JP7699613B2

JP7699613B2 - ＰＤ－１アンタゴニスト、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩の組み合わせを使用して、癌またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置するための方法

Info

Publication number: JP7699613B2
Application number: JP2022578934A
Authority: JP
Inventors: ペリーニ，ロドルフォ・フルーリー; ピネイロ，エレイン・エム; ウィルマン・ロジェリオ，ジャクリーン
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2020-06-22
Filing date: 2021-06-21
Publication date: 2025-06-27
Anticipated expiration: 2041-06-21
Also published as: US20230250182A1; EP4168016A2; JP2023531930A; MX2022016410A; BR112022026086A2; EP4168016A4; KR20230026492A; MX2025014866A; CA3183862A1; JP2025156341A

Description

（ａ）プログラム死１タンパク質（ＰＤ－１）アンタゴニスト、（ｂ）低酸素誘導因子２α（ＨＩＦ－２α）阻害剤および（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩の組み合わせを使用して、癌（例えば、腎細胞癌腫（ＲＣＣ））またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置するための方法が、本明細書において提供される。

電子的に提出された配列表の参照
本出願の配列表は、ファイル名「２５０６２ＷＯＰＣＴ－ＳＥＱＬＩＳＴ－０９ＡＰＲ２０２１＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」、作成日２０２１年４月９日、サイズ１０ＫＢのＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出されている。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出されたこの配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

ＰＤ－１は、免疫調節および末梢性免疫寛容の維持における重要なプレイヤーとして認識されている。ＰＤ－１またはそのリガンド（例えば、ＰＤ－Ｌ１）を標的とする免疫チェックポイント療法は、複数のヒト癌型における臨床応答に革新的な改善をもたらした（Ｂｒａｈｍｅｒｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，３６６：２４５５－２４６５（２０１２）；Ｇａｒｏｎｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，３７２：２０１８－２０２８（２０１５）；Ｈａｍｉｄｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，３６９：１３４－１４４（２０１３）；Ｒｏｂｅｒｔｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３８４：１１０９－１１１７（２０１４）；Ｒｏｂｅｒｔｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，３７２：２５２１－２５３２（２０１５）；Ｒｏｂｅｒｔｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，３７２：３２０－３３０（２０１５）；Ｔｏｐａｌｉａｎｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，３６６：２４４３－２４５４（２０１２）；Ｔｏｐａｌｉａｎｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，３２：１０２０－１０３０（２０１４）；Ｗｏｌｃｈｏｋｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，３６９：１２２－１３３（２０１３））。ＰＤ－１軸を標的とする免疫療法には、ＰＤ－１受容体に対して作られたモノクローナル抗体が含まれる（例えば、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）（ペムブロリズマブ）、ＭｅｒｃｋａｎｄＣｏ．，Ｉｎｃ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ；ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）（ニボルマブ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂＣｏｍｐａｎｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）；ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）（セミプリマブ）、ＲｅｇｅｎｅｒｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ；ＴＹＶＹＴ（登録商標）（シンチルマブ），ＩｎｎｏｖｅｎｔＢｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｊｉａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａ；チスレリズマブ、ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ；カムレリズマブ、ＨｅｎｇｒｕｉＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ；およびトリパリマブ、ＪｕｎｓｈｉＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）；およびＰＤ－Ｌ１リガンドに結合するもの（例えば、ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）（デュルバルマブ）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＬＰ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ；およびＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）（アベルマブ）、ＰｆｉｚｅｒＩｎｃ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ）。

腫瘍内の低酸素は、癌の進行の推進力であり、患者の予後不良ならびに化学療法および放射線処置に対する抵抗性と密接に関連している。低酸素誘導因子（ＨＩＦ－１αおよびＨＩＦ－２α）は、低酸素応答経路において中心的な役割を果たす転写因子である。正常酸素条件下では、腫瘍抑制因子であるフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）タンパク質は、特定のヒドロキシル化プロリン残基に結合し、プロテアソーム分解のためにＨＩＦ－αタンパク質を標的とするＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を動員する。低酸素条件下では、ＨＩＦ－αタンパク質は蓄積して核に入り、嫌気性代謝、血管新生、細胞増殖、細胞生存、細胞外マトリックスリモデリング、ｐＨ恒常性、アミノ酸およびヌクレオチド代謝、ならびにゲノム不安定性を調節する遺伝子の発現を刺激する。ＶＨＬ欠損も、酸素負荷された条件（偽低酸素条件）下で蓄積されたＨＩＦ発現をもたらし得る。したがって、ＨＩＦ－αタンパク質を直接標的とすることは、多方面において腫瘍を攻撃するための絶好の機会を提供する（Ｋｅｉｔｈ，ｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＲｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ１２：９－２２，２０１２）。

具体的には、ＨＩＦ－２αは、淡明細胞型腎細胞癌腫（ｃｃＲＣＣ）における重要な発癌推進因子である（Ｋｏｎｄｏ，Ｋ．，ｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，１：２３７－２４６（２００２）；Ｍａｒａｎｃｈｉｅ，Ｊ．ｅｔａｌ，ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，１：２４７－２５５（２００２）；Ｋｏｎｄｏ，Ｋ．，ｅｔａｌ．，ＰＬｏＳＢｉｏｌ．，１：４３９－４４４（２００３））。マウスｃｃＲＣＣ腫瘍モデルにおいて、ｐＶＨＬ（フォンヒッペル・リンダウタンパク質）欠損細胞株におけるＨＩＦ－２α発現のノックダウンは、ｐＶＨＬの再導入と同等に腫瘍増殖を阻止した。さらに、ＨＩＦ－２αの安定化された変異型の発現は、ｐＶＨＬの腫瘍抑制的役割に打ち勝つことができた。優れたインビトロ効力、薬物動態学的プロファイルおよびマウスモデルにおけるインビボ有効性を有する新規ＨＩＦ－２α阻害剤であるベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩は、進行腎細胞癌腫を有する患者において有望な結果を示している（Ｘｕ，Ｒｕｉ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６２：６８７６－６８９３（２０１９）。

ＨＩＦ－２αは、フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）欠損ｃｃＲＣＣに必須である重要なＨＩＦアイソフォームとして浮上した。ＶＨＬ欠損ｃｃＲＣＣ異種移植マウス腫瘍モデルにおいては、ＨＩＦ－２α発現のノックダウンは機能的ＶＨＬの再導入と同等に腫瘍形成を阻害し、ＨＩＦ２αの過剰発現は、単独で、ＶＨＬの腫瘍抑制効果を救済することができる（ＫｏｎｄｏＫ．，ＫｌｃｏＪ，ＮａｋａｍｕｒａＥ，ＬｅｃｈｐａｍｍｅｒＭ，ＫａｅｌｉｎＷＧＪｒ．．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＨＩＦｉｓｎｅｃｅｓｓａｒｙｆｏｒｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｔｈｅｖｏｎＨｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕｐｒｏｔｅｉｎ．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２００２；１：２３７－４６；ＭａｒａｎｃｈｉｅＪＫ，ＶａｓｓｅｌｌｉＪＲ，ＲｉｓｓＪ，ＢｏｎｉｆａｃｉｎｏＪＳ，ＬｉｎｅｈａｎＷＭ，ＫｌａｕｓｎｅｒＲＤ．ＴｈｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆＶＨＬｓｕｂｓｔｒａｔｅｂｉｎｄｉｎｇａｎｄＨＩＦ１－ａｌｐｈａｔｏｔｈｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅｏｆＶＨＬｌｏｓｓｉｎｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２００２；１：２４７－５５；ＫｏｎｄｏＫ，ＫｉｍＷＹ，ＬｅｃｈｐａｍｍｅｒＭ，ＫａｅｌｉｎＷＧＪｒ．．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＨＩＦ２ａｌｐｈａｉｓｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｔｏｓｕｐｐｒｅｓｓｐＶＨＬ－ｄｅｆｅｃｔｉｖｅｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈ．ＰＬｏＳＢｉｏｌ２００３；１：Ｅ８３；ＺｉｍｍｅｒＭ，ＤｏｕｃｅｔｔｅＤ，ＳｉｄｄｉｑｕｉＮ，ＩｌｉｏｐｏｕｌｏｓＯ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｉｓｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｆｏｒｇｒｏｗｔｈｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＶＨＬ－／－ｔｕｍｏｒｓ．ＭｏｌＣａｎｃｅｒＲｅｓ２００４；２：８９－９５を参照）。これらのデータは、ＨＩＦ－２αがｃｃＲＣＣにおける腫瘍形成推進因子であり得ることを示唆している。ＨＩＦタンパク質はまた、腫瘍低酸素微小環境によって、多くの他の種類の癌（例えば、乳癌、肝臓癌、結腸癌、脳癌、膵臓癌）において活性化され得、癌の開始、進行および転移に関与するとされている（ＪａｒｍａｎＥＪ，ＷａｒｄＣ，ＴｕｒｎｂｕｌｌＡＫ，Ｍａｒｔｉｎｅｚ－ＰｅｒｅｚＣ，ＭｅｅｈａｎＪ，ＸｉｎｔａｒｏｐｏｕｌｏｕＣ，ＳｉｍｓＡＨ，ＬａｎｇｄｏｎＳＰ．ＨＥＲ２ｒｅｇｕｌａｔｅｓＨＩＦ－２α ａｎｄｄｒｉｖｅｓａｎｉｎｃｒｅａｓｅｄｈｙｐｏｘｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ．ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１９Ｊａｎ２２；２１（１）：１０；ＷｉｇｅｒｕｐＣ，ＰａｈｌｍａｎＳ．，ＢｅｘｅｌｌＤ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｈｙｐｏｘｉａａｎｄｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓｉｎｃａｎｃｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ１６４（２０１６）１５２－１６９）。ＨＩＦ－２αは、内皮細胞、血管周囲腫瘍細胞、および自然免疫の調節において役割を果たす腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）などの免疫抑制細胞型を含む、腫瘍低酸素下の宿主腫瘍細胞によって安定化されることが示されている（ＩｍｔｉｙａｚＨＺ，ＷｉｌｌｉａｍｓＥＰ，ＨｉｃｋｅｙＭＭ，ＰａｔｅｌＳＡ，ＤｕｒｈａｍＡＣ，ＹｕａｎＬＪ，ＨａｍｍｏｎｄＲ，ＧｉｍｏｔｔｙＰＡ，ＫｅｉｔｈＢ，ＳｉｍｏｎＭＣ．Ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ２ａｌｐｈａｒｅｇｕｌａｔｅｓｍａｃｒｏｐｈａｇｅｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｓｏｆａｃｕｔｅａｎｄｔｕｍｏｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ．２０１０Ａｕｇ；１２０（８）：２６９９－７１４を参照）。しかしながら、どのＶＨＬ保有腫瘍型および組み合わせ戦略が、ＨＩＦ－２αの阻害剤を用いて調べることが論理的に妥当であるかについてはほとんど知られていない。

フォンヒッペル・リンダウ病（ＶＨＬ病）は、患者が腎臓癌になりやすいだけでなく（約７０％の生涯リスク）、血管芽細胞腫、褐色細胞腫および膵臓神経内分泌腫瘍にもなりやすい常染色体優性症候群である。ＶＨＬ病は、構成的に活性なＨＩＦ－αタンパク質を有する腫瘍をもたらし、これらの大部分はＨＩＦ－２α活性に依存する（Ｍａｈｅｒ，ｅｔａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９：６１７－６２３，２０１１）。ＨＩＦ－２αは、ＶＨＬ疾患および活性化変異の両方を介して、網膜、副腎および膵臓の癌に関連している。近年、機能獲得型ＨＩＦ－２α変異が、赤血球増加症および赤血球増加を伴う傍神経節腫において同定されている（Ｚｈｕａｎｇ，ｅｔａｌ．ＮＥＪＭ３６７：９２２－９３０，２０１２；Ｐｅｒｃｙ，ｅｔａｌ．ＮＥＪＭ３５８：１６２－１６８，２００８；およびＰｅｒｃｙ，ｅｔａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．８７：４３９－４４２，２０１２）。注目すべきことに、いくつかの公知のＨＩＦ－２α－標的遺伝子産物（例えば、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、およびサイクリンＤ１）は、腎臓、肝臓、結腸、肺および脳に由来する癌において極めて重要な役割を果たすことが示されている。実際、重要なＨＩＦ－２αによって調節される遺伝子産物の１つであるＶＥＧＦを標的とする治療法が、これらの癌の処置に関して承認されている。

チロシンキナーゼは増殖因子シグナル伝達の調節に関与しており、したがって癌治療のための重要な標的である。レンバチニブは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体（ＶＥＧＦＲ１（ＦＬＴ１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）およびＶＥＧＦＲ３（ＦＬＴ４））ならびに線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体ＦＧＦＲ１、２、３および４の他、腫瘍増殖に関与する他の血管新生促進性および発癌性経路関連のＲＴＫ（血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体ＰＤＧＦＲα；ＫＩＴおよびＲＥＴ癌原遺伝子（ＲＥＴ）を含む）のキナーゼ活性を選択的に阻害する多重ＲＴＫ（マルチＲＴＫ）阻害剤である。特に、レンバチニブは、Ｘ線結晶構造解析を通じて確認されたところ、ＶＥＧＦＲ２に対する新しい結合様式（Ｖ型）を有し、速度論的解析によれば、キナーゼ活性の迅速かつ強力な阻害を示す。

抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の有効性は、他の承認されたまたは実験的な癌治療、例えば、放射線、手術、化学療法剤、標的療法、腫瘍中で調節不全である他のシグナル伝達経路を阻害する作用物質、および他の免疫増強剤と組み合わせて投与された場合に増強され得ることが提案されている。しかしながら、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わされたいずれの作用物質が有効であり得るか、またはいずれの患者においてその組み合わせが処置の有効性を増強し得るかに関する明確な指針は存在しない。したがって、癌に対する頑強な免疫応答を生じることができる高い有効性の治療的組み合わせに対する満たされていない要求が当技術分野において存在する。

Ｂｒａｈｍｅｒｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，３６６：２４５５－２４６５（２０１２）Ｇａｒｏｎｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，３７２：２０１８－２０２８（２０１５）Ｈａｍｉｄｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，３６９：１３４－１４４（２０１３）Ｒｏｂｅｒｔｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３８４：１１０９－１１１７（２０１４）Ｒｏｂｅｒｔｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，３７２：２５２１－２５３２（２０１５）Ｒｏｂｅｒｔｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，３７２：３２０－３３０（２０１５）Ｔｏｐａｌｉａｎｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，３６６：２４４３－２４５４（２０１２）Ｔｏｐａｌｉａｎｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，３２：１０２０－１０３０（２０１４）Ｗｏｌｃｈｏｋｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，３６９：１２２－１３３（２０１３）Ｋｅｉｔｈ，ｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＲｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ１２：９－２２，２０１２Ｋｏｎｄｏ，Ｋ．，ｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，１：２３７－２４６（２００２）Ｍａｒａｎｃｈｉｅ，Ｊ．ｅｔａｌ，ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，１：２４７－２５５（２００２）Ｋｏｎｄｏ，Ｋ．，ｅｔａｌ．，ＰＬｏＳＢｉｏｌ．，１：４３９－４４４（２００３）Ｘｕ，Ｒｕｉ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６２：６８７６－６８９３（２０１９）ＫｏｎｄｏＫ．，ＫｌｃｏＪ，ＮａｋａｍｕｒａＥ，ＬｅｃｈｐａｍｍｅｒＭ，ＫａｅｌｉｎＷＧＪｒ．．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＨＩＦｉｓｎｅｃｅｓｓａｒｙｆｏｒｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｔｈｅｖｏｎＨｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕｐｒｏｔｅｉｎ．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２００２；１：２３７－４６ＭａｒａｎｃｈｉｅＪＫ，ＶａｓｓｅｌｌｉＪＲ，ＲｉｓｓＪ，ＢｏｎｉｆａｃｉｎｏＪＳ，ＬｉｎｅｈａｎＷＭ，ＫｌａｕｓｎｅｒＲＤ．ＴｈｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆＶＨＬｓｕｂｓｔｒａｔｅｂｉｎｄｉｎｇａｎｄＨＩＦ１－ａｌｐｈａｔｏｔｈｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅｏｆＶＨＬｌｏｓｓｉｎｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２００２；１：２４７－５５ＫｏｎｄｏＫ，ＫｉｍＷＹ，ＬｅｃｈｐａｍｍｅｒＭ，ＫａｅｌｉｎＷＧＪｒ．．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＨＩＦ２ａｌｐｈａｉｓｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｔｏｓｕｐｐｒｅｓｓｐＶＨＬ－ｄｅｆｅｃｔｉｖｅｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈ．ＰＬｏＳＢｉｏｌ２００３；１：Ｅ８３ＺｉｍｍｅｒＭ，ＤｏｕｃｅｔｔｅＤ，ＳｉｄｄｉｑｕｉＮ，ＩｌｉｏｐｏｕｌｏｓＯ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｉｓｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｆｏｒｇｒｏｗｔｈｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＶＨＬ－／－ｔｕｍｏｒｓ．ＭｏｌＣａｎｃｅｒＲｅｓ２００４；２：８９－９５ＪａｒｍａｎＥＪ，ＷａｒｄＣ，ＴｕｒｎｂｕｌｌＡＫ，Ｍａｒｔｉｎｅｚ－ＰｅｒｅｚＣ，ＭｅｅｈａｎＪ，ＸｉｎｔａｒｏｐｏｕｌｏｕＣ，ＳｉｍｓＡＨ，ＬａｎｇｄｏｎＳＰ．ＨＥＲ２ｒｅｇｕｌａｔｅｓＨＩＦ－２α ａｎｄｄｒｉｖｅｓａｎｉｎｃｒｅａｓｅｄｈｙｐｏｘｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ．ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１９Ｊａｎ２２；２１（１）：１０ＷｉｇｅｒｕｐＣ，ＰａｈｌｍａｎＳ．，ＢｅｘｅｌｌＤ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｈｙｐｏｘｉａａｎｄｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓｉｎｃａｎｃｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ１６４（２０１６）１５２－１６９ＩｍｔｉｙａｚＨＺ，ＷｉｌｌｉａｍｓＥＰ，ＨｉｃｋｅｙＭＭ，ＰａｔｅｌＳＡ，ＤｕｒｈａｍＡＣ，ＹｕａｎＬＪ，ＨａｍｍｏｎｄＲ，ＧｉｍｏｔｔｙＰＡ，ＫｅｉｔｈＢ，ＳｉｍｏｎＭＣ．Ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ２ａｌｐｈａｒｅｇｕｌａｔｅｓｍａｃｒｏｐｈａｇｅｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｓｏｆａｃｕｔｅａｎｄｔｕｍｏｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ．２０１０Ａｕｇ；１２０（８）：２６９９－７１４Ｍａｈｅｒ，ｅｔａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９：６１７－６２３，２０１１Ｚｈｕａｎｇ，ｅｔａｌ．ＮＥＪＭ３６７：９２２－９３０，２０１２Ｐｅｒｃｙ，ｅｔａｌ．ＮＥＪＭ３５８：１６２－１６８，２００８Ｐｅｒｃｙ，ｅｔａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．８７：４３９－４４２，２０１２

本開示は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩の組み合わせを使用して、癌（例えば、ＲＣＣ）またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置する方法を提供する。

本開示はさらに、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を含むキットを提供する。

癌（例えば、ＲＣＣ）またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、使用も本明細書において提供される。

一局面において、癌またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置する方法であって、癌またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。

いくつかの態様において、癌は、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）、膵臓癌および黒色腫からなる群から選択される。

ある態様において、癌は転移性である。いくつかの態様において、癌は再発性である。他の態様において、癌は難治性である。さらに他の態様において、癌は再発性かつ難治性である。

一態様において、癌は膀胱癌である。別の態様において、癌は乳癌である。さらに別の態様において、癌はＮＳＣＬＣである。さらに別の態様において、癌はＣＲＣである。一態様において、癌はＲＣＣである。別の態様において、癌はＨＣＣである。さらに別の態様において、癌は膵臓癌である。さらに別の態様において、癌は黒色腫である。

一態様において、癌は進行ＲＣＣである。別の態様において、癌は転移性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は再発性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は難治性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は再発性かつ難治性ＲＣＣである。

別の局面において、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を備えるキットが本明細書において提供される。

ある態様において、キットは、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩をヒト患者に投与するための説明書をさらに備える。

さらに別の局面において、ヒト患者における癌を処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。

一態様において、癌は進行ＲＣＣである。別の態様において、ＲＣＣは、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）である。さらに別の態様において、癌は転移性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は再発性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は難治性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は再発性かつ難治性ＲＣＣである。

一態様において、ヒト患者は、進行した疾患に対する従前の全身処置を受けたことがない。態様のクラスにおいて、ヒト患者は、進行ＲＣＣに対する従前の全身処置を受けたことがない。

本明細書で提供される様々な方法、キットまたは使用のある態様において、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
本明細書で提供される様々な方法、キットまたは使用の他の態様において、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。

本明細書で提供される様々な方法、キットまたは使用のいくつかの態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はヒト化抗体である。

本明細書で提供される様々な方法、キットまたは使用の他の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はヒト抗体である。

本明細書で提供される様々な方法、キットまたは使用のある態様において、ＨＩＦ－２α阻害剤は、ベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩である。

本明細書で提供される様々な方法、キットまたは使用の一態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、カムレリズマブおよびトリパリマブからなる群から選択される。

本明細書で提供される様々な方法、キットまたは使用の一態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はペムブロリズマブである。

本明細書で提供される様々な方法、キットまたは使用の別の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はニボルマブである。

本明細書で提供される様々な方法、キットまたは使用の別の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はセミプリマブである。

本明細書で提供される様々な方法、キットまたは使用の別の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はシンチリマブである。

本明細書で提供される様々な方法、キットまたは使用の別の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はチスレリズマブである。

本明細書で提供される様々な方法、キットまたは使用の別の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はカムレリズマブである。

本明細書で提供される様々な方法、キットまたは使用の別の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はトリパリマブである。

本明細書で提供される様々な方法、キットまたは使用の別の態様において、抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体はデュルバルマブである。

本明細書で提供される様々な方法、キットまたは使用の別の態様において、抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体はアベルマブである。

本明細書で提供される様々な方法、キットまたは使用のさらに別の態様において、レンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩はレンバチニブメシル酸塩である。経口投与用のカプセル剤は、４ｍｇまたは１０ｍｇのレンバチニブを含有し、それぞれ４．９０ｍｇまたは１２．２５ｍｇのレンバチニブメシル酸塩に相当する。別の態様において、レンバチニブメシル酸塩などのレンバチニブの薬学的に許容され得る塩が投与され、使用すべきレンバチニブの用量が４ｍｇであるとき、医療従事者は、４．９０ｍｇのレンバチニブメシル酸塩を投与することを知っているであろう。別の態様において、レンバチニブメシル酸塩などのレンバチニブの薬学的に許容され得る塩が投与され、使用されるべきレンバチニブの用量が１０ｍｇであるとき、医療従事者は、１２．２５ｍｇのレンバチニブメシル酸塩を投与することを知っているであろう。本明細書に記載される様々な方法の態様において、ヒト患者は、８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇのレンバチニブを１日１回投与される。

本明細書で提供される様々な方法、キットまたは使用の１つの具体的な態様において、ＰＤ－１アンタゴニストはペムブロリズマブであり、ＨＩＦ－２α阻害剤はベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩である。

本明細書で提供される様々な方法、キットまたは使用の１つの具体的な態様において、ＰＤ－１アンタゴニストはニボルマブであり、ＨＩＦ－２α阻害剤はベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩である。

本明細書で提供される様々な方法、キットまたは使用の１つの具体的な態様において、ＰＤ－１アンタゴニストはセミプリマブであり、ＨＩＦ－２α阻害剤はベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩である。

本明細書に記載される様々な方法のいくつかの態様において、ヒト患者は、２００ｍｇ、２４０ｍｇまたは２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブを投与され、ペムブロリズマブは３週間ごとに１回投与される。一態様において、ヒト患者は、２００ｍｇのペムブロリズマブを３週間ごとに１回投与される。一態様において、ヒト患者は、２４０ｍｇのペムブロリズマブを３週間ごとに１回投与される。一態様において、ヒト患者は、２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブを３週間ごとに１回投与される。

本明細書に記載される様々な方法のある態様において、ヒト患者は４００ｍｇのペムブロリズマブを投与され、ペムブロリズマブは６週間ごとに１回投与される。

本明細書に記載される様々な方法の他の態様において、ヒト患者は、２４０ｍｇもしくは３ｍｇ／ｋｇのニボルマブを２週間ごとに１回、または４８０ｍｇのニボルマブを４週間ごとに１回投与される。１つの特定の態様においては、ヒト患者は、２４０ｍｇのニボルマブを２週間ごとに１回投与される。１つの特定の態様においては、ヒト患者は、３ｍｇ／ｋｇのニボルマブを２週間ごとに１回投与される。１つの特定の態様においては、ヒト患者は、４８０ｍｇのニボルマブを４週間ごとに１回投与される。

本明細書に記載される様々な方法の他の態様において、ヒト患者は３５０ｍｇのセミプリマブを投与され、セミプリマブは３週間ごとに１回投与される。

本明細書に記載される様々な方法の他の態様において、ヒト患者は８００ｍｇのアベルマブを投与され、アベルマブは２週間ごとに１回投与される。

本明細書に記載される様々な方法の他の態様において、ヒト患者は１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブを投与され、デュルバルマブは２週間ごとに１回投与される。本明細書に記載される様々な方法の他の態様において、ヒト患者は１５００ｍｇのデュルバルマブを投与され、デュルバルマブは３週間ごとに１回投与される。本明細書に記載される様々な方法の他の態様において、ヒト患者は１５００ｍｇのデュルバルマブを投与され、デュルバルマブは４週間ごとに１回投与される。

本明細書に記載される様々な方法のさらに他の態様において、ＨＩＦ－２α阻害剤はベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩であり、ヒト患者は４０ｍｇ～１２０ｍｇのベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩を毎日投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、４０、８０または１２０ｍｇのベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩を１日１回投与される。１つの特定の態様において、ヒト患者は、４０ｍｇのベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩を１日１回投与される。別の特定の態様において、ヒト患者は、８０ｍｇのベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩を１日１回投与される。別の特定の態様において、ヒト患者は、１２０ｍｇのベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩を１日１回投与される。

したがって、いくつかの態様において、ヒト患者は、
（ａ）３週間ごとに１回、２００ｍｇ、２４０ｍｇまたは２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブ；
（ｂ）１日１回、４０、８０または１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｃ）１日１回、８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇのレンバチニブ
を投与される。

ある態様において、ヒト患者は、
（ａ）３週間ごとに１回、２００ｍｇのペムブロリズマブ；
（ｂ）１日１回、１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｃ）１日１回、２０ｍｇのレンバチニブ
を投与される。

ある態様において、ヒト患者は、
（ａ）３週間ごとに１回、２４０ｍｇのペムブロリズマブ；
（ｂ）１日１回、１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｃ）１日１回、２０ｍｇのレンバチニブ
を投与される。

ある態様において、ヒト患者は、
（ａ）３週間ごとに１回、２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブ；
（ｂ）１日１回、１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｃ）１日１回、２０ｍｇのレンバチニブ
を投与される。

ある態様において、ヒト患者は、
（ａ）６週間ごとに１回、４００ｍｇのペムブロリズマブ；
（ｂ）１日１回、１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｃ）１日１回、２０ｍｇのレンバチニブ
を投与される。

特定の態様において、ＲＣＣを処置する方法であって、ＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）３週間ごとに１回、２００ｍｇのペムブロリズマブ；
（ｂ）１日１回、１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｃ）１日１回、２０ｍｇのレンバチニブ
を投与することを含む方法が本明細書において提供される。

このような方法のある態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブは、同じ日に投与される。いくつかの態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブは逐次投与される。他の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブは同時に投与される。

本明細書に記載される様々な方法、キットまたは使用のいくつかの態様において、レンバチニブの薬学的に許容され得る塩－レンバチニブメシル酸塩－を使用することができる。レンバチニブメシル酸塩が使用される場合、レンバチニブメシル酸塩の投与量は、８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇのレンバチニブが提供するのと等しいモルのレンバチニブを提供するように適切に調整される。

図１は、一次進行ＲＣＣを有する患者（実験群Ａ４）におけるペムブロリズマブおよびレンバチニブと組み合わせたベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩（ＭＫ－６４８２）の第１ｂ／２相試験の設計概要のスキームを示す。図２Ａは、各処置群における平均腫瘍体積によって示される、ＰＤ－１アンタゴニスト、レンバチニブおよびＨＩＦ－２ａ阻害剤（ＭＫ－６４８２）の同時投与の抗腫瘍効果を示す。実験の詳細は実施例２に記載されている。図２Ｂは、各それぞれの群についての個々の増殖曲線における平均腫瘍体積によって示される、ＰＤ－１アンタゴニスト、レンバチニブおよびＨＩＦ－２ａ阻害剤（ＭＫ－６４８２）の同時投与の抗腫瘍効果を示す。実験の詳細は実施例２に記載されている。

１．定義
ある特定の技術用語および科学用語を以下に具体的に定義する。本明細書の他の箇所で具体的に定義されていない限り、本明細書で使用される他のすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。

数値的に定義されたパラメータ（例えば、抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合断片、ＨＩＦ－２α阻害剤もしくはその抗原結合断片、もしくはレンバチニブの用量、または本明細書中に記載される併用療法による処置時間の長さ）を修飾するために使用される場合の「約」は、パラメータが、そのパラメータについて記載された数値または範囲の２０％以内、１５％以内、１０％以内、９％以内、８％以内、７％以内、６％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内、またはそれ未満であることを意味し、適切な場合には、記載されたパラメータは、最も近い整数に丸められ得る。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇ～５．５ｍｇ／ｋｇの間で変動し得る。

添付の特許請求の範囲を含む本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの単語の単数形は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、それらの対応する複数の言及を含む。

「投与」または「投与する」という用語は、物質が体外に存在する場合に（例えば、本明細書中に記載されるような抗ＰＤ－１抗体、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブ）、経口、粘膜、皮内、静脈内、皮下、筋肉内送達、および／または本明細書に記載されているもしくは当技術分野で公知の任意の他の物理的送達方法などによって、物質を患者に注射するか、またはその他物理的に送達する行為を指す。

「ＰＤ－１アンタゴニスト」は、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上に発現されたＰＤ－１への癌細胞上に発現されたＰＤ－Ｌ１の結合を遮断し、好ましくは免疫細胞によって発現されたＰＤ－１への癌細胞上に発現されたＰＤ－Ｌ２の結合も遮断する任意の化学化合物または生物学的分子を意味する。ＰＤ－１およびそのリガンドの別名または同義語には、ＰＤ－１についてはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２、ＰＤ－Ｌ１についてはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４およびＢ７－Ｈ；ならびにＰＤ－Ｌ２についてはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が含まれる。ヒト個体が処置されている処置方法、医薬および開示される使用のいずれにおいても、ＰＤ－１アンタゴニストは、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合を遮断し、好ましくはヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の両方のヒトＰＤ－１への結合を遮断する。ヒトＰＤ－１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩＬｏｃｕｓＮｏ．：ＮＰ＿００５００９に見出すことができる。ヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれ、ＮＣＢＩＬｏｃｕｓＮｏ．：ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５に見出すことができる。ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体であるアテゾリズマブではない。

「ＨＩＦ－２α阻害剤」は、ＨＩＦ－２αの活性を阻害する任意の化学化合物または生物学的分子を意味する。ＨＩＦ－２αの別名または同義語には、低酸素誘導因子－２α、内皮ＰＡＳドメイン含有タンパク質１およびＥＰＡＳ１が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、所望の生物学的活性または結合活性を示す免疫グロブリン分子の任意の形態を指す。したがって、「抗体」という用語は最も広い意味で使用され、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、ヒト化、完全ヒト抗体およびキメラ抗体を具体的に包含するが、これらに限定されない。「親抗体」は、ヒト治療薬として使用するための抗体のヒト化などの意図された使用のための抗体の改変の前に免疫系を抗原に曝露することによって得られる抗体である。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、無傷のポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体だけでなく、特に明記しない限り、特異的結合について無傷の抗体と競合するその任意の抗原結合部分、抗原結合部分を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された形態も包含する。

一般に、基本的な抗体構造単位は四量体を含む。各四量体は、ポリペプチド鎖の２つの同一の対を含み、各対は、１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識を担う約１００～１１０またはそれより多くのアミノ酸の可変領域を含む。各軽／重鎖対の可変領域は、抗体結合部位を形成する。したがって、一般に、無傷の抗体は２つの結合部位を有する。重鎖のカルボキシ末端部分は、主にエフェクター機能を担う定常領域を規定し得る。典型的には、ヒト軽鎖は、カッパおよびラムダ軽鎖として分類される。さらに、ヒト重鎖は、典型的には、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシロンとして分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥとして規定する。軽鎖および重鎖内で、可変領域と定常領域は、約１２またはそれより多くのアミノ酸の「Ｊ」領域によって連結されており、重鎖はまた、さらに約１０個のアミノ酸の「Ｄ」領域を含む。一般に、ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＣｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２ｎｄｅｄ．ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）を参照されたい。

本明細書で使用される「可変領域」または「Ｖ領域」または「Ｖ鎖」は、異なる抗体間で配列が可変的であるＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。抗体の「可変領域」とは、単独でまたは組み合わせて、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を指す。重鎖の可変領域は、「Ｖ_Ｈ」と称されることがある。軽鎖の可変領域は、「Ｖ_Ｌ」と称されることがある。典型的には、重鎖および軽鎖の両方の可変領域は、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる３つの超可変領域を含む。ＣＤＲは通常、フレームワーク領域によって整列されており、特異的なエピトープへの結合を可能にする。一般に、Ｎ末端からＣ末端へ、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインはいずれも、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、一般に、ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔ，ｅｔａｌ．，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，５ｔｈｅｄ．，ＮＩＨＰｕｂｌ．Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１），Ｋａｂａｔ（１９７８），Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１－７５，Ｋａｂａｔ，ｅｔａｌ．，（１９７７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９－６６１６，Ｃｈｏｔｈｉａ，ｅｔａｌ．，（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７またはＣｈｏｔｈｉａ，ｅｔａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ３４２：８７８－８８３の定義に従う。

「ＣＤＲ」は、抗体Ｖ_Ｈβシートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｈ１、Ｈ２またはＨ３）のうちの１つ、または抗体Ｖ_Ｌβシートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｌ１、Ｌ２またはＬ３）のうちの１つを指す。したがって、ＣＤＲは、フレームワーク領域配列内に散在する可変領域配列である。ＣＤＲ領域は当業者に周知であり、抗体可変ドメイン内の最も超可変性の領域として、例えばＫａｂａｔによって定義されている。ＣＤＲ領域配列はまた、保存されたｂシートフレームワークの一部ではない、したがって異なる立体構造に適応することができる残基として、Ｃｈｏｔｈｉａによって構造的に定義されている。いずれの語法も当技術分野でよく認知されている。ＣＤＲ領域配列はまた、ＡｂＭ、ＣｏｎｔａｃｔおよびＩＭＧＴによって定義されている。カノニカル抗体可変領域内のＣＤＲの位置は、多数の構造の比較によって決定されている（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉｅｔａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－４８；Ｍｏｒｅａｅｔａｌ．，２０００，Ｍｅｔｈｏｄｓ２０：２６７－７９）。超可変領域内の残基の数は異なる抗体において変動するので、カノニカル位置に対する追加の残基は、慣例として、カノニカル可変領域ナンバリングスキームにおける残基番号の隣にａ、ｂ、ｃなどが付番される（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉｅｔａｌ．，前出）。このような命名法も同様に当業者に周知である。例えば、ＫａｂａｔナンバリングおよびＩＭＧＴ固有のナンバリングシステムを含むナンバリングシステム間の対応は、当業者に周知であり、以下の表１に示される。いくつかの態様において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔナンバリングシステムによって定義される通りである。他の態様において、ＣＤＲは、ＩＭＧＴナンバリングシステムによって定義される通りである。さらに他の態様において、ＣＤＲは、ＡｂＭナンバリングシステムによって定義される通りである。さらに他の態様において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングシステムによって定義される通りである。さらに他の態様において、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔナンバリングシステムによって定義される通りである。

「キメラ抗体」は、重鎖および／または軽鎖の一部が特定の種（例えば、ヒト）に由来するか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する配列を含有し、（１つまたは複数の）鎖の残りが別の種（例えば、マウス）に由来するか、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体、ならびに所望の生物学的活性を示す限り、このような抗体の断片を指す。

「ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列またはその誘導体を含む抗体を指す。ヒト抗体は、マウスにおいて、マウス細胞において、またはマウス細胞に由来するハイブリドーマにおいて産生された場合、マウス炭水化物鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」は、それぞれマウスもしくはラットの免疫グロブリン配列またはその誘導体のみを含む抗体を指す。

「ヒト化抗体」は、ヒト抗体の他に非ヒト（例えば、マウス）抗体由来の配列を含有する抗体の形態を指す。このような抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有する。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、超可変ループのすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列のＦＲ領域である。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部を含んでもよい。ヒト化抗体を親齧歯動物抗体と区別するために必要な場合、接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」または「ｈ」が抗体クローンの名称に付加され得る。齧歯類抗体のヒト化形態は、一般に、親齧歯類抗体の同じＣＤＲ配列を含むが、親和性を増加させるために、ヒト化抗体の安定性を増加させるために、または他の理由のために、ある特定のアミノ酸置換が含まれ得る。

本明細書で使用される「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」は、実質的に均一な抗体の集団を指し、すなわち、その集団を構成する抗体分子は、微量に存在し得る天然に存在する可能性のある変異を除いてアミノ酸配列が同一である。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的には、しばしば異なるエピトープに対して特異的であるそれらの可変ドメイン、特にそれらのＣＤＲ中に異なるアミノ酸配列を有する多数の異なる抗体を含む。修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集団から得られているとして抗体の特徴を示し、いずれかの特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒｅｔａｌ．（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製され得るか、または組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号参照）によって作製され得る。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎｅｔａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ３５２：６２４－６２８およびＭａｒｋｓｅｔａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７に記載されている技術を使用して、ファージ抗体ライブラリから単離され得る。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１も参照されたい。

本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「抗体断片」または「抗原結合断片」は、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の断片、例えば、１つまたは複数のＣＤＲ領域を保持する断片を指す。ＰＤ－１またはＩＬＴ４「に特異的に結合する」抗体は、他のタンパク質と比較して（必要に応じて）ＰＤ－１またはＩＬＴ４に優先的な結合を示すが、この特異性は絶対的な結合特異性を必要としない抗体である。抗体は、例えば偽陽性などの望ましくない結果を生じることなく、その結合が試料中の標的タンパク質の存在を決定するものであれば、その意図された標的に対して「特異的」であると考えられる。抗体またはその結合断片は、非標的タンパク質との親和性より少なくとも２倍大きい、好ましくは少なくとも１０倍大きい、より好ましくは少なくとも２０倍大きい、最も好ましくは少なくとも１００倍大きい親和性で標的タンパク質に結合する。

抗原結合部分としては、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ＣＤＲを含む断片、および一本鎖可変断片抗体（ｓｃＦｖ）、ならびに抗原（例えば、ＰＤ－１またはＩＬＴ４）に結合する特異的抗原を付与するのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部を含有するポリペプチドが挙げられる。抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡまたはＩｇＭ（またはこれらのサブクラス）などの任意のクラスの抗体を含み、抗体はいずれかの特定のクラスである必要はない。その重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを異なるクラスに割り当てることができる。ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭという５つの主要な免疫グロブリンのクラスが存在し、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２にさらに分けられ得る。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常領域は、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミューと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および三次元配置は周知である。

本明細書で使用される場合、「少なくとも１つの」項目または「１つまたは複数の」項目という用語はそれぞれ、リストから選択された単一の項目およびリストから選択された２つまたはそれより多くの項目の混合物を含む。

本明細書で使用される場合、「免疫応答」という用語は、以下のもの：特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的応答と非特異的応答の両方、自然応答、一次免疫応答、適応免疫、二次免疫応答、記憶免疫応答、免疫細胞活性化、免疫細胞増殖、免疫細胞分化、およびサイトカイン発現の任意の１つまたは複数に関する。

本明細書で使用される「対象」（あるいは「患者」）という用語は、処置、観察または実験の対象であった哺乳動物を指す。哺乳動物は、男性／雄または女性／雌であり得る。哺乳動物は、ヒト、ウシ類（例えば、乳牛）、ブタ類（例えば、ブタ）、ヒツジ類（例えば、ヒツジ）、ヤギ類（例えば、ヤギ）、ウマ類（例えば、ウマ）、イヌ類（例えば、飼育犬）、ネコ（例えば、飼育猫）、ウサギ類（例えば、ウサギ）、げっ歯類（例えば、ラットまたはマウス）、プロキオン・ロトール（例えば、アライグマ）からなる群から選択される１つまたは複数であり得る。特定の態様において、対象はヒトである。

本明細書で使用される「～を必要とする対象」という用語は、本明細書で定義される癌または感染性疾患と診断されたまたはそれを有すると疑われる対象を指す。

本開示によって提供される治療薬および組成物は、任意の適切な経腸投与経路または非経口投与経路を介して投与することができる。「経腸経路」の投与という用語は、消化管の任意の部分を介した投与を指す。経腸経路の例としては、経口、粘膜、口腔および直腸経路、または胃内経路が挙げられる。「非経口経路」の投与は、経腸経路以外の投与経路を指す。非経口経路の投与の例としては、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、腫瘍内、膀胱内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、経気管、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内、皮下または局所投与が挙げられる。本開示の治療薬および組成物は、経口摂取、経鼻胃管、胃瘻管、注射、注入、埋め込み型注入ポンプ、および浸透圧ポンプなどの任意の適切な方法を使用して投与することができる。適切な投与経路および投与方法は、使用されている具体的な治療薬、所望の吸収速度、使用されている具体的な製剤または剤形、処置されている障害のタイプまたは重症度、具体的な作用部位、および患者の状態などのいくつかの要因に応じて異なり得、当業者によって容易に選択され得る。

抗体（例えば、抗ＰＤ－１抗体）または抗体内のアミノ酸領域に関して使用される場合の「変異型」という用語は、天然のまたは非修飾の配列と比較して、１つまたは複数（例えば、約１～約２５、約１～約２０、約１～約１５、約１～約１０、または約１～約５など）のアミノ酸配列の置換、欠失および／または付加を含むペプチドまたはポリペプチドを指し得る。例えば、抗ＰＤ－１抗体の変異型は、天然のまたは以前に修飾されていない抗ＰＤ－１抗体のアミノ酸配列に対する１つまたは複数の（例えば、約１～約２５、約１～約２０、約１～約１５、約１～約１０、または約１～約５など）変化から生じ得る。変異型は、天然に存在し得、または人工的に構築され得る。ポリペプチド変異型は、変異型をコードする対応する核酸分子から調製され得る。特定の態様において、抗体変異型（例えば、抗ＰＤ－１抗体変異型）は、少なくとも抗体機能活性を保持する。特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体変異型は、ＰＤ－１に結合し、および／またはＰＤ－１活性に拮抗する。

「保存的に改変された変異型」または「保存的置換」は、タンパク質の生物学的活性または抗原親和性および／もしくは特異性などのその他の所望の特性を変化させることなく変化を頻繁に行うことができるような、類似の特徴（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格の立体構造および剛性など）を有する他のアミノ酸によるタンパク質中のアミノ酸の置換を指す。当業者は、一般に、ポリペプチドの非必須領域中の単一のアミノ酸置換は生物学的活性を実質的に変化させないことを認識する［例えば、Ｗａｔｓｏｎｅｔａｌ．，（１９８７）ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅＧｅｎｅ，ＴｈｅＢｅｎｊａｍｉｎ／ＣｕｍｍｉｎｇｓＰｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈＥｄ．）を参照）。さらに、構造的または機能的に類似したアミノ酸の置換は、生物学的活性を破壊する可能性がより低い。例示的な保存的置換を下の表２に示す。

「相同性」とは、２つのポリペプチド配列が最適に整列されている場合の、２つのポリペプチド配列間の配列類似性を指す。２つの比較された配列の両方中のある位置が同じアミノ酸単量体サブユニットによって占められている場合、例えば２つの異なるＡｂの軽鎖ＣＤＲ中の位置がアラニンによって占められていれば、２つのＡｂはその位置において相同である。相同性のパーセントは、比較される位置の総数で除した２つの配列によって共有される相同な位置の数×１００である。例えば、配列が最適に整列されたときに、２つの配列中の１０個の位置のうち８個が一致している場合、２つの配列は８０％相同である。一般に、比較は、２つの配列が最大のパーセント相同性を与えるように整列されたときに行われる。例えば、比較はＢＬＡＳＴアルゴリズムによって実施することができ、アルゴリズムのパラメータは、それぞれの参照配列の全長にわたってそれぞれの配列間で最大の一致を与えるように選択される。

以下の参考文献は、配列分析のためにしばしば使用されるＢＬＡＳＴアルゴリズムに関する：ＢＬＡＳＴＡＬＧＯＲＩＴＨＭＳ：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔａｌ．，（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０；Ｇｉｓｈ，Ｗ．，ｅｔａｌ．，（１９９３）ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔ．３：２６６－２７２；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．，ｅｔａｌ．，（１９９６）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：１３１－１４１；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔａｌ．，（１９９７）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．２５：３３８９－３４０２；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．，ｅｔａｌ．，（１９９７）ＧｅｎｏｍｅＲｅｓ．７：６４９－６５６；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔａｌ．，（１９９３）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１７：１４９－１６３；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．ｅｔａｌ．，（１９９４）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：６７－７０；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴＳＣＯＲＩＮＧＳＹＳＴＥＭＳ：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．，ｅｔａｌ．，’’Ａｍｏｄｅｌｏｆｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙｃｈａｎｇｅｉｎｐｒｏｔｅｉｎｓ．’’ ｉｎＡｔｌａｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎＳｅｑｕｅｎｃｅａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８）ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３４５－３５２，；Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔａｌ．，’’Ｍａｔｒｉｃｅｓｆｏｒｄｅｔｅｃｔｉｎｇｄｉｓｔａｎｔｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．’’ ｉｎＡｔｌａｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎＳｅｑｕｅｎｃｅａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８）ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．’’ Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３５３－３５８，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：５５５－５６５；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔａｌ．，（１９９１）Ｍｅｔｈｏｄｓ３：６６－７０；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．，ｅｔａｌ．，（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：１０９１５－１０９１９；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔａｌ．，（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３６：２９０－３００；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴＳＴＡＴＩＳＴＩＣＳ：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．，ｅｔａｌ．，（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７：２２６４－２２６８；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．，ｅｔａｌ．，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：５８７３－５８７７；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．，ｅｔａｌ．，（１９９４）Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．２２：２０２２－２０３９；およびＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．’’Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇｔｈｅｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｄｉｓｔｉｎｃｔｌｏｃａｌａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．’’ ｉｎＴｈｅｏｒｅｔｉｃａｌａｎｄＣｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌＭｅｔｈｏｄｓｉｎＧｅｎｏｍｅＲｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ，ｅｄ．），（１９９７）ｐｐ．１－１４，Ｐｌｅｎｕｍ，ＮｅｗＹｏｒｋ。

本明細書で使用される「固形癌効果判定基準１．１応答基準」は、必要に応じて、応答が測定されている状況に基づいて、標的病変または非標的病変に関してＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ，Ｅ．Ａ．ｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ４５：２２８－２４７（２００９）に記載されている定義を意味する。

「持続した応答」は、本明細書に記載される処置の停止後の持続した治療効果を意味する。いくつかの態様において、持続した応答は、処置期間と少なくとも同じであるか、または処置期間よりも少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍もしくは３倍長い期間を有する。

本明細書で使用される癌を「処置する」または「処置すること」とは、例えば、低下した数の癌細胞、低下した腫瘍サイズ、末梢器官への癌細胞浸潤の低下した割合、または腫瘍転移もしくは腫瘍増殖の低下した割合などの少なくとも１つのプラスの治療効果を達成するために、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ＨＩＦ－２α阻害剤、およびレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩の治療的組み合わせを、癌を有するかまたは癌と診断された対象に投与することを意味する。このような「処置」は、本明細書に記載されるように癌の進行の減速、中断、抑止、制御または停止をもたらし得るが、必ずしも癌または癌の症候の完全な排除を示すものではない。癌におけるプラスの治療効果は、いくつかの方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）を参照）。例えば、腫瘍増殖阻害に関して、ＮＣＩ基準によれば、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は、高い抗腫瘍活性レベルと考えられ、Ｔ／Ｃ（％）＝処置されたものの腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。いくつかの態様において、本開示の併用療法によって達成される処置は、ＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳおよびＯＳのいずれでもある。ＰＦＳは、「腫瘍進行までの時間」とも呼ばれ、処置中および処置後に癌が増殖しない時間の長さを示し、患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間の長さの他、患者がＳＤを経験した時間の長さを含む。ＤＦＳは、患者が無疾患状態を保つ処置中および処置後の時間の長さを指す。ＯＳは、無処置または非処置の個体または患者と比較した平均余命の延長を指す。いくつかの態様において、本開示の併用療法に対する応答は、固形癌効果判定基準１．１応答基準を使用して評価されるＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳまたはＯＲのいずれでもある。癌患者を処置するのに有効な本開示の併用療法のための処置レジメンは、患者の病状、年齢および体重、ならびに対象において抗癌応答を誘発する療法の能力などの因子に応じて変化し得る。本開示の局面のいずれかの態様は、すべての対象においてプラスの治療効果を達成する上で有効ではないことがあり得るが、スチューデントのｔ検定、カイ二乗検定、マン・ホイットニーによるＵ検定、クラスカル・ワリス検定（Ｈ検定）、ヨンキー・テラプストラ検定およびウィルコクソン検定などの当技術分野で公知の任意の統計学的検定によって決定された場合に、統計的に有意な数の対象においてプラスの治療効果を達成すべきである。

本明細書で使用される場合、「組み合わせ」、「併用療法」および「治療的組み合わせ」という用語は、少なくとも１つの抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ＨＩＦ－２α阻害剤、およびレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩、および追加してもよい治療薬がそれぞれ、重複する期間にわたって協調した様式で患者に投与される処置を指す。少なくとも１つの抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体（またはその抗原結合断片）による処置（「抗ＰＤ－１処置」）の期間は、患者が抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体（またはその抗原結合断片）による処置を受ける期間、すなわち、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体（またはその抗原結合断片）の初回投与から処置サイクルの最終日までの期間である。同様に、ＨＩＦ－２α阻害剤による処置（「ＨＩＦ－２α阻害剤処置」）の期間は、患者がＨＩＦ－２α阻害剤による処置を受ける期間である、すなわち、ＨＩＦ－２α阻害剤の最初の投与から処置サイクルの最終日までの期間である。レンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置（「レンバチニブ処置」）の期間は、患者がレンバチニブによる処置を受ける期間、すなわち、レンバチニブの初回投与から処置サイクルの最終日までの期間である。本明細書中に記載される方法および治療的組み合わせにおいて、抗ＰＤ－１処置は、ＨＩＦ－２α阻害剤処置と少なくとも１日重複し、レンバチニブ処置と少なくとも１日重複する。ある態様において、抗ＰＤ－１処置、ＨＩＦ－２α阻害剤処置およびレンバチニブ処置は、同じ期間である。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１処置は、ＨＩＦ－２α阻害剤および／またはレンバチニブ処置の前に始まる。他の態様において、抗ＰＤ－１処置は、ＨＩＦ－２α阻害剤および／またはレンバチニブ処置の後に始まる。さらに他の態様において、ＨＩＦ－２α阻害剤処置は、抗ＰＤ－１および／またはレンバチニブ処置の前に始まる。さらに他の態様において、ＨＩＦ－２α阻害剤処置は、抗ＰＤ－１および／またはレンバチニブ処置の後に始まる。いくつかの態様において、レンバチニブ処置は、ＨＩＦ－２α阻害剤および／または抗ＰＤ－１処置の前に始まる。他の態様において、レンバチニブ処置は、ＨＩＦ－２α阻害剤および／または抗ＰＤ－１処置の後に始まる。ある態様において、抗ＰＤ－１処置は、ＨＩＦ－２α阻害剤および／またはレンバチニブ処置の終了より前に終了する。他の態様において、抗ＰＤ－１処置は、ＨＩＦ－２α阻害剤および／またはレンバチニブ処置の終了より後に終了する。さらに他の態様において、ＨＩＦ－２α阻害剤処置は、抗ＰＤ－１および／またはレンバチニブ処置の終了より前に終了する。さらに他の態様において、ＨＩＦ－２α阻害剤処置は、抗ＰＤ－１および／またはレンバチニブ処置の終了より後に終了する。ある態様において、レンバチニブ処置は、ＨＩＦ－２α阻害剤および／または抗ＰＤ－１処置の終了より前に終了する。他の態様において、レンバチニブ処置は、ＨＩＦ－２α阻害剤および／または抗ＰＤ－１処置の終了より後に終了する。

「処置レジメン」、「投薬プロトコル」および「投薬レジメン」という用語は、本開示の併用療法における各治療薬の投与の用量およびタイミングを指すために互換的に使用される。

「腫瘍」は、癌と診断された対象または癌を有すると疑われる対象に対して適用される場合、任意のサイズの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織塊を指し、原発性腫瘍および続発性新生物を含む。腫瘍の非限定的な例としては、固形腫瘍（例えば、肉腫（軟骨肉腫など）、癌腫（結腸癌腫など）、芽細胞腫（肝芽腫など）など）および血液腫瘍（例えば、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）など）、リンパ腫（ＤＬＢＣＬなど）、多発性骨髄腫（ＭＭ）など）が挙げられる。

「腫瘍体積」または「腫瘍サイズ」という用語は、腫瘍の長さおよび幅として測定することができる腫瘍の総サイズを指す。腫瘍サイズは、当技術分野で公知の様々な方法によって、例えば、例えばキャリパーを使用して、対象から除去したときの（１つまたは複数の）腫瘍の寸法を測定することによって、または画像化技術、例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴもしくはＭＲＩスキャンを使用して、体内に存在する間に（１つまたは複数の）腫瘍の寸法を測定することによって決定され得る。

それとは反対の明示的な記載がなければ、本明細書に引用されるすべての範囲は包括的である、すなわち、範囲は、範囲の上限および下限の値、ならびにその間のすべての値を含む。一例として、本明細書に記載される温度範囲、パーセンテージ、等価物の範囲などは、範囲の上限および下限、ならびにそれらの間の連続したつながりの任意の値を含む。本明細書で提供される数値、および「約」という用語の使用は、±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±１０％、±１５％および±２０％の変動およびそれらの数的等価物を含み得る。必ずしも明示的に記載されているわけではないが、すべての範囲は、含まれるすべての部分範囲を含むことも意図される。例えば、３～７日の範囲は、３、４、５、６および７日を含むことが意図される。さらに、本明細書で使用される「または」という用語は、適切な場合には組み合わされ得る選択肢を示す、すなわち、「または」という用語は、それぞれの列挙された選択肢を別々に含むのみならず、それらの組み合わせも含む。

本開示の局面または態様がマーカッシュ群または選択肢のその他のグループ化の観点で記載されている場合、本開示は、全体として列挙された群全体のみならず、群の各メンバーを個別におよび主群のすべての可能な部分群も包含し、群メンバーの１つまたは複数が存在しない主群も包含する。本開示はまた、特許請求の範囲における任意の群メンバーの１つまたは複数の明示的な除外を想定する。

別段の定義が為されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾が生じる場合、定義を含む本明細書が優先する。本明細書および特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された整数または整数の群を含むが、任意の他の整数または整数の群を除外しないことを意味すると理解される。文脈上によって別段の要求がなければ、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。「例えば（ｅ．ｇ．）」または「例えば（ｆｏｒｅｘａｍｐｌｅ）」という用語に続く任意の（１つまたは複数の）例は、網羅的または限定的であることを意味しない。
例示的な方法および材料が本明細書に記載されているが、本明細書に記載される方法および材料と類似または同等の方法および材料も、本開示の実施または試験において使用することができる。材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定することを意図するものではない。

２．ＰＤ－１アンタゴニスト
ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を遮断し、好ましくはＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合も遮断する任意の化学化合物または生物学的分子を含む、本明細書に開示される様々な方法、キットおよび使用において使用することができるＰＤ－１アンタゴニストが本明細書において提供される。

ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド断片、ＰＤ－１ペプチドまたはＰＤ－１エピトープに結合し、ＰＤ－１とそのリガンドＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２との間の相互作用を遮断する任意のモノクローナル抗体を使用することができる。いくつかの態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド断片、ＰＤ－１ペプチド、またはＰＤ－１エピトープに結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する。他の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド断片、ＰＤ－１ペプチド、またはＰＤ－１エピトープに結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との間の相互作用を遮断する。さらに他の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド断片、ＰＤ－１ペプチドまたはＰＤ－１エピトープに結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用およびＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との間の相互作用を遮断する。

ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド断片、ＰＤ－Ｌ１ペプチドまたはＰＤ－Ｌ１エピトープに結合し、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間の相互作用を遮断する任意のモノクローナル抗体も使用することができる。

ある態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、チセリズマブ、カムレリズマブ、トリパリマブ、ピディリズマブ（米国特許第７，３３２，５８２号）、ＡＭＰ－５１４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅＬＬＣ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）、ＰＤＲ００１（米国特許第９，６８３，０４８号）、ＢＧＢ－Ａ３１７（米国特許第８，７３５，５５３号）およびＭＧＡ０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）からなる群から選択される。一態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はペムブロリズマブである。

本明細書で提供される様々な方法、薬学的組成物、キットまたは使用のある態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１、２および３に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、Ｖ_ＬＣＤＲ２およびＶ_ＬＣＤＲ３と、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：６、７および８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）ＣＤＲ１、Ｖ_ＨＣＤＲ２およびＶ_ＨＣＤＲ３とを含む。

本明細書で提供される様々な方法、薬学的組成物、キットまたは使用のいくつかの態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ＳＥＱＩＤＮＯ：４に示されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域と、ＳＥＱＩＤＮＯ：９に示されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ領域とを含む。

本明細書で提供される様々な方法、薬学的組成物、キットまたは使用の他の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ＳＥＱＩＤＮＯ：５に示されるアミノ酸配列を含むかまたはＳＥＱＩＤＮＯ：５に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖と、ＳＥＱＩＤＮＯ：１０に示されるアミノ酸配列を含むかまたはＳＥＱＩＤＮＯ：１０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖とを含む。

別の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はニボルマブである。別の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はセミプリマブである。別の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はシンチリマブである。別の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はチセリズマブである。別の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はカムレリズマブである。別の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はトリパリマブである。さらに別の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はピディリズマブである。一態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はＡＭＰ－５１４である。別の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はＰＤＲ００１である。さらに別の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はＢＧＢ－Ａ３１７である。さらに別の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はＭＧＡ０１２である。

いくつかの態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、米国特許第７４８８８０２号、米国特許第７５２１０５１号、米国特許第８００８４４９号、米国特許第８３５４５０９号、米国特許第８１６８７５７号、国際公開第２００４／００４７７１号、国際公開第２００４／０７２２８６号、国際公開第２００４／０５６８７５号、米国特許出願公開第２０１１／０２７１３５８号、および国際公開第２００８／１５６７１２号に開示されている任意の抗体、その抗原結合断片またはその変異型であり得、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。

本明細書で記載される様々な方法、キットおよび使用において使用され得るヒトＰＤ－Ｌ１に結合するモノクローナル抗体の例は、米国特許第８３８３７９６号に開示されており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。記載される様々な方法、キットおよび使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な具体的な抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体には、デュルバルマブ、アベルマブおよびＢＭＳ－９３６５５９が含まれる。

本明細書で記載される様々な方法、キットおよび使用において有用な他のＰＤ－１アンタゴニストには、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、好ましくはヒトＰＤ－１またはヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する免疫接着分子、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域に融合されたＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合部分を含有する融合タンパク質が含まれる。ＰＤ－１に特異的に結合する免疫接着分子の例は、国際公開第２０１０／０２７８２７号および国際公開第２０１１／０６６３４２号に記載されており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。本明細書で記載される様々な方法、キットおよび使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な具体的な融合タンパク質には、ＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合タンパク質であり、ヒトＰＤ－１に結合するＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られる）が含まれる。

様々な態様において、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に記載される抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のアミノ酸配列の変異型を含む。変異型アミノ酸配列は、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸置換、欠失および／または付加を有することを除いて、参照配列と同一である。いくつかの態様において、置換、欠失および／または付加はＣＤＲ中にある。いくつかの態様において、置換、欠失および／または付加はフレームワーク領域中にある。ある態様において、アミノ酸置換の１つ、２つ、３つ、４つまたは５つは、保存的置換である。

一態様において、抗ヒトＰＤ－１もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはこれらの抗原結合断片は、本明細書に記載される抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶ_Ｌドメインのうちの１つと少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、７５％または５０％の配列相同性を有するＶ_Ｌドメインを有し、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する特異的結合を示す。別の態様において、抗ヒトＰＤ－１もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはこれらの抗原結合断片は、本明細書に記載される抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶ_Ｈドメインのうちの１つと少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、７５％または５０％の配列相同性を有するＶ_Ｈドメインを有し、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する特異的結合を示す。さらに別の態様において、抗ヒトＰＤ－１もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはこれらの抗原結合断片は、本明細書に記載される抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶ_Ｌドメインのうちの１つと少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、７５％または５０％の配列相同性を有するＶ_Ｌドメインと、本明細書に記載される抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶ_Ｈドメインのうちの１つと少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、７５％または５０％の配列相同性を有するＶ_Ｈドメインとを有し、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する特異的結合を示す。

一態様において、抗ヒトＰＤ－１もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはこれらの抗原結合断片は、本明細書に記載される抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶ_Ｌドメインの１つ中に最大１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれより多くのアミノ酸置換、欠失および／または付加を有するＶ_Ｌドメインを有し、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１への特異的結合を示す。別の態様において、抗ヒトＰＤ－１もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはこれらの抗原結合断片は、本明細書に記載される抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶ_Ｈドメインの１つ中に最大１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれより多くのアミノ酸置換、欠失および／または付加を有するＶ_Ｈドメインを有し、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１への特異的結合を示す。さらに別の態様において、抗ヒトＰＤ－１もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはこれらの抗原結合断片は、本明細書に記載される抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶ_Ｌドメインの１つ中に最大１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれより多くのアミノ酸置換、欠失および／または付加を有するＶ_Ｌドメインと、本明細書に記載される抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶ_Ｈドメインの１つ中に最大１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれより多くのアミノ酸置換、欠失および／または付加を有するＶ_Ｈドメインとを有し、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する特異的結合を示す。

様々な態様において、抗ヒトＰＤ－１もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはこれらの抗原結合断片は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＥを含む免疫グロブリンの任意のクラスから選択される。好ましくは、抗体はＩｇＧ抗体である。ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３およびＩｇＧ_４を含むＩｇＧの任意のアイソタイプを使用することができる。異なる定常ドメインが、本明細書で提供されるＶ_ＬおよびＶ_Ｈ領域に付加され得る。例えば、本発明の抗体（または断片）の特定の意図された使用が、変更されたエフェクター機能を必要とする場合、ＩｇＧ１以外の重鎖定常ドメインが使用され得る。ＩｇＧ１抗体は長い半減期を提供し、補体活性化および抗体依存性細胞傷害性などのエフェクター機能を提供するが、このような活性は抗体のすべての使用にとって望ましくないことがあり得る。そのような場合には、例えば、ＩｇＧ４定常ドメインが使用され得る。様々な態様において、重鎖定常ドメインは、抗体の所望の特徴を生じさせるために１つまたは複数のアミノ酸変異（例えば、Ｓ２２８Ｐ変異を有するＩｇＧ４）を含有する。これらの所望の特徴には、修飾されたエフェクター機能、物理的または化学的安定性、抗体の半減期などが含まれるが、これらに限定されない。

通常、本明細書中に開示される抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体およびその抗原結合断片のアミノ酸配列変異型は、参照抗体または抗原結合断片（例えば、重鎖、軽鎖、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌまたはヒト化配列）のアミノ酸配列と少なくとも７５％のアミノ酸配列同一性、より好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５、９８または９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有するであろう。配列に対する同一性または相同性は、本明細書では、最大パーセント配列同一性を達成するために配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入した後、配列同一性の一部として一切の保存的置換を考慮せずに、基準配列と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。抗体配列中へのＮ末端、Ｃ末端または内部の伸長、欠失または挿入はいずれも、配列同一性または相同性に影響を及ぼすと解釈されるべきではない。

配列同一性は、２つの配列が最適に整列されたときに、２つのポリペプチドのアミノ酸が等価な位置において同じである程度を指す。配列同一性はＢＬＡＳＴアルゴリズムを使用して決定することができ、アルゴリズムのパラメータは、それぞれの参照配列の全長にわたってそれぞれの配列間で最大の一致を与えるように選択される。以下の参考文献は、配列分析のためにしばしば使用されるＢＬＡＳＴアルゴリズムに関する：ＢＬＡＳＴＡＬＧＯＲＩＴＨＭＳ：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔａｌ．，（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０；Ｇｉｓｈ，Ｗ．，ｅｔａｌ．，（１９９３）ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔ．３：２６６－２７２；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．，ｅｔａｌ．，（１９９６）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：１３１－１４１；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔａｌ．，（１９９７）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．２５：３３８９－３４０２；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．，ｅｔａｌ．，（１９９７）ＧｅｎｏｍｅＲｅｓ．７：６４９－６５６；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔａｌ．，（１９９３）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１７：１４９－１６３；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．ｅｔａｌ．，（１９９４）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：６７－７０；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴＳＣＯＲＩＮＧＳＹＳＴＥＭＳ：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．，ｅｔａｌ．，’’Ａｍｏｄｅｌｏｆｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙｃｈａｎｇｅｉｎｐｒｏｔｅｉｎｓ．’’ ｉｎＡｔｌａｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎＳｅｑｕｅｎｃｅａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８）ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３４５－３５２，；Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔａｌ．，’’Ｍａｔｒｉｃｅｓｆｏｒｄｅｔｅｃｔｉｎｇｄｉｓｔａｎｔｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．’’ ｉｎＡｔｌａｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎＳｅｑｕｅｎｃｅａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８）ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．，Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３５３－３５８，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：５５５－５６５；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔａｌ．，（１９９１）Ｍｅｔｈｏｄｓ３：６６－７０；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．，ｅｔａｌ．，（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：１０９１５－１０９１９；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔａｌ．，（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３６：２９０－３００；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴＳＴＡＴＩＳＴＩＣＳ：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．，ｅｔａｌ．，（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７：２２６４－２２６８；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．，ｅｔａｌ．，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：５８７３－５８７７；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．，ｅｔａｌ．，（１９９４）Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．２２：２０２２－２０３９；およびＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．’’Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇｔｈｅｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｄｉｓｔｉｎｃｔｌｏｃａｌａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．’’ ｉｎＴｈｅｏｒｅｔｉｃａｌａｎｄＣｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌＭｅｔｈｏｄｓｉｎＧｅｎｏｍｅＲｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ，ｅｄ．），（１９９７）ｐｐ．１－１４，Ｐｌｅｎｕｍ，ＮｅｗＹｏｒｋ。

いくつかの態様において、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体はヒト抗体である。他の態様において、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体はヒト化抗体である。

いくつかの態様において、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖はヒトκ骨格を有する。他の態様において、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖はヒトλ骨格を有する。

いくつかの態様において、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖はヒトＩｇＧ１骨格を有する。他の態様において、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖はヒトＩｇＧ２骨格を有する。さらに他の態様において、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖はヒトＩｇＧ３骨格を有する。さらに他の態様において、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖はヒトＩｇＧ４骨格を有する。

いくつかの態様において、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖はヒトＩｇＧ１変異型骨格を有する。他の態様において、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖はヒトＩｇＧ２変異型骨格を有する。さらに他の態様において、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖はヒトＩｇＧ３変異型骨格を有する。さらに他の態様において、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ４変異型（例えば、Ｓ２２８Ｐ変異を有するＩｇＧ４）骨格を有する。

３．ＨＩＦ－２α阻害剤
ＨＩＦ－２αの活性を阻害する任意の化学化合物または生物学的分子を含む、本明細書に開示される様々な方法、キットおよび使用において使用することができるＨＩＦ－２α阻害剤も本明細書において提供される。

いくつかの態様において、ＨＩＦ－２α阻害剤は、ＭＫ－６４８２、ＰＴ２９７７、３－［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－７－メチルスルホニル－インダン－４－イル］オキシ－５－フルオロ－ベンゾニトリル、および３－［［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ヒドロキシ－７－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インデン－４－イル］オキシ］－５－フルオロベンゾニトリルとしても知られるベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩であり、以下の化学構造を有する。

ベルズチファンおよびその合成は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第９，９６９，６８９号に記載されている。淡明細胞型腎細胞癌腫に対する潜在的処置としてのベルズチファンは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるＲｕｉＸｕｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１９，６２，６８７６－６８９３に記載されている。黒色腫、ＲＣＣまたはＣＲＣを処置するためのＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４阻害剤とＨＩＦ－２α阻害剤との組み合わせは、その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第１０，３３５，３８８号に記載されている。米国特許出願公開第２０１８－００４２８８４号は、ＨＩＦ－２α阻害剤による神経膠芽腫の処置を記載しており、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。ベルズチファンの経口製剤は、２０１９年１０月２３日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／５７７２５号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

４．レンバチニブ
ＶＥＧＦ受容体のキナーゼ活性を選択的に阻害する多重ＲＴＫ（マルチＲＴＫ）阻害剤であるレンバチニブも本明細書において提供される。

レンバチニブは、ＬＥＮＶＩＭＡ（登録商標）、ＥｉｓａｉＩｎｃ．，ＷｏｏｄｃｌｉｆｆＬａｋｅ、ＮＪおよび４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミドとしても知られており、以下の化学構造を有する。

レバチニブ、その合成および使用は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第７，２５３，２８６号；同第７，６１２，２０８号；同第９，００６，２５６号；同第１０，２５９，７９１号；同第１０，４０７，３９３号に記載されている。

５．ＰＤ－１アンタゴニスト、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩の組み合わせを使用して、癌またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置する方法
別の局面において、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブまたは記載されているその薬学的に許容され得る塩の組み合わせを使用して、癌（例えば、ＲＣＣ）またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置する方法が本明細書において提供される。

いくつかの態様において、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片である。

ある態様において、癌またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置する方法は、癌またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む。

ある態様において、ＲＣＣを処置する方法であって、ＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。

いくつかの態様において、進行ＲＣＣを処置する方法であって、進行ＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。

いくつかの態様において、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣを処置する方法であって、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。

他の態様において、転移性ＲＣＣを処置する方法であって、転移性ＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。

さらに他の態様において、再発性ＲＣＣを処置する方法であって、再発性ＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。

さらに他の態様において、難治性ＲＣＣを処置する方法であって、難治性ＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。

他の態様において、再発性かつ難治性のＲＣＣを処置する方法であって、再発性かつ難治性のＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。

他の態様において、膵臓癌を処置する方法であって、膵臓癌を処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。

ある態様において、癌を処置する方法は、癌を処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む。

ある態様において、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はヒト抗体である。他の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はヒト化抗体である。

ある態様において、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの態様において、抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体はヒト抗体である。他の態様において、抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体はヒト化抗体である。

したがって、ある態様において、癌を処置するための方法であって、癌を処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ヒトまたはヒト化抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片；
（ｂ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。

いくつかの態様において、癌を処置するための方法であって、癌を処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ヒト抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片；
（ｂ）ベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。

他の態様において、癌を処置するための方法であって、癌を処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ヒト化抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片；
（ｂ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法が本明細書において提供される。

本明細書で提供される様々な方法の一態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はペムブロリズマブである。

本明細書で提供される様々な方法の別の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はニボルマブである。

本明細書で提供される様々な方法の別の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はセミプリマブである。

したがって、本明細書で提供される様々な方法の１つの特定の態様において、癌を処置するための方法は、癌を処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ペムブロリズマブ；
（ｂ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む。

本明細書で提供される様々な方法の１つの特定の態様において、癌を処置するための方法は、癌を処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ニボルマブ；
（ｂ）ベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む。

本明細書で提供される様々な方法の１つの特定の態様において、癌を処置するための方法は、癌を処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）セミプリマブ；
（ｂ）ベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む。

本明細書で提供される様々な方法の１つの特定の態様において、ＲＣＣを処置するための方法は、ＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ペムブロリズマブ；
（ｂ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む。

本明細書で提供される様々な方法の１つの特定の態様において、ＲＣＣを処置するための方法は、ＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ニボルマブ；
（ｂ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む。

本明細書で提供される様々な方法の１つの特定の態様において、ＲＣＣを処置するための方法は、ＲＣＣを処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）セミプリマブ；
（ｂ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む。

一態様において、ＲＣＣは進行ＲＣＣである。別の態様において、ＲＣＣは、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣである。さらに別の態様において、ＲＣＣは転移性ＲＣＣである。さらに別の態様において、ＲＣＣは再発性ＲＣＣである。さらに別の態様において、ＲＣＣは難治性ＲＣＣである。さらに別の態様において、ＲＣＣは再発性かつ難治性ＲＣＣである。

一態様において、本発明は、フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）病を処置する方法であって、フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）病を処置することを必要とするヒト患者に、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、ペムブロリズマブ）；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤（例えば、ベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩）；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を投与することを含む、方法を提供する。

６．投薬および投与
ＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片）、ＨＩＦ－２α阻害剤およびマルチＲＴＫ阻害剤（例えば、レンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩）の組み合わせを使用して癌（例えば、ＲＣＣ）を処置するための投薬レジメンおよび投与経路が本明細書においてさらに提供される。

抗ＰＤ－１モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、ＨＩＦ－２α阻害剤、またはレンバチニブもしくは本明細書に開示されるその薬学的に許容され得る塩は、例えば、毎日、１週間に１～７回、毎週、隔週、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、毎月、隔月、３ヶ月ごと、半年ごと、毎年などに投与される用量によって投与され得る。用量は、例えば、静脈内、皮下、局所、経口、経鼻、直腸、筋肉内、脳内、脊髄内、または吸入によって投与され得る。ある態様において、用量は静脈内投与される。ある態様において、用量は皮下投与される。ある態様において、用量は経口投与される。処置間隔についての総用量は、一般に少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ体重、より一般的には少なくとも０．２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇであるか、またはそれを超える。対象の血清中の抗体（例えば、抗ＰＤ－１抗体）またはその抗原結合断片の所定の標的濃度、例えば０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００μｇ／ｍＬまたはそれより多くを達成するための用量も提供され得る。

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、１０、２０、５０、８０、１００、２００、３００、４００、５００、１０００または２５００ｍｇ／対象で、毎週、隔週、３週ごと、４週ごと、５週ごと、６週ごと、毎月、隔月または３ヶ月ごとに皮下または静脈内投与される。いくつかの具体的な方法において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、または約２．０ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの具体的な方法において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の用量は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２４０ｍｇ、または約２００ｍｇ～約２４０ｍｇである。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片の用量は５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または５００ｍｇである。

本明細書に記載される様々な方法のいくつかの態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はペムブロリズマブであり、ヒト患者は２００ｍｇ、２４０ｍｇまたは２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブを投与され、ペムブロリズマブは３週間ごとに１回投与される。一態様において、ヒト患者は、２００ｍｇのペムブロリズマブを３週間ごとに１回投与される。一態様において、ヒト患者は、２４０ｍｇのペムブロリズマブを３週間ごとに１回投与される。一態様において、ヒト患者は、２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブを３週間ごとに１回投与される。

本明細書に記載される様々な方法のある態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はペムブロリズマブであり、ヒト患者は４００ｍｇのペムブロリズマブを投与され、ペムブロリズマブは６週間ごとに１回投与される。

本明細書に記載される様々な方法の他の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はニボルマブであり、ヒト患者は２４０ｍｇまたは３ｍｇ／ｋｇのニボルマブを投与され、ニボルマブは２週間ごとに１回投与される。１つの特定の態様においては、ヒト患者は、２４０ｍｇのニボルマブを２週間ごとに１回投与される。１つの特定の態様においては、ヒト患者は、３ｍｇ／ｋｇのニボルマブを２週間ごとに１回投与される。本明細書に記載される様々な方法の他の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はニボルマブであり、ヒト患者は４８０ｍｇのニボルマブを投与され、ニボルマブは４週間ごとに１回投与される。

本明細書に記載される様々な方法のさらに他の態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はセミプリマブであり、ヒト患者は３５０ｍｇのセミプリマブを投与され、セミプリマブは３週間ごとに１回投与される。

本明細書に記載される様々な方法のさらに他の態様において、ＨＩＦ－２α阻害剤はベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩であり、ヒト患者は４０～１２０ｍｇを１日１回投与される。本明細書に記載される様々な方法のさらに他の態様において、４０、８０もしくは１２０ｍｇのベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩は１日１回投与される。１つの特定の態様において、ヒト患者は、４０ｍｇのベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩を１日１回投与される。１つの特定の態様において、ヒト患者は、８０ｍｇのベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩を１日１回投与される。１つの特定の態様において、ヒト患者は、１２０ｍｇのベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩を１日１回投与される。

ある態様において、レンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩は、経口投与される。いくつかの態様において、レンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩は、それぞれレンバチニブとして、８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇの１日用量で投与される。

したがって、本明細書で提供される様々な方法のいくつかの態様において、ヒト患者は、
（ａ）２００ｍｇ、２４０ｍｇまたは２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブ；
（ｂ）４０、８０または１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｃ）８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇのレンバチニブ；
を投与され、
（ａ）は３週間ごとに１回投与され；（ｂ）および（ｃ）は毎日投与される。

本明細書で提供される様々な方法のある態様において、ヒト患者は、
（ａ）２００ｍｇのペムブロリズマブ；
（ｂ）１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｃ）２０ｍｇのレンバチニブ；
を投与され、
（ａ）は３週間ごとに１回投与され；（ｂ）および（ｃ）は毎日投与される。

本明細書で提供される様々な方法のある態様において、ヒト患者は、
（ａ）２４０ｍｇのペムブロリズマブ；
（ｂ）１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｃ）２０ｍｇのレンバチニブ；
を投与され、
（ａ）は３週間ごとに１回投与され；（ｂ）および（ｃ）は毎日投与される。

本明細書で提供される様々な方法のある態様において、ヒト患者は、
（ａ）２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブ；
（ｂ）１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｃ）２０ｍｇのレンバチニブ；
を投与され、
（ａ）は３週間ごとに１回投与され；（ｂ）および（ｃ）は毎日投与される。

本明細書で提供される様々な方法のある態様において、ヒト患者は、
（ａ）４００ｍｇのペムブロリズマブ；
（ｂ）１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｃ）２０ｍｇのレンバチニブ；
を投与され、
（ａ）は６週間ごとに１回投与され；（ｂ）および（ｃ）は毎日投与される。

本明細書で提供される様々な方法のある態様において、ヒト患者は、
（ａ）４００ｍｇのペムブロリズマブ；
（ｂ）１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｃ）１４ｍｇのレンバチニブ；
を投与され、
（ａ）は６週間ごとに１回投与され；（ｂ）および（ｃ）は毎日投与される。

本明細書で提供される様々な方法のある態様において、ヒト患者は、
（ａ）４００ｍｇのペムブロリズマブ；
（ｂ）１２０ｍｇのベルズチファン；および
（ｃ）１０ｍｇのレンバチニブ；
を投与され、
（ａ）は６週間ごとに１回投与され；（ｂ）および（ｃ）は毎日投与される。

本明細書で提供される様々な方法のある態様において、ヒト患者は、
（ａ）４００ｍｇのペムブロリズマブ；
（ｂ）８０ｍｇのベルズチファン；および
（ｃ）１０ｍｇのレンバチニブ；
を投与され、
（ａ）は６週間ごとに１回投与され；（ｂ）および（ｃ）は毎日投与される。

ある態様において、ヒト患者は、進行した疾患に対する従前の全身処置を受けたことがない。

いくつかの態様において、併用療法における治療薬（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体もしくはその結合断片、ＨＩＦ－２α阻害剤、またはレンバチニブ）の少なくとも１つは、その薬剤が同じ症状を処置するための単剤療法として使用されるときに典型的に用いられる同じ投与レジメン（処置の用量、頻度および期間）を用いて投与される。他の態様において、患者は、併用療法において、その薬剤が単剤療法として使用される場合よりも少ない総量の治療薬（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体もしくはその結合断片、ＨＩＦ－２α阻害剤、またはレンバチニブ）の少なくとも１つ、例えば、より少ない用量、より少ない頻度の用量、および／またはより短い処置期間を受ける。

本明細書に開示される併用療法は、腫瘍を除去するための手術の前または後に使用され得、放射線処置の前、間または後に使用され得る。

いくつかの態様において、本明細書に開示される併用療法は、生物療法剤または化学療法剤で以前に処置されたことがない患者、すなわち処置未経験の患者に投与される。他の態様において、併用療法は、生物療法剤または化学療法剤による従前の治療後に持続した応答を達成することができなかった患者、すなわち、処置を経験した患者に投与される。

本明細書に開示される治療的組み合わせは、特定の疾患または症状（癌）の予防、処置、調節、改善、またはリスクの軽減において使用される他の抗癌剤を含むがこれらに限定されない１つまたは複数の他の活性作用物質と組み合わせて使用され得る。このような他の活性作用物質は、本明細書中に開示される組み合わせにおける治療薬の１つまたは複数と同時にまたは逐次に、そのために一般的に使用される経路および量で投与され得る。

１つまたは複数の追加の活性作用物質は、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、ＨＩＦ－２α阻害剤、またはレンバチニブもしくはその薬学的に許容され得る塩と同時投与され得る。（１つまたは複数の）追加の活性作用物質は、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ＨＩＦ－２α阻害剤、およびレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩から選択される１つまたは複数の同時投与される作用物質とともに単一の剤形で投与することができる。（１つまたは複数の）追加の活性作用物質はまた、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、ＨＩＦ－２α阻害剤、またはレンバチニブもしくはその薬学的に許容され得る塩を含有する剤形とは別個の（１つまたは複数の）剤形で投与され得る。

７．キット
さらに別の局面において、適切な包装材に包装された、本明細書に開示される治療薬（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブ）またはその薬学的組成物を備えるキットが本明細書で提供される。キットは、構成要素の説明またはキット中の構成要素のインビトロ、インビボまたはエクスビボでの使用のための説明書を含むラベルまたは添付文書を含んでもよい。

いくつかの態様において、キットは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を備える。

いくつかの態様において、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの態様において、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。

一態様において、キットは、（ａ）１つまたは複数の薬用量の抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片；（ｂ）１つまたは複数の薬用量のＨＩＦ－２α阻害剤；（ｃ）１つまたは複数の薬用量のレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩；ならびに（ｄ）抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩をヒト患者に投与するための説明書を備える。

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はペムブロリズマブである。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はニボルマブである。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はセミプリマブである。

本明細書の様々なキットにおいては、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体、ＨＩＦ－２α阻害剤、またはレンバチニブもしくはその薬学的に許容され得る塩のための薬用量を使用することができる。いくつかの態様において、キットは、ある期間の処置（例えば、３、６、１２または２４週間など）に十分な各成分の薬用量を含む。例えば、キットは、１薬用量の２００ｍｇのペムブロリズマブ、２１薬用量の１２０ｍｇのベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩、および２１薬用量の２０ｍｇのレンバチニブ（または等量の、レンバチニブの薬学的に許容され得る塩）を備えることができ、これらは３週間の処置に十分である。または、キットは、１薬用量の４００ｍｇのペムブロリズマブ、４２薬用量の１２０ｍｇのベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩、および４２薬用量の２０ｍｇのレンバチニブ（または等量の、レンバチニブの薬学的に許容され得る塩）を備えることもでき、これらは６週間の処置に十分である。

いくつかの態様において、キットは、容器、分割された瓶または分割されたホイルの包みなどの、構成要素を別々に保持するための手段を備える。本開示のキットは、異なる剤形の投与、例えば経口および非経口のために、異なる投薬間隔での別個の組成物の投与のために、または別個の組成物の互いに対する用量設定のために使用することができる。

８．癌またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置するための治療的組み合わせの使用
さらに別の局面において、ヒト患者における癌（例えば、ＲＣＣ）またはフォンヒッペル・リンダウ病を処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。

いくつかの態様において、癌は、膀胱癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）および黒色腫からなる群から選択される。

一態様において、癌は膀胱癌である。別の態様において、癌は乳癌である。さらに別の態様において、癌はＮＳＣＬＣである。さらに別の態様において、癌はＣＲＣである。一態様において、癌はＲＣＣである。別の態様において、癌はＨＣＣである。さらに別の態様において、癌は黒色腫である。

一態様において、癌は進行ＲＣＣである。別の態様において、癌は、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は転移性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は再発性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は難治性ＲＣＣである。さらに別の態様において、癌は再発性かつ難治性ＲＣＣである。

一態様において、ヒト患者におけるＲＣＣを処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。

いくつかの態様において、ヒト患者における進行ＲＣＣを処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。

いくつかの態様において、ヒト患者における淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣを処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。

他の態様において、ヒト患者における転移性ＲＣＣを処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。

さらに他の態様において、ヒト患者における再発性ＲＣＣを処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。

さらに他の態様において、ヒト患者における難治性ＲＣＣを処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。

他の態様において、ヒト患者における再発性かつ難治性ＲＣＣを処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。

さらに他の態様において、癌を処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。

ある態様において、ＨＩＦ－２α阻害剤は、ベルズチファンまたはその薬学的に許容され得る塩である。

したがって、ある態様において、癌を処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ヒトまたはヒト化抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片；
（ｂ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。

いくつかの態様において、癌を処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ヒト抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片；
（ｂ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。

他の態様において、癌を処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ヒト化抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片；
（ｂ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。

本明細書で提供される様々な使用のいくつかの態様において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はペムブロリズマブである。本明細書で提供される様々な使用のいくつかの態様において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はニボルマブである。本明細書で提供される様々な使用のいくつかの態様において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はセミプリマブである。

したがって、１つの特定の態様において、癌を処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ペムブロリズマブ；
（ｂ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。

１つの特定の態様において、癌を処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ニボルマブ；
（ｂ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。

１つの特定の態様において、癌を処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）セミプリマブ；
（ｂ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。

１つの特定の態様において、ＲＣＣを処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ペムブロリズマブ；
（ｂ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。

１つの特定の態様において、ＲＣＣを処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）ニボルマブ；
（ｂ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。

１つの特定の態様において、ＲＣＣを処置するための治療的組み合わせの使用であって、前記治療的組み合わせは、
（ａ）セミプリマブ；
（ｂ）ベルズチファン、またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を含む、使用が本明細書において提供される。

一態様において、ヒト患者は、進行した疾患に対する従前の全身処置を受けたことがない。

本発明のいくつかの態様を説明してきた。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な修正が行われ得ることが理解されよう。そのような組み合わせがそれらの態様の説明と一致する程度まで、各態様は、１つまたは複数の他の実施形態と組み合わされ得ることがさらに理解されよう。
［実施例］

Ｉ．実施例
このセクション（セクションＶＩ）中の実施例は、限定ではなく例示として提供されている。

［実施例１］
淡明細胞成分を有する一次（１Ｌ）進行ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）を有する患者においてベルズチファン（ＭＫ－６４８２）およびレンバチニブと組み合わせて抗ＰＤ－１抗体を投与する臨床試験（実験群Ａ４）。

合計３４名の健康な志願者および１８５名の患者が、５つの進行中の臨床試験においてＭＫ－６４８２で処置されていた。

１６名の健康な女性成人志願者における進行中の無作為化、単回投与、２期、２群クロスオーバー第１相試験において、１２０ｍｇのＭＫ－６４８２の単回投与のＰＫに対する食物の影響を調査した。本研究は、高脂肪、高カロリー食はＭＫ－６４８２曝露の程度に影響を及ぼさないが、最大血漿ＭＫ－６４８２濃度を約３５％低下させ、ピークＭＫ－６４８２曝露までの時間を２時間の中央値差（摂食－絶食）で遅延させることを示した。これらのデータは、臨床的に意味があるとは考えられず、食物ありまたはなしでのＭＫ－６４８２の投薬を支持する。報告された最も一般的な有害事象（ＡＥ）は頭痛（１２．５％）であった。

様々な進行固形腫瘍を有する参加者におけるＭＫ－６４８２の忍容性、安全性、ＰＫおよびＰＤ特性を評価するために設計されたＦＩＨ第１相試験が進行中である。２０１９年９月６日の時点で、２０から２４０ｍｇＱＤおよび１２０ｍｇＢＩＤまでの範囲の用量漸増部分（パート１Ａ）中の様々な進行固形腫瘍を有する４３名の参加者を含む、合計１０４名の参加者が登録されていた。ＭＴＤには到達せず、２つの処置関連ＤＬＴ：２４０ｍｇＱＤコホートにおける１つのグレード４の血小板減少症の事象、および１２０ｍｇＢＩＤコホートにおける１つのグレード３の低酸素症の事象が観察された。好ましいＰＫ、薬力学および安全性所見に基づいて、さらなる臨床開発のために１２０ｍｇＱＤ用量が選択された。１２０ｍｇＱＤの臨床用量で、進行ＲＣＣを有する５２名のさらなる参加者を拡大コホート（パート１Ｂ）において処置した。用量漸増と拡大コホートの組み合わせでは、最も一般的なＡＥ（参加者の２０％以上で発生）は、貧血、疲労、呼吸困難、吐き気および末梢浮腫であった。最も一般的なグレード３のＡＥは、貧血および低酸素症であった（参加者の５％以上）。ＭＫ－６４８２のｔ_ｍａｘ中央値は１～２．８時間であり、曝露は用量とともに増加した。１５日目の１２０ｍｇＱＤ拡大コホート（パート１Ｂ）における平均定常状態ｔ_１／２は１５．４時間であり、１日目から１５日目まで１．５倍の蓄積をもたらした。１５日目の１２０ｍｇＱＤ拡大コホート（パート１Ｂ）における平均定常状態Ｃ_ｍａｘは、１．７９μｇ／ｍＬ（４．６７μＭ）であった。推定ＣＬ／Ｆは５．２２～１４．４Ｌ／ｈｒであった。推定Ｖｚ／Ｆは１０６～２６６Ｌであり、末梢組織への広範な分布を示唆している。ＣＶは、単回投与後のＣ_ｍａｘについては３２～５９％およびＡＵＣについては２４～４８％であり、定常状態でのＣ_ｍａｘについては２７～５６％およびＡＵＣについては３０～６４％であった。合計で、以前に処置された進行ＲＣＣを有する５５名の参加者が、本研究において１２０ｍｇＱＤでのＭＫ－６４８２で処置されている（本研究の用量漸増部分中の３名の患者および本研究の用量拡大部分中の５２名の参加者）。固形癌効果判定基準ｖ１．１によって評価された場合、これらの５５名の参加者の中で最も良好な応答には、ＰＲを有する１１名の参加者（２０％）およびＳＤを有する３２名の参加者（５８％）が含まれた。

ＶＨＬ病関連ＲＣＣを有する参加者における第２相非盲検有効性および安全性試験が進行中である。２０１９年９月６日の時点で、６１名の参加者が１２０ｍｇＱＤの用量で登録されていた。有効性データはまだ入手できない。疲労は、グレード３以上の毒性の最も一般的なＡＥであった（参加者の５％以上によって報告された）。

さらに、ｃｃＲＣＣを有する２０名の患者が第２相試験で評価されており、１８名の健康な成人志願者が第１相バイオアベイラビリティ試験で評価されている。

これらの研究からのデータに基づいて、１２０ｍｇのＭＫ６４８２、４００ｍｇのペムブロリズマブ、および２０ｍｇのレンバチニブの組み合わせを、一次治療として、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）を有する患者（１Ｌ）において評価する。

本研究の主要な目的は、進行ｃｃＲＣＣを有する患者におけるＭＫ６４８２、ペムブロリズマブおよびレンバチニブの組み合わせの安全性および忍容性、ならびに抗腫瘍効果を評価することである。本研究では、主要有効性評価項目としてＯＲＲを使用する。ＯＲＲは、ＢＩＣＲによって評価された場合に固形癌効果判定基準１．１による確認されたＣＲまたはＰＲを達成する参加者の割合として定義される。奏効は、最大１０個の標的病変および器官当たり最大５個の標的病変を追跡するように改変されている固形癌効果判定基準１．１を使用したＢＩＣＲに基づく。ＯＲＲは、参照群および実験群の抗腫瘍活性を評価するための適切な評価項目である。ＯＲＲによって測定される処置効果は、特定の疾患、使用の状況、効果の大きさ、ＣＲの数、奏効の持続性、疾患の状況、腫瘍の位置、利用可能な治療、およびリスクと利益の関係に基づいた直接的な臨床的利益を表すことができる。

副次的目的は、ＤＯＲ、ＰＦＳ、ＯＳおよびＣＢＲを副次的有効性評価項目として評価することである。「ＤＯＲ」は、ＣＲまたはＰＲの最初に文書に記録された証拠から、疾患進行または任意の原因による死亡のうちいずれか早い方までの時間として定義される。ＢＩＣＲによって評価される、最大１０個の標的病変および器官あたり最大５個の標的病変を追跡するように改変された固形癌効果判定基準１．１によるＤＯＲは、有効性のさらなる尺度としての役目を果たし、規制当局および腫瘍学団体の両方によって一般に認められている評価項目である。「ＰＦＳ」は、無作為化の日付から、ＢＩＣＲによって固形癌効果判定基準１．１に従って最初に文書に記録されたＰＤまたは任意の原因による死亡のうちいずれか早い方までの時間として定義される。奏効評価におけるバイアスを最小限に抑えるために、画像はＢＩＣＲによって読み取られる。ＰＦＳ事象は、腫瘍増殖を反映することができ、生存利益の決定の前に評価され得る。その決定は、その後の治療によって狂わされることはない。ＰＦＳによって測定される処置効果は、特定の疾患、使用の状況、効果の大きさ、疾患状況、転移部位の位置、利用可能な治療、リスクと利益の関係、および重要な疾患部位における進行を遅延もしくは防止すること（例えば、脳または脊椎における新たな病変を遅延させること）またはより毒性の高い治療の投与を遅延させることの臨床的帰結に基づいた直接的な臨床的利益を表すための代用評価項目であり得る。「ＯＳ」は、無作為化臨床試験において新しい抗新生物療法の優位性を実証するためのゴールドスタンダードとして認識されている。ＯＳは、無作為化の日付から任意の原因による死亡の日付までの時間として定義される。「ＣＢＲ」は、多くの癌臨床試験で一般的に使用されている副次的評価項目であり｛０５９Ｍ４Ｐ｝、固形癌効果判定基準１．１に従うＢＩＣＲによる評価に基づいて、６ヶ月以上のＳＤまたはＣＲもしくはＰＲを達成した参加者の割合として定義される。

本研究の三次／探索的目的には、腫瘍サイズ変化とＤＯＲ、ＰＦＳおよびＯＳとの相関の評価；治験薬の薬物動態（ＰＫ）プロフィールおよび抗薬物抗体（ＡＤＡ）形成の特徴付け；ならびにペムブロリズマブ、レンバチニブおよびＭＫ６４８２との試験処置組み合わせの臨床的応答／耐性、安全性および／または作用機序を示し得る分子（ゲノム、代謝、および／またはプロテオーム）バイオマーカーを同定することが含まれる。腫瘍サイズ変化は、探索的有効性評価項目であり、初期抗腫瘍活性のシグナルを検出し得る提案された中間評価項目であり、各ベースライン後評価での最長直径の標的病変の合計およびベースラインからの変化（および％変化）として定義される。

進行した疾患（１ＬＲＣＣ）に対する従前の全身処置を受けたことがない進行ｃｃＲＣＣを有する少なくとも１８歳の男性および女性患者が本研究に登録される。患者は、局所的に進行した／転移性のｃｃＲＣＣ（肉腫様特徴を伴うまたは伴わない）、すなわち、ＡＪＣＣによるステージＩＶのＲＣＣの組織学的に確認された診断を有さなければならず、進行ＲＣＣに対する従前の全身治療を受けたことがあってはならない。さらに、患者は、ＢＩＣＲによって評価された場合に固形癌効果判定基準１．１による測定可能な疾患を有していなければならない。

本研究の参照群を以下に記載する。

［実施例２］
抗ＰＤ－１マウス代替抗体（ｍｕＤＸ４００）およびＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤であるレンバチニブをＨＩＦ－２α阻害剤であるＭＫ－６４８２と組み合わせた組み合わせたＶＨＬ保有マウス同系膵臓腫瘍モデル。

本実施例では、本発明者らは、抗ＰＤ－１マウス代替抗体（ｍｕＤＸ４００）およびＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤であるレンバチニブをＨＩＦ－２α阻害剤であるＭＫ－６４８２と組み合わせることから得られる抗腫瘍利益を実証するために、ＶＨＬ保有マウス同系膵臓腫瘍モデルを使用した前臨床データを提供する。

処置開始前に、体重１８～２１グラムの７週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを麻酔し、０．５×１０^６個の対数期サブコンフルエントＫＰＣ－２８３８ｃ３細胞を後側腹部に注射した。接種された動物の平均腫瘍体積が約９５ｍｍ^３に達した十（１０）日後に、群あたり１０匹のマウスからなる８つの処置群にマウスを対対応させた。処置群は以下からなった：１）０．５％メチルセルロース（ビヒクル）＋アイソタイプマウスＩｇＧ１抗体（ｍＩｇＧ１）；２）ＭＫ－６４８２＋ｍＩｇＧ１；３）レンバチニブ＋ｍＩｇＧ１；４）ビヒクル＋抗マウスＰＤ－１ＩｇＧ１抗体；５）ＭＫ－６４８２＋抗ＰＤ－１；６）レンバチニブ＋抗ＰＤ－１；７）ＭＫ－６４８２＋レンバチニブ；８）ＭＫ－６４８２＋レンバチニブ＋抗ＰＤ－１。ビヒクルおよびＭＫ－６４８２を、３ｍｇ／ｋｇ体重で１日２回（ＢＩＤ）経口胃管投与した。レンバチニブは、１０ｍｇ／ｋｇ体重で１日１回（ＱＤ）経口投与した。アイソタイプ対照、アイソタイプＩｇＧ１のアデノウイルスヘキソンに対して特異的なマウスモノクローナル抗体、および抗ＰＤ－１抗体を、１０ｍｇ／ｋｇ体重で５日ごとに腹腔内投与した。処置の開始を０日目とみなし、スケジュールに基づく投薬を４５日目まで記載のように続けた。腫瘍および体重のキャリパー測定を週に２回行った。統計解析は、処置群が終点に達した指定された時点でテューキー多重比較検定を用いた一元配置ＡＮＯＶＡによって行った。

ＭＫ－６４８２、抗ＰＤ－１およびレンバチニブによる三重の併用処置は、顕著な抗腫瘍効果（図２Ａ）を示し、測定可能な腫瘍が残存しない１つの完全寛解および１つの部分的な腫瘍退縮が観察された（図２Ｂ）。完全なおよび部分的な腫瘍退縮は、いずれの他の処置群においても観察されなかった。三重併用処置の平均抗腫瘍応答は、ＭＫ－６４８２単剤療法、抗ＰＤ－１単剤療法、またはビヒクル対照のいずれかで観察された抗腫瘍応答より大きかった（ｐ＜０．０００１、２４日目）。三重の併用群はまた、レンバチニブ単剤療法よりも有意に改善された（ｐ＝０．０００２、４５日目）。三重の組み合わせの平均抗腫瘍応答は、ＭＫ－６４８２＋抗ＰＤ－１よりも改善されたが（ｐ＜０．０００１、３１日目）、レンバチニブ＋抗ＰＤ－１（ｐ＝０．２４７、４５日目）またはレンバチニブ＋ＭＫ－６４８２（ｐ＝０．４０４、４５日目）よりは改善されなかった。２４日目の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）の要約およびビヒクル処置群が本研究を終了したときの部分的腫瘍退縮（ＰＲ）または完全腫瘍退縮（ＣＲ）の観察を以下の表に示す：

ＣＲは観察可能な腫瘍が存在しないと定義されたのに対して、ＰＲは処置を開始したときの元の腫瘍サイズよりその体積が小さな腫瘍であった。上記の治療で処置されたいずれの動物においても有意な体重減少または有害事象は観察されず、処置が十分に忍容されたことを示している。

上記の研究によって示されたように、治療薬の組み合わせによる処置は、単独で投与された場合の各薬剤による処置よりも有利である。

ＩＩ．配列表
以下の表は、本明細書に開示されるすべての配列を要約する。

Claims

処置を必要とするヒト患者において進行ＲＣＣを処置するための医薬組成物であって、
当該医薬組成物が、下記：
（ａ）ペムブロリズマブであるＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
からなる群より選択される少なくとも１つの成分を含み、
前記処置が（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の組み合わせを用いて行われ、
前記ＰＤ－１アンタゴニストがペムブロリズマブであり、
前記ＨＩＦ－２α阻害剤がベルズチファン：
またはその薬学的に許容され得る塩であり、
前記ヒト患者が、進行した疾患に対する従前の全身処置を受けたことがなく、
ここで、
前記患者が４００ｍｇのペムブロリズマブを投与され、ペムブロリズマブが６週間ごとに１回投与され、
ここで、前記患者が約４０ｍｇ～約１２０ｍｇのベルズチファンを投与され、ベルズチファンが１日１回投与され、そしてここで、
前記患者が８、１０、１２、１４、１８、２０または２４ｍｇのレンバチニブを投与され、レンバチニブが１日１回投与される、
医薬組成物。
前記進行ＲＣＣが、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤；および
（ｃ）レンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩
を備える、進行ＲＣＣを処置するためのキットであって、
前記ＰＤ－１アンタゴニストがペムブロリズマブであり、
前記ＨＩＦ－２α阻害剤がベルズチファン：
またはその薬学的に許容され得る塩である、キット。
前記ＰＤ－１アンタゴニスト、前記ＨＩＦ－２α阻害剤およびレンバチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩をヒト患者に投与するための説明書をさらに備える、請求項３に記載のキット。
（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤および（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩との組み合わせ使用における、
ヒト患者における進行ＲＣＣの処置用の医薬の製造のための、（ａ）ＰＤ－１アンタゴニストの使用であって、
前記ＰＤ－１アンタゴニストがペムブロリズマブであり、
前記ＨＩＦ－２α阻害剤がベルズチファン：
またはその薬学的に許容され得る塩であり、
前記ヒト患者が、進行した疾患に対する従前の全身処置を受けたことがない、使用。
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニストおよび（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩との組み合わせ使用における、
ヒト患者における進行ＲＣＣの処置用の医薬の製造のための、（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤の使用であって、
前記ＰＤ－１アンタゴニストがペムブロリズマブであり、
前記ＨＩＦ－２α阻害剤がベルズチファン：
またはその薬学的に許容され得る塩であり、
前記ヒト患者が、進行した疾患に対する従前の全身処置を受けたことがない、使用。
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニストおよび（ｂ）ＨＩＦ－２α阻害剤との組み合わせ使用における、
ヒト患者における進行ＲＣＣの処置用の医薬の製造のための、（ｃ）レンバチニブまたはその薬学的に許容され得る塩の使用であって、
前記ＰＤ－１アンタゴニストがペムブロリズマブであり、
前記ＨＩＦ－２α阻害剤がベルズチファン：
またはその薬学的に許容され得る塩であり、
前記ヒト患者が、進行した疾患に対する従前の全身処置を受けたことがない、使用。
前記進行ＲＣＣが、淡明細胞成分を有する進行ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）である、請求項５～７のいずれか一項に記載の使用。
前記ヒト患者が４０、８０または１２０ｍｇのベルズチファンを投与され、ベルズチファンが１日１回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ヒト患者が１２０ｍｇのベルズチファンを投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
処置を必要とするヒト患者において進行ＲＣＣを処置するための医薬組成物であって、当該医薬組成物が下記：
（ａ）４００ｍｇのペムブロリズマブ；
（ｂ）１２０ｍｇのベルズチファン：
またはその薬学的に許容され得る塩；および
（ｃ）２０ｍｇのレンバチニブ
からなる群より選択される少なくとも１つの成分を含み、
前記処置が（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の組み合わせを用いて行われ、
前記ヒト患者が、進行した疾患に対する従前の全身処置を受けたことがない、医薬組成物。
ペムブロリズマブが６週間ごとに１回投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
（ｂ）および（ｃ）が１日１回投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
（ａ）、（ｂ）および（ｃ）が同じ日に投与され、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）が逐次にまたは同時に投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記その薬学的に許容され得る塩がレンバチニブメシル酸塩である、請求項１～２または９～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記その薬学的に許容され得る塩が、レンバチニブメシル酸塩である、請求項３または４に記載のキット。
前記その薬学的に許容され得る塩が、レンバチニブメシル酸塩である、請求項５～８のいずれか一項に記載の使用。