JP7654615B2 - 骨髄異形成症候群の治療方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本願は、米国仮出願第６２／５３８，３１５号（２０１７年７月２８日出願）、米国仮出願第６２／５９５，３２９号（２０１７年１２月６日出願）、および米国仮出願６２／６８５，５４２（２０１８年６月１５日出願）の優先権を主張し、それぞれの全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる。

配列表
本願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０１８年６月１９日に作成された上記ＡＳＣＩＩコピーは、ＪＢＩ５１３４ＷＯＰＣＴｌ＿ＳＬ．ｔｘｔという名前で、サイズは５７３バイトである。

本願は、低メチル化剤、レナリドマイド、またはその両方による治療を受けていない患者における、テロメラーゼ阻害剤を用いた骨髄異形成症候群（ＩＰＳＳ低リスクおよび中程度１リスク非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳなど）の治療に関する。

Ａ．骨髄異形成症候群
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、血液および骨髄のがんを含む一連の症状である。これらには、また、難治性貧血、過剰な芽球を伴う難治性貧血、多系統異形成を伴う難治性血球減少症、単系統異形成を伴う難治性血球減少症、および慢性骨髄単球性白血病などの疾患もまた含まれる。ＭＤＳは、血液細胞の骨髄性クラスの非効率的な産生を含む血液学的医学的状態の集まりである。ＭＤＳにおいては、未熟な血液幹細胞（芽球）は健康な赤血球、白血球、または血小板にはならない。芽球は骨髄中で死滅するか、または血液に移動した直後に死滅して、骨髄中には健康な白血球、赤血球、および／または血小板が形成される余地が少なくなる。

ＭＤＳは主に高齢者に影響を与え、貧血および他の血球減少症、ならびに白血病性形質転換の高リスクを特徴とする（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｈ，Ｂｌｏｏｄ ２００６；１０８：４１９－４２５）。臨床実務においては、他の点では説明のつかない貧血が、他の血球減少、平均赤血球容積の増加、または赤血球分布幅の増加に関連している場合、ＭＤＳが疑われる。診断には、骨髄検査および細胞遺伝学的研究が含まれる。骨髄は、通常、過剰増殖性である。診断は、情報伝達機能を有する細胞の１０％以上における赤血球、顆粒球、または巨核球の異形成の実証に基づく（Ｖａｒｄｉｍａｎ，ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ
２００９；１１４（５）：９３７－９５１）。ＭＤＳは、時間の経過とともに進行する可能性がある。例えば、ＭＤＳ患者は、重度の貧血を発症することが多く、頻繁な輸血が必要である。出血や感染のリスクは、それぞれ、低レベルまたは機能不全の血小板および好中球が原因でも発生する。場合によっては、疾患は悪化し、患者は進行性骨髄不全によって引き起こされる血球減少症（血球数の減少）を発症する。他の場合には、疾患は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に変換する。骨髄芽球の全体的な割合が特定のカットオフ（世界保健機関（ＷＨＯ）の２０％、フランス人－アメリカ人－イギリス人（ＦＡＢ）サブタイプの３０％）を超えると、ＡＭＬへの変換が発生したと言われる。赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）に対して再発性または抵抗性の低リスクＭＤＳ患者は、治療の選択肢が限られている。

ＭＤＳを評価するための標準的な予後ツールは、国際予後スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）であり、これは、骨髄芽球、細胞遺伝学、血球減少症の存在を含むいくつかの予後変数に基づいて、患者を低リスク、中程度１、中程度２、および高リスクのカテゴリーに分類する。これら４つのグループの生存期間の中央値は、それぞれ、５．７年、３．５年、１．２年、０．４年と推定されている。これらのグループの患者の２５％がＡＭＬを発症する時間の中央値は、それぞれ９．４、３．３、１．１、および０．２年であった（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ １９９７；８９（６）：２０７９－２０８８）。低リスクおよび中程度１のリスクＭＤＳの患者は「低リスク」疾患を有すると呼ばれる可能性があり、中程度２および高リスクのＭＤＳの患者は「高リスク」疾患の患者と呼ばれる可能性がある。

西欧諸国の≧７０歳の患者においては、ＭＤＳの発生率は保守的に推定され、年間１００，０００人口あたり約３０～４０例である。人口の高齢化により、ＭＤＳの症例数は増加することが予想される。より低リスクの患者の白血病性変換の比率は低下しているにもかかわらず、ほとんどの患者は貧血および貧血に関連する症状の影響を受けており、患者報告の結果に大きな効果を及ぼしている（Ａｌｍｅｉｄａ ｅｔ ａｌ ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓ．２０１７；５２：５０－５７）。ＭＤＳの多くの貧血患者は、最終的に、赤血球（「ＲＢＣ」）輸血に対する依存性を発症する；証拠は、慢性ＲＢＣ輸血から生じる鉄過剰が、この疾患の全体的な死亡率の寄与因子であり得ることを示唆している（Ｍａｌｃｏｖａｔｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００５；２３：７５９４－７６０３；Ｍａｌｃｏｖａｔｉ ｅｔ ａｌ，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ２００６；９１：１５８８－１５９０；Ｓｔｅｅｎｓｍａ ＤＰ．，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃ．２０１５；９０（７）：９６９－９８３）．１９９２年から２００４年の間にイタリアでＷＨＯ基準に従ってＭＤＳと診断された４２６人の患者からの遡及的データの分析は、１か月あたり２単位の輸血要件により、ＭＤＳ患者の平均余命が約５０％短縮されることを示した（Ｍａｌｃｏｖａｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ２００６）。

Ｂ．ＩＰＳＳ低リスクおよび中程度１リスク非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳの現在の治療
ＭＤＳの治療戦略は、主にＩＰＳＳスコアに基づいている。ＩＰＳＳ中程度２または高リスク（より高リスクのＭＤＳ）に分類され、未治療の場合の生存期間の中央値が約１２か月のみの患者において、治療の目標は、疾患経過の修正、ＡＭＬへの進行の回避、および生存期間の延長である。ＩＰＳＳの低リスクまたは中程度１リスク（より低リスクのＭＤＳ）に分類される患者では、生存期間は長くなるが、多くの患者はＭＤＳ以外の原因で死亡する。これらの患者の治療は、主に血球減少と輸血の結果を改善し、生活の質を改善することを目的としている（Ａｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２０１４；３８３（９９３６）：２２３９－２２５２）。

赤血球生成刺激剤
低リスク非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ患者の場合、貧血の第一選択治療は、しばしば赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）または他の造血成長因子の使用を含む。顆粒球コロニー刺激因子の有無にかかわらず、高用量ＥＳＡ（例えば、エポエチンアルファ）は、３０％から５０％の範囲で、中央値期間２年の赤血球反応率を生じた（同上）。ＥＳＡに対する反応の鍵となる好ましい予後因子は、ＲＢＣ輸血の必要性が低いかまたはその必要性がなく（２パック赤血球ユニット／月未満）かつ血清エリスロポエチンレベルが低い（≦５００ユニット／Ｌ）（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ－Ｌｉｎｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．２００３；１２０（６）：１０３７－１０４６）．ＥＳＡは、より高リスクのＭＤＳおよびＡＭＬへの進行のリスクに影響を及ぼさないことが研究により示されており、ＲＢＣ輸血単独と比較して低リスクＭＤＳの生存を改善する可能性さえあることが強く示唆されている（Ｇａｒｃｉａ－Ｍａｎｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１１；２９（５）：５１６－５２３）．高リスクのＭＤＳまたはＡＭＬへの同時進行の非存在下では、ＥＳＡに対して一次不応性であった患者、または反応達成の６か月以内に再発した患者は、ＡＭＬ変換の比較的高いリスク（２３．１％）および生存期間が短いリスク（中央値３年）を有するのに対して、一方、治療に反応して６か月を超えて再発した患者は、７年でＡＭＬリスクが９％、全生存期間の中央値が４．５年で、失敗後のより良好な結果が得られた（Ｋｅｌａｉｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２０１３；２７（６）：１２８３－１２９０）。

米国では、ＥＳＡに反応しない低リスクの非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ患者に対する承認された治療法は存在せず；ＥＳＡ失敗後の治療の選択肢は限られている。より低リスクのＭＤＳの患者の大部分は、最終的に長期のＲＢＣ輸血を必要とするが、これにはしばしば鉄過剰が伴う（Ａｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２０１４；Ｆｅｎａｕｘ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ ２０１３；１２１：４２８０－４２８６；Ｓｔｅｅｎｓｍａ ｅｔ ａｌ，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃ．２０１５）．ＭＤＳ患者の平均余命は、ＲＢＣ輸血負荷に反比例することが示されている（Ｍａｌｃｏｖａｔｉ ｅｔ ａｌ，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ２００６）．頻繁なＲＢＣ輸血にもかかわらず、慢性貧血の患者は、関連する病的状態（例えば、心不全、転倒、疲労）および生活の質の低下のリスクがある可能性がある（Ｃｒａｗｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ ２００２；９５：８８８－８９５）．

低メチル化剤
低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、アザシチジンおよびデシタビン）は、一部のより低リスクのＭＤＳ患者を含むすべてのフランス人－アメリカ人－イギリス人（ＦＡＢ）サブタイプの治療薬として承認されている。これらの薬剤は、より高リスクのＭＤＳ患者の輸血の必要性を軽減するが、ＥＳＡ失敗後にＨＭＡを受容したより低リスクの患者の長期転帰の改善の証拠は存在しない。ＥＳＡで治療された非ｄｅｌ（５ｑ）より低リスクのＭＤＳ患者１，６９８人の遡及的研究においては、ＥＳＡ失敗後にＨＭＡ（ｎ＝１９４）で引き続き治療を受けた患者は、５年全生存率の有意な改善を経験しなかった（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１７；３５（１４）：１５９１－１５９７）．他の報告によると、ＥＳＡ失敗後の輸血依存性であるより低リスクのＭＤＳ患者のコホートにおいて、アザシチジンは、患者の約１４％から３３％でＲＢＣ－ＴＩを誘発する（Ｆｉｌｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３；１９：３２９７－３３０８；Ｔｈｅｐｏｔ ｅｔ ａｌ，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１６；１０１：９１８－９２５；Ｔｏｂｉａｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ ＣａｎｃｅｒＪ．２０１４：４，ｅｌ８９）．限られた利益および観察された毒性（好中球減少症、感染）を考慮すると、これらの患者の治療としてアザシチジンは推奨できない（Ｔｏｂｉａｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ ＣａｎｃｅｒＪ．２０１４）．

レナリドマイド
ｄｅｌ（５ｑ）染色体異常は、ＭＤＳ患者の１０％から１５％で観察され、良好な予後と関連している（Ｏｌｉｖａ ｅｔ αΙ．，Αηη Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１３；９２（ｌ）：２５－３２）．レナリドマイドによる治療は、そのような患者の約３分の２で輸血独立をもたらす（Ａｄｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ ２０１４；Ｆｅｎａｕｘ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ ２０１３；１２１（２１）：４２８０－４２８６）．第３相試験において、ＴＩの期間の中央値に到達しなかった（中央値フォローアップ、１．５５年）（Ｆｅｎａｕｘ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ ２０１１；１１８（１４）：３７６５－３７７６）．骨髄抑制は最も頻繁に報告されるグレード３または４の毒性であり、レナリドマイド療法の最初の数週間は血球数の綿密なモニタリングが必要である（同上）。

レナリドマイドは、ＭＤＳ人口の８５％～９０％を占める輸血依存性の非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳの治療薬としても研究されてきた。これらの対象の大半はレナリドマイドに反応しない。血液毒性（すなわち、好中球減少症、および血小板減少症）は、ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ患者よりも軽度であった（Ｌｏｉｓｅａｕ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ
２０１５；４３（８）：６６１－７２）．ＨＭＡと同様に、ＥＳＡ失敗後のレナリドマイドによる治療は、より低リスクの非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ患者を治療するために使用した場合、全生存期間を有意に改善することは示されていない（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｈ，Ｊ
Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１７）．

他の治療の選択肢
免疫抑制療法は、特定のより低リスクの非ｄｅｌ（５ｑ）患者の治療の選択肢であるが、形質転換のない生存に対する有意な効果は観察されなかった；血液毒性、ならびに出血および感染症などの関連する重篤な有害事象を含む有害事象が報告されている（Ａｌｍｅｉｄａ ｅｔ ａｈ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓ．２０１７）．同種幹細胞移植は、通常、医学的に適合したより高リスクのＭＤＳ患者のために予約されているが、代替の治療の選択肢が有効でない場合、ＩＰＳＳ中程度１リスクＭＤＳ、乏しいリスクの細胞遺伝学、または持続的な芽球上昇を有する６０歳未満から７０歳までの患者など、より低リスクの患者を選択するための選択肢とみなされる場合がある（同上）。
ＥＳＡによる一次治療が失敗し、患者がＲＢＣ輸血に依存するようになると、より低リスクの非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳの患者に対して、限られた治療の選択肢が、現在、利用可能である。ＨＭＡまたはレナリドマイドによる治療は、この患者集団における有効性が制限されており、全生存に有意な影響を与えることは示されていない。免疫療法および同種幹細胞移植は、特定の疾患および患者の特徴を有する患者の小規模で選択されたサブグループのために予約される。ＥＳＡ療法に対して再発性または難治性のより低リスクの非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ患者にとって、輸血依存性および関連するリスクを遅延または回避する治療の選択肢が必要である。

Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｈ，Ｂｌｏｏｄ ２００６；１０８：４１９－４２５ Ｖａｒｄｉｍａｎ，ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ ２００９；１１４（５）：９３７－９５１ Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ １９９７；８９（６）：２０７９－２０８８ Ａｌｍｅｉｄａ ｅｔ ａｌ ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓ．２０１７；５２：５０－５７ Ｍａｌｃｏｖａｔｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００５；２３：７５９４－７６０３ Ｍａｌｃｏｖａｔｉ ｅｔ ａｌ，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ２００６；９１：１５８８－１５９０ Ｓｔｅｅｎｓｍａ ＤＰ．，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃ．２０１５；９０（７）：９６９－９８３ Ａｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２０１４；３８３（９９３６）：２２３９－２２５２ Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ－Ｌｉｎｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．２００３；１２０（６）：１０３７－１０４６ Ｇａｒｃｉａ－Ｍａｎｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１１；２９（５）：５１６－５２ Ｋｅｌａｉｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２０１３；２７（６）：１２８３－１２９０ Ａｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２０１４；Ｆｅｎａｕｘ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ ２０１３；１２１：４２８０－４２８６ Ｃｒａｗｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ ２００２；９５：８８８－８９５ Ｆｉｌｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３；１９：３２９７－３３０８ Ｔｈｅｐｏｔ ｅｔ ａｌ，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１６；１０１：９１８－９２５ Ｔｏｂｉａｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ ＣａｎｃｅｒＪ．２０１４：４，ｅｌ８９

発明の簡単な概要
本発明は、低メチル化剤（ＨＭＡ）またはレナリドマイドによる治療を受けていない対象における骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療におけるテロメラーゼ阻害剤、例えば、イメテルスタットなどの使用を提供する。したがって、ＨＭＡ、レナリドマイド、またはその両方を用いる治療を受けていない対象におけるＭＤＳを治療する方法が提供される。本方法は、有効量のテロメラーゼ阻害剤を対象に投与することを含む。場合によっては、対象は、低いかもしくは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳおよび／または赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）に対して再発性／抵抗性であるＭＤＳを有すると分類される。ある例において、テロメラーゼ阻害剤はイメテルスタットナトリウムである。

本発明の一実施形態は、テロメラーゼ阻害剤の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法であって、それにより対象は低メチル化剤（ＨＭＡ）、レナリドマイド、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤を用いる治療を受けていない。本発明の一実施形態は、テロメラーゼ阻害剤の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、ＭＤＳを治療する方法であって、それにより対象はＨＭＡおよびレナリドマイドを用いる治療を受けていない。特定の実施形態では、ＭＤＳは再発性または難治性のＭＤＳである。一実施形態では、ＭＤＳは、赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）に対して再発性／不応性のＭＤＳである。

対象は輸血に依存する可能性がある。一実施形態では、輸血依存性対象は、テロメラーゼ阻害剤の投与前８週間の間、約４単位以上の輸血必要量を有する。

対象は非ｄｅｌ５ｑヒト患者でもあり得る。対象はまた、または代替的に、低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類される可能性がある。特定の実施形態では、対象は、低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類され、非ｄｅｌ５ｑである。本発明のいくつかの実施形態では、ＭＤＳは再発性または難治性のＭＤＳであり、対象は低または中程度の１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類される。

特定の実施形態では、対象は、レナリドマイドによる治療を受けていない。他の実施形態では、対象は、ＨＭＡによる治療を受けていない。ＨＭＡは、デシタビン、アザシチジン、またはその両方であり得る。したがって、一実施形態では、対象はデシタビンによる治療を受けていない。別の実施形態では、対象は、アザシチジン（５－アザシチジンまたはアザシチジンとしても知られる）による治療を受けていない。

本発明の別の実施形態は、低メチル化剤（ＨＭＡ）、レナリドマイド、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤による治療を受けていない対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する際の使用のためのテロメラーゼ阻害剤、例えばイメテルスタットである。あるいは、対象は、低メチル化剤（ＨＭＡ）およびレナリドマイドから選択される薬剤による治療を受けていない。一実施形態では、対象はレナリドマイドによる治療を受けていない。別の実施形態では、ＨＭＡはデシタビンおよびアザシチジンから選択され、対象はデシタビンまたはアザシチジンによる治療を受けていない。対象はまた、デシタビンとアザシチジンの両方による治療を受けていなくてもよい。ＭＤＳは、再発性または難治性のＭＤＳであり得、これには、赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）に対して再発性／難治性のＭＤＳが含まれる。特定の実施形態において、対象は、低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類される。対象は、輸血依存性、非ｄｅｌ５ｑヒト患者、またはその両方でもあり得る。別の実施形態では、対象は輸血依存性対象であり、テロメラーゼ阻害剤の投与前８週間の間、約４単位以上の輸血必要量を有する。他の実施形態では、対象は、低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類され、非ｄｅｌ５ｑである。あるいは、ＭＤＳは再発性または難治性のＭＤＳであり、対象は低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類される。

本発明のさらに別の実施形態は、低メチル化剤（ＨＭＡ）、レナリドマイド、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤による治療を受けていない対象の骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療するための、例えば、イメテルスタットなどのテロメラーゼ阻害剤の使用である。そのような使用には、低メチル化剤（ＨＭＡ）、レナリドマイド、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤による治療を受けていない対象の骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療するための薬剤の製造におけるテロメラーゼ阻害剤の使用も含まれる。本発明のさらに別の実施形態は、非ｄｅｌ５ｑヒト患者の骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療するための、例えばイメテルスタットなどのテロメラーゼ阻害剤の使用である。そのような使用には、非ｄｅｌ５ｑヒト患者の骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療するための薬剤の製造におけるテロメラーゼ阻害剤の使用も含まれる。使用の特定の実施形態では、対象は、低メチル化剤（ＨＭＡ）およびレナリドマイドから選択される薬剤による治療を受けていない。ＨＭＡは、デシタビンおよびアザシチジンから選択され得る。対象は以下による治療を受けていない可能性がある：（ａ）レナリドマイド、（ｂ）デシタビンまたはアザシチジン、（ｃ）デシタビンおよびアザシチジン、（ｄ）レナリドマイドとデシタビンまたはアザシチジン、あるいはその両方。ＭＤＳは、再発性または難治性のＭＤＳであり得、これには、赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）に対して再発性／難治性のＭＤＳが含まれる。特定の実施形態では、対象は、低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類されてもよく、輸血依存性、非デル５ｑヒト患者、またはその両方であってもよい。他の実施形態では、対象は輸血依存性の対象であり、テロメラーゼ阻害剤の投与前８週間の間に約４単位以上の輸血の必要性を有する。追加の実施形態では、対象は、低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類され、非ｄｅｌ５ｑである。あるいは、ＭＤＳは再発性または難治性のＭＤＳであり、対象は低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類される。

テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムであり得る。他の実施形態において、テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットおよびその互変異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、イメテルスタットは、１、２、３、４、５、６、７、８または８回より多くの投与サイクルで投与され、各サイクルは、４週間に１回の約７－１０ｍｇ／ｋｇイメテルスタットの静脈内投与、約７－１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットを４週間にわたり週１回静脈内投与、３週間に１回、約２．５－１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与、または４週間に１回、約０．５－９．４ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与含む。一実施形態では、各投与サイクルは、４週間に１回、約７－１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタット、あるいは約７．５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与を含む。

ＭＤＳを治療する際の使用のためのテロメラーゼ阻害剤の一実施形態では、テロメラーゼ阻害剤はイメテルスタットである。同様に、テロメラーゼ阻害剤の使用の一実施形態では、テロメラーゼ阻害剤はイメテルスタットである。いずれの実施形態においても、使用には、１、２、３、４、５、６、７、８回または８回より多くの投薬サイクルの投与が含まれ得る。この実施形態では、投与サイクルは、約７－１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの４週間に１回の静脈内投与、約７－１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットを４週間にわたり週１回の静脈内投与、３週間ごとに約２．５－１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与、または４週間に１回、約０．５－９．４ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与を含むことができる。したがって、一実施形態では、各投与サイクルは、４週間ごとに１回、約７－１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与を含む。別の実施形態では、各投与サイクルは、約７．５ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの４週間に１回の静脈内投与を含む。

前述の要約、ならびに本発明の以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むとより良好に理解される。本発明を例証する目的のために、図面は本発明の実施形態を示している。ただし、本発明は、示された正確な配置、例、および手段に限定されないことが理解されるべきである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法であって、有効量のテロメラーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、前記対象は低メチル化剤（ＨＭＡ）、レナリドマイド、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤による治療を受けていない、方法。
(項目２)
前記ＭＤＳが再発性または難治性のＭＤＳである、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記ＭＤＳが、赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）に対して再発性／難治性のＭＤＳである、項目２に記載の方法。
(項目４)
前記対象が、低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクのＭＤＳ対象として分類される、項目１に記載の方法。
(項目５)
前記対象が輸血依存性である、項目１に記載の方法。
(項目６)
前記輸血依存性対象が、前記テロメラーゼ阻害剤の前記投与前８週間の間に約４単位以上の輸血必要量を有する、項目５に記載の方法。
(項目７)
前記対象が非ｄｅｌ５ｑヒト患者である、項目１に記載の方法。
(項目８)
前記対象が低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクのＭＤＳ対象として分類され、かつ非ｄｅｌ５ｑである、項目１に記載の方法。
(項目９)
前記対象がレナリドマイドによる治療を受けていない、項目１に記載の方法。
(項目１０)
前記対象が低メチル化剤（ＨＭＡ）による治療を受けていない、項目１に記載の方法。
(項目１１)
前記対象がレナリドマイドおよび低メチル化剤（ＨＭＡ）による治療を受けていない、項目１に記載の方法。
(項目１２)
前記ＨＭＡがデシタビンである、項目１０に記載の方法。
(項目１３)
前記ＨＭＡがアザシチジンである、項目１０に記載の方法。
(項目１４)
前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットである、項目１に記載の方法。
(項目１５)
前記イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、項目１４に記載の方法。
(項目１６)
前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり、１、２、３、４、５、６、７、８または８を超える投薬サイクルで投与され、各サイクルが、
（ａ）４週間ごとに１回、約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与、
（ｂ）４週間の間、週に１回、約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与、
（ｃ）３週間ごとに１回、約２．５～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与、または
（ｄ）４週間ごとに１回、約０．５～９．４ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与を含む、項目１４に記載の方法。
(項目１７)
各投薬サイクルが、４週間ごとに１回の約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与を含む、項目１６に記載の方法。
(項目１８)
各投薬サイクルが、４週間ごとに１回の約７．５ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与を含む、項目１７に記載の方法。
(項目１９)
前記ＭＤＳが再発性または難治性のＭＤＳであり、前記対象が低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクのＭＤＳ対象として分類される、項目１に記載の方法。
(項目２０)
前記対象が輸血依存性である、項目１４に記載の方法。
(項目２１)
前記対象が非ｄｅｌ５ｑヒト患者である、項目１４に記載の方法。
(項目２２)
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法であって、有効量のテロメラーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、前記対象は非ｄｅｌ５ｑヒト患者である、方法。
(項目２３)
前記ＭＤＳが再発性または難治性のＭＤＳである、項目２２に記載の方法。
(項目２４)
前記ＭＤＳが、赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）に対して再発性／難治性のＭＤＳである、項目２３に記載の方法。
(項目２５)
前記対象が、低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクのＭＤＳ対象として分類される、項目２２に記載の方法。
(項目２６)
前記対象が輸血依存性である、項目２２に記載の方法。
(項目２７)
前記輸血依存性対象が、前記テロメラーゼ阻害剤の前記投与前８週間の間に約４単位以上の輸血必要量を有する、項目２６に記載の方法。
(項目２８)
前記対象がレナリドマイドによる治療を受けていない、項目２３に記載の方法。
(項目２９)
前記対象が低メチル化剤（ＨＭＡ）による治療を受けていない、項目２３に記載の方法。
(項目３０)
前記対象がレナリドマイドおよび低メチル化剤（ＨＭＡ）による治療を受けていない、項目２３に記載の方法。
(項目３１)
前記ＨＭＡがデシタビンである、項目２９に記載の方法。
(項目３２)
前記ＨＭＡがアザシチジンである、項目２９に記載の方法。
(項目３３)
前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットである、項目２３に記載の方法。
(項目３４)
前記イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、項目３３に記載の方法。
(項目３５)
前記ＭＤＳが再発性または難治性のＭＤＳであり、前記対象が低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクのＭＤＳ対象として分類される、項目３３に記載の方法。
(項目３６)
前記対象が輸血依存性である、項目３３に記載の方法。
(項目３７)
前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり、前記使用が、１、２、３、４、５、６、７、８または８を超える投薬サイクルの投与を含み、各サイクルが、
（ａ）４週間ごとに１回、約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与、
（ｂ）４週間の間、週に１回、約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与、
（ｃ）３週間ごとに１回、約２．５～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与、または
（ｄ）４週間ごとに１回、約０．５～９．４ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与を含む、項目３３に記載の方法。
(項目３８)
各投薬サイクルが、４週間ごとに１回の約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与を含む、項目３７に記載の方法。
(項目３９)
各投薬サイクルが、４週間ごとに１回の約７．５ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与を含む、項目３８に記載の方法。

実験セクションに記載されている赤血球（ＲＢＣ）輸血依存（ＴＤ）患者のイメテルスタットナトリウムの研究における、最長無輸血間隔（図１Ａ）および最良の８週間間隔での輸血量の絶対変化（図ＩＢ）のウォーターフォールプロットを示す。ＨＩ－Ｅ＝血液学的改善－少なくとも８週間にわたって前治療レベルよりも少なくとも１．５ｇ／ｄＬ高いＨｂ上昇に基づく赤血球、または以前のＲＢＣ輸血負荷と比較した８週間あたりＲＢＣ輸血の少なくとも４単位の減少（ＩＷＧ ２００６から適合された基準）、ＨＩ－Ｅ Ｈｂ＝８週間にわたってヘモグロビンが少なくとも１．５ｇ／ｄＬ持続的に上昇するＨＩ－Ｅ、ＴＩ＝輸血独立、ＴＲ＝８週間で少なくとも４単位の輸血削減。 同上。 典型的な２４週間輸血非依存（ＴＩ）レスポンダーの血液学およびイメテルスタットナトリウム投与の時系列を示す。 実験セクションに記載されている赤血球（ＲＢＣ）輸血依存（ＴＤ）患者のイメテルスタットナトリウムの研究における、最長無輸血間隔（図３Ａ）および最良の８週間間隔での輸血量の絶対変化（図３Ｂ）のウォーターフォールプロットを示す。ＨＩ－Ｅ＝血液学的改善－少なくとも８週間にわたって前治療レベルよりも少なくとも１．５ｇ／ｄＬ高いＨｂ上昇に基づく赤血球、または以前のＲＢＣ輸血負荷と比較した８週間あたりＲＢＣ輸血の少なくとも４単位の減少（ＩＷＧ ２００６から適合された基準）、ＴＩ＝輸血独立、ＴＲ＝８週間で少なくとも４単位の輸血削減。 同上。 ＥＰＯおよびＲＳのサブグループの有効性結果を示す。 典型的な２４週間輸血非依存（ＴＩ）レスポンダーの１１５週間までの血液学およびイメテルスタットナトリウム投与の時系列を示す。 持続性ＴＩ患者の間でのヘモグロビンおよびイメテルスタットナトリウム投薬を示す。

本願は、有効量のイメテルスタットなどのテロメラーゼ阻害剤を投与することにより、低メチル化剤（ＨＭＡ）、レナリドマイド、またはその両方による治療を受けていない対象における骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法を提供する。いくつかの場合において、治療される対象は、低いＩＰＳＳリスクＭＤＳ、中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ、赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）に対して再発したＭＤＳ、ＭＳに不応性のＭＤＳ、またはそれらの組み合わせに分類される。対象はｄｅｌ５ｑ以外でもあってもよい。開示を明確にするために、および限定ではなく、本発明の詳細な説明は、本発明の特定の特徴、実施形態、または用途を説明または例示するサブセクションに分割される。

Ａ．定義
本明細書で使用される場合、量、時間的な持続期間などのような測定可能な値を指す場合の「約」という用語は、特定の値からの＋２０％と＋０．１％の間の変動、好ましくは＋２０％または＋１０、より好ましくは＋５％、さらにより好ましくは＋１％、さらにより好ましくは＋０．１％の変動を包含することを意味し、なぜなら、このような変動は開示された方法を実行するのに適切であるためである。

「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者への投与のために許容される塩を意味する（所定の投薬計画（投薬レジメン）に対して許容される哺乳動物の安全性を有する対イオンを含む塩）。このような塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基および薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導することができる。「薬学的に許容される塩」は、化合物の薬学的に許容される塩を指し、これらの塩は、当技術分野で周知の様々な有機および無機の対イオンに由来し、単なる例として、ナトリウムなどが挙げられ、また、分子が塩基性官能基を含む場合、塩酸塩などの有機または無機酸の塩が挙げられる。関心対象の薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、バリウム、ベンザチン、カルシウム、コリン酸、エチレンジアミン、リジン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、プロカイン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ピペラジン、亜鉛、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよびトリエタノールアミンの塩が挙げられる。

「そ（れら）の塩」という用語は、酸のプロトンが金属カチオンまたは有機カチオンなどのカチオンで置き換えられたときに形成される化合物を意味する。好ましくは、塩は薬学的に許容される塩である。例として、本化合物の塩には、化合物が無機酸または有機酸によりプロトン化されてカチオンを形成し、塩のアニオン成分としての無機酸または有機酸の共役塩基を伴うものが含まれる。関心対象である塩には、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、バリウム、ベンザチン、カルシウム、セシウム、コリン酸、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、プロカイン、Ｎ－メチルグルカミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレン－ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ピペラジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよびトリエタノールアミンの塩が挙げられるがこれらに限定されない。ヌクレオシド間結合の骨格を含む本明細書に示されるオリゴヌクレオチド構造のいずれについても、そのようなオリゴヌクレオチドは任意の便利な塩形態も含み得ることが理解される。いくつかの実施形態において、ヌクレオシド間結合の酸性形態は、簡単にするために描かれている。いくつかの例において、対象化合物の塩は一価カチオン塩である。特定の例において、対象化合物の塩は二価カチオン塩である。いくつかの例において、対象化合物の塩は三価カチオン塩である。「溶媒和物」とは、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、または両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例には、メタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。

「立体異性体」および「ステレオアイソマー」とは、同じ原子連結性を有するが、空間内の原子配列が異なる化合物を指す。立体異性体には、例えば、シス－トランス異性体、ＥおよびＺ異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーが含まれる。１つ以上の置換基を含む本明細書に開示される基のいずれかに関して、当然、そのような基は立体的に非実用的および／または合成的に実行不可能ないかなる置換または置換パターンも含まないことが理解される。すべての立体異性体は、本開示の範囲内に含まれることが意図される。

当業者は、本明細書に記載の基の他の互変異性配置が可能であることを認識する。対象化合物のすべての互変異性形態は、具体的に示されていなくても、化合物の基の１つの可能な互変異性配置が記載されている構造に包含されることが理解される。

対象化合物の立体異性体の互変異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物を含むことが意図される。これらは、本開示の範囲内に含まれることが意図されている。

特定の実施形態をより詳細に説明する前に、本発明は、説明した特定の実施形態に限定されず、なぜなら、このようなものは当然ながら変化し得るからであることが理解されるべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるので、本明細書で使用される専門用語は特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図しないことも理解されるべきである。

値の範囲が提供される場合、文脈が特に明記しない限り、その範囲の上限と下限と、言及された範囲内の任意の他の言及された値または介在する値との間で、下限の単位の１０分の１までの各介入値が本発明に含まれることが理解される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、より小さな範囲に独立して含まれてもよく、本発明に含まれ、言及された範囲内の任意の具体的に除外された限度に従う。記載された範囲が限度の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限度のいずれかまたは両方を除外する範囲もまた本発明に含まれる。

別に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様のまたは等価な任意の方法および材料もまた本発明の実施または試験に使用することができるが、代表的な例示的な方法および材料がここで説明される。

本明細書で引用されるすべての出版物および特許は、あたかも個々の出版物または特許が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されているように、参照により本明細書に組み込まれ、刊行物がそれに関連して引用されている方法および／または材料を開示および説明するために参照により本明細書に組み込まれる。いかなる刊行物の引用も、出願日前のその開示のためであり、本発明が先行発明を理由としてそのような刊行物に先行する権利がないことの承認として解釈されるべきではない。さらに、提供される公開日は実際の公開日とは異なる可能性があり、個別に確認する必要がある。

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の言及を含むことに留意されたい。特許請求の範囲は、任意の選択的な要素を除外するように作成される可能性があることにさらに留意されたい。このようなものとして、この記述は、特許請求の範囲の要素の列挙、または「否定的な」制限の使用に関連して、「単独」、「のみ」などの排他的な用語を使用するための先行する記述として役立つことを意図する。

本明細書で説明および図示する個々の実施形態のそれぞれは、本発明の範囲または技術思想から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離され、またはこれらから容易に組み合わせることができる別個の構成要素および特徴を有する。列挙されたいかなる方法も、列挙された事象の順序で、または論理的に可能な他の順序で、実行することができる。

全体を通して使用されるように、「ＭＤＳ」は骨髄異形成症候群または骨髄異形成シンドロームを指す。

Ｂ．治療
本開示の態様は、特定の薬剤、例えば、低メチル化剤（ＨＭＡ）およびレナリドマイドから選択される薬剤による治療を受けていない対象において、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）をテロメラーゼ阻害剤を用いて治療する方法を含む。対象が病気の特定の治療を受けたことがない場合、その対象は治療「を受けたことがない」とみなされる。イメテルスタットを用いるＥＳＡ療法に対して再発性／抵抗性であるＭＤＳ患者の治療は、転帰の改善することができ、これには、貧血の発生率の低下が含まれます。

対象は、がんの治療を必要とする哺乳動物である。一般的に、対象はヒト患者である。本発明のいくつかの実施形態において、対象は、非ヒト霊長類などの非ヒト哺乳動物、動物モデル（例えば、医薬のスクリーニング、特徴付け、および評価において使用されるマウスおよびラットなどの動物）および他の哺乳動物であり得る。本明細書で使用される場合、患者、対象、および個体という用語は交換可能に使用される。

本明細書で使用される場合、および当技術分野で十分に理解されているように、「治療」は、臨床結果を含む有益または望ましい結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有益または望ましい臨床結果には、１つ以上の症状の緩和または改善、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち悪化しない）状態、疾患の広がりの防止、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和、および寛解（部分的または全体的）、が含まれるが、これらに限定されず、これは、検出可能または検出不能にかかわらない。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存と比較して、生存を延長することもまた意味する。

特定の例において、対象方法は、低メチル化剤（ＨＭＡ）またはレナリドマイドで以前に治療されていない対象において、以前にそのように治療された対象と比較して、治療的反応の増強をもたらす。「治療反応の増強」とは、ＭＤＳ療法の第１のエンドポイントおよび／もしくは第２のエンドポイントの統計的に有意な改善、ならびに／またはＭＤＳの１つ以上の症状の改善（例えば、本明細書に記載されるようなもの）、例えば、適切な対照と比較した、赤血球（ＲＢＣ）輸血非依存（ＴＩ）または血液学的改善（ＨＩ）率の割合および／または持続時間を意味する。いくつかの場合において、対象方法は、赤血球（ＲＢＣ）輸血非依存性（ＴＩ）の治療効果を提供し、この治療効果は、例えば、５週間以上、６週間以上、７週間以上、８週間以上、９週間以上、１０週間以上、１２週間以上、１６週間以上、２０週間以上、２４週間以上さえなど、４週間以上続く。いくつかの場合において、ＴＩまでの時間および／またはＴＩの期間が有意に改善される。特定の例では、対象方法は、２４週間以上、例えば、３０週間以上、３６週間以上、４２週間以上、４８週間以上、６０週間以上、またはそれ以上のＴＩの期間を提供する。

低メチル化剤（ＨＭＡ）は、例えば、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの活性をブロックすることにより、ＤＮＡメチル化を阻害する薬剤（ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤／ＤＮＭＴ阻害剤）である。関心対象のＨＭＡには、デシタビン（ＣＡＳレジストリ番号：２３５３－３３－５；５－アザ－２’－デオキシシチジン）およびアザシチジン（ＣＡＳ登録番号：３２０－６７－２、５－アザシチジン）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例において、対象はデシタビンの治療を受けていない。いくつかの例において、対象はアザシチジンの治療を受けていない。他の例において、対象はデシタビンとアザシチジンの両方の治療を受けていない。

レナリドマイドは、多発性骨髄腫およびＭＤＳを含む様々な炎症性疾患およびがんを治療するために使用される薬剤である。レナリドマイド（ＣＡＳ登録番号：１９１７３２－７２－６；２，６－ピペリジンジオン、３－（４－アミノ－１，３－ジヒドロ－１－オキソ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）－）；３－（４－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン）はサリドマイドの誘導体である。レナリドマイドは、様々な血液癌および固形癌を治療するために活用できる広範な生物活性を提供する様々な作用メカニズムを有する。

欠失５ｑ（ｄｅｌ５ｑ）は、ＭＤＳ対象の特定の形態に見られる染色体異常を指す（Ａｄｅｍａ ｅｔ ａｌ，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１３ Ｄｅｃ；９８（１２）：１８１９－１８２１；Ｓｏｌｅ ｅｔ ａｌ，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２００５；９０（９）：１１６８－７８）．対象方法のいくつかの場合では、対象はｄｅｌ５ｑを有するヒト患者である。いくつかの場合において、対象はｄｅｌ５ｑではないヒト患者である。非ｄｅｌ５ｑ対象は、ｄｅｌ５ｑ染色体異常を有さない対象である。特定の場合において、非ｄｅｌ５ｑ対象はヒトである。

特定の例では、対象は低メチル化剤（ＨＭＡ）またはレナリドマイドのいずれかによる事前の治療を受けておらず、ｄｅｌ（５ｑ）染色体異常を有さない（例えば、非ｄｅｌ５ｑである）。特定の場合において、非ｄｅｌ５ｑ対象はヒトである。

Ｃ．骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）
骨髄異形成症候群（「ＭＤＳ」）は、血液および骨髄のがんを含む疾患のグループであり、いくつかの場合において、これは、無効な造血に起因する血球減少症によって特徴付けられる。様々なＭＤＳが対象方法を用いて治療することができ、このＭＤＳには、難治性貧血、過剰な芽球を伴う難治性貧血、多系統異形成を伴う難治性血球減少症、単系統異形成を伴う難治性血球減少症、慢性骨髄単球性白血病、孤立性ＭＤＳなどの疾患ｄｅｌ（５ｑ）および分類不能のＭＤＳが挙げられるがこれらに限定されない。

ＭＤＳは、より短いテロメアおよび複数のクローン性遺伝的異常を有する悪性前駆細胞クローンから生じるクローン性骨髄増殖によって特徴付けられる。テロメラーゼ活性（ＴＡ）およびヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）の発現はＭＤＳで有意に増加し、調節不全の細胞増殖において役割を果たし、悪性前駆細胞クローンの継続的かつ制御不能な増殖につながる可能性がある。より高いＴＡおよびｈＴＥＲＴ、ならびにより短いテロメア長は、低リスクＭＤＳの患者の予後不良の特徴であり、全生存期間の短縮につながる。ＥＳＡ療法後に再発したか、またはＥＳＡ療法に対して難治性であるより低リスクのＭＤＳにおいて貧血のための治療選択肢は限られている。ＭＤＳクローンをイメテルスタットで標的化することは、ＥＳＡ療法に対して再発性／抵抗性であるＭＤＳ患者において貧血などを含む転帰を改善できる。

いくつかの実施形態において、対象方法は、例えば、難治性貧血、過剰な芽球を伴う難治性貧血、多系統異形成を伴う難治性血球減少症、単系統異形成を伴う難治性血球減少症、および慢性骨髄単球性白血病などの骨髄異形成症候群に関連する少なくとも１つの症状を緩和する際に用途を見出す。いくつかの実施形態では、症状には、息切れ、疲労、衰弱、失神、鼻血、打撲、口または歯茎からの出血、血便、点状出血、または脳卒中が挙げられる。

いくつかの場合において、対象は再発性または難治性のＭＤＳを患っている。「難治性ＭＤＳ」とは、任意の都合のよいＭＤＳ関連療法を用いる治療の後でも、骨髄にＭＤＳ細胞がまだ残っている患者を指す。「再発ＭＤＳ」とは、骨髄にＭＤＳ細胞が戻り、寛解後に正常な血液細胞が減少した患者を指す。特定の例において、対象は、赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）に対して再発性／不応性のＭＤＳを有する。ＥＳＡは、ヘモグロビンレベルを増加させ、ＭＤＳの一部の症例において、一定期間輸血依存をなくすことができる。関心対象のＥＳＡには、エリスロポエチン－アルファ、エリスロポエチン－ベータ、およびダルベポエチンが含まれるが、これらに限定されない。

対象方法の特定の実施形態では、対象は、低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類される。骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）患者は、よりリスクが低いグループ（低いおよび中程度１／［ＩＮＴ－１］ＩＰＳＳ）に分類でき、このグループでは、骨髄におけるアポトーシス事象が広まっており、サイトカイン（エリスロポエチンを含む）に対する反応が不良であり、およびよりリスクが高いグループ（中程度２／［ＩＮＴ－２］および高いＩＰＳＳ）では、骨髄前駆細胞の成熟のブロックが主要な変化である。ある場合には、輸血依存は負の予後変数である。したがって、本方法の特定の実施形態では、対象は赤血球（ＲＢＣ）輸血依存性である。ある場合において、輸血依存性の対象は、８週間にわたって約４単位以上、または、８週間の期間にわたって４－１４単位、または対象方法による投与前に、８週間あたり約６単位以上のＲＢＣ輸血の必要性を有した。濃縮赤血球（ＰＲＢＣ）の単位は、約３００ｍＬ／単位であり得る。全血の単位は、約４５０－５００ｍＬ／単位であり得る。

国際予後予測スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）は、ＭＤＳを病期分類するために開発されたシステムである。ＩＰＳＳは３つの因子を評価し、これらは、骨髄細胞中の白血病芽細胞の割合（０から２までのスケールで記録）、骨髄細胞中に、もしあれば、染色体異常（ある場合）（０から１のスコア）、および１つ以上の低血球数の存在（０または０．５と記録）である。各因子にはスコアが与えられ、最低スコアが最高の見通しを有する。次に、因子のスコアを合計して、ＩＰＳＳスコアを作成する。ＩＰＳＳは、ＭＤＳを有する人々を４つのグループに分類し、これらは、低リスク、中間１リスク、中間２リスク、高リスクである。

Ｄ．テロメラーゼ阻害剤
任意の好都合なテロメラーゼ阻害剤が、対象方法において用途を見出すことができる。いくつかの実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、テロメラーゼ阻害活性を有するオリゴヌクレオチド、特にＷＯ ２００５／０２３９９４および／またはＷＯ ２０１４／０８８７８５で定義されるオリゴヌクレオチドであり、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの場合において、１つ以上のテロメラーゼ阻害剤（例えば、２種または３種のテロメラーゼ阻害剤）を哺乳動物に投与して、血液悪性腫瘍を治療することができる。

イメテルスタット
特定の実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、その互変異性体およびその塩、例えば薬学的に許容される塩を含むイメテルスタットである。イメテルスタットは、血液悪性腫瘍において臨床活性を有する、新規であり、クラス内で最高のテロメラーゼ阻害剤である（Ｂａｅｒｌｏｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ，ＮＥＪＭ ２０１５；３７３：９２０－９２８；Ｔｅｆｆｅｒｉ ｅｔ ａｌ，ＮＥＪＭ ２０１５；３７３：９０８－９１９）（以下に示す）：
ここで、「ｎｐｓ」はチオホスホルアミデート結合を表し－ＮＨ－Ｐ（＝０）（ＳＨ）－Ｏ－，１つのヌクレオシドの３’－炭素を隣接するヌクレオシドの５’－炭素に接続する。

特定の例において、テロメラーゼ阻害剤は、その互変異性体を含むイメテルスタットナトリウムである。イメテルスタットナトリウムは、イメテルスタットのナトリウム塩であり、これは合成脂質と結合体化した１３マーのオリゴヌクレオチドＮ３’－＞Ｐ５’－チオホスホルアミデートである。イメテルスタットナトリウムは、ヒトテロメラーゼＲＮＡ（ｈＴＲ）テンプレート領域に相補的な、共有結合的に脂質化された１３マーオリゴヌクレオチド（以下に示す）であるテロメラーゼ阻害剤である。イメテルスタットナトリウムの化学名は以下の通りである：ＤＮＡ、ｄ（３’－アミノ－３’－デオキシ－Ｐ－チオ）（Ｔ－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｇ－Ｔ－Ｔ－Ａ－Ｇ－Ａ－Ｃ－Ａ－Ａ）、５’－／［０－／［２－ヒドロキシ－３－（ヘキサデカノイルアミノ）プロピル］ホスホロチオエート］、ナトリウム塩（１：１３）（配列番号：１）。イメテルスタットナトリウムはアンチセンスメカニズムを介して機能せず、それゆえに、このような治療で一般的に見られる副作用を欠いている。

イメテルスタットナトリウム
特に明記しない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書におけるイメテルスタットへの言及には、その互変異性体およびその塩、例えば薬学的に許容される塩も含まれる。前述のように、特にイメテルスタットナトリウムは、イメテルスタットのナトリウム塩である。特に明記しない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書におけるイメテルスタットナトリウムへの言及は、そのすべての互変異性体もまた含む。

イメテルスタットおよびイメテルスタットナトリウムは、他の箇所で説明されているように、製造、処方、または取得できる（例えば、Ａｓａｉ ｅｔ ａｈ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６３：３９３１－３９３９（２００３），Ｈｅｒｂｅｒｔ ｅｔ ａｈ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２４：５２６２－５２６８（２００５），ａｎｄ Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｄｉｖｅｒｓ．，７：４７７－４９３（２０１０）を参照）。特に明記しない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書におけるイメテルスタットへの言及には、その塩も含まれる。前述のように、特にイメテルスタットナトリウムは、イメテルスタットのナトリウム塩である。

イメテルスタットは、テロメラーゼのＲＮＡテンプレートを標的とし、マウスの様々な癌細胞株および腫瘍異種移植片のテロメラーゼ活性および細胞増殖を阻害する。乳癌、非小細胞肺癌、その他の固形腫瘍、多発性骨髄腫、または慢性リンパ球性白血病の患者を含むフェーズ１研究は、薬物の薬物動態と薬力学に関する情報が提供してきた。本態性血小板血症患者を含むその後のフェーズ２研究は、ＪＡＫ２ Ｖ６１７ＦおよびＣＡＬＲ変異対立遺伝子負荷の大幅な減少を伴う血小板低下活性を示した。イメテルスタットナトリウムは定期的に静脈内投与され、対象方法の実施において、髄腔内投与、腫瘍内注射、経口投与などの他の投与経路もまた使用できることが意図される。イメテルスタットナトリウムは、臨床的に日常的に利用されている用量に匹敵する用量で投与できる。特定の実施形態において、イメテルスタットナトリウムは、本明細書の他の箇所に記載されるように投与される。

特定の実施形態は、他の実施形態のいずれか１つによるものであり、ここで、イメテルスタットは、イメテルスタットナトリウムに限定される。

Ｅ．医薬組成物
投与を容易にするために、テロメラーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているようなもの）は、投与目的のために様々な医薬形態に製剤化されてもよい。ある場合において、テロメラーゼ阻害剤は医薬組成物として投与される。医薬組成物の担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合可能であり、そのレシピエントに対して有害ではないという意味で「許容され」なければならない。医薬組成物は、特に、経口、直腸、経皮、非経口注射または吸入による投与のために適した単位剤形であってもよい。ある場合においては、投与は静脈内注射を介することが可能である。例えば、経口剤形で組成物を調製する際に、懸濁液、シロップ、エリキシル剤、乳剤および溶液などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、または、粉末、丸薬、カプセルおよび錠剤の場合、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形態であり、その場合、明らかに固体の医薬担体が使用される。非経口組成物については、担体は通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むが、例えば溶解性を補助するための他の成分が含まれていてもよい。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液の混合物を含む注射液を調製することができる。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液の混合物を含む注射液を調製することができる。本明細書に記載のテロメラーゼ阻害剤を含む注射液は、長期作用のために油中で製剤化することができる。この目的に適した油は、例えば、落花生油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、およびこれらと他の油の混合物である。注射可能な懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。また、使用直前に液体製剤に変換することを意図した固体製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物において、担体は、浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を任意に含み、任意の性質の適切な添加剤と少量の割合で組み合わされ、この添加剤は皮膚に重大な悪影響を導入しない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にし、および／または所望の組成物を調製するために役立ち得る。組成物は、例えば、経皮パッチ、スポットオン、軟膏などの様々な方法で投与され得る。

投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、前述の医薬組成物を単位剤形で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、単位投薬量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体に関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含む。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉末パケット、ウエハース、坐薬、注射液または懸濁液など、およびそれらの分離された複数のものである。

医薬組成物中の本明細書に記載の薬物の溶解性および／または安定性を高めるために、α－、β－またはγ－シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２ヒドロキシプロピル－Ｐ－シクロデキストリンまたはスルホブチル－Ｐ－シクロデキストリンを使用することが有利であり得る。また、アルコールなどの共溶媒は、医薬組成物中のテロメラーゼ阻害剤の溶解性および／または安定性を改善する可能性がある。

投与様式に依存して、医薬組成物は、好ましくは０．０５－９９重量％、より好ましくは０．１－７０重量％、さらにより好ましくは０．１－５０重量％の本明細書に記載のテロメラーゼ阻害剤を含み、および、１－９９．９５重量％、より好ましくは３０－９９．９重量％、さらにより好ましくは５０－９９．９重量％の薬学的に許容される担体を含み、すべてのパーセンテージは組成物の総重量に基づく。

Ｆ．投与および投与レジメン
投与の頻度は、対象に有意な毒性を生じることなく、ＭＤＳの症状の重症度を低下させる（例えば、本明細書に記載の通り）任意の頻度であり得る。例えば、投与の頻度は、２か月ごとに約１回から週に約１回、あるいは１か月に約１回から１か月に約２回、あるいは６週間ごとに約１回、５週間ごとに約１回、あるいは４週間ごとに約１回、あるいは３週間ごとに約１回、あるいは２週間ごとに約１回、あるいは１週間ごとに約１回であり得る。投与の頻度は一定のままでもあり得、治療期間中に可変でもあり得る。１つ以上のテロメラーゼ阻害剤を含む組成物を用いる治療過程は、休息期間を含むことができる。例えば、テロメラーゼ阻害剤を含む組成物は、３週間の期間にわたって毎週投与され、その後２週間の急速期間が続き、そのようなレジメンは複数回繰り返され得る。有効量と同様に、様々な要因が特定の適用のために使用される実際の投与の頻度に影響を与える可能性がある。例えば、有効量、治療の期間、複数の治療薬の使用、投与の経路、ＭＤＳおよび関連症状の重症度が、投与頻度の増減を必要とする可能性がある。

テロメラーゼ阻害剤（例えば、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウム）を含む組成物を投与するための有効期間は、対象に有意な毒性を生じることなくＭＤＳの症状（例えば、本明細書に記載される）の重症度を低下させる任意の期間であり得る。したがって、有効期間は、１か月から数か月または数年間（例えば、１か月から２年間、１か月から１年間、３か月から２年間、３か月から１０か月、または３か月から１８か月）の間で異なり得る。一般に、ＭＤＳの治療の有効期間は、２か月から２０か月までの範囲であり得る。ある場合においては、個々の対象が生存している限り、有効期間が長くなる可能性がある。複数の要因が、特定の治療のために使用される実際の有効期間に影響を与え得る。例えば、有効期間は、投与の頻度、有効量、複数の治療薬の使用、投与の経路、ならびにＭＤＳおよび関連症状の重症度によって異なり得る。

特定の例では、治療の経過とＭＤＳに関連する１つ以上の症状の重症度を監視できる。任意の方法を使用して、ＭＤＳの症状の重症度が軽減されているかどうかを判断できる。例えば、ＭＤＳの症状の重症度（例えば、本明細書に記載されているようなもの）は、生検技術を使用して評価することができる。

対象方法において使用されるようなテロメラーゼ阻害剤は、臨床的に日常的に利用される用量に匹敵する用量など、治療的に有効な任意の用量で投与することができる。既知および承認された抗癌剤の特定の投与計画（たとえば、推奨有効量）は医師に知られており、例えば、，ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ ｆｏｕｎｄ ｉｎ ｔｈｅ ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’ＤＥＳＫ ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ，２００３，５７ｔｈ Ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｏｒａｄｅｌｌ，Ｎ．Ｊ．；Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ”２００１，１０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されている製品説明において与えられており、および／または連邦薬物局から入手可能であり、および／または医学文献で議論されている。

一部の態様において、対象に投与されるテロメラーゼ阻害剤、イメテルスタットナトリウムの用量は、約１．０ｍｇ／ｋｇ－約１３．０ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、テロメラーゼ阻害剤の用量は、約４．５ｍｇ／ｋｇ～約１１．７ｍｇ／ｋｇまたは約６．０ｍｇ／ｋｇ～約１１．７ｍｇ／ｋｇまたは約６．５ｍｇ／ｋｇ～約１１．７ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、テロメラーゼ阻害剤の用量は、少なくとも約４．７ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、４．９ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．１ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ、６．３ｍｇ／ｋｇ、６．４ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ、６．７ｍｇ／ｋｇ、６．８ｍｇ／ｋｇ、６．９ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、７．１ｍｇ／ｋｇ、７．２ｍｇ／ｋｇ、７．３ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、７．６ｍｇ／ｋｇ、７．７ｍｇ／ｋｇ、７．８ｍｇ／ｋｇ、７．９ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、８．１ｍｇ／ｋｇ、８．２ｍｇ／ｋｇ、８．３ｍｇ／ｋｇ、８．４ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、８．６ｍｇ／ｋｇ、８．７ｍｇ／ｋｇ、８．８ｍｇ／ｋｇ、８．９ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、９．１ｍｇ／ｋｇ、９．２ｍｇ／ｋｇ、９．３ｍｇ／ｋｇ、９．４ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇ、９．６ｍｇ／ｋｇ、９．７ｍｇ／ｋｇ、９．８ｍｇ／ｋｇ、９．９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１０．１ｍｇ／ｋｇ、１０．２ｍｇ／ｋｇ、１０．３ｍｇ／ｋｇ、１０．４ｍｇ／ｋｇ、１０．５ｍｇ／ｋｇ、１０．６ｍｇ／ｋｇ、１０．７ｍｇ／ｋｇ、１０．８ｍｇ／ｋｇ、１０．９ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１１．１ｍｇ／ｋｇ、１１．２ｍｇ／ｋｇ、１１．３ｍｇ／ｋｇ、１１．４ｍｇ／ｋｇ、１１．５ｍｇ／ｋｇ、１１．６ｍｇ／ｋｇ、１１．７ｍｇ／ｋｇ、１１．８ｍｇ／ｋｇ、１１．９ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１２．１ｍｇ／ｋｇ、１２．２ｍｇ／ｋｇ、１２．３ｍｇ／ｋｇ、１２．４ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１２．６ｍｇ／ｋｇ、１２．７ｍｇ／ｋｇ、１２．８ｍｇ／ｋｇ、１２．９ｍｇ／ｋｇ、または１３ｍｇ／ｋｇのいずれかを含む。

いくつかの実施形態では、個体に投与されるテロメラーゼ阻害剤の有効量には、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．７ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、９．４ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇのいずれかが含まれる。いくつかの実施形態では、個体に投与されるテロメラーゼ阻害剤の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、９．４ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇのいずれかである。様々な実施形態において、個体に投与されるテロメラーゼ阻害剤の有効量には、約３５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ未満のテロメラーゼ阻害剤のいずれかが含まれる。

テロメラーゼ阻害剤を含む医薬組成物の例示的な投与頻度には、毎日、１日おき、週に２回。週に３回。休憩なしで毎週。４週間のうち３回毎週、３週間に１回。２週間に１回。３週間に２回毎週が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回または８週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、週に少なくとも約１ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、または７ｘ（すなわち、毎日）、または毎日３回、毎日２回投与される。いくつかの実施形態では、各投与間の間隔は、約６か月、３か月、１か月、２０日、１５日、１２日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、または１日のいずれか未満である。いくつかの実施形態では、各投与間の間隔は、約１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、８か月、または１２か月のいずれかよりも長い。いくつかの実施形態では、投薬スケジュールに中断はない。いくつかの実施形態では、各投与間の間隔は約１週間以下である。

イメテルスタット（例えば、イメテルスタットナトリウム）などのテロメラーゼ阻害剤は、任意の適切な方法を使用して投与できる。例えば、イメテルスタット（例えば、イメテルスタットナトリウム）などのテロメラーゼ阻害剤は、一定期間（例えば、１、２、３、４、または５時間）にわたって４週間に１回静脈内投与できる。いくつかの実施形態では、イメテルスタットは、７－１０ｍｇ／ｋｇで約２時間にわたって週１回静脈内投与される。特定の実施形態において、イメテルスタットは、２．５－７ｍｇ／ｋｇで約２時間の期間にわたって３週間ごとに１回静脈内投与される。一実施形態において、イメテルスタットは、０．５－５ｍｇ／ｋｇで４週間に１回、約２時間の期間静脈内投与される。一実施形態において、イメテルスタットは、約２．５－１０ｍｇ／ｋｇで約２時間にわたって３週間に１回静脈内投与される。あるいは、イメスタットは、約０．５－９．４ｍｇ／ｋｇで４週間に１回、約２時間の期間静脈内投与される。

本方法の特定の実施形態において、イメテルスタットは、１、２、３、４、５、６、７、８または８回を超える投薬サイクルで投与され、各サイクルは、４週間ごとに１回の約７－１０ｍｇ／ｋｇイメテルスタットの静脈内投与、４週間にわたって週１回の約７－１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与、３週間ごとに１回の約２．５－１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与、または４週間ごとに１回の約０．５－９．４ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与である。特定の例において、各投薬サイクルは、４週間ごとに１回の約７－１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与を含む。いくつかの場合において、各投薬サイクルは、約４週間に１回、約７．５ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与を含む。

本発明の一実施形態において、イメテルスタットは、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、またはその両方による前投薬後４週間ごとに１回、約７－１０ｍｇ／ｋｇイメテルスタットの投薬量で静脈内投与される。他の実施形態において、イメテルスタットは、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、またはその両方による前投薬後４週間に１回、約７．５ｍｇ／ｋｇ、あるいは約７．０ｍｇ／ｋｇから約７．７ｍｇ／ｋｇの投薬量で静脈内投与される。

特定の実施形態において、イメテルスタットは、少なくとも３サイクルにわたって４週間ごとに１回、約７．５ｍｇ／ｋｇ、あるいは約７．０ｍｇ／ｋｇから約７．７ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、その後、用量が増加される。特定の実施形態では、ＡＮＣおよび血小板最下点がそれぞれ約１．５×１０^９／Ｌから約７５ｘ１０^９／Ｌの間で低下せず、かつ３より上のグレードの非血液毒性が存在しないならば、イメテルスタットの用量は、約９．４ｍｇ／ｋｇ、あるいは約８．８ｍｇ／ｋｇから約９．６ｋｇ／ｍｇまで増加させることができる。

がんの治療には、時折、薬物の投与の複数の「ラウンド」または「サイクル」が含まれ、各サイクルは、特定されたスケジュールに従って１回以上の薬物の投与を含むことが理解される（例えば、３週間ごとに３連続日、週に１回など）。例えば、抗癌剤は１～８サイクル、またはそれ以上の期間投与できる。１種より多くの薬物（例えば、２つの薬物）が対象に投与される場合、それぞれは、それ独自のスケジュール（例えば、毎週、３週間に１回など）に従って投与することができる。薬物の投与は、異なる周期で投与されるものであっても、少なくとも一部の時間に両方の薬物が同じ日に投与されるように調整できること、あるいは、少なくともその時間のいくつかの連続した日に投与されることは明らかである。

当該技術分野で理解されるように、毒性が観察される場合、または患者の便宜のために、本発明の範囲から逸脱することなく、癌治療薬による治療を一時的に中断し、その後再開することができる。

特定の実施形態では、本発明は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法における使用のためのテロメラーゼ阻害剤に関し、この方法は、有効量のテロメラーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、ここで、対象は、低メチル化剤（ＨＭＡ）およびレナリドマイドから選択される薬剤による治療を受けていない。他の実施形態では、本発明は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法において使用するためのテロメラーゼ阻害剤に関し、この方法は、有効量のテロメラーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、ここで、対象は、ＨＭＡ、レナリドマイド、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤による治療を受けていない。

特定の実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで定義される方法における使用のためのテロメラーゼ阻害剤に関する。

Ｇ．例示的な実施形態
本発明のＭＤＳを治療する方法の例示的な実施形態は、以下の表Ａに示され、これは、有効量のテロメラーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、それにより対象は低メチル化剤（ＨＭＡ）およびレナリドマイドから選択される薬剤での治療を受けていない。

例示的な実施形態は、表Ａに示されるＭＤＳのタイプのいずれか１つを治療するために、表Ａのテロメラーゼ阻害剤のいずれかを、表Ａに示されるいずれか１人の対象において使用することを含み、それにより対象は表Ａに示されているいずれかの治療を受けていない。特定の実施形態では、表Ａに記載されている投与計画の１つが使用される。他の実施形態において、本発明の方法は、イメテルスタット（イメテルスタットナトリウム）を使用して表Ａに示される対象のいずれか１人において表Ａに示されるＭＤＳのタイプのいずれか１つを治療するために使用でき、それにより対象は表Ａに記載されている治療のいずれか１つを受けていない。イメテルスタット（イメテルスタットナトリウム）を使用する場合は、表Ａに示す投与計画を使用できる。

以下の実施例は、限定ではなく例示として提供される。

実施例１；赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）治療（ＩＭｅｒｇｅ（商標））に対して再発性／難治性である、国際予後スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）低い／中程度１リスク骨髄異形成症候群の輸血依存（ＴＤ）患者におけるイメテルスタットの有効性および安全性
緒言
ＩＭｅｒｇｅ（商標）：赤血球（ＲＢＣ）輸血依存（ＴＤ）患者、ＥＳＡ再発／難治性、および低リスクＭＤＳのイメテルスタットナトリウムの継続的な２パート包括的研究。パート１は、オープンラベル、イメテルスタットナトリウム単剤療法のシングルアーム設計からなる。この実施例は、パート１に登録された３２人の患者の安全性および有効性の知見を提供する。レナリドマイドおよび低メチル化剤（ＨＭＡ）治療を受けていない患者とｄｅｌ（５ｑ）を使用していない患者のサブグループ分析も提示されている。結果は、これらの患者の間の改善された有効性を示唆する。

方法
適格性研究の適格性要件は次の通りであった。
・ＭＤＳと診断された成人；国際予後スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）ＬｏｗまたはＩｎｔ－１
・輸血依存性（ＴＤ）、研究登録前の８週間にわたって４単位を超える赤血球（ＲＢＣ）輸血要件として定義。
・少なくとも８週間の毎週のエポエチンアルファ４０，０００Ｕまたはダルベポエチンアルファ１５０ｍｅｇ（または同等）または血清エリスロポエチン（ｓＥＰＯ）＞５００ｍＵ／ｍＬの後のＥＳＡの再発性または難治性
・事前治療（レナリドマイドまたはＨＭＡを含む）は許可。ｄｅｌ（５ｑ）核型の患者は、以前の治療に関係なく参加することができた。
・米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）スコア０－２。
・絶対好中球数（ＡＮＣ）＞１．５ｘ１０^９／Ｌおよび血小板＞７．５ｘ１０^９／Ｌは、成長因子または輸血サポートから独立している。
・肝機能検査：ＡＳＴ、ＡＬＴ、およびＡＬＰ＜正常の上限の２．５倍（ｘＵＬＮ）、総ビリルビン＜３ｘＵＬＮおよび直接ビリルビン＜２ｘＵＬＮ（ギルバート症候群による場合を除く）。

治療：イメテルスタットナトリウムは、抗ヒスタミン剤およびコルチコステロイドによる前投薬後、７．５ｍｇ／ｋｇの開始用量で４週間ごとに２時間のＩＶ注入として投与された。ＡＮＣと血小板の最下点がそれぞれ１．５ｘ１０^９／Ｌおよび７５ｘ１０^９／Ｌを下回っておらず、＞グレード３の非血液毒性がなければ、初期用量で少なくとも３サイクル後、不十分な反応のために、９．４ｍｇ／ｋｇへの用量増加が許可された。臨床的に示される輸血および骨髄成長因子を含む支持療法が許可された。

エンドポイントおよび分析：
・主要エンドポイント：８週間より長く続くＲＢＣ輸血非依存性（ＴＩ）の割合。
・鍵となる第２のエンドポイント：
○安全性、
○２４週間より長いＴＩの比率、
○ＴＩまでの時間およびＴＩの期間、
○血液学的改善（ＨＩ）率、および
○国際作業部会（ＩＷＧ）による完全反応（ＣＲ）および部分反応（ＰＲ）の比率。

結果
患者
・ベースラインＲＢＣ輸血負荷の中央値、６単位／８週間（範囲：４－１４）

ベースラインの特性を以下の表１に示す。表１では、以下の略語が使用されている。米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータススコア０－１（「ＥＣＯＧ ＰＳ
０－１」）、環状鉄芽球を伴う難治性貧血（「ＲＡＲＳ」）、または多系統異形成および環状鉄芽球を伴う難治性血球減少症（「ＲＣＭＤ－ＲＳ」）。

鍵となる血液学的基準：ＡＮＣ＝１，５００およびＰＬＴ＝７５，０００．ベースラインのＲＢＣ輸血負荷に基づいて、これは大量輸血グループの患者であった。

結果（最初のデータスナップショット）
曝露
・この分析のフォローアップ中央値：６６．１週間
・治療サイクルの中央値：６．５（範囲：１－２０サイクル）
・有害事象により１６人の患者（５０％）が減量、１９人の患者（５９％）がサイクル遅延
・７人の患者がイメテルスタットナトリウムの用量を９．４ｍｇ／ｋｇに増やした

効力
以下の表２は、鍵となる有効性の結果を示す。

≧８週間続くＲＢＣ ＴＩの主要エンドポイントは、１２／３２（３８％）の患者で達成された。

５／３２（１６％）が２４週間のＴＩを達成しました（図１Ａ、ＩＢ、および図２を参照）。これらの患者はまた、８週間にわたってヘモグロビンが少なくとも１．５ｇ／ｄＬ持続的に増加した（ＨＩ－Ｅ Ｈｂ）（ＨＩ－Ｅ Ｈｂ＝ヘモグロビンが８週間にわたって少なくとも１．５ｇ／ｄＬ持続的に上昇を伴うＨＩ－Ｅ）。患者のＴＩの期間（６５．１週間）は１年を超えた。

２０／３２人の患者（６３％）は、赤血球の血液学的改善（ＨＩ）を有していた（図１ＡおよびＦＩＧ．ＩＢを参照）。

レナリドマイドおよびＨＭＡを受けておらず、ｄｅｌ（５ｑ）を欠いた患者のサブセットでは、８週間および２４週間のＴＩ率はそれぞれ５４％および３１％であり（全体の集団におけるよりも高い）および赤血球ＨＩ率は６９％であった（全体の集団において報告されたものと同様）。完全奏効（ＣＲ）および骨髄ＣＲ（ｍＣＲ）がそれぞれ２人の患者について報告され、ＣＲ＋ＰＲ＋ｍＣＲ率が１３％については、部分奏効（ＰＲ）はなかった。

１つのＣＲと両方のｍＣＲは、レナリドマイドとＨＭＡを受けておらず、ｄｅｌ（５ｑ）を欠く患者のサブセットにあった。８週間のＴＩは、環状鉄芽球（ＲＳ）の存在に基づいて異なることはなく、ＲＳ＋で３８％（６／１６）、ＲＳ－で３８％（６／１６）であった。反応はｓＥＰＯレベルに依存しないように見えた。ベースラインｓＥＰＯレベルが報告された３０人の患者のうち、４１％（７／１７）ｓＥＰＯレベル≦５００ｍＵ／Ｌで≧８週間ＴＩを達成し、ｓＥＰＯレベルが５００ｍＵ／Ｌを超えると、３８％（５／１３）で≧８週間ＴＩを達成した。

安全性
血球減少症、特に好中球減少症および血小板減少症は、全体的に、およびレナリドマイドおよびＨＭＡを受けておらず、ｄｅｌ（５ｑ）を欠くサブセットで最も頻繁に報告された有害事象であった（下記の表３を参照）。患者のこのサブセットは、全体の集団と比較してグレード≧３の好中球減少症の発生率が低かったが、グレード≧３の血小板減少症は同様であった（以下の表４を参照）。ほとんどの場合、グレード≧３の血球減少は臨床的後遺症なしで４週間以内に可逆的であり、患者は用量変更後のイメテルスタットナトリウム治療を継続することができた。

１人の患者（好中球減少症の２２人のうちの）が好中球減少熱を経験し、２人の患者（血小板減少症の１８人のうちの）がグレード１の出血事象と同時にグレード３の血小板減少症を起こし。これらは両方とも、イメテルスタットナトリウムに関連すると考えられており、これらの両方の事象は後遺症なしで回復した。２８人の患者（８８％）は、肝機能検査（ＬＦＴ）が少なくとも１グレード上昇した。これらの事象は、一般的にグレード１または２であり、可逆的であった。４人の患者（レナリドマイドとＨＭＡを受けておらず、ｄｅｌ／［５ｑ］を欠く患者のサブセットの３人を含む）は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）および／またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）のグレード３悪化を有し、これらの患者の１人はビリルビンのグレード３悪化を有し、すべてが可逆的であった。

表３は、最も一般的な治療の緊急有害事象を示す。表４は、ベースラインからの血球減少症の最大グレード変化を示す。
表４の結果は、最初のデータスナップショットに基づく。

結果（第２のデータスナップショット）
曝露
・この分析のフォローアップ中央値：９５週間
・治療サイクルの中央値：６．５（範囲：１－２８サイクル）
・１６人の患者（５０％）が用量を減らし、１９人の患者（５９％）がサイクル遅延を起こした
・７人の患者がイメテルスタットナトリウムの用量を９．４ｍｇ／ｋｇに増やした

効率
以下の表５は、第２のデータスナップショットでの鍵となる効率性の結果を示す。

反応した患者からのフォローアップの最大期間は１１５週間または２６ヶ月であった。

用量を増やした７人の対象のうち、１人の対象は８週間のＴＩに達し、３人の対象はＨＩ－Ｅに達した。サブグループの治療サイクル数の中央値は８サイクルであった。Ｍｅｄｉａｎ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｖｅｒａｌｌ ａｎｄ ｓｕｂｇｒｏｕｐ ｗａｓ ２４ ｗｅｅｋｓ ａｎｄ ２９ ｗｅｅｋｓ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．

図３Ａは、第２のデータスナップショットにおける最長の輸血のない間隔を示す。２４週間ＴＩの５人の患者のうち３人はまだ治療中である。図３Ａに示されるデータは、以下の表６に要約されている：

図３Ｂは、最良の８週間間隔での輸血量の絶対変化を示す。輸血負担が１０の患者１人が０になった。ＴＩに達していない患者（ＨＩ－Ｅ（ＴＲ））は、輸血負荷のかなり有意な減少を有した。図３Ｂに示されるデータは、以下の表７に要約されている：

図４は、第２のデータスナップショットでのＥＰＯおよびＲＳサブグループの有効性の結果を示す。これらのサブグループにわたって同様の有効性が観察された。図５は、第２のデータスナップショットでの経時的な患者による血液学およびイメテルスタットナトリウム投与を示す。図６は、持続性ＴＩを有する患者におけるヘモグロビンおよびイメテルスタットのナトリウム投与を示している。図６の上位３人の患者はまだ治療を受けている。図６の上位２人の対象は、最長のフォローアップを有する。

安全性
レナリドマイド／ＨＭＡを受けていない／非ｄｅｌ（５ｑ）であった人の安全性の調査結果は、全体の研究集団と同様であった。

表８は、第２のデータスナップショットでの最も一般的な治療の緊急有害事象を示す。表９は、グレード３／４の細胞減少症の発生および可逆性を示す。表１０は、第２のデータスナップショットで設定された母集団および安全性分析による血球減少症のベースライン以来悪化した、有害事象のベースライン後の共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）グレードの最大値を示す。

有害事象または進行中の病歴（ｎ＝１０）の治療のため、または予防として、本研究の間に１１人の患者がＧ－ＣＳＦを受けた
観察（両方のデータスナップショットに基づく）

研究のパート１の３２人の患者の安全性と有効性のデータは、４週間ごとに７．５ｍｇ／ｋｇの現在の投薬計画を使用して、イメテルスタットナトリウムの継続的な調査をサポートしている。

最初のデータスナップショットでは、８週間のＲＢＣ ＴＩが、ＥＳＡに再発性／不応性のＩＰＳＳが低い／Ｉｎｔ－１ ＲＢＣ輸血依存性ＭＤＳ患者の３８％で、赤血球ＨＩがその６３％で示された。Ｈｂの持続的な上昇を伴う持続性の２４週間のＴＩは、患者の１６％で観察された。

最初のデータスナップショットでは、ｄｅｌ（５ｑ）がなく、レナリドマイドまたはＨＭＡのいずれにも事前に曝露されていない１３人の患者でＲＢＣ ＴＩの５４％が観察され（全体集団の３８％と比較される）、反応は持続性であった（２４週間のＴＩ ３１％の割合）。

全体として、８週間のＴＩが全患者の３４％で観察され、２４週間のＴＩ率は１６％であった。ＴＩまでの時間の中央値は８．０週間であった。ＴＩの期間の中央値は２３．１週間であった。

レナリドマイド／ＨＭＡを受けておらず、および非デル（５ｑ）であった患者の場合、８週間および２４週間のＴＩ率はそれぞれ５４％および３１％であった。これらの患者では、ＴＩの期間の中央値は４２．９週間であった。

全体として、ＴＲ（ＨＩ－Ｅ）はすべての患者の５９％で観察された。ベースラインからのＲＢＣ輸血負荷の平均相対減少は６０％であった。

これらの結果は、ＩＰＳＳ低／Ｉｎｔ－１、ＴＤ、ＥＳＡ再発／難治性ＭＤＳにおけるイメテルスタットナトリウム（７．５ｍｇ／ｋｇ Ｉ週間に１回）のさらなる研究をサポートしている。ＬＲ－ＭＤＳのＲＢＣ ＴＤ患者（中央値：６Ｕ／８週間）において、イメテルスタットナトリウム治療は、大多数の患者で赤血球の改善をもたらした。

この研究は、非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳを有し、ＨＭＡまたはレナリドマイドのいずれにも事前に曝露されていない１３人の被験者の標的集団に対して反復された。この標的集団において、５３．８％が８週間のＲＢＣ ＴＩの主要エンドポイントを達成したが、標的集団の中にない他の被験者の２１．１％と比較された。反応は、他の被験者よりも対象集団でより持続性があり（期間の中央値、４２．９対１３．９週間）、標的集団のより多くの被験者が２４週間のＲＢＣ ＴＩを達成した（３０．８％対５．３％）。標的集団は、血球減少症および他の有害事象に対して比較し得るかまたはより良好な安全性プロファイルを示し、血球減少症は標的集団でより速く解決するように見えた。

特定の実施形態は、理解を明確にする目的で、例証および例としてある程度詳細に説明されたが、本発明の教示に照らして、本発明の技術思想または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく特定の変更および修正を行うことができることは容易に明らかである。

したがって、前述は単に本発明の原理を例証しているにすぎない。本明細書で明示的に説明または示されてはいないが、本発明の原理を具現化し、その技術思想および範囲内に含まれる様々な構成が考案され得る。さらに、本明細書で列挙されるすべての例および条件付き言語は、本発明の原理および本発明者が技術をさらに進めることに貢献する概念を読者が理解するのを助けることを主に意図しており、そのような具体的に列挙された例および条件に対する限定はないことが意図される。さらに、本発明の原理、態様、および実施形態ならびにその特定の例を列挙する本明細書のすべての記述は、その構造的等価物と機能的等価物の両方を包含することを意図している。さらに、そのような等価物には、現在知られている等価物と将来開発される同等物の両方、つまり、構造に関係なく同じ機能を実行する開発された任意の要素が含まれることが意図される。したがって、本発明の範囲は、本明細書に示され説明された例示的な実施形態に限定されることを意図していない。むしろ、本発明の範囲および技術思想は、添付の特許請求の範囲によって具体化される。

本発明の番号付き実施形態
本発明の例示的な番号付き実施形態を以下に示す。
１．骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法であって、有効量のテロメラーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、前記対象は低メチル化剤（ＨＭＡ）、レナリドマイド、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤による治療を受けていない、方法。
２．前記ＭＤＳが再発性または難治性のＭＤＳである、実施形態１に記載の方法。
３．前記ＭＤＳが、赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）に対して再発性／難治性である、実施形態１または実施形態２に記載の方法。
４．前記対象が、低いかまたは中程度の１ ＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類される、実施形態１－３のいずれか１つに記載の方法。
５．前記対象が輸血依存性である、実施形態１－４のいずれか１つに記載の方法。
６．前記輸血依存性対象が、テロメラーゼ阻害剤の投与前８週間の間に約４単位以上の輸血必要量を有する、実施形態５に記載の方法。
７．前記対象が非ｄｅｌ５ｑヒト患者である、実施形態１－６のいずれか１つに記載の方法。
８．前記対象が低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類され、かつ非ｄｅｌ５ｑである、実施形態１－７のいずれか１つに記載の方法。
９．前記対象がレナリドマイドによる治療を受けていない、実施形態１－８のいずれか１つに記載の方法。
１０．前記ＨＭＡがデシタビンおよびアザシチジンからなる群より選択される、実施形態１－９のいずれか１つに記載の方法。
１１．前記対象がデシタビンによる治療を受けていない、実施形態１０に記載の方法。
１２．前記対象がアザシチジンによる治療を受けていない、実施形態１０に記載の方法。１３．前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットである、実施形態１－１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．前記イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、実施形態１３に記載の方法。
１５．前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり、１、２、３、４、５、６、７、８または８を超える投薬サイクルで投与され、各サイクルが以下を含む、実施形態１３に記載の方法：
（ａ）４週間ごとに１回、約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与；
（ｂ）４週間の間、週に１回、約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与；（ｃ）３週間ごとに１回、約２．５～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与；または
（ｄ）４週間ごとに１回、約０．５～９．４ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与。
１６．各投薬サイクルが、４週間ごとに１回の約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与を含む、実施形態１５に記載の方法。
１７．各投薬サイクルが、４週間ごとに１回の約７．５ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与を含む、実施形態１６に記載の方法。
１８．前記ＭＤＳが再発性または難治性のＭＤＳであり、前記対象が低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類される、実施形態１に記載の方法。
１９．前記対象が輸血依存性である、実施形態１８に記載の方法。
２０．前記対象が非ｄｅｌ５ｑヒト患者である、請求項１８に記載の方法。
２１．前記対象が、低メチル化剤（ＨＭＡ）およびレナリドマイドから選択される薬剤による治療を受けていない、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．低メチル化剤（ＨＭＡ）、レナリドマイド、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤による治療を受けていない対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する際の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
２３．前記ＭＤＳが再発性または難治性ＭＤＳである、実施形態２２に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
２４．前記ＭＤＳが、赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）に対して再発性／不応性であるＭＤＳである、実施形態２２または２３に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
２５．前記対象が、低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類される、実施形態２２～２４のいずれか１つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
２６．前記対象が輸血依存性である、実施形態２２～２５のいずれか１つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
２７．前記輸血依存性対象が、テロメラーゼ阻害剤の投与前８週間の間に約４単位以上の輸血必要量を有する、実施形態２６に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
２８．前記対象が非ｄｅｌ５ｑヒト患者である、実施形態２２～２７のいずれか１つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
２９．前記対象が低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類され、かつ非ｄｅｌ５ｑである、実施形態２２に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
３０．前記対象がレナリドマイドによる治療を受けていない、実施形態２２～２８のいずれか１つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
３１．前記ＨＭＡがデシタビンおよびアザシチジンからなる群より選択される、実施形態２２～２９、または３０のいずれか１つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
３２．前記対象がデシタビンによる治療を受けていない、実施形態３１に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
３３．前記対象がアザシチジンによる治療を受けていない、実施形態３１に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
３４．前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットである、実施形態２２～３３のいずれか１つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
３５．前記イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、実施形態３４に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
３６．前記ＭＤＳが再発性または難治性のＭＤＳであり、前記対象が低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類される、実施形態２２～３５のいずれか１つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
３７．前記対象が輸血依存性である、実施形態３６に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
３８．前記対象が非ｄｅｌ５ｑヒト患者である、実施形態３６に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
３９．前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり、前記使用が、１、２、３、４、５、６、７、８または８を超える投薬サイクルの投与を含み、各サイクルが以下を含む、実施形態２２～３６のいずれか１つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤：
（ａ）４週間ごとに１回、約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与；
（ｂ）４週間の間、週に１回、約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与；
（ｃ）３週間ごとに１回、約２．５～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与；または
（ｄ）４週間ごとに１回、約０．５～９．４ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与。
４０．各投薬サイクルが、４週間ごとに１回の約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与を含む、実施形態３９に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
４１．各投薬サイクルが、４週間ごとに１回の約７．５ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与を含む、実施形態４０に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
４２．前記対象が、低メチル化剤（ＨＭＡ）およびレナリドマイドから選択される薬剤による治療を受けていない、実施形態２２～４１のいずれか１つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
４３．低メチル化剤（ＨＭＡ）、レナリドマイド、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤による治療を受けていない対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療するためのテロメラーゼ阻害剤の使用。
４４．前記ＭＤＳが再発性または難治性ＭＤＳである、実施形態４３に記載の使用。
４５．前記ＭＤＳが、赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）に対して再発性／不応性であるＭＤＳである、実施形態４３または４４に記載の使用。
４６．前記対象が、低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類される、実施形態４３～４５のいずれか１つに記載の使用。
４７．前記対象が輸血依存性である、実施形態４３～４６のいずれか１つに記載の使用。４８．前記輸血依存性対象が、テロメラーゼ阻害剤の投与前８週間の間に約４単位以上の輸血必要量を有する、実施形態４７に記載の使用。
４９．前記対象が非ｄｅｌ５ｑヒト患者である、実施形態４３～４８のいずれか１つに記載の使用。
５０．前記対象が低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類され、かつ非ｄｅｌ５ｑである、実施形態４３に記載の使用。
５１．前記対象がレナリドマイドによる治療を受けていない、実施形態４３～４９のいずれか１つに記載の使用。
５２．前記ＨＭＡがデシタビンおよびアザシチジンからなる群より選択される、実施形態４３～５０、または５１のいずれか１つに記載の使用。
５３．前記対象がデシタビンによる治療を受けていない、実施形態５２に記載の使用。
５４．前記対象がアザシチジンによる治療を受けていない、実施形態５２に記載の使用。５５．前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットである、実施形態４３～５４のいずれか１つに記載の使用。
５６．前記イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、実施形態５５に記載の使用。
５７．前記ＭＤＳが再発性または難治性のＭＤＳであり、前記対象が低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類される、実施形態４３～５６のいずれか１つに記載の使用。
５８．前記対象が輸血依存性である、実施形態５７に記載の使用。
５９．前記対象が非ｄｅｌ５ｑヒト患者である、実施形態５７に記載の使用。
６０．前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり、前記使用が、１、２、３、４、５、６、７、８または８を超える投薬サイクルの投与を含み、各サイクルが以下を含む、実施形態４３～５９のいずれか１つに記載の使用：
（ａ）４週間ごとに１回、約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与；
（ｂ）４週間の間、週に１回、約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与；
（ｃ）３週間ごとに１回、約２．５～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与；または
（ｄ）４週間ごとに１回、約０．５～９．４ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与。
６１．各投薬サイクルが、４週間ごとに１回の約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与を含む、実施形態６０に記載の使用。
６２．各投薬サイクルが、４週間ごとに１回の約７．５ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与を含む、実施形態６１に記載の使用。
６３．前記対象が、低メチル化剤（ＨＭＡ）およびレナリドマイドから選択される薬剤による治療を受けていない、実施形態４３～６２のいずれか１つに記載の使用。
６４．骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法であって、有効量のテロメラーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、前記対象は非ｄｅｌ５ｑヒト患者である、方法。
６５．前記ＭＤＳが再発性または難治性のＭＤＳである、実施形態６４に記載の方法。
６６．前記ＭＤＳが、赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）に対して再発性／難治性のＭＤＳである、実施形態６４または実施形態６５に記載の方法。
６７．前記対象が、低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類される、実施形態６４～６６のいずれか１つに記載の方法。
６８．前記対象が輸血依存性である、実施形態６４～６７のいずれか１つに記載の方法。６９．前記輸血依存性対象が、テロメラーゼ阻害剤の投与前８週間の間に約４単位以上の輸血必要量を有する、実施形態６８に記載の方法。
７０．前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットである、請実施形態６４～６９のいずれか１つに記載の方法。
７１．前記イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、実施形態７０に記載の方法。
７２．前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり、１、２、３、４、５、６、７、８または８を超える投薬サイクルで投与され、各サイクルが以下を含む、実施形態７０に記載の方法：
（ａ）４週間ごとに１回、約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与；
（ｂ）４週間の間、週に１回、約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与；
（ｃ）３週間ごとに１回、約２．５～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与；または
（ｄ）４週間ごとに１回、約０．５～９．４ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与。
７３．各投薬サイクルが、４週間ごとに１回の約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与を含む、実施形態７２に記載の方法。
７４．各投薬サイクルが、４週間ごとに１回の約７．５ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与を含む、実施形態７３に記載の方法。
７５．前記ＭＤＳが再発性または難治性のＭＤＳであり、前記対象が低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類される、実施形態６４に記載の方法。
７６．前記対象が輸血依存性である、実施形態７５に記載の方法。
７７．非ｄｅｌ５ｑヒト患者である対象における骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する際の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
７８．前記ＭＤＳが再発性または難治性のＭＤＳである、実施形態７７に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
７９．前記ＭＤＳが、赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）に対して再発性／難治性のＭＤＳである、実施形態７７または実施形態７８に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
８０．前記対象が、低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類される、実施形態７７～７９のいずれか１つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
８１．前記対象が輸血依存性である、実施形態７７～８０のいずれか１つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
８２．前記輸血依存性対象が、テロメラーゼ阻害剤の投与前８週間の間に約４単位以上の輸血必要量を有する、実施形態８１に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
８３．前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットである、実施形態７７～８２のいずれか１つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
８４．前記イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、実施形態８３に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
８５．前記ＭＤＳが再発性または難治性のＭＤＳであり、前記対象が低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類される、実施形態７７～８４のいずれか１つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
８６．前記対象が輸血依存性である、実施形態８５に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
８７．前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり、前記使用が、１、２、３、４、５、６、７、８または８を超える投薬サイクルの投与を含み、各サイクルが以下を含む、実施形態７７～８６のいずれか１つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤：
（ａ）４週間ごとに１回、約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与；
（ｂ）４週間の間、週に１回、約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与；
（ｃ）３週間ごとに１回、約２．５～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与；または
（ｄ）４週間ごとに１回、約０．５～９．４ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与。
８８．各投薬サイクルが、４週間ごとに１回の約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与を含む、実施形態８７に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
８９．各投薬サイクルが、約７．５ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの４週間ごとに１回の静脈内投与を含む、実施形態８８に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
９０．非ｄｅｌ５ｑヒト患者である対象における骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療するためのテロメラーゼ阻害剤の使用。
９１．前記ＭＤＳが再発性または難治性のＭＤＳである、実施形態９０に記載の使用。
９２．前記ＭＤＳが、赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）に対して再発性／難治性のＭＤＳである、実施形態９０または実施形態９１に記載の使用。
９３．前記対象が、低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類される、実施形態９０～９２のいずれか１つに記載の使用。
９４．前記対象が輸血依存性である、実施形態９０～９３のいずれか１つに記載の使用。９５．前記輸血依存性対象が、テロメラーゼ阻害剤の投与前８週間の間に約４単位以上の輸血必要量を有する、実施形態９４に記載の使用。
９６．前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットである、実施形態９０～９５のいずれか１つに記載の使用。
９７．前記イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、実施形態９６に記載の使用。
９８．前記ＭＤＳが再発性または難治性のＭＤＳであり、前記対象が低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類される、実施形態９０～９７のいずれか１つに記載の使用。
９９．前記対象が輸血依存性である、実施形態９８に記載の使用。
１００．前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり、前記使用が、１、２、３、４、５、６、７、８または８を超える投薬サイクルの投与を含み、各サイクルが以下を含む、実施形態９０～９９のいずれか１つに記載の使用：
（ａ）４週間ごとに１回、約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与；
（ｂ）４週間の間、週に１回、約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与；
（ｃ）３週間ごとに１回、約２．５～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与；または
（ｄ）４週間ごとに１回、約０．５～９．４ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与。１０１０１．各投薬サイクルが、４週間ごとに１回の約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの静脈内投与を含む、実施形態１００に記載の使用。
１０２．各投薬サイクルが、約７．５ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの４週間ごとに１回の静脈内投与を含む、実施形態１０１に記載の使用。

Claims (14)

1. 骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療するための、テロメラーゼ阻害剤を含む組成物であって、前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり、前記組成物が骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象に投与されることを特徴とし、前記対象は、前記対象が赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）に対して再発性または難治性であり、低いかまたは中程度１のＩＰＳＳリスクのＭＤＳ対象であり、かつ、輸血依存性であると分類されたために、前記テロメラーゼ阻害剤による治療に選択される、組成物。
2. 前記対象が非ｄｅｌ５ｑヒト患者である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記輸血依存性対象が、前記組成物の前記投与前８週間に約４単位以上の輸血必要量を有する、請求項１に記載の組成物。
4. 前記対象が、低メチル化剤（ＨＭＡ）、レナリドマイド、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤による治療を受けていない、請求項１に記載の組成物。
5. 前記対象がレナリドマイドによる治療を受けていない、請求項４に記載の組成物。
6. 前記対象が低メチル化剤（ＨＭＡ）による治療を受けていない、請求項４に記載の組成物。
7. 前記対象がレナリドマイドおよび低メチル化剤（ＨＭＡ）による治療を受けていない、請求項４に記載の組成物。
8. 前記ＨＭＡがデシタビンである、請求項６に記載の組成物。
9. 前記ＨＭＡがアザシチジンである、請求項６に記載の組成物。
10. 前記イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、請求項１に記載の組成物。
11. 前記組成物が、１、２、３、４、５、６、７、８または８を超える投薬サイクルで投与され、各サイクルが、
    （ａ）４週間ごとに１回、約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの用量で前記組成物の静脈内投与、
    （ｂ）４週間の間、週に１回、約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの用量で前記組成物の静脈内投与、
    （ｃ）３週間ごとに１回、約２．５～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの用量で前記組成物の静脈内投与、または
    （ｄ）４週間ごとに１回、約０．５～９．４ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの用量で前記組成物の静脈内投与
    を含む、請求項１に記載の組成物。
12. 各投薬サイクルが、４週間ごとに１回の約７～１０ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットの用量で前記組成物の静脈内投与を含む、請求項１１に記載の組成物。
13. 前記組成物が、１、２、３、４、５、６、７、８または８を超える投薬サイクルで投与され、各投薬サイクルが、４週間ごとに１回の約７．５ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットナトリウムの用量で前記組成物の静脈内投与を含む、請求項１０に記載の組成物。
14. 前記組成物が、１、２、３、４、５、６、７、８または８を超える投薬サイクルで投与され、各投薬サイクルが、４週間ごとに１回の約４．５ｍｇ／ｋｇ～約１１．７ｍｇ／ｋｇのイメテルスタットナトリウムの用量で前記組成物の静脈内投与を含む、請求項１０に記載の組成物。