1.81-1.84 (m, 3H), 1.23-1.32 (m, 2H).
実施例２０
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－（イソインドリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２０）
ａ）tert－ブチル ４－（（（６－（ヒドロキシメチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
５－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（１０．０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１２０ｍＬのＤＭＦ中、炭酸カリウム（２９．１ｇ、２１１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）の存在下、tert－ブチル ４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２９．０ｇ、１０５．６ｍｍｏｌ、１．５当量）により７０℃で１６時間処理し、表題の化合物を白色固体として得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１０／０）＝０．４。収量８．１ｇ、３４％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 340.31. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.67 (t, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.67 (d, 2H), 2.65-2.75 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 1H), 1.70 (d, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.04-1.16 (m, 2H).
ｂ）tert－ブチル ４－（（（６－ホルミル－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
２５０ｍＬの封管中で、４－（（（６－（ヒドロキシメチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８．１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を１００ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。次いで、活性化された二酸化マンガン（１０．６３ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ、５．０当量）を溶液に２５℃で添加した。混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応完了後、混合物をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物は、酢酸エチルを溶出液として用いてコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．４。収量５．２ｇ、６５％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 337.9.
ｃ）tert－ブチル ４－（（（４－オキソ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
tert－ブチル ４－（（（６－ホルミル－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．２ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の１００ｍＬのＤＭＦ溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３．４２ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、０．１当量）を０℃で加え、次いで２５℃で４時間撹拌した。反応完了後、混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物は、ヘプタン中０～５０％の酢酸エチルを溶出液として用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．４。収量３．０ｇ、４７％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 408.05.
ｄ）tert－ブチル ４－（（（４－オキソ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）エチル）－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
tert－ブチル ４－（（（４－オキソ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の２０ｍＬのＤＣＭ溶液に、ピリジン（０．５８ｇ、０．５８ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７２ｇ、１．０３ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．７。収量１．２ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 540.05.
ｅ）tert－ブチル ４－（（（６－（１－アジド－２，２，２－トリフルオロエチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
tert－ブチル ４－（（（４－オキソ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）エチル）－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の２０ｍＬのＤＭＦ溶液に、ナトリウムアジド（０．２５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、２．５当量）を２５℃で加え、次いで２５℃で１６時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗残渣をさらに精製することなく次工程に進めた。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．４。収量１．２ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 433.09.
ｆ）tert－ブチル ４－（（（６－（１－アミノ－２，２，２－トリフルオロエチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
tert－ブチル ４－（（（６－（１－アジド－２，２，２－トリフルオロエチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の１０ｍＬのＭｅＯＨ溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、０．６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素雰囲気下で加えた。次いでＨ2ガスを反応混合物に水素バルーンによりパージし、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、混合物をセライトを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。有機画分を減圧下で濃縮した。この粗生成物を、１００～２００メッシュのシリカゲルおよび溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．２。収量０．２ｇ、２２％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 407.09.
ｇ）tert－ブチル ４－（（（４－オキソ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（イソインドリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
tert－ブチル ４－（（（６－（１－アミノ－２，２，２－トリフルオロエチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の１０ｍＬのＣＨ3ＣＮ溶液に、１，２－ビス（ブロモメチル）ベンゼン（０．３８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１９ｇ、０．２７ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を２５℃で加え、次いで６５℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗残渣を、１００～２００メッシュのシリカゲルおよび溶出液としてＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．２。収量０．０５ｇ、２０％。MS (ESI) m/z[M+1]+: 509.09. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1H), 7.19-7.30 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 5.01-5.10 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 4H), 3.92 (d, 2H), 3.67 (d, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 1H), 1.69 (d, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.01-1.15 (m, 2H).
ｈ）５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－（イソインドリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２０）
tert－ブチル ４－（（（４－オキソ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（イソインドリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ溶液に、ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（５．０ｍＬ、１．０Ｍ溶液）を加え、次いで１２時間撹拌した。反応塊を濃縮し、茶色のゴム状塊として粗生成物を得た。粗生成物を５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、Ｅｔ3Ｎ（０．２１ｇ、０．２９ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（０．１２ｇ、０．０８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、方法Ｃ（ｒｔ：１１．９８分、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を白色固体として得た。Ｒf（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０．５／９．５）＝０．３。収量０．００６ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 487.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 5.05 (q, 1H), 4.11-4.16 (m, 4H), 3.70-3.76 (m, 2H), 3.56 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.67-2.74 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 3H), 1.26-1.29 (m, 2H).
実施例２１
２－（２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）イソインドリン（化合物２１）
ａ）３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール（３．０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、４０ｍＬのＭｅＯＨ中、活性化された二酸化マンガン（３．４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、５．０当量）により６０℃で１２時間処理し、表題の化合物を白色固体として得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．４。収量２．０ｇ、６７％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 376.13. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.37-1.49 (m, 2H).
ｂ）２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エタン－１－オール
（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（２．０ｇ、５．３２７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２０ｍＬのＤＭＦ中、炭酸カリウム（０．３６ｇ、２．６ｍｍｏｌ、０．５当量）の存在下、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３．０ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ、４．０当量）により０℃で４時間処理し、次いでカラムクロマトグラフィーにより表題の化合物を白色固体として得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．４。収量１．１ｇ、４６％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 445.99. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.26-5.31 (m, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.01 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.35-1.47 (m, 2H).
ｃ）２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル メタンスルホネート
２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エタン－１－オール（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２０ｍＬのＤＣＭ中、Ｅｔ3Ｎ（０．３７ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．５当量）の存在下、メタンスルホニルクロリド（０．４２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）により０℃で２時間処理し、表題の化合物を黄色の液体として得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．６。収量１．７ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 523.89.
ｄ）４－（（４－（１－アジド－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン
２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル メタンスルホネート（１．３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２０ｍＬのＤＭＦ中、ナトリウムアジド（１．６ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１０．０当量）により９０℃で１２時間処理し、表題の化合物を黄色の液体として得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．５。収量１．２ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 471.07.
ｅ）２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エタン－１－アミン
４－（（４－（１－アジド－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（１．２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２０ｍＬのＭｅＯＨ中、酸化白金（２．９０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、５．０当量）により２５℃で２時間処理し、次いでカラムクロマトグラフィーにより表題の化合物を黄色のゴム状塊として得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．２（ニンヒドリン）。収量０．３５ｇ、３１％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 445.11. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.60-4.63 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 2.60 (bs, 2H), 1.90-1.99 (m, 3H), 1.32-1.49 (m, 2H).
ｆ）２－（２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）イソインドリン（化合物２１）
２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エタン－１－アミン（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１０ｍＬのＣＨ3ＣＮ中、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１７ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）の存在下、１，２－ビス（ブロモメチル）ベンゼン（０．３５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）により６５℃で１２時間処理し、次いで方法Ｃ（ｒｔ：１３．２８分）を用いる分取ＨＰＬＣ精製により表題の化合物を白色固体として得た。Ｒf（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：８／２）＝０．５。収量０．０３５ｇ。MS (ESI) m/z (M+H)+: 547.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.18-7.24 (m, 4H), 4.77-4.83 (m, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.59-3.62 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.74-2.79 (m, 2H), 1.92-2.07 (m, 1H), 1.93 (d, 2H), 1.37-1.47 (m, 2H).
実施例２２
２－（２，２－ジフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）イソインドリン（化合物２２）
ａ）１－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エタン－１－オール
ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＨＭＰＡ（３．０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－メトキシベンズアルデヒド（２０．０ｇ、９３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（１８．０ｇ、９３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、次いでビス（トリメチルシリル）アミドリチウム溶液（９３．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、９３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃でゆっくりと加え、２５℃で３日間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中０～１０％の酢酸エチルを溶出液として用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して表題の化合物をオフホワイトの粘着性のある固体として得た。収量１０ｇ、２６％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 407.01. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (d, 2H), 7.72-7.80 (m, 1H), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 3.89 (s, 3H).
ｂ）Ｎ－（１－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エチル）アセトアミド
１－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エタン－１－オール（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（１０ｍＬ）の溶液に、０℃でＨ2ＳＯ4（５ｍＬ）を加え、７０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を茶色の粘着性のある固体として得た。収量１１．０ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 448.04. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (d, 1H), 7.88-7.92 (m, 3H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.85-5.95 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
ｃ）１－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エタン－１－アミン塩酸塩
Ｎ－（１－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エチル）アセトアミド（１１．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１００．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１００．０ｍＬ）の溶液を加え、混合物を１００℃で２日間加熱した。反応完了後、混合物を減圧下で濃縮し、表題の化合物を白色固体として得た。収量１０．０ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 405.99. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (bs, 3H), 7.88-7.92 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.58-5.71 (m, 1H), 3.89 (s, 3H).
ｄ）２－（１－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エチル）イソインドリン
１－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エタン－１－アミン（１０．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１，２－ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１３．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）中、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１５．９ｇ、２１ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ、５．０当量）の存在下、７０℃で３６時間処理し、次いでコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより表題の化合物を白色固体として得た。収量８．０ｇ、６４％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 507.97. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (d, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 3H), 7.10-7.20 (m, 5H), 5.12-5.21 (m, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (d, 2H).
ｅ）２－ブロモ－４－（２，２－ジフルオロ－１－（イソインドリン－２－イル）－２－（フェニルスルホニル）エチル）フェノール
２－（１－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エチル）イソインドリン（８．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を水性ＨＢｒ（２００ｍＬ）に２５℃で入れた。混合物を１１０℃で５日間加熱した。反応完了後、混合物を減圧下で濃縮して表題の化合物を茶色の固体として得た。収量７．５ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+ 494.01. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (d, 2H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.10-7.20 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 5.10-5.25 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.79-3.84 (m, 2H).
ｆ）tert－ブチル ４－（（２－ブロモ－４－（２，２－ジフルオロ－１－（イソインドリン－２－イル）－２－（フェニルスルホニル）エチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
２－ブロモ－４－（２，２－ジフルオロ－１－（イソインドリン－２－イル）－２－（フェニルスルホニル）エチル）フェノール（３．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、炭酸カリウム（４．２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、５．０当量）の存在下、tert－ブチル ４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．８当量）により６０℃で１６時間処理し、次いでカラムクロマトグラフィーにより表題の化合物を白色固体として得た。収量３．０ｇ、７２％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 691.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (d, 2H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.05-7.15 (m, 5H), 5.11-5.20 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 4H), 3.70-3.82 (m, 2H), 2.60-2.72 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.15-1.30 (m, 2H).
ｇ）２－（１－（３－ブロモ－４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エチル）イソインドリン
tert－ブチル ４－（（２－ブロモ－４－（２，２－ジフルオロ－１－（イソインドリン－２－イル）－２－（フェニルスルホニル）エチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、トリフルオロ酢酸（４．９ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）により処理し、表題の化合物を茶色の固体として得た。収量３．０ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 591.05.
ｈ）２－（１－（３－ブロモ－４－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エチル）イソインドリン
２－（１－（３－ブロモ－４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エチル）イソインドリン（３．０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０．０ｍＬ）溶液に、ピリミジン－２－イルメチル メタンスルホネート（１．９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＥｔ3Ｎ（５．１ｇ、７ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘプタン中０～５０％の酢酸エチルを溶出液として用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を白色固体として得た。収量１．３ｇ、３８％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 683.16. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.70-7.92 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.09-7.18 (m, 5H), 5.10-5.19 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.85-3.89 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.68 (bs, 2H), 2.88-2.92 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 3H), 1.30-1.40 (m, 2H).
ｉ）２－（１－（３－ブロモ－４－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－２，２－ジフルオロエチル）イソインドリン
２－（１－（３－ブロモ－４－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－２，２－ジフルオロ－２－（フェニルスルホニル）エチル）イソインドリン（０．５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で酢酸（０．８８ｇ、０．８３７ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）および酢酸ナトリウム（１．２０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を段階的に加えた。その後、マグネシウムの切削片（０．３６６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、反応塊を２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル中１０％メタノールで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、酢酸エチル中０～１０％のメタノールを溶出液として用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して表題の化合物を茶色の粘着性の固体として得た。収量０．１３ｇ、３３％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 543.14. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (d, 2H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.11-7.13 (m, 1H), 6.47 (t, 1H), 4.03-4.05 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 4H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 2H), 2.91-2.94 (m, 2H), 2.11-2.16 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.35-1.38 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 543.14.
ｊ）２－（２，２－ジフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）イソインドリン（化合物２２）
２－（１－（３－ブロモ－４－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）－２，２－ジフルオロエチル）イソインドリン（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中、炭酸カリウム（０．０３ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－ピコリン酸（０．０６１ｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）の存在下、ナトリウムメタンスルフィネート（０．１３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、５．０当量）により１１０℃で１６時間処理し、次いで方法Ａ（ｒｔ：１３．３８分）を用いる分取ＨＰＬＣ精製により表題の化合物を白色固体として得た。収量０．０１２ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 543.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (bs,1H), 8.95 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.18-7.24 (m, 4H), 6.48 (t, 1H), 4.64 (bs, 2H), 4.24 (bs, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.63-3.94 (m, 4H), 3.39 (bs, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.16-3.21 (m, 2H), 1.98-2.15 (m, 4H), 1.69- 1.78 (m, 2H).
実施例２３
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２３ａ）、
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２３ｂ）および
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）－２Ｈ－イソインドル－２－イル）メチル）－５－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２３ｃ）
ａ）tert－ブチル ４－（（（６－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
２－（イソインドリン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール ２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン塩（１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、Ｅｔ3Ｎ（１．７８ｇ、２．４ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ、５．０当量）の存在下、tert－ブチル ４－（（（６－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）により６５℃で４時間処理し、表題の化合物を茶色の液体として得た。収量１．０ｇ、３３％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 509.25.
ｂ）２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２３ａ）
tert－ブチル ４－（（（６－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ＴＦＡ（５ｍＬ）により０℃で１時間処理し、表題の化合物を茶色の粘着性の固体として得た。収量１．０ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 409.28.
ｃ）２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２３ｂ）
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（１．６ｇ、２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、５．０当量）の存在下、ピリミジン－２－イルメチル メタンスルホネート（０．４６ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）により６５℃で２時間処理し、表題の化合物を無色の液体として得た。収量０．４０ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 501.41. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.32 (s, 1H), 8.71-8.77 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.07 (s, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.60-3.75 (m, 4H), 2.85-3.00 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.60-180 (m, 3H), 1.20-135 (m, 2H).
ｄ）２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）－２Ｈ－イソインドル－２－イル）メチル）－５－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２３ｃ）
２－（（５－（１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリフルオロエタノール（６ｍＬ）のＮ2雰囲気下の溶液に、クロロ［５－メトキシ－２－［１－［（４－メトキシフェニル）イミノ－Ｎ］エチル］フェニル－Ｃ］［（１，２，３，４，５－エタ）－１，２，３，４，５－ペンタメチル－２，４－シクロペンタ ジエン－１－イル］イリジウム（０．０４９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）を２５℃で加え、次いで１１０℃で４８時間、暗条件下で加熱した。混合物を暗条件下でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。この粗生成物を、方法Ｃ（ｒｔ：１３．７９分、カラム：Ｘセレクト ヘキシル フェニル）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を茶色の固体として得た。収量０．０４ｇ。MS (ESI) m/z [M+1]+: 499.26. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (s, 1H), 8.75 (d, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 2.87 (d, 2H), 2.08 (t, 2H), 1.64 (d, 3H), 1.20-123 (m, 2H).
実施例２４
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（Ｓ*）－１－（（１ａＲ*，７ｂＲ*）－１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２４ａ）および
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（Ｒ*）－１－（（１ａＲ*，７ｂＲ*）－１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２４ｂ）
ａ）tert－ブチル １，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－カルボキシレート
１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロ－３Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－３－オン（０．８５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ボラン－ＤＭＳ（６．０８ｇ、７．６０ｍＬ、８０．１ｍｍｏｌ、１５．０当量）を０℃で加え、次いで６０℃で１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、メタノールでクエンチし、次いで６０℃で１時間還流し、高真空で濃縮して無色の液体を得た。この粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れた。Ｅｔ3Ｎ（１．６２ｇ、２．２３ｍＬ、１６．０２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびｂｏｃ－無水物（２．３３ｇ、２．４５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加え、次いで２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０～１０％の酢酸エチルを溶出液として用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮してtert－ブチル １，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－カルボキシレートを無色の粘着性の固体として得た。収量０．４０ｇ、３９％。MS (ESI) m/z [M+1-56]+: 190.11. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 4.27-4.56 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.20-1.30 (m, 1H), 0.69-0.83 (m, 1H).
ｂ）１ａ，２，３，７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン
tert－ブチル １，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－カルボキシレート（０．４０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中、ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（５．０ｍＬ、１．０Ｍ溶液）で１２時間処理し、表題の化合物を白色固体として得た。収量０．２０ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 146.02. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (bs, 1H), 9.40-9.70 (bs, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 4.01-4.23 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 2.26-2.32 (m, 1H), 1.52-1.57 (m, 1H), 1.10-1.25 (m, 1H).
ｃ）５－（ベンジルオキシ）－２－（１－（１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン
１ａ，２，３，７ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン塩酸塩（０．５０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦおよびＨ2Ｏ（１：１、１０．０ｍＬ）中、Ｅｔ3Ｎ（１．７４ｇ、２．３ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ、５．０当量）の存在下、１－（５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル メタンスルホネート（０．５４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、０．６当量）により２５℃で２４時間処理し、次いでカラムクロマトグラフィーにより表題の化合物をジアステレオマーの混合物として、無色の液体として得た。収量０．４０ｇ、３１％。MS (ESI) m/z [M+1]+: 374.27. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15, 8.18 (2 s, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.23 (t, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 2H), 6.34, 6.38 (2 s, 1H), 4.90 (d, 2H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.50-3.66 (m, 2H), 2.81-2.89 (m, 1H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.39-1.42 (m, 3H), 0.91-0.98 (m, 1H), 0.71-0.77 (m, 1H).
ｄ）５－ヒドロキシ－２－（１－（１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン
５－（ベンジルオキシ）－２－（１－（１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．４０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中で１６時間処理し、表題の化合物をジアステレオマーの混合物として、無色の液体として得た。収量０．３０ｇ（粗）。MS (ESI) m/z [M+1]+: 284.19. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (bs, 1H), 7.97, 8.01 (2 s, 1H), 7.21-7.44 (m, 2H), 6.92-7.11 (m, 2H), 6.35, 6.39 (2 s, 1H), 3.80-3.88 (m, 1H), 3.49-3.62 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 1H), 1.88-198 (m, 1H), 1.40-1.42 (m, 3H), 0.90-0.95 (m, 1H), 0.71-0.85 (m, 1H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 284.19.
ｅ）５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（Ｓ*）－１－（（１ａＲ*，７ｂＲ*）－１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２４ａ、ジアステレオマー１）および
５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－２－（（Ｒ*）－１－（（１ａＲ*，７ｂＲ*）－１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２４ｂ、ジアステレオマー２）
５－ヒドロキシ－２－（１－（１，１ａ，３，７ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロプロパ［ｃ］イソキノリン－２－イル）エチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、炭酸セシウム（０．８６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびトリス（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミン（０．０３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）の存在下、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタンスルホネート（０．２３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）により６０℃で５時間処理し、ジアステレオマーの混合物を得た。この混合物を方法Ｃ（ジアステレオマー１に対してｒｔ：１１．９９分、ジアステレオマー２に対してｒｔ：１２．８０分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、２つの対応するジアステレオマーを白色固体として得た。収量 ジアステレオマー１に対して０．０３ｇおよびジアステレオマー２に対して０．０４ｇ。
ジアステレオマー１：MS (ESI) m/z [M+1]+: 459.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (s,1H),7.22 (d,1H), 7.08 (t, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.66 (d, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 2.87-2.89 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.66-2.74 (m, 2H), 1.81-1.91- (m, 4H), 1.41 (d, 3H), 1.25-1.31 (m, 2H), 0.92-0.96 (m, 1H), 0.69-0.75 (m, 1H).
ジアステレオマー２：MS (ESI) m/z [M+1]+: 459.15.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (s,1H), 7.24 (d,1H), 7.10 (t, 1H), 6.99-7.06 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.69 (d, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.66-2.82 (m, 3H), 1.81-1.91 (m, 4H), 1.39 (d, 3H), 1.25-1.31 (m, 2H), 0.94-0.98 (m, 1H), 0.74-0.80 (m, 1H).
実施例２５
２－（３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２５）
ａ）３－ヨード－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸メチル
乾燥ＤＭＳＯ（３．０ｍｌ）中の４－ヒドロキシ－３－ヨード安息香酸メチル（０．２７８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および４－（メタンスルホニルオキシメチル）－１－メタンスルホニルピペリジン（０．２９８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．３０４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した反応混合物に水を加え、ＲＴで一晩撹拌した。沈殿した生成物をろ過し、水で洗浄し、真空で乾燥して表題の化合物（０．４１ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57-3.66 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (td, 2H), 1.87-1.99 (m, 3H), 1.40-1.54 (m, 2H).
ｂ）３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸メチル
乾燥ＤＭＳＯ（４．５ｍｌ）中の３－ヨード－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸メチル（０．４１ｇ、０．９０４ｍｏｌ）、ナトリウムエタンスルフィネート（０．２７３ｇ、２．３５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１７２ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）およびＬ－プロリン（０．１０４ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。次いで、さらにナトリウムエタンスルフィネート（０．２７３ｇ、２．３５２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間撹拌を続けた。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物（０．１９ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.87-3.95 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.32 (q, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.74 (td, 2H), 1.98-2.12 (m, 3H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.25 (t, 3H).
ｃ）３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール
乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸メチル（０．１９ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の冷却した（０～５℃）の混合物に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、０．６ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで３．５時間、次いで６０℃で反応が完了するまで撹拌した。混合物を０～５℃に冷却し、乾燥アセトン（２ｍｌ）で処理し、ＲＴで撹拌し、蒸発乾固させた。水および飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を残渣に加え、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物（０．１７ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.70 (d, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.33 (q, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (td, 2H), 1.97-2.06 (m, 3H), 1.89-1.95 (m, 1H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.26 (t, 3H).
ｄ）４－（（４－（クロロメチル）－２－（エチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン
触媒量のＤＭＦを含む乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）中の（３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール（０．１７ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の混合物に、チオニルクロリド（０．０６３ｍｌ、０．８６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで反応が完了するまで撹拌した。溶媒を蒸発させ、乾燥ＤＣＭを加え、蒸発を繰り返した。真空下で乾燥し、表題の化合物（０．１４８ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.86-3.94 (m, 2H), 3.33 (q, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.74 (td, 2H), 1.97-2.09 (m, 3H), 1.47-1.60 (m, 2H), 1.26 (t, 3H).
ｅ）２－（３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２５）
乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の４－（（４－（クロロメチル）－２－（エチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（０．１４８ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、イソインドリン塩酸塩（０．０６２ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（０．１３８ｍｌ、０．７９４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物に水を加え、次いでＲＴで３０分間撹拌した。沈殿した生成物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ粗生成物を得た。逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製で表題の化合物（０．０６１ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 4.07 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.83 (s, 4H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.37 (q, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.71-2.81 (m, 2H), 1.84-2.01 (m, 3H), 1.34-1.48 (m, 2H), 1.09 (t, 3H). MS: m/z 493.8 (M+H)+.
実施例２６
２－（３－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２６）
ａ）３－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸メチル
化合物は、乾燥ＤＭＳＯ（５．０ｍｌ）中、３－ヨード－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンゾエート（０．５０ｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（０．５６７ｇ、４．４２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１２７ｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）およびＬ－プロリン（０．２１０ｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）から開始して実施例２５（ｂ）の手順にしたがい製造した。カラムクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物（０．２５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.86-3.95 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.81-2.88 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (td, 2H), 2.01-2.15 (m, 3H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.28-1.35 (m, 2H), 0.98-1.05 (m, 2H).
ｂ）（３－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール
化合物は、乾燥ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中６０℃で、３－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸メチル（０．２５ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、０．９ｍｌ、１．８０ｍｍｏｌ）から開始して実施例２５（ｃ）の手順にしたがい製造した。逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物（０．０８１４ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.03 (d, 2H), 3.85- 3.93 (m, 2H), 2.84-2.92 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.74 (td, 2H), 2.00-2.12 (m, 3H), 1.86 (t, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.26-1.32 (m, 2H), 0.96-1.03 (m, 2H).
ｃ）４－（（４－（クロロメチル）－２－（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン
化合物は、乾燥ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中、（３－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール（０．８１ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）およびチオニルクロリド（０．０３ｍｌ、０．４１１ｍｍｏｌ）から開始して実施例２５（ｄ）の手順にしたがい製造した。収量０．０８１ｇ。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.11 (d, 2H), 3.57-3.64 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 1H), 2.87 (s, 3H9, 2.72-2.80 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 3H), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.00-1.10 (m, 4H).
ｄ）２－（３－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２６）
化合物は、乾燥ＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）中、４－（（４－（クロロメチル）－２－（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（０．０８１ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、イソインドリン（０．０２４ｍｌ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍｌ、０．４２２ｍｍｏｌ）から開始して実施例２５（ｅ）の手順にしたがい製造した。未処理の（raw）生成物をジエチルエーテル－メタノールで粉砕し、真空下で乾燥し、表題の化合物（０．０２３ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 4.09 (d, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.83 (d, 4H), 3.57-3.66 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (td, 2H), 1.89-2.05 (m, 3H9, 1.34-1.48 (m, 2H), 1.00-1.07 (m, 4H). MS: m/z 505.8 (M+H)+.
実施例２７
２－（３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）－５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（化合物２７）
化合物は、乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中、４－（（４－（クロロメチル）－２－（エチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（０．１４３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、５－（トリフルオロメチル）イソインドリン塩酸塩（０．０８６ｍｌ、０．３８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３４ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）から開始して実施例２５（ｅ）の手順にしたがい製造した。逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物（０．０３１３ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.01 (d, 2H), 3.95 (s, 4H9, 3.51-3.93 (m, 4H), 3.35 (q, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.68-2.79 (m, 2H), 1.96-2.11 (m, 3H), 1.47-1.61 (m, 2H), 1.26 (t, 3H). MS: m/z 561.5 (M+H)+.
実施例２８
２－（３－（ブチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２８）
ａ）３－（ブチルスルホニル）－４－フルオロ安息香酸ブチル
乾燥ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、４－フルオロ－３－スルフィノ安息香酸（０．１５ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、１－ヨードブタン（０．２５ｍｌ、２．２０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３０５ｇ、２．２０４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で反応が完了するまで攪拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。相フラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物（０．１４ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (dd, 1H), 8.34 (ddd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 4.36 (t, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 4H), 1.39-1.52 (m, 4H), 0.99 (t, 3H), 0.92 (t, 3H).
ｂ）３－（ブチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸ブチル
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中５０重量％、０．０１３ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）の冷却混合物に、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（０．０９４ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をＲＴで１５分間撹拌し、その後、３－（ブチルスルホニル）－４－フルオロ安息香酸ブチル（０．１４ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．０ｍｌ）の溶液を加え、ＲＴでの撹拌を反応が完了するまで続けた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。相フラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物（０．１０ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.19 (d, 2H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.71-2.81 (m, 2H), 1.85-2.04 (m, 3H), 1.65-1.75 (m, 2H), 0.94 (t, 3H), 0.83 (t, 3H).
ｃ）３－（ブチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール
化合物は、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中、３－（ブチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）安息香酸ブチル（０．１０ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、０．５ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）から開始して実施例２５（ｃ）の手順にしたがい製造した。粗生成物の収量０．１０８ｇ。LC-MS: m/z 420.4 (M+H)+.
ｄ）４－（（２－（ブチルスルホニル）－４－（クロロメチル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン
化合物は、乾燥ＤＣＭ（２．０ｍｌ）中、（３－（ブチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール（０．１０８ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）およびチオニルクロリド（０．０５ｍｌ、０．６８５ｍｍｏｌ）から開始して実施例２５（ｄ）の手順にしたがい製造した。収量０．０８１ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.86-3.94 (m, 2H), 3.27-3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.74 (td, 2H), 1.97-2.10 (m, 3H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
ｅ）２－（３－（ブチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２８）
化合物は、乾燥ＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）中、４－（（２－（ブチルスルホニル）－４－（クロロメチル）フェノキシ）メチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（０．０８１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、イソインドリン（０．０２３ｍｌ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８１ｍｌ、０．４６２ｍｍｏｌ）から開始して実施例２５（ｅ）の手順にしたがい製造した。逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物（０．０１５ｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.17-7.24 (m, 4H), 4.08 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (td, 2H), 1.87-1.98 (m, 3H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.38-1.47 (m, 2H), 1.30-1.38 (m, 2H9, 0.83 (t, 3H). MS: m/z 521.9 (M+H)+.
実施例２９
２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物２９）
乾燥ＤＭＳＯ（１．５）中の６’－メトキシ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］塩酸塩（０．０５０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．０７４ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９６ｍｌ、０．５５０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物（０．０８７ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.81-3.90 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (d, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (td, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.95-2.08 (m, 3H), 1.36-1.50 (m, 2H), 1.00-1.06 (m, 2H), 0.82-0.89 (m, 2H). MS: m/z 489.9 (M+H)+.
実施例３０
tert－ブチル ６－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物３０）
ａ）tert－ブチル ６－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
乾燥ＤＣＭ（４．０ｍｌ）中のtert－ブチル ６－（ヒドロキシメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．７９４ｍｍｏｌ）の冷却した（０～５℃）混合物に、乾燥ＤＣＭ（２．０ｍｌ）に溶解したメタンスルホニルクロリド（０．０７２ｍｌ、０．９２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて表題の化合物（０．２４ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.15 (d, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.51-2.64 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 2H), 1.99-2.07 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
ｂ）tert－ブチル ６－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物３０）
乾燥ＤＭＳＯ（４．０ｍｌ）中のtert－ブチル ６－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．２２９ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、２－｛［３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］メチル｝－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．１９３ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２２８ｇ、１．６５０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて表題の化合物（０．２８ｇ）を得た。粗生成物の一部（６０ｍｇ）を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０２５５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (d, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.90-2.97 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). MS: m/z 468.0 (M+H)+.
実施例３１
tert－ブチル ６－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物３１）
乾燥ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中の２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．０７７ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、tert－ブチル ６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．０６４ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１１８ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の冷却した（０～５℃）混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０８９ｍｌ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させた。粗生成物は、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物（０．０３９ｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (s, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.37-4.47 (m, 1H), 3.71-3.95 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.79-2.87 (m, 2H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 2H), 1.36 (s, 9H). MS: m/z 453.8 (M+H)+.
次の化合物は、実施例３１の化合物３１について記載された手順にしたがい、２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オンおよび別の適切な出発物質から開始して製造された。化合物番号、特徴データおよび別の出発物質は表に示す。
実施例３２
Tert－ブチル ６－（１－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物３６、代替合成）
ａ）tert－ブチル ６－（１－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
化合物は、乾燥ＤＣＭ（１２．５ｍｌ）中、tert－ブチル ６－（１－ヒドロキシエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．８０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８７ｍｌ、１．８８３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．３８ｍｌ、１．４８１ｍｍｏｌ）から開始して実施例３０（ａ）の手順にしたがい製造した。収量１．０６ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.68 (quint, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.20-2.42 (m, 3H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.43 (s, 9H(, 1.32 (d, 3H).
ｂ）Tert－ブチル ６－（１－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．８５４ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、tert－ブチル ６－（１－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．０６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１６２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）およびトリス（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミン（０．０５４ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．７２ｇ）を得た。LC-MS: m/z 482.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 7.65 (s, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 6.97-7.03 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.32 (quint, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.77-3.86 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.28-2.41 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 3H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.10 (d, 3H).
実施例３３
tert－ブチル ２－（１－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（化合物３７）
ａ）tert－ブチル ２－（１－ヒドロキシエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート
化合物は、乾燥メタノール（５．０ｍｌ）中、tert－ブチル ２－アセチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（０．４７ｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）、および水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）から開始して中間体３（ｃ）の手順にしたがい製造した。収量０．４８ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.63-3.73 (m, 1H), 3.31-3.40 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 1H), 1.79-1.94 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 4H), 1.32-1.52 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.09 (d, 3H).
ｂ）tert－ブチル ２－（１－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート
化合物は、乾燥ＤＣＭ（７．５ｍｌ）中、tert－ブチル ２－（１－ヒドロキシエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（０．４８ｇ、１．６９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５ｍｌ、３．２３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．２０ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ）から開始して実施例３２（ａ）の手順にしたがい製造した。収量０．６０ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.68-4.77 (m, 1H), 3.19-3.43 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.39-2.52 (m, 1H), 1.85-1.99 (m, 2H), 1.71 (dd, 1H), 1.51-1.61 (m, 3H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (d, 3H).
ｃ）tert－ブチル ２－（１－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（化合物３７）
化合物は、乾燥ＤＭＳＯ（５．０ｍｌ）中、tert－ブチル ２－（１－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（０．６０ｇ、１．６９２ｍｍｏｌ）、２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．４３５ｇ、１．６９２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１０３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびトリス（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミン（０．０２７ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）から開始して実施例３２（ｂ）（工程２ａ）の手順にしたがい製造した。収量０．３０ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 7.07-7.13 (m, 3H), 7.01-7.06 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.19-4.27 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.73-2.79 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.67 (dd, 1H), 1.45-1.58 (m, 3H), 1.32-1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.05 (d, 3H).
実施例３４
５－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン ビス－トリフルオロアセテート（化合物３８）
tert－ブチル ６－（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５．０ｍｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３０ｍｌ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。さらにトリフルオロ酢酸を加え（０．３０ｍｌ、６．８９ｍｌ）、４０℃で反応が完了するまで撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をさらにＤＣＭで処理し、蒸発を繰り返し、表題の化合物（０．４４ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (br s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.16-7.33 (m, 4H), 4.45 (quint, 1H), 4.36 (br s, 4H), 3.90-4.05 (m, 4H),3.33-3.62 (br, 2H), 3.00-3.16 (m, 2H), 2.69-2.79 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 2H). MS: m/z 353.3 (M-2TFA+H)+.
次の化合物は、実施例３４の化合物３８について記載された手順にしたがい製造された。化合物番号、特徴データ、出発物質および反応条件における可能な逸脱（Ｃ＝出発物質の濃度）を表に示す。

実施例３５
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４５）
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の５－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）オキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン ビス－トリフルオロアセテート（０．１３ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍｌ、０．８９６ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍｌ）に溶解した２－ブロモピリミジン（０．０４３ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０４６ｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.01-7.07 (m, 3H), 6.95-6.98 (m, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.43 (quint, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.62-2.71 (m, 4H), 2.16-2.23 (m, 2H). MS: m/z 431.7 (M+H)+.
実施例３６
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（ピリミジン－２－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４６）
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の５－（（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン ビス－トリフルオロアセテート（０．１５２ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍｌ、０．９００ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解した２－ブロモピリミジン（０．０４３ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌し、その後、さらに２－ブロモピリミジン（０．０２０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０２３ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.50 )s, 1H), 6.44 (t, 1H), 4.59 (quint, 1H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 4H). MS: m/z 459.7 (M+H)+.
実施例３７
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（ピリミジン－２－イルメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４７）
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の５－（（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン ビス－トリフルオロアセテート（０．１５２ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍｌ、０．９００ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解したピリミジン－２－イルメチル メタンスルホネート（０．０５３ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌し、その後、さらにピリミジン－２－イルメチル メタンスルホネート（０．０２０ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０１８ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.08-7.16 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.50 (quint, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.36-2.59 (m, 4H), 2.26-2.36 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.61-1.79 (m, 4H). MS: m/z 473.5 (M+H)+.
実施例３８
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（ピリミジン－２－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４８）
化合物は、乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中、５－（（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メトキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン ビス－トリフルオロアセテート（０．１７３ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２５ｍｌ、０．８９７ｍｍｏｌ）および２－ブロモピリミジン（０．０７５ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）から開始して実施例３６の手順にしたがい製造した。収量０．０４７ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.42 (t, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.64-3.73 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.93 (t, 2h), 2.73-2.87 (m, 3H), 2.02-2.12 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 4H), 1.54-1.62 (m, 2H). MS: m/z 473.5 (M+H)+.
実施例３９
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（６－（ピリミジン－２－イル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物４９）
化合物は、乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中、５－（（６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）オキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン ビス－トリフルオロアセテート（０．１４９ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．００４ｍｍｏｌ）および２－ブロモピリミジン（０．０５０ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）から開始して実施例３６の手順にしたがい製造した。収量０．０４１ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3), ジアステレオマーの混合物: δ 8.28-8.34 (m, 2H), 7.40-7.71 (m, 2H), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.97-7.03 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 2H), 4.54-4.68 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.56-3.65 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.43-2.56 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.07 (t, 1H), 2.02 (t, 1H). MS: m/z 445.5 (M+H)+.
実施例４０
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５０）
ａ）２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸メチル
乾燥アセトニトリル（２．５ｍｌ）中のメチル ２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレート トリフルオロアセテート（０．２６９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、２－クロロピリミジン（０．１１５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３８３ｍｌ、２．２００ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．１０ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, 2H), 6.52 (t, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (quint, 1H), 2.45-2.58 (m, 4H).
ｂ）２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノール
２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸メチル（０．２０ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４．５ｍｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．３ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を０～５℃に冷却し、水（５０μｌ）、２Ｍ ＮａＯＨ（１００μｌ）および水（１５０μｌ）をこの順序で加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。無水硫酸ナトリウムを加え、１５分間撹拌を続けた。混合物をセライトの栓を通してろ過した。ろ過ケーキをＴＨＦで洗浄し、ろ液を蒸発させ、乾燥して表題の化合物（０．１８ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3/MeOD-d4): δ 8.28 (d, 2H), 6.52 (t, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.57 (d, 2H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H).
ｃ）２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル メタンスルホネート
乾燥ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の（２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノール（０．０８０ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．０６７ｍｌ、０．４７７ｍｍｏｌ）の冷却した（０～５℃）混合物に、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（０．０３３ｍｌ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０～５℃で反応が完了するまで撹拌した。混合物を水および飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させて表題の化合物（０．０６３ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, 2H), 6.53 (t, 1H), 4.20 (d, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 2H), 2.10-2.16 (m, 2H).
ｄ）２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５０）
乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の（２－（ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル メタンスルホネート（０．０６２ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．０５６ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０６７ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０１２ｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.08-7.14 (m, 3H), 7.02-7.05 (m, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H). MS: m/z 445.7 (M+H)+.
実施例４１
６－（６－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ニコチノニトリル（化合物５１）
乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の５－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メトキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン ビス－トリフルオロアセテート（０．２２３ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、５－シアノ－２－フルオロピリジン（０．０４８ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２５ｍｌ、０．７２０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０３３ｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 7.01-7-06 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.62 (s, 2H9, 3.58 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.33-2.42 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H). MS: m/z 469.8 (M+H)+.
実施例４２
６－（３－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）ニコチノニトリル（化合物５２）
ａ）６－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）ニコチノニトリル
乾燥ＤＭＳＯ（２．０ｍｌ）中のアゼチジン－３－イルメタノール塩酸塩（０．１２４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、５－シアノ－２－フルオロピリジン（０．１２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ、２．００９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０９０ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.79 (dd, 2H), 3.57 (t, 2H), 2.77-2.89 (m, 1H).
ｂ）（１－（５－シアノピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル メタンスルホネート
化合物は、６－（３－ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）ニコチノニトリル（０．０９０ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０６ｍｌ、０．７６１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０５５ｍｌ、０．７１３ｍｍｏｌ）から開始して実施例３０（工程１）の手順にしたがい製造した。収量０．１２０ｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 4.38 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.80 (dd, 2H), 3.16 8s, 3H), 3.03-3.14 (m, 1H).
ｃ）６－（３－（（（６－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）ニコチノニトリル（化合物５２）
乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の（１－（５－シアノピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル メタンスルホネート（０．０４９ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．０４７ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１１９ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）およびトリス（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミン（２．９６ｍｇ、９．１７μｍｏｌ）の混合物を６０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０７９ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.08-7.19 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.23 (dd, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.19 (d, 2H), 4.00 (dd, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.20-3.31 (m, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.83 (t, 2H). MS: m/z 429.8 (M+H)+.
実施例４３
２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）スルホニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５３）
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の５－（（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－２－（（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン ビス－トリフルオロアセテート（０．１１４ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍｌ、０．８９７ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解した１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－５－スルホニルクロリド（０．０３０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０５５ｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.50 (quint, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.03-3.10 (m, 2H), 2.96-3.03 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.26-2.33 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 4H). MS: m/z 526.1 (M+H)+.
次の化合物は、実施例４３の化合物５３について記載された手順にしたがい製造された。化合物番号、特徴データ、および出発物質を表に示す。


実施例４４
２－（１－（５－アセチルイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物６４）
ａ）１－（５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル メタンスルホネート
化合物は、乾燥ＤＣＭ（５．０ｍｌ）中、５－（ベンジルオキシ）－２－（１－ヒドロキシエチル）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．２４６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．７９４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１２ｍｌ、１．５５１ｍｍｏｌ）から実施例３０（ａ）の手順にしたがい製造した。収量０．２６１ｇ。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 7.33-7.45 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.62 (q, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.59 (d, 3H).
ｂ）２－（１－（５－アセチルイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（ベンジルオキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン
１－（イソインドリン－５－イル）エタノン塩酸塩（０．１５８ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５０ｍｌ、２．８７ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（４．０ｍｌ）の溶液に、１－（５－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－イル）エチル メタンスルホネート（０．２６ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０８５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (dd, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30-7.44 (m, 5H), 7.27 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.93-4.08 (m, 4H), 3.63 (q, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.50 (d, 3H).
ｃ）２－（１－（５－アセチルイソインドリン－２－イル）エチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン
２－（１－（５－アセチルイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（ベンジルオキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．０８５ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）および塩酸（３Ｍ、１．０ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させ、表題の化合物（０．０６５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.97-4.10 (m, 4H), 3.69 (q, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.54 (d, 3H).
ｄ）２－（１－（５－アセチルイソインドリン－２－イル）エチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物６４）
乾燥ＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）中の４－（ブロモメチル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン（０．０３９、０．１５４ｍｍｏｌ）、２－（１－（５－アセチルイソインドリン－２－イル）エチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．０４０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０４１ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で反応が完了するまで撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．０１５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.89-3.96 (m, 2H), 3.69-3.77 (3H, m), 3.54-3.61 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.69-2.76 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.89-1.89 (m, 3H), 1.41 (d, 3H), 1.24-1.34 (m, 2H). MS: m/z 476.2 (M+H)+.
実施例４５
２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物６５）
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のイソインドリン（０．０５ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．０５ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌し、水（１０ｍｌ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 479.4 (M+H)+. 1H NMR (Chloroform-d) δ: 7.95 (d, 1H), 7.90 (br d, 1H), 7.19-7.26 (m, 4H), 7.07 (d, 1H), 4.13 (s, 4H), 4.03-4.07 (m, 4H), 3.88-3.94 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.03 (br m, 2H), 1.50-1.62 (m, 3H).
次の化合物は、実施例４５の化合物６５について記載された手順にしたがい製造された。化合物番号、特徴データ、出発物質、およびあれば反応条件の可能な逸脱（溶媒、反応温度、反応時間、生成方法）を表に示す。
使用された精製方法：
Ａ＝結晶化
Ｂ＝カラムクロマトグラフィー
Ｃ＝水性媒体中での沈殿
Ｄ＝半分取ＨＰＬＣ
Ｅ＝粉砕
Ｆ＝塩形成

次の化合物は、４－（イソインドリン－２－イル－メチル）－２－（メチルスルホニル）フェノールまたはその誘導体および別の適切な出発物質から開始して実施例１７（ｅ）に記載された手順にしたがい製造された。化合物番号、特徴データ、出発物質、およびあれば反応条件の可能な逸脱（溶媒、反応温度、反応時間、生成方法）を表に示す。
使用された精製方法：
Ａ＝結晶化
Ｂ＝カラムクロマトグラフィー
Ｃ＝水性媒体中での沈殿
Ｄ＝半分取ＨＰＬＣ
Ｅ＝粉砕
Ｆ＝塩形成



実施例４６
２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－トシルピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物８８）
（４－オキソ－５－（（１－トシルピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－２－イル）メチル メタンスルホネート（０．１０ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍｌの溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．０８８ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）および２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］塩酸塩（０．０４２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 535.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ: 0.78-0.94 (m, 2H), 0.97-1.09 (m, 2 H), 1.21 (t, 1H) 1.40 (qd, 2H) 1.72-1.86 (m, 1 H), 1.91 (br d, 2H) 2.26 (td, 2H), 2.44 (s, 3 H), 2.70 (s, 2H), 3.42-3.55 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.67 (d, 2H), 3.78-3.92 (m, 4 H), 6.47 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.08 (td, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.55-7.68 (m, 3H).
次の化合物は、実施例１に記載された手順にしたがい製造された。化合物番号、特徴データ、出発物質、およびあれば反応条件の可能な逸脱（溶媒、反応温度、反応時間、生成方法）を表に示す。
実施例４７
（Ｅ）－２－（（５－（１－（ヒドロキシイミノ）エチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物９０）
（Ｅ）－２－（（５－（１－（ヒドロキシイミノ）エチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（０．１６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０７５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５３．２ｍｇの表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 476.3 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.96 (br d, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.58 (br d, 3H), 2.80-2.87 (m, 3H), 2.72 (br t, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (d, 1H), 1.84 (br d, 3H), 1.29 (br dd, 2H).
実施例４８
（Ｅ）－２－（（５－（１－（メトキシイミノ）エチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物９１）
（Ｅ）－２－（（５－（１－（ヒドロキシイミノ）エチル）イソインドリン－２－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（０．１６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびメトキシアミンＨＣｌ（０．０９１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２２．５ｍｇの表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 490.6 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.14 (s, 2H), 7.48-7.55 (m, 4H), 7.26 (d, 3H), 6.39 (s, 2H), 3.96 (br d, 9H), 3.90 (s, 6H), 3.79 (s, 5H), 3.69-3.75 (m, 6H), 3.58 (br d, 5H), 2.85 (s, 7H), 2.72 (br t, 5H), 2.16 (s, 6H), 2.11 (s, 1H), 1.84 (br d, 7H), 1.24-1.34 (m, 5H).
実施例４９
１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタノール（化合物９２ｂ）
ａ）４－（クロロメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノール
パラホルムアルデヒド（１．２５ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１４．１ｍｌ、４６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（メチルスルホニル）ベンゼンオール（４．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで４８時間撹拌した。生成物をろ過し、０．５％Ｎａ2ＣＯ3（５ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して３．５ｇの表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 221.6 (M+H)+.
ｂ）４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノール
４－（クロロメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノール（２．５ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）の溶液に、イソインドリン塩酸塩（２．１１ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．９ｍｌ、４５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）により２．０ｇの表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 304.3 (M+H)+.
ｃ）１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタノン（化合物９２ａ）
４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノール（０．３０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）の溶液に、１－［４－（ブロモメチル）フェニル］エタノン（０．２１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．３０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、水（１０ｍｌ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、生成物をろ過し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．０５ｇの表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 436.53 (M+H)+. 1H NMR (Chloroform-d, 400 MHz) δ 8.0-8.0 (m, 3H), 7.6-7.7 (m, 3H), 7.2-7.2 (m, 4H), 7.06 (d, 1H, J=8.6 Hz), 5.32 (s, 2H), 3.9-3.9 (m, 6H), 3.2-3.2 (m, 3H), 2.6-2.6 (m, 3H)
ｄ）１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタノール（化合物９２ｂ）
１－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタノン（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ4（５．３２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間、そしてＲＴで２時間撹拌し、氷冷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５．５ｍｇの表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 439.7 (M+H)+. 1H NMR (Chloroform-d) δ: 8.00 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.18 (s, 4H), 7.09 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.94 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.52 (d, 3H).
次の化合物は、実施例４９に記載された手順にしたがい製造された。化合物番号、特徴データ、および出発物質を表に示す。
次の化合物は、以下に示す分取ＨＰＬＣ法を用いて作製した。化合物番号、特徴データ、および出発物質を表に示す。
分取ＨＰＬＣ法：
機器：アジレントテクノロジーズ１２００．カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ Ｎｏ：ｐ－４１、５ミクロン、２０×２５０ｍｍ；溶媒：溶媒Ａ：ｎ－ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ；溶媒Ｂ：＝ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＥＡ、検出波長２２８ｎｍ；流速１５ｍＬ／分。

実施例５０
２－（（６－（イソキサゾル－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０１）
ａ）tert－ブチル ６－（イソキサゾル－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
封止反応容器に４－イソオキサゾールボロン酸ピナコールエステル（１４１ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）、tert－ブチル ６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．７２ｍＬ、１．４４１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を入れ、次いで注意深く窒素をパージした。容器を封止し、８０℃で５時間加熱した。反応をＲＴまで冷却させ、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、セライト上で蒸発させた。生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、１０ｍｇ（７％）の表題の化合物をベージュ固体として得た。MS (ESI) m/z [M-tBu+1]+: 245.2.
ｂ）４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）イソキサゾール トリフルオロアセテート
丸底フラスコにtert－ブチル ６－（イソキサゾル－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を入れた。混合物をＲＴで３時間撹拌し、蒸発乾固させ、粗表題の化合物を得、それを次の合成工程にそのまま使用した。MS (ESI) m/z [M+1]+: 201.2.
ｃ）２－（（６－（イソキサゾル－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０１）
４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）イソキサゾール トリフルオロアセテート（８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（０．０１２ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）の存在下、２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（１１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）によりＲＴで１９時間処理し、次いで逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、５．７ｍｇ（４３％）の表題の化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.51(m, 1H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (dt, 2H), 2.10-1.96 (m, 3H), 1.49-1.36 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 500.4.
実施例５１
２－（（６－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０２）
ａ）tert－ブチル ６－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
封止反応容器にtert－ブチル ６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ピラゾール（４９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３１３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（１２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）および最終的にはヨウ化銅（Ｉ）（１８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を入れた。反応容器に注意深く窒素をパージし、その後１２０℃で合計１２時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却させ、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでセライトをとおしてろ過した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をセライト上で蒸発させた。生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、２０ｍｇ（１４％）の表題の化合物を半固体として得た。MS (ESI) m/z [M+1]+: 300.3.
ｂ）６－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン トリフルオロアセテート
丸底フラスコにtert－ブチル ６－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を入れた。混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、粗表題の化合物を得、それを次の合成工程にそのまま使用した。MS (ESI) m/z [M+1]+: 200.2.
ｃ）２－（（６－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０２）
６－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン トリフルオロアセテート（２１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の存在下、２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（２７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）により６０℃で５時間処理し、次いで逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、１１ｍｇ（３３％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.46 (dd, 1H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (dt, 2H), 2.08-1.95 (m, 3H), 1.50-1.35 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 499.3.
実施例５２
２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（１－メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０３）
２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］塩酸塩（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の存在下、２－（クロロメチル）－５－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）によりＲＴで１９時間処理し、次いで逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、７１ｍｇ（６５％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.60 (s, 1H), 7.14 (dt, 1H), 7.08 (dt, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.90-3.81 (m, 4H), 3.74 (d, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.74-2.64 (m, 4H), 2.07-1.95 (m, 3H), 1.76 (s, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 2H), 0.90-0.82 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 459.5.
実施例５３
２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンジル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０４）
ａ）２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中、窒素下の二つ口フラスコの２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］（０．２３３ｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）および２－（クロロメチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．２ｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．４３４ｍｌ、２．４９１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を６０℃で１時間撹拌し、氷上に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.58-1.86 (m, 8H), 2.43-2.48 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 3.61-3.65 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.96-8.16 (m, 1H), 8.73-9.34 (m, 1H).
ｂ）２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンジル）オキシ）－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物１０４）
［２－（（１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－イソキノリン］－２’（３’Ｈ）－イル）メチル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．２２ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２９３ｇ、２．１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２－（４－（ブロモメチル）フェニル）プロパン－２－オール（０．１７０ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間還流で加熱し、次いでＲＴに冷却し、ろ過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.06 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.84 (m, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 6H). LC-MS: m/z 460.2 (M+H) +.
実施例５４
４－フルオロ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物１０５）
ａ）４－（（４－フルオロイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（メチルスルホニル）フェノール
ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中、窒素下の二つ口フラスコの４－フルオロイソインドリン塩酸塩（０．３９３ｇ、１．８１３ｍｍｏｌ）、４－（クロロメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノール（０．４００ｇ、１．８１３ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（０．５２６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで氷上に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 322.3. (M+H) +.
ｂ）４－フルオロ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物１０５）
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、窒素下の二つ口フラスコの（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル メタンスルホネート（０．１５０ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、４－（（４－フルオロイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（メチルスルホニル）フェノール（０．１７８ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１１５ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２．５時間撹拌し、次いで氷上に注いだ。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、２－プロパノールから結晶化し、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.80-7.84 (m, 1H), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.2 -7.31 (m, 2H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 2H), 3.85-3.96 (m, 6H), 3.57-3.66 (m, 2H), 3.26-3.29 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.73-2.81 (m, 2H), 1.89-2.08 (m, 3H), 1.37-1.48 (m, 2H). LC-MS: m/z 497.4. (M+H) +.
略語
ＡＣＮ － アセトニトリル
ＤＣＭ － ジクロロメタン
ＤＥＡ － ジエタノールアミン
ＤＩＡＤ － ジイソプロピル アゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ － Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ － ジメチルアセトアミド
ＤＭＥＤＡ － Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン
ＤＭＦ － Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ － ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ － ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ － 酢酸エチル
ＥｔＯＨ － エタノール
ＨＩＭＰＡ － ヘキサメチルホスホンアミド
ＨＰＬＣ － 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ－ＭＳ － 液体クロマトグラフィー－質量分析法
ＬｉＨＭＤＳ － ヘキサメチルジシラザンリチウム塩 ＴＡＩ リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ － メタノール
Ｍｓ － メタンスルホニル
ＲＴ － 室温
ｒｔ － 保持時間
ＴＥＡ － トリエチルアミン
ＴＦＡ － トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ － テトラヒドロフラン
ＴＬＣ － 薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ － ｐ－トルエンスルホニル
実験
実験１．ＣＹＰ１１Ａ１阻害
コレステロールのプレグネノロンおよびイソカプロン酸への変換を阻害する試験化合物の能力を、ヒトＨ２９５Ｒ副腎皮質がん細胞株を酵素源として使用した以外は、Ruangwisesら（Biology of Reproduction 1991; 45(1):143-50）に記載されたイソカプロン酸放出アッセイ（IＡＲＡ）の改変により測定し、抽出をデキストラン被覆炭懸濁液で行った(Isomaa, V. et al., Endocrinology 1982; 111(3):833-843）。Ｈ２９５Ｒ細胞株は、すべての重要なステロイド産生酵素を発現することが示されている。試験化合物のＣＹＰ１１Ａ１阻害に対する半数阻害濃度（ＩＣ50）を決定するために、細胞を、３ｎＭの［２４，２５－３Ｈ］－標識化コレステロール（アメリカン ラジオラベルド ケミカルズ）の存在下、試験化合物の濃度を増加させながら３日間処理した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。細胞培養培地をデキストラン－被覆炭懸濁液で抽出し、１００μｌの上清画分を２００μｌのシンチレーション液（ＯｐｔｉＰｈａｓｅ ＳｕｐｅｒＭｉｘ、パーキンエルマー）に混合することにより、放射線標識化イソカプロン酸を測定した。放射活性は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーション計数器（１４５０ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ、ワラック）を用いて測定した。すべての試験化合物を１０種の濃度で２回試験した。
本発明の化合物は、上記アッセイによりスクリーニングされ、化合物のＩＣ50値が以下の表１に記載される。表中、「Ａ」は１００ｎＭ未満のＩＣ50値を示し、「Ｂ」は、１０１～２００ｎＭの範囲でのＩＣ50値を示し、そして「Ｃ」は、２０１～２０００ｎＭの範囲でのＩＣ50値を示す。
実験２．反応性代謝物の形成
反応性代謝物の形成は、Grillo, M., Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2015), 11(8):1281-1302に記載されているように、試験化合物を、補因子ＮＡＤＰＨ、および捕獲剤グルタチオン（ＧＳＨ）、シアン化カリウム（ＫＣＮ）およびセミカルバジド（ＳＣＡ）の存在下、組み換えヒトチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）ＣＹＰ３Ａ４酵素とインキュベートすることにより調べた。組み換えヒトＣＹＰ３Ａ４は、ヒト肝臓ミクロソームよりも試験化合物に対して高い代謝活性を示したため、酵素源として選択された。
化合物をＤＭＳＯに溶解し、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で希釈し、最終的なインキュベーション濃度１または１０μＭを得た。化合物を、補因子ＮＡＤＰＨと共に（実際のサンプル）およびＮＡＤＰＨなしで（対照サンプル）１つの捕獲剤（非標識および13Ｃ15Ｎ標識捕獲剤の１：１混合物）とインキュベートした。インキュベーション時間は１時間であった。０分（インキュベーション前）および６０分（インキュベーション後）の時点でのサンプルを、高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）と組み合わせた超高圧液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）を用いて分析した。捕獲された代謝物の暫定的な同定は、プロトン化された分子の正確な質量と見つかった代謝物のプロダクトイオンスペクトルおよび反応性代謝物と反応した非標識および標識捕獲剤間の正確な質量差に基いて行われた。
インキュベーション後のピーク面積がインキュベーション前の親ピーク面積の１０％を超える場合、代謝物は「主要」に分類された。ピーク面積が１％～１０％の場合、代謝物は「少量」に分類され、ピーク面積が１％未満の場合、代謝物は「微量」に分類された。結果を表２に示す。参照化合物ＡおよびＢは、先行技術の化合物を表す（それぞれ、国際公開第２０１８／１１５５９１号の化合物番号１３９および化合物番号１８６）。結果は、本発明の化合物が参照化合物よりも反応性代謝産物を形成する可能性が低いことを示している。

Claims (43)

  1. 式（Ｉ）または（II）の化合物
    （式中、
    環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０～４個のヘテロ原子を含有する４～６員の単環式環であり；
    環Ａは、以下の基
    のいずれかであり；
    Ｌは、なし、－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2－ＣＨ2－または－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－であり；
    Ｒ1は、水素であり；
    Ｒ2は、水素；
    Ｒ 3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ、アミノカルボニルＣ2-7アルケニル、ハロＣ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ2-7アルケニル、＝ＮＳＯ2Ｒ20、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ1-7アルキル、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、－Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、－Ｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ6Ｒ7、－Ｃ（Ｏ）Ｒ8、－Ｄ－ＮＲ9Ｒ10、－ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された３～６員カルボシクリル、任意に置換された３～６員カルボシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換された４～６員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４～６員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；
    Ｒ4は、水素であり；
    Ｒ5は、水素、ハロゲンまたはＣ1-7アルキルであり；
    Ｒ6は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された４～６員ヘテロシクリルであり；
    Ｒ8は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、－Ｃ1-7アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-7アルキル、－Ｃ1-7アルキル－ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ1-7アルキル）（Ｃ1-7アルキル）または任意に置換された４～６員ヘテロシクリルであり；
    Ｒ9は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、－ＳＯ2（Ｃ1-7アルキル）または－ＳＯ2（Ｃ3-7シクロアルキル）であり；
    Ｒ11はＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、－ＮＲ12Ｒ13、任意に置換された３～６員カルボシクリルまたは任意に置換された４～６員ヘテロシクリルであり；
    Ｒ12は、水素、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、シアノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルカルボニルであり；
    Ｒ7、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ18、およびＲ19は、独立して、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
    Ｒ14は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニルまたは－ＳＯ2Ｒ21であり；
    Ｒ15は、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-7アルキルカルボニル、または－ＳＯ2Ｒ17であり；
    Ｒ17は、Ｃ1-7アルキルまたは任意に置換された３～６員カルボシクリルであり；
    Ｒ20およびＲ21は、独立して、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたは任意に置換された３～６員カルボシクリルであり；
    Ｒ22は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
    Ｒ23は、水素、Ｃ1-7アルキルカルボニル、ヒドロキシイミノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシイミノＣ1-7アルキル、１～３個のハロゲン原子により任意に置換されたヒドロキシＣ1-7アルキルまたは任意に置換された４～６員ヘテロシクリルであり；
    Ｒ24は、水素、Ｃ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルキルであり；
    Ｒ25は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
    Ｒ 27は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
    Ｄは、なし、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルであり；
    ここで、各存在での任意の置換基は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される１～３個の置換基から選択され；そして
    ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）；
    またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. 化合物が、式（Ｉ）：
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ27、Ｌ、ＡおよびＢは、請求項１において定義されているものである）により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される、請求項１記載の化合物。
  3. 化合物が、式（ＩＡ）：
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ27、ＬおよびＢは、請求項１において定義されているものである）により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される、請求項２記載の化合物。
  4. 化合物が、式（ＩＢ）：
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ27、ＬおよびＢは、請求項１において定義されているものである）により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される、請求項２記載の化合物。
  5. Ｌが、なし、－ＣＨ2－または－ＣＨ（ＣＨ3）－である請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｌが、なしである請求項５記載の化合物。
  7. Ｌが、－ＣＨ2－である請求項５記載の化合物。
  8. Ｌが、－ＣＨ（ＣＨ3）－である請求項５記載の化合物。
  9. 環Ｂが、以下の基
    のいずれかであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が前記環Ｂに結合している請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 環Ｂが以下の基
    のいずれかであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が前記環Ｂに結合しており、波線はＬへの結合部位を示している請求項９記載の化合物。
  11. 環Ｂが、（１’）、（６’）、（７’）、（８’）、または（９’）である請求項９記載の化合物。
  12. 環Ｂが（１ａ’）、（６ａ’）、（７’）、（８’）、または（９ａ’）である請求項１０記載の化合物。
  13. Ｒ3が、水素、シアノ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルチオ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、－Ｓ（ＮＲ15）（Ｃ1-7アルキル）、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ18Ｒ19、－Ｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ6Ｒ7、－Ｃ（Ｏ）Ｒ8、－Ｄ－ＮＲ9Ｒ10、－ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された３～６員カルボシクリル、任意に置換された３～６員カルボシクリルＣ1-7アルキル、任意に置換された４～６員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４～６員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；ここで各存在における任意の置換は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルおよびオキソから独立して選択される１～３個の置換基から選択され、各存在におけるヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ3が水素、シアノ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ14）（Ｒ22）、－Ｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ6Ｒ7、－Ｃ（Ｏ）Ｒ8、－ＳＯ2Ｒ11、任意に置換された４～６員ヘテロシクリルまたは任意に置換された４～６員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり；ここで各存在における任意の置換は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7アルキルカルボニルから独立して選択される１～３個の置換基から選択され、各存在におけるヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、請求項１３記載の化合物。
  15. Ｒ4およびＲ5が水素である請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ 5が水素である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 環Ａが（１）または（２）である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ24がＣ1-7アルキル、またはハロＣ1-7アルキルである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 化合物が、式（ＩＣ）：
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ27、Ｌは、請求項１において定義されているものである）により、またはその薬学的に許容され得る塩により表される、請求項１記載の化合物。
  20. Ｒ23が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～６員ヘテロシクリルである請求項１９記載の化合物。
  21. Ｒ3が、－ＳＯ2Ｒ11であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5が水素であり；そしてＲ11がＣ1-7アルキルである請求項１９または２０記載の化合物。
  22. Ｒ3が、任意に置換された４～６員ヘテロシクリルＣ1-7アルキルであり、ここで任意の置換は、Ｃ1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ1-7アルキルカルボニルから独立して選択される１～３個の置換基から選択され、かつヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有し、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5が水素である、請求項１９または２０記載の化合物。
  23. Ｒ24が、Ｃ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルキルである請求項１９～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. ２－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（化合物１０）；
    ３－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）イソキサゾール（化合物１１）；
    ５－ブロモ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物１２ａ）；
    ２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）－５－（１Ｈ－ピラゾル－１－イル）イソインドリン（化合物１２ｂ）；
    ５－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）オキサゾール（化合物１３ａ）；
    ２－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）オキサゾール（化合物１３ｂ）；
    ５－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）チアゾール（化合物１４）；
    １－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）エタン－１－オン（化合物１５ａ）；
    ５－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）イソキサゾール（化合物１５ｃ）；
    ２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－カルボニトリル（化合物１６ａ）；
    ３－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール（化合物１６ｃ）；
    ２－（２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）イソインドリン（化合物２１）；
    ２－（２，２－ジフルオロ－１－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）イソインドリン（化合物２２）；
    ２－（３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２５）；
    ２－（３－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２６）；
    ２－（３－（エチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）－５－（トリフルオロメチル）イソインドリン（化合物２７）；
    ２－（３－（ブチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物２８）；
    ２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物６５）；
    ２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物６６）；
    １－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）シクロヘキシル）エタン－１－オン（化合物６７）；
    ４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（化合物６８）；
    ４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物６９）；
    １－（４－（（４－イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン（化合物７０）；
    エチル（イミノ）（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）－λ6－スルファノン（化合物７１）；
    イミノ（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）（メチル）－λ6－スルファノン（化合物７２）；
    １－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（化合物７３）；
    ４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（化合物７４）；
    ２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（オキセタン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物７５）；
    ２－（４－（（４－（エチルスルホニル）ベンジル）オキシ）－３－（メチルスルホニル）ベンジル）イソインドリン（化合物７６）；
    １－（（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－オール（化合物７７）；
    Ｎ－（ジメチル（オキソ）－λ6－スルファニリデン）－４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（化合物７８）；
    （１ｒ，４ｒ）－４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（化合物７９）；
    アゼチジン－１－イル（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）シクロヘキシル）メタノン（化合物８０）；
    ２－（４－（（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）－３－（メチルスルホニル）ベンジル）イソインドリン（化合物８１）；
    ２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（４－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物８２）；
    ２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物８３）；
    （４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）（メチル）－λ4－スルファニミン（化合物８４）；
    イミノ（メチル）（４－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）メチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－λ6－スルファノン（化合物８５）；
    ２－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）プロパン－２－オール（化合物８６）；
    １－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物８７）；
    １－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタノン（化合物９２ａ）；
    １－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタノール（化合物９２ｂ）；
    １－（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）シクロヘキシル）エタン－１－オール（化合物９４）；
    （Ｒ）－イミノ（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）（メチル）－λ6－スルファノン（化合物９５）；
    （Ｓ）－イミノ（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）（メチル）－λ6－スルファノン（化合物９６）；
    （Ｓ）－エチル（イミノ）（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）－λ6－スルファノン（化合物９７）；
    （Ｒ）－エチル（イミノ）（４－（（４－（イソインドリン－２－イルメチル）－２－（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）フェニル）－λ6－スルファノン（化合物９８）；
    ４－フルオロ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン（化合物１０５）；
    それらの互変異性体、またはそれらの薬学的に許容され得る塩
    である請求項１記載の化合物。
  25. ３－（ジメチルアミノ）－１－（２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－イル）プロプ－２－エン－１－オン（化合物１５ｂ）；および
    Ｎ－ヒドロキシ－２－（３－（メチルスルホニル）－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンジル）イソインドリン－５－カルボキシイミダミド（化合物１６ｂ）から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩。
  26. ステロイド受容体依存性疾患の治療のための医薬であって、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬。
  27. アンドロゲン受容体依存性疾患の治療用である、請求項２６記載の医薬。
  28. ステロイド受容体依存性疾患が、がんである請求項２６記載の医薬。
  29. がんが前立腺がんである請求項２８記載の医薬。
  30. 前立腺がんが去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）である請求項２９記載の医薬。
  31. グルココルチコイドおよび／またはミネラルコルチコイド、ならびに任意には１つ以上の抗がん剤、に加えて投与される請求項２６～３０のいずれか１項に記載の医薬。
  32. －非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト；
    －ステロイド生成阻害剤；
    －化学療法剤；
    －抗エストロゲン；
    －エピジェネティックモジュレータ；
    －ｍＴＯＲ阻害剤；
    －ＡＫＴ阻害剤；
    －放射性医薬品；
    －ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ；
    －ＰＩ３Ｋ阻害剤；および
    －ＣＤＫ４／６阻害剤
    からなる群より選択される１つ以上の抗がん剤に加えて投与される請求項２６～３１のいずれか１項に記載の医薬。
  33. ｍＴＯＲ阻害剤がエベロリムスである請求項３２記載の医薬。
  34. ＡＫＴ阻害剤がＡＺ５３６３である請求項３２記載の医薬。
  35. 放射性医薬品がアルファラジンである請求項３２記載の医薬。
  36. ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログがリュープロレリンである請求項３２記載の医薬。
  37. 非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニストに加えて投与される請求項２６～３６のいずれか１項に記載の医薬。
  38. 請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物を薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
  39. 請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物と、
    －グルココルチコイド；
    －ミネラルコルチコイド；
    －非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト；
    －ステロイド生成阻害剤；
    －化学療法剤；
    －抗エストロゲン；
    －エピジェネティックモジュレータ；
    －ｍＴＯＲ阻害剤；
    －ＡＫＴ阻害剤；
    －放射性医薬品；
    －ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログ；
    －ＰＩ３Ｋ阻害剤；および
    －ＣＤＫ４／６阻害剤
    からなるリストから選択される少なくとも１つの追加の活性成分とを含む、同時、別々または連続投与のための組み合わせ医薬。
  40. ｍＴＯＲ阻害剤がエベロリムスである請求項３９記載の組み合わせ医薬。
  41. ＡＫＴ阻害剤がＡＺ５３６３である請求項３９記載の組み合わせ医薬。
  42. 放射性医薬品がアルファラジンである請求項３９記載の組み合わせ医薬。
  43. ＧｎＲＨ／ＬＨＲＨアナログがリュープロレリンである請求項３９記載の組み合わせ医薬。
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