JP7653399B2

JP7653399B2 - オキサジアゾール誘導体を含有する医薬組成物

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Publication number: JP7653399B2
Application number: JP2022151173A
Authority: JP
Inventors: 義明磯部; 知行田中; 裕貴宮地
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd; Sumitomo Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2021-09-22
Filing date: 2022-09-22
Publication date: 2025-03-28
Anticipated expiration: 2042-09-22
Also published as: JP2023046323A

Description

本発明は、医薬として有用なオキサジアゾール誘導体及びその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する医薬組成物又はてんかん及び／又は抑うつ症候群等の疾患の治療剤及び／又は予防剤に関する。

てんかんは、大脳の神経細胞の過剰興奮によって、普通とは異なる身体症状や運動、意識、感覚の変化が突然に反復的に起こる慢性疾患である。てんかん発作型は、国際抗てんかん連盟(ILAE)により全般発作、焦点発作、分類不明の発作に分類され、全般発作はさらに強直発作、間代発作、欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作等に分類されている（非特許文献１）。疾患背景となる病因については、素因性(genetic)、構造的／代謝性(structural/metabolic)、並びに原因不明なものに大別される。また、てんかんは脳波・臨床症状や発症年齢、病因等の特徴に基づいて様々な病型・症候群に分類されている。例えば乳児期に発症するウエスト症候群やドラベ症候群、小児期に発症するレノックス－ガストー症候群や常染色体性優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、明確な特定症状群としての海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかんやラスムッセン症候群ほか、多数が含まれる(非特許文献２)。1990年代以降、特にてんかんの分子病態解析の国際共同研究が進展し、現在に至るまで多数の原因遺伝子が特定されている。これら遺伝子にはＮａ、Ｋ、Ｃａ、Ｃｌ、ＧＡＢＡ－Ａ、ＡＣｈ等のイオンチャネルが含まれ、てんかんがイオンホメオスタシスの異常を一つの原因として発症することが類推される。

てんかんは生命予後にも影響するような重度の疾患であり、全世界の人口の約１％が罹患することが知られている。これらてんかん発作の治療は薬物治療が中心であり、古くから種々の抗てんかん薬が処方されているにも拘らず、てんかんの３例に１例が既存薬による多剤併用治療に抵抗性を示す難治性てんかんである。また既存薬は、過剰な眠気、ふらつき、認知障害、精神症状などの用量依存性の神経系への副作用や、スティーブンス・ジョンソン症候群など稀ではあるが特異体質性の重篤な副作用、催奇形性等のリスクがあり、薬物相互作用による薬効消失や副作用増強の問題が生じるリスクもある。加えて、てんかん患者はうつ、不安、認知障害などの精神症状の併発リスクが高い（非特許文献３）。しかしながら既存薬はこれら併発する精神症状への治療効果は持たない。以上より、難治性てんかんに対する高い有効性、薬物動態面や安全性面における優れたプロファイル、さらにはてんかんならびに併発する精神症状双方への有効性、といった特徴を持った新しい抗てんかん薬の開発が強く求められている。
てんかんは、脳神経細胞の過剰興奮が原因で発作を呈するが、興奮性神経が強く働く、または抑制性神経の力が弱まる、つまり興奮（Ｅ）と抑制（Ｉ）のバランス（Ｅ／Ｉバランス）の異常が原因であると考えられている。てんかん以外にも、Ｅ／Ｉバランス異常による疾患が知られている。抑制性神経を賦活化するＧＡＢＡ神経系賦活薬は、不安症、強迫性障害、パーキンソン病・レビー小体型認知症に伴うレム睡眠障害に対する治療効果が示されている。また、Ｅ／Ｉバランス異常は、神経障害性疼痛、発達障害、自閉症、双極性障害、統合失調症、アルツハイマー病やその他認知症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病などにも関与することが知られている。事実、Ｅ／Ｉバランス異常を改善する抗てんかん薬の一部は、これら他疾患に広く適用されてきた。しかし、これらてんかん以外の疾患における薬効強度も限定的であり、副作用、薬物動態面の課題も残されている。したがって、新たな薬効・副作用プロファイルを持った抗てんかん薬は、これら多くの精神・神経系疾患にも適用できる可能性があり、開発の意義は大きい。

特許文献１には、甘味修飾効果を有するオキサジアゾール類が記載されているが、後述の式（１）で表される化合物と化学構造が異なる。

国際公開第２００６／１３８５１２号

Robert S. Fisher et al. Epilepsia, (2017), 58(4), 522-530 Anne T. Berg et al. Epilepsia, (2010) 51(4), 676-85 Schmitz B. Epilepsia, (2005) 46 (Suppl. 4), 45-49

本発明の課題は、抗てんかん薬として有用な医薬組成物を提供することにある。

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（１）で表される化合物が強い抗痙攣作用を示す、すなわち抗てんかん作用を示すとともに、ＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化作用を有することを明らかにし、本発明を完成した。本発明によれば、下記式（１）で表されるオキサジアゾール誘導体（以下、「本化合物」と称することもある。）を含有する医薬組成物が提供される。

すなわち、本発明は、以下の通りである。

［項１］式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

［式中、
Ｑ^１はハロゲンを表し、
Ｑ^２は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）又はＣ_１－３アルコキシ（該アルコキシはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｘ、Ｙ及びＺは、同一又は異なって、窒素原子又は酸素原子を表し、ただし、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環は、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの２つが窒素原子であり、残りの１つが酸素原子であるヘテロアリールであり、
Ｒ^１は以下の（２）～（４）のいずれかを表し、

Ｒ^２及びＲ^３は、同一又は異なって、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ_４－６飽和複素環（該飽和複素環はハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を表し、
Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、Ｒ^４及びＲ^５が同一の炭素原子上又は隣接する炭素原子上に存在する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）又は窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ_４－６飽和複素環（該飽和複素環はハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を形成してもよく、
ｎは、０～２の整数を表す。］

［項２］Ｒ^２及びＲ^３が、同一又は異なって、Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基、又は窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ_４－６飽和複素環（該飽和複素環はフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基である、
項１に記載の医薬組成物。

［項３］Ｒ^２及びＲ^３が、同一又は異なって、Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素で置換されていてもよい）を構成した基、又は窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ_４－６飽和複素環（該飽和複素環はフッ素で置換されていてもよい）を構成した基である、
項２に記載の医薬組成物。

［項４］Ｒ^４及びＲ^５が、同一又は異なって、水素、フッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、Ｒ^４及びＲ^５が同一の炭素原子上又は隣接する炭素原子上に存在する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基、又は窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ_４－６飽和複素環（該飽和複素環はフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を形成してもよい、
項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項５］Ｒ^４及びＲ^５が、同一又は異なって、水素、フッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、Ｒ^４及びＲ^５が同一の炭素原子上又は隣接する炭素原子上に存在する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素及びＣ_１－３アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を形成してもよい、
項４に記載の医薬組成物。

［項６］Ｑ^１がフッ素、塩素又は臭素であり、
Ｑ^２が水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）又はＣ_１－３アルコキシ（該アルコキシはフッ素で置換されていてもよい）である、
項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項７］Ｘ、Ｙ及びＺを含む環が、以下の（５ａ）、（５ｂ）、又は（５ｃ）である、

項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項８］Ｘ、Ｙ及びＺを含む環が、以下の（５ａ）又は（５ｂ）である、

項７に記載の医薬組成物。

［項９］Ｒ^１が、以下の（２）または（３）である、

項１～３、又は６～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項１０］Ｒ^１が、以下の（４）である、

項１、又は４～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項１１］式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が、以下の化合物名称で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩から選択される、項１に記載の医薬組成物：
２－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例１）、
２－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例２）、
２－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例３）、
１－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（実施例４）、
１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド（実施例５）、
１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－３－フルオロシクロブタン－１－カルボキサミド（実施例６）、
１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキサミド（実施例７）、
１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロブタン－１－カルボキサミド（実施例８）、
１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロペンタン－１－カルボキサミド（実施例９）、
４－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド（実施例１０）、
２－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－エチルブタンアミド（実施例１１）、
２－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例１２）、
２－［５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例１３）、
２－［５－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例１４）、
２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例１５）、
２－［５－（４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例１６）、
２－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパン－２－スルホンアミド（実施例１７）、
２－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパン－２－スルホンアミド（実施例１８）、
２－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパン－２－スルホンアミド（実施例１９）、
２－［５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－スルホンアミド（実施例２０）、
２－［５－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－スルホンアミド（実施例２１）、
２－［５－（４－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］プロパン－２－スルホンアミド（実施例２２）、
２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］プロパン－２－スルホンアミド（実施例２３）、
２－［５－（４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］プロパン－２－スルホンアミド（実施例２４）、
５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例２５）、
５－［３－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例２６）、
５－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例２７）、
５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（実施例２８）、
５－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例２９）、
５－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例３０）、
（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例３１）、及び
（Ｒ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例３２）。

［項１２］式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が、以下の化合物名称で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩から選択される、項１に記載の医薬組成物：
２－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例２）、
２－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例３）、
２－［５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－２－メチルプロパンアミド（実施例１３）、
２－［５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－スルホンアミド（実施例２０）、
５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例２５）、
５－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例２９）、
（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例３１）、及び
（Ｒ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例３２）。

［項１３］項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、神経系疾患又は精神疾患の治療剤及び／又は予防剤。

［項１４］項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、Ｅ／Ｉバランスにおける興奮（Ｅ）が亢進している及び／又は抑制（Ｉ）が低下している疾患の治療剤及び／又は予防剤。

［項１５］項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。

［項１６］ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患が、神経系疾患又は精神疾患である、項１５に記載の治療剤及び／又は予防剤。

［項１７］神経系疾患または精神疾患が、てんかん発作（強直発作、間代発作、欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作を含む全般発作、焦点発作、分類不明の発作）、てんかん重積、ウエスト症候群、ドラベ症候群、レノックス－ガストー症候群、常染色体性優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、明確な特定症状群としての海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかん、ラスムッセン症候群、てんかんに併発する又はしないうつ症状、不安症、強迫性障害、パーキンソン病・レビー小体型認知症に伴うレム睡眠障害、神経障害性疼痛、発達障害、自閉症、双極性障害、統合失調症、アルツハイマー病やその他認知症、筋萎縮性側索硬化症、またはパーキンソン病である、項１３または１６に記載の治療剤及び／又は予防剤。

［項１８］神経系疾患または精神疾患が、てんかん、神経障害性疼痛、神経発達障害群、双極性障害および関連障害群、統合失調症スペクトラム障害、アルツハイマー病やその他神経認知障害群、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、抑うつ症候群、不安症群、強迫性障害、心的外傷およびストレス因関連障害、睡眠－覚醒障害群、及び／又はパーキンソン病・レビー小体型認知症に伴うレム睡眠障害である、項１３または１６に記載の治療剤及び／又は予防剤。

［項１９］治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患を治療及び／又は予防するための方法。

［項２０］ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

［項２１］ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項２２］項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、てんかんの治療剤及び／又は予防剤。

［項２３］てんかんが、てんかん発作（強直発作、間代発作、欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作を含む全般発作、焦点発作、分類不明の発作）、てんかん重積、ウエスト症候群、ドラベ症候群、レノックス－ガストー症候群、常染色体性優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、明確な特定症状群としての海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかん、またはラスムッセン症候群である、項２２に記載の治療剤及び／又は予防剤。

［項２４］治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、てんかんを治療及び／又は予防するための方法。

［項２５］てんかんの治療剤及び／又は予防剤を製造するための、項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

［項２６］てんかんの治療及び／又は予防に使用するための、項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項２７］項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物と、抗てんかん薬、抗うつ薬、又は抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。

［項２８］抗てんかん薬、抗うつ薬、又は抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することを特徴とする、ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患を治療するための、項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

［項２９］下式：

に示す化合物（ＩＩｃ１）と化合物（ＩＩｃ２）を反応させて化合物（ＩＩｃ’）を得る工程と、化合物（ＩＩｃ’）をメチル化する工程を含む、化合物（Ｉｃ）の製造方法（式中の記号は前記と同じ意味を有する）。

［項３０］下式：

に示す化合物（ＩＩｃ１’）と化合物（ＩＩｃ２’）を反応させる工程を含む、化合物（Ｉｃ’）の製造方法（式中の記号は前記と同じ意味を有する）。

本化合物は、ＧＡＢＡシグナル低下が原因で起こる複数の痙攣モデル動物（試験例１の皮下注射ペンテトラゾールモデル、試験例３のドラベモデルマウス熱性痙攣）において、強力な抗痙攣活性を示した。試験例１の皮下注射ペンテトラゾールモデルは、全般性の欠神発作やミオクロニー発作の表現系であり、既存の抗てんかん薬の寛解率が低い発作型を呈するモデルである。試験例３のドラベモデルマウス熱性痙攣は、治療抵抗性痙攣を呈するドラベ症候群と同じ遺伝的背景を有する動物モデルであり、当該モデルへの既存の抗てんかん薬の効果は非常に限定的である。したがって本化合物は、てんかん（例えば、てんかん発作（強直発作、間代発作、欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作を含む全般発作、焦点発作、分類不明の発作）、てんかん重積、ウエスト（West）症候群、ドラベ（Dravet）症候群、レノックス－ガストー（Lennox-Gastaut）症候群、常染色体性優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、明確な特定症状群としての海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかん、ラスムッセン（Rasmussen）症候群など）に対する予防薬及び／又は治療薬として有用である。なお、ウエスト症候群、ドラベ症候群、レノックス－ガストー症候群は治療抵抗性痙攣を呈し、発達遅延等を伴う重篤な疾患であり、これらを含む難治性てんかんに対する予防薬及び／又は治療薬を提供することは大きな意義がある。本化合物のＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化活性は、既存のＧＡＢＡ神経系賦活薬の一つであるベンゾジアゼピンとは異なる作用様式で発揮されており、ベンゾジアゼピンで効果を示さなかったラット強制水泳モデルのうつ症状に対して効果を発揮したことから（試験例５）、てんかんに併発する又はしないうつ症状に対する効果があり、既存の抗てんかん薬にはない有用性がある。本化合物は、ＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化活性を有することから、既存のＧＡＢＡ神経系賦活薬による治療効果が認められている不安症、強迫性障害、パーキンソン病・レビー小体型認知症に伴うレム睡眠障害に対する予防薬及び／又は治療薬としても有用である。また、ＧＡＢＡ神経系の異常を背景にもつ神経障害性疼痛、発達障害、自閉症、双極性障害、統合失調症、アルツハイマー病やその他認知症、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病に対する病態改善効果を発揮すると考えられる。さらに、本明細書に記載されるその他の疾患についての予防薬及び／又は治療薬としても有用である。
また、本化合物は、興奮（Ｅ）と抑制（Ｉ）のバランス（Ｅ／Ｉバランス）における抑制（Ｉ）を強める作用を有することから、神経系疾患又は精神疾患の治療剤及び／又は予防剤、特に、Ｅ／Ｉバランスにおける興奮（Ｅ）が亢進している及び／又は抑制（Ｉ）が低下している疾患の治療剤及び／又は予防剤となり得る。

実施例３３の化合物（結晶形Ａ）のＸ線粉末回折パターンの一例である。ｘ軸は２θ値、ｙ軸は強度を示す。実施例３３の化合物（結晶形Ａ）に関する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および熱重量分析（ＴＧＡ）の一例を示す。ｘ軸は温度（℃）、左側ｙ軸は熱流量（ワット/ｇ）を示す。また、右側ｙ軸は重量変動（％）を示す。

本明細書における用語について以下に説明する。

本明細書において、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。

「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。好ましくはフッ素、塩素、又は臭素である。より好ましくはフッ素、又は塩素であり、さらに好ましくは、フッ素である。

「Ｃ_１－６アルキル」とは、炭素原子数が１～６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ_６アルキル」とは、炭素原子数が６のアルキルを意味する。他の数字の場合も同様である。「Ｃ_１－６アルキル」として、好ましくは「Ｃ_１－３アルキル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ_１－２アルキル」が挙げられる。「Ｃ_１－３アルキル」として、好ましくは「Ｃ_１－２アルキル」が挙げられ、より好ましくはメチルが挙げられる。「Ｃ_１－２アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル等が挙げられる。「Ｃ_１－３アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－２アルキル」の具体例として挙げたものに加え、プロピル、１－メチルエチル等が挙げられる。「Ｃ_１－６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－３アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ブチル、１、１－ジメチルエチル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル、ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、１，１－ジメチルプロピル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２-メチルペンチル、１－メチルペンチル、ヘキシル等が挙げられる。

「Ｃ_３－６シクロアルキル」とは、炭素原子数が３～６の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ_３－６シクロアルキル」として、好ましくは「Ｃ_３－５シクロアルキル」が挙げられる。「Ｃ_３－５シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられる。「Ｃ_３－６シクロアルキル」の具体例としては、例えば、前記「「Ｃ_３－５シクロアルキル」の具体例として挙げたものに加え、シクロへキシル等が挙げられる。

「Ｃ_１－３アルコキシ」とは、前記「Ｃ_１－３アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_１－３アルコキシ基」として、好ましくは「Ｃ_１－２アルコキシ」が挙げられ、より好ましくは「メトキシ」が挙げられる。「Ｃ_１－２アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ等が挙げられる。「Ｃ_１－３アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－２アルコキシ」の具体例として挙げたものに加え、プロポキシ、１－メチルエトキシ等が挙げられる。

「Ｃ_４－６飽和複素環」とは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される同一または異なるヘテロ原子を１つ以上含む４～６員の飽和環を意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。好ましくは、窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ_４－６飽和複素環である。「Ｃ_４－６飽和複素環」として、好ましくは「Ｃ_４－５飽和複素環」が挙げられる。「Ｃ_４－５飽和複素環」の具体例としては、例えば、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン等が挙げられる。「Ｃ_４－６飽和複素環」の具体例としては、例えば、前記「「Ｃ_４－５飽和複素環」の具体例として挙げたものに加え、テトラヒドロピラン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン等が挙げられる。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ^１、Ｑ^２及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。

Ｒ^１の態様としては、以下の（２）～（４）が挙げられる。

Ｒ^１の別の態様としては、以下の（２）または（３）が挙げられる。

Ｒ^１の別の態様としては、以下の（４）が挙げられる。

Ｒ^２及びＲ^３の好ましい態様としては、Ｒ^２及びＲ^３が同一又は異なって、
（１）Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、であるか、あるいは、
（２）Ｒ^２及びＲ^３が結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基、または
（３）Ｒ^２及びＲ^３が結合する炭素原子と一緒になって、窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ_４－６飽和複素環（該飽和複素環はフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基
が挙げられる。

Ｒ^２及びＲ^３のより好ましい態様としては、Ｒ^２及びＲ^３が同一又は異なって、
（１）Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
（２）それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素で置換されていてもよい）を構成した基、または
（３）窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ_４－６飽和複素環（該飽和複素環はフッ素で置換されていてもよい）を構成した基
が挙げられる。

Ｒ^２及びＲ^３が結合する炭素原子と一緒になって構成したＣ_３－６シクロアルキルとしては、例えば以下の基が挙げられる。

Ｒ^２及びＲ^３が結合する炭素原子と一緒になって構成したＣ_４－６飽和複素環としては、窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む４～６員の飽和環が挙げられ、例えば以下の基が挙げられる。

Ｒ^４及びＲ^５の好ましい態様としては、Ｒ^４及びＲ^５が同一又は異なって、
（１）水素、
（２）フッ素、
（３）水酸基、
（４）Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
Ｒ^４及びＲ^５が結合する炭素原子上または隣接する炭素原子上に存在する場合、
（６）それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基、または
（７）それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_４－６飽和複素環（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を形成してもよい場合
が挙げられる。なお、ここで「隣接する炭素原子」とは、Ｒ^４とＲ^５がそれぞれ結合している環構成炭素同志が隣り合って結合している状態をいう。

Ｒ^４及びＲ^５のより好ましい態様としては、Ｒ^４及びＲ^５が同一又は異なって、
（１）水素、
（２）フッ素、
（３）水酸基、
（４）Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
Ｒ^４及びＲ^５が同一の炭素原子上又は隣接する炭素原子上に存在する場合、
（６）それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素及びＣ_１－３アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を形成してもよい場合
が挙げられる。

Ｒ^４及びＲ^５が同一の炭素原子上または隣接する炭素原子上に存在する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になって構成したＣ_３－６シクロアルキルとしては、例えば以下の基等が挙げられる。

Ｒ^４及びＲ^５が同一の炭素原子上または隣接する炭素原子上に存在する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になって構成したＣ_４－６飽和複素環としては、例えば以下の基等が挙げられる。

Ｘ、Ｙ、Ｚの好ましい態様としては、同一又は異なって、窒素原子又は酸素原子を表し、ただし、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環は、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの２つが窒素原子であり、残りの１つが酸素原子である、以下のオキサジアゾールが挙げられる。

図（５ａ）～（５ｃ）において、左側の結合手はベンゼン環と結合し、右側の結合手はＲ^１と結合する。

Ｘ、Ｙ、Ｚのより好ましい態様としては、以下のオキサジアゾールが挙げられる。

ｎの態様としては０、１、または２の整数が挙げられ、好ましい態様としては、０または１が挙げられる。

Ｑ^１の好ましい様態としては、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられ、より好ましくは、フッ素、塩素、又は臭素が挙げられる。

Ｑ^２の好ましい様態としては、
（１）水素、
（２）フッ素、
（３）塩素、
（４）臭素、
（５）シアノ、
（６）Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）、または
（７）Ｃ_１－３アルコキシ（該アルコキシはフッ素で置換されていてもよい）
が挙げられる。

Ｑ^２のより好ましい様態としては、
（１）水素、
（２）フッ素、
（３）塩素、または
（４）シアノ
が挙げられる。

式（１）で表される化合物のうちで、好ましい化合物としては、以下のような化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
Ｒ^１が以下のいずれかであり、

Ｒ^２及びＲ^３が、同一又は異なって、
（１）Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
（３）Ｒ^２及びＲ^３が結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基、または
（４）Ｒ^２及びＲ^３が結合する炭素原子と一緒になって窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ_４－６飽和複素環（該飽和複素環はハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基
であり、
Ｘ、Ｙ、Ｚを含むヘテロアリールが、以下の（５ａ）～（５ｃ）のいずれかであり、

Ｑ^１が、フッ素、塩素、又は臭素であり、
Ｑ^２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはフッ素、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、またはＣ_１－３アルコキシ（該アルコキシはフッ素、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）
である、化合物又はその製薬学的に許容される塩。

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
Ｒ^１が以下の（４）であり、

Ｒ^４及びＲ^５が、同一又は異なって、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）水酸基、
（４）Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－6シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
Ｒ^４及びＲ^５が結合する炭素原子上または隣接する炭素原子上に存在する場合、
（６）それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基、または
（７）それらが結合する炭素原子と一緒になって窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ_４－６飽和複素環（該飽和複素環はハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を形成してもよく、
Ｘ、Ｙ、Ｚを含むヘテロアリールが、以下の（５ａ）～（５ｃ）のいずれかであり、

Ｑ^１が、フッ素、塩素、又は臭素であり、
Ｑ^２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはフッ素、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_１－３アルコキシ（該アルコキシはフッ素、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｎの好ましい態様としては０、１、２の整数
である、化合物又はその製薬学的に許容される塩。

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
Ｒ^１が以下のいずれかであり、

Ｒ^２及びＲ^３が、同一又は異なって、
（１）Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
（２）それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素で置換されていてもよい）を構成した基、または
（３）窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ_４－６飽和複素環（該飽和複素環はフッ素で置換されていてもよい）を構成した基
であり、
Ｘ、Ｙ、Ｚを含むヘテロアリールが、以下の（５ａ）または（５ｂ）であり、

Ｑ^１が、フッ素、塩素、または臭素であり、
Ｑ^２が、水素、フッ素、塩素、シアノである化合物又はその製薬学的に許容される塩。

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
（Ｄ）
Ｒ^１が以下の（４）であり、

Ｒ^４及びＲ^５が、同一又は異なって、
（１）水素、
（２）フッ素、
（３）水酸基、
（４）Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
Ｒ^４及びＲ^５が同一の炭素原子上又は隣接する炭素原子上に存在する場合、
（６）それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素及びＣ_１－３アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を形成してもよく、
Ｘ、Ｙ、Ｚを含むヘテロアリールが、以下の（５ａ）または（５ｂ）であり、

式（１）の化合物の結晶形を、Ｘ線粉末回折（以下、「ＸＲＰＤ」）分析、示差走査熱量測定（以下、「ＤＳＣ」）、熱重量分析（以下、「ＴＧＡ」）などの慣用技術を用いて分析できることが一般に知られている。

例えば、実施例３３の化合物は１つの結晶形が存在し、本明細書にて結晶形Ａとして特定されるが、本発明の結晶形はこの結晶形に限られるものではない。

本発明のさらなる態様としては、結晶形Ａとしての（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オンが挙げられる。

本発明のさらなる態様としては、（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オンであって、２θで表して、少なくとも１３．６°±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形Ａが挙げられる。

本発明のさらなる態様としては、（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オンであって、２θで表して、少なくとも１４．７°±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形Ａが挙げられる。

本発明のさらなる態様としては、（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オンであって、２θで表して、少なくとも２１．７°±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形Ａが挙げられる。

本発明のさらなる態様としては、（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オンであって、２θで表して、少なくとも２５．０°±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形Ａが挙げられる。

本発明のさらなる態様としては、（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オンであって、２θで表して、少なくとも１３．６°±０．２°、１４．７°±０．２°、２１．７°±０．２°および２５．０°±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形Ａが挙げられる。

本発明のさらなる態様としては、結晶形Ａの（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オンであって、２θで表して、５．９±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１５．８±０．２°、１６．０±０．２°、１６．７±０．２°、１８．１±０．２°、２１．７±０．２°、２５．０±０．２°、２７．４±０．２°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものが挙げられる。これら１０個のピークから選択される４つまたは５つを有することで、当該結晶は特定される。

本発明のさらなる態様としては、（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オンであって、図１に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ａが挙げられる。

本発明のさらなる態様としては、（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オンであって、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において８３．６℃±５℃に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを有する結晶形Ａが挙げられる。

本発明のさらなる態様としては、（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オンであって、図２に示すＤＳＣサーモグラムと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する結晶形Ａが挙げられる。

本発明のさらなる態様としては、（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オンであって、図２に示すＴＧＡグラフと実質的に同じＴＧＡグラフを有する結晶形Ａが挙げられる。

実施例３３の結晶形Ａは、実施例３３の有機溶媒（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、２－プロパノール、酢酸エチル、トルエン、ジイソプロピルエーテル、及び酢酸エチル／ヘプタン、トルエン／ヘプタンや酢酸エチル／ヘプタン等の混液等）や水との混合溶媒（例えば、２－プロパノール／水混液）等の懸濁液を室温、もしくは加熱条件下（好ましくは、２５℃～沸点、より好ましくは２５～６０℃）にて、溶解させた後、冷却し（好ましくは、０℃～２５℃、より好ましくは０℃。）、攪拌した後、ろ取することで製造できる。また、先に示した有機溶媒、もしくは水との混合溶媒等で実施例３３の化合物を室温、もしくは加熱条件にて溶解させた後、溶解時の温度、もしくは室温や氷冷下等への冷却途中、もしくは冷却後に、貧溶解性の有機溶媒（例えば、ヘキサンやヘプタン等）や水等をさらに加える、または溶解させた溶液を貧溶解性の有機溶媒（例えば、ヘキサンやヘプタン等）や水に滴下することでも製造することが出来る。

Ｘ線粉末回折パターンの２θ値は、機器毎にまたは試料毎にわずかに変化し得るので、本明細書に記載した数値は絶対ではない（Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. （1948）, Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. （1974）, X-Ray Diffraction Procedures参照）。一般に、Ｘ線粉末回折スペクトルにおける回折角の測定誤差は、２θで例えば約±０．２°であり、Ｘ線粉末回折データを検討する際にはその程度の測定誤差を考慮に入れるべきである。さらに、実験条件や試料調製（好ましい配向）によって強度が変動し得る。本願においては、銅放射（ＣｕＫα１、λ＝１．５４０６Å、Ｋα２、λ＝１．５４４４Å）を使用して実施した際の測定値で示している。

また、測定条件（たとえば、使用する機器または装置）によって１またはそれ以上の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが得られる可能性があることも知られている。例えば、３０ミクロンを超えるサイズやアスペクト比が単一ではない結晶粒は、ピークの相対強度に影響を及ぼす可能性がある。また、反射の位置が、回折計にサンプルを置いた際の厳密な高さと回折計のゼロ校正によって影響を受ける可能性もある。サンプル表面の平面性も多少影響を及ぼしうる。したがって、特に記載しない限り、上記の本発明の結晶形態は、図１に示すＸ線粉末回折パターンをもたらす結晶に限定されるわけではなく、これらの図に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンをもたらす結晶はいずれも本発明の範囲に含まれる。

また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の補外開始温度（Ｔｉｍ）、吸熱ピーク温度（Ｔｐｍ）等においては、±５℃が許容される。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の補外開始温度（Ｔｉｍ）とは、吸熱ピークの曲線の立ち上がり部分と基線とのそれぞれの外挿線が交わる点の温度を言い、吸熱ピーク温度（Ｔｐｍ）とは、吸熱ピークのピークトップの温度を言う。

「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐａｒａ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチルアミン、の有機塩基塩等が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。

原料化合物及び中間体の好適な塩及び医薬品原料として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はｐａｒａ－トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、当業者が適宜選択することができる。

本化合物の塩を取得したいとき、本化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。

本発明において、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の^１Ｈを^２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、式（１）で表される化合物に包含される。
本発明には、式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物が含まれる。また、本化合物は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（エタノール和物等）の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本化合物に含まれる。さらに、本発明には、式（１）で表される本化合物のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、及びあらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。

式（１）で表される化合物の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体等が存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。

特に光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。

本化合物の製造方法について以下に述べるが、本化合物の製造法はこれらに限定されるものではない。

製造法１
式（Ｉ）の化合物のうち、下記式（Ｉａ）の化合物は、下記製造法により製造することができる。

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｘ、Ｙ及びＺは項１の定義に同じである。）

化合物（Ｉａ）は、（ＩＩａ）とアンモニアとのアミド化反応により得られる。化合物（ＩＩａ）のアミド化反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（ＩＩａ）を反応性誘導体（例えば、低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、アンモニアと反応させることによって達成される。活性エステルの具体例としては、ｐ－ニトロフェニルエステル、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との混合酸無水物が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、特に限定されないが、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択され、好ましくは、０℃～３０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

また、化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＩａ）と（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３等のアンモニウム塩とを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、特に限定されないが、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択され、好ましくは、０℃～３０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

製造法２
式（Ｉ）の化合物のうち、下記式（１ｂ）の化合物は、下記製造法により製造することができる。

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｘ、Ｙ及びＺは項１の定義に同じである。Ｐ^１は、２，４－ジメトキシベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基等の、酸性条件で除去することのできる窒素原子の保護基であり、Ｐ^２は、水素、または２，４－ジメトキシベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基等の、酸性条件で除去することのできる窒素原子の保護基である。）

化合物（Ｉｂ）は、化合物（ＩＩｂ）を脱保護することにより得られる。化合物（ＩＩｂ）の脱保護は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（ＩＩｂ）とトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機強酸、あるいは塩酸、硫酸、硝酸等の無機強酸と反応させることによって達成される。

化合物（ＩＩｂ）の脱保護は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、化合物（ＩＩｂ）における窒素原子の保護基として、２，４－ジメトキシベンジル基以外でも、ｔ－ブトキシカルボニル基、ｔ－ブチル基、ｐ－メトキシベンジル基等の、酸性条件で開裂する保護基を用いることができ、保護基の種類により、保護基の数は１つであってもよい。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約－３０℃～約１５０℃、好ましくは約－１０℃～約７０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

製造法３
式（Ｉ）の化合物のうち、下記式（１ｃ）の化合物は、下記製造法により製造することができる。

（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは項１の定義に同じである。）

化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＩＩｃ）をメチル化することにより得られる。化合物（ＩＩｃ）のメチル化は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中、塩基存在下で化合物（ＩＩｃ）とヨウ化メチル、臭化メチル、ジメチル硫酸等のメチル化剤と反応させることによって達成される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属ヒドリド、ｔ－ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常、約－３０℃～約１５０℃、好ましくは約－１０℃～約７０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

上記製造法１、２及び３で製造される式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶等通常の方法により単離・精製することができる。

上記製造法１、２及び３で用いられる原料化合物は下記の方法により製造することができる。

製造法４
また、式（Ｉ）の化合物のうち、下記式（１ｃ’）の化合物は、下記製造法によっても製造することができる。

（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｑ^１、Ｑ^２、及びｎは項１の定義に同じである。）

化合物（Ｉｃ’）は、化合物（ＩＩｃ１’）と化合物（ＩＩｃ２’）とを縮合剤の存在下で反応させることによって製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシド－ヘキサフルオロホスファート、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウム－ヘキサフルオロホスファート、１－（クロロ－１－ピロリジニルメチレン）ピロリジニウム－ヘキサフルオロホスファート、ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート、プロピルホスホン酸無水物等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン、ピリジン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００～２００℃、好ましくは－３０～１５０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

製造法５
前記製造法１で用いられる化合物（ＩＩａ）は、下記反応式で示される方法に従って製造される。

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｘ、Ｙ及びＺは項１の定義に同じであり、ＲはＣ_１－６アルキルである。）

（工程１）
化合物（ＩＩＩａ）は、化合物（ＩＶａ）をアルキル化することにより得られる。工程１のアルキル化反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中、塩基存在下で化合物（ＩＶａ）と、Ｒ^２ＸまたはＲ^３Ｘで表されるアルキルハライドまたはシクロアルキルハライドと反応させる事により行われる。また、Ｒ^２およびＲ^３が結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキルまたは４－６員の飽和複素環を形成した化合物については、上記反応条件において化合物（ＩＶａ）と、対応するジハロゲン化物（例えば、Ｘ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｘ（ｎは３～６の整数を表し、Ｘはハロゲンを表す））を反応させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属ヒドリド、ｔ－ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０～２００℃、好ましくは２０～１５０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

（工程２）
化合物（ＩＩａ）は、化合物（ＩＩＩａ）を加水分解することにより得られる。工程２の加水分解反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に化合物（ＩＩＩａ）と水とを接触させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される酸の具体例としては、塩酸、硫酸等の鉱酸が挙げられる。また、使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、ｔ－ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０～１５０℃、好ましくは２０～１００℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

製造法６
前記製造法５で用いられる化合物（ＩＩＩａ）のうち、（ＩＩＩａ’）は、化合物（ＩＩＩａ１）と化合物（ＩＩＩａ２）との縮合脱水環化反応により製造される。

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｑ^１及びＱ^２は項１の定義に同じであり、ＲはＣ_１－６アルキルである。）

化合物（ＩＩＩａ１）と化合物（ＩＩＩａ２）の縮合脱水環化反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（ＩＩＩａ２）を反応性誘導体（例えば、低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、化合物（ＩＩＩａ１）と反応させることによって達成される。活性エステルの具体例としては、ｐ－ニトロフェニルエステル、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との混合酸無水物が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン、ピリジン又は酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００～２００℃、好ましくは－３０～１５０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

また、化合物（ＩＩＩａ’）は、化合物（ＩＩＩａ１）と化合物（ＩＩＩａ２）とを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン、ピリジン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００～２００℃、好ましくは－３０～１５０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

製造法７
前記製造法５で用いられる化合物（ＩＶａ）のうち、（ＩＶａ’）は、化合物（ＩＶａ１）と化合物（ＩＶａ２）との縮合脱水環化反応により製造される。

（式中、Ｑ^１及びＱ^２は項１の定義に同じであり、ＲはＣ_１－６アルキルである。）

化合物（ＩＶａ’）は、化合物（ＩＶａ１）および化合物（ＩＶａ２）を用いて、製造法６に記載の方法に準じて製造される。

製造法８
前記製造法５で用いられる化合物（ＩＶａ）のうち、（ＩＶａ’’）は、化合物（ＩＶａ３）と化合物（ＩＶａ４）との縮合脱水環化反応により製造される。

化合物（ＩＶａ’’）は、化合物（ＩＶａ３）および化合物（ＩＶａ４）を用いて、製造法６に記載の方法に準じて製造される。

製造法９
前記製造法５で用いられる化合物（ＩＶａ）のうち、（ＩＶａ’’’）は、化合物（ＩＶａ５）と化合物（ＩＶａ６）との縮合脱水環化反応により製造される。

化合物（ＩＶａ’’’）は、化合物（ＩＶａ５）および化合物（ＩＶａ６）を用いて、製造法６に記載の方法に準じて製造される。なお、脱水環化反応によって１，３，４－オキサジアゾール環を製造する際は、添加剤として、オキシ塩化リンやバージェス試薬等の脱水剤を共存させることにより製造される。

製造法１０
前記製造法２で用いられる化合物（ＩＩｂ）は、下記反応式で示される方法に従って製造される。

（工程１）
化合物（ＩＶｂ）は、化合物（Ｖｂ）と亜硫酸ナトリウムとを反応させることにより得られる。工程１の置換反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で亜硫酸ナトリウムを接触させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＥｔ_２Ｏ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ等のエーテル類やメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、トルエン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

（工程２）
化合物（ＩＩＩｂ）は、化合物（ＩＶｂ）をスルホンアミド化することにより得られる。工程２のスルホンアミド化は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（ＩＶｂ）をスルホニルクロリドに変換後、アミンと反応させることによって達成される。スルホニルクロリドへの変換は溶媒中又は無溶媒中でオキシ塩化リンを作用させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＥｔ_２Ｏ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

工程２の中間体であるスルホニルクロリドのスルホンアミドへの変換は、溶媒中塩基存在下又は非存在下で、酸性条件で除去することのできる保護基によってモノまたはジ置換されたアミンＮＨＰ^１Ｐ^２を作用させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＥｔ_２Ｏ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、アセトニトリル、トルエン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。また、使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、ｔ－ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－１００℃～２００℃、好ましくは０℃～１５０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。

（工程３）
化合物（ＩＩｂ）は、化合物（ＩＩＩｂ）をアルキル化することにより得られる。化合物（ＩＩｂ）は、化合物（ＩＩＩｂ）を用いて、製造法５工程１に記載の方法に準じて製造される。

製造法１１
前記製造法１０で用いられる化合物（Ｖｂ）のうち、（Ｖｂ’）は化合物（Ｖｂ１）と化合物（Ｖｂ２）との縮合脱水環化反応により製造される。

（式中、Ｑ^１及びＱ^２は項１の定義に同じである。）

化合物（Ｖｂ’）は、化合物（Ｖｂ１）および化合物（Ｖｂ２）を用いて、製造法６に記載の方法に準じて製造される。

製造法１２
前記製造法１０で用いられる化合物（Ｖｂ）のうち、（Ｖｂ’’）は、化合物（Ｖｂ３）と化合物（Ｖｂ４）との縮合脱水環化反応により製造される。

（式中、Ｑ^１及びＱ^２は項１の定義に同じである。）

化合物（Ｖｂ’’）は、化合物（Ｖｂ３）および化合物（Ｖａｂ）を用いて、製造法６に記載の方法に準じて製造される。

製造法１３
前記製造法１０で用いられる化合物（Ｖｂ）のうち、（Ｖｂ’’’）は、化合物（Ｖｂ５）と化合物（Ｖｂ６）との縮合脱水環化反応により製造される。

（式中、Ｑ^１及びＱ^２は項１の定義に同じである。）

化合物（Ｖｂ’’’）は、化合物（Ｖｂ５）および化合物（Ｖｂ６）を用いて、製造法９に記載の方法に準じて製造される。

製造法１４
前記製造法３で用いられる化合物（ＩＩｃ）のうち、（ＩＩｃ’）は、化合物（ＩＩｃ１）と化合物（ＩＩｃ２）との縮合脱水環化反応により製造される。

化合物（ＩＩｃ’）は、化合物（ＩＩｃ１）及び化合物（ＩＩｃ２）を用いて、製造法６に記載の方法に準じて製造される。

製造法１５
前記製造法３で用いられる化合物（ＩＩｃ）のうち、（ＩＩｃ’’）は、化合物（ＩＩｃ３）と化合物（ＩＩｃ４）との縮合脱水環化反応により製造される。

化合物（ＩＩｃ’’）は、化合物（ＩＩｃ３）及び化合物（ＩＩｃ４）を用いて、製造法６に記載の方法に準じて製造される。

製造法１６
前記製造法３で用いられる化合物（ＩＩｃ）のうち、（ＩＩｃ’’’）は、化合物（ＩＩｃ５）と化合物（ＩＩｃ６）との縮合脱水環化反応により製造される。

化合物（ＩＩｃ’’’）は、化合物（ＩＩｃ５）及び化合物（ＩＩｃ６）を用いて、製造法９に記載の方法に準じて製造される。

式（１）で表される化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー若しくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶等が挙げられる。
再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド若しくはアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載された方法等を用いることができる。また、本化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法等の分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。

また、上記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ、水酸基、カルボニル、ハロゲン等から種々の側鎖を伸張すること、及び、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換及び側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.（１９９９）等を参照）によって行うことができる。

式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（１）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ－ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ－ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（１）で表される化合物又はその中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１－フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。

塩を形成させる温度としては、－５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５～約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒；又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。

以上説明した各々の製造法における原料、中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法、若しくはそれに準じた方法によって合成することができる。

本発明のオキサジアゾール誘導体は、抗痙攣活性及びＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化作用（ＧＡＢＡ神経系賦活化作用）を有することから、ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤となり得る。また、本発明の新規オキサジアゾール誘導体は、ＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化作用、及び／又は興奮（Ｅ）と抑制（Ｉ）のバランス（Ｅ／Ｉバランス）における抑制（Ｉ）を強める作用を有することから、神経系疾患又は精神疾患の治療剤及び／又は予防剤となり得る。神経系疾患又は精神疾患としては、てんかん（例えば、てんかん発作（強直発作、間代発作、欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作を含む全般発作、焦点発作、分類不明の発作）、てんかん重積、ウエスト症候群、ドラベ症候群、レノックス－ガストー症候群、常染色体性優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、明確な特定症状群としての海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかん、ラスムッセン症候群など）、神経障害性疼痛、発達障害、自閉症、双極性障害、統合失調症、アルツハイマー病やその他認知症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、てんかんに併発する又はしないうつ症状、不安症、強迫性障害、パーキンソン病・レビー小体型認知症に伴うレム睡眠障害が挙げられる。本発明の新規オキサジアゾール誘導体は、好ましくはてんかん（てんかん発作（強直発作、間代発作、欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作を含む全般発作、焦点発作、分類不明の発作）、てんかん重積、ウエスト症候群、ドラベ症候群、レノックス－ガストー症候群、常染色体性優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、明確な特定症状群としての海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかん、ラスムッセン症候群など）の治療剤及び／又は予防剤となり得る。
なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為である。かかる疾患に罹患している患者が、かかる疾患に関連する発作を抑えるために服用する行為も、ここでの「予防」または「治療」に該当する。

本発明のオキサジアゾール誘導体は、ＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化作用、及び／又は興奮（Ｅ）と抑制（Ｉ）のバランス（Ｅ／Ｉバランス）における抑制（Ｉ）を強める作用を有することから、神経系疾患又は精神疾患の治療剤及び／又は予防剤となり得る。
また、本発明の新規オキサジアゾール誘導体は、Ｅ／Ｉバランスにおける興奮（Ｅ）が亢進している及び／又は抑制（Ｉ）が低下している疾患の治療剤及び／又は予防剤となり得る。
神経系疾患又は精神疾患としては、てんかん、神経障害性疼痛、神経発達障害群、双極性障害および関連障害群、統合失調症スペクトラム障害、アルツハイマー病やその他神経認知障害群、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、抑うつ症候群、不安症群、強迫性障害、心的外傷およびストレス因関連障害、睡眠－覚醒障害群、及び／又はパーキンソン病・レビー小体型認知症に伴うレム睡眠障害が挙げられる。

本発明のオキサジアゾール誘導体は、抗痙攣活性及びＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化作用、（ＧＡＢＡ神経系賦活化作用）を有することから、ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤となり得る。
ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患としては、てんかん、神経障害性疼痛、神経発達障害群、双極性障害および関連障害群、統合失調症スペクトラム障害、アルツハイマー病やその他神経認知障害群、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、抑うつ症候群、不安症群、強迫性障害、心的外傷およびストレス因関連障害、睡眠－覚醒障害群、及び／又はパーキンソン病・レビー小体型認知症に伴うレム睡眠障害が挙げられる。

前記てんかんとしては、例えば、てんかん発作（強直発作、間代発作、欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作を含む全般発作、焦点発作、分類不明の発作）、てんかん重積、ウエスト症候群、ドラベ症候群、レノックス－ガストー症候群、常染色体性優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、アンジェルマン症候群、結節性硬化症、明確な特定症状群としての海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかん、及び／又はラスムッセン症候群などが挙げられる。特にドラベ症候群、レノックス－ガストー症候群及び／又は、アンジェルマン症候群に好ましく用いることができる。

前記抑うつ症候群としては、例えば、不安性の苦痛を伴う抑うつ障害群、混合性の特徴を伴う抑うつ障害群、メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害群、非定型の特徴を伴う抑うつ障害群、気分に一致する精神病性の特徴を伴う抑うつ障害群、気分に一致しない精神病性の特徴を伴う抑うつ障害群、緊張病を伴う抑うつ障害群、周産期発症、季節型抑うつ障害群、重篤気分調整症、うつ病／大うつ病性障害、持続性抑うつ障害、月経前不快気分障害、物質・医薬品誘発性抑うつ障害、他の医学的疾患による抑うつ障害、他の特定される抑うつ障害、及び／又は特定不能の抑うつ障害などが挙げられる。特にうつ病／大うつ病性障害に好ましく用いることができる。

前記不安症群としては、例えば、分離不安症、選択性緘黙、限局性恐怖症、社交不安症、パニック障害、パニック発作、広場恐怖症、全般不安症、物質・医薬品誘発性不安症、他の医学的疾患による不安症、他の特定される不安症、及び／又は特定不能の不安症などが挙げられる。

前記双極性障害および関連障害群としては、例えば、双極Ｉ型障害、双極II型障害、気分循環性障害、物質・医薬品誘発性双極性障害および関連障害、他の医学的疾患による双極性障害および関連障害、他の特定される双極性障害および関連障害、及び／又は特定不能の双極性障害および関連障害などが挙げられる。これらはさらに、前記双極性障害および関連障害群に伴ううつ症状、うつ状態又は不安症状を含む。

なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為である。かかる疾患に罹患している患者が、かかる疾患に関連する発作を抑えるために服用する行為も、ここでの「予防」または「治療」に該当する。

本化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１～１０００ｍｇ、さらに好ましくは約０．１～５００ｍｇを１～数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ～３００ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ～１００ｍｇを投与することができる。

本化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。

本化合物は、抗てんかん薬、抗うつ薬、又は抗精神病薬に分類される少なくとも１種以上の薬剤と併用することができる。なお、ここで併用とは、本化合物とは別に調製された製剤として投与される形態であり、投与対象に対し、本化合物を含有する製剤と同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。抗てんかん薬に分類される薬剤としては、例えば、ナトリウムチャネルを阻害するフェニトイン、バルプロ酸、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラマート等、カルシウムチャネルを阻害するエトスクシミド、ゾニサミド等、ＡＭＰＡ受容体を阻害するペランパネル、ＧＡＢＡ神経系の働きを高めるベンゾジアゼピン系の薬剤（ジアゼパム、クロナゼパム、クロバザム等）、バルビタール系の薬剤（フェノバルビタール等）、ガバペンチン、ビガバトリン等が挙げられる。抗うつ薬に分類される薬剤としては、例えば、ＳＳＲＩと呼ばれるフルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム等、ＳＮＲＩと呼ばれるデュロキセチン、ミルナシプラン等、三環系抗うつ薬と呼ばれるイミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、アモキサピン等が挙げられる。抗精神病薬に分類される薬剤としては、例えば、定型抗精神病薬と呼ばれるハロペリドール、スピペロン、クロルプロマジン等、ＳＤＡと呼ばれるリスペリドン、クエチアピン、オランザピン、クロザピン、ペロスピロン、アリピプラゾール等が挙げられる。

以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。

明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル、Ｐｈはフェニルを意味する。ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＥは１，２－ジメトキシエタン、ＤＭＳＯはジメチルスホキシド、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＭｅＣＮはアセトニトリルを意味する。ｎ－はｎｏｒｍａｌ－、ｔ－はｔｅｒｔ－を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重線の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｍは幅広い多重線、及びＪは結合定数を意味する。

高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ^＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。

測定機器：Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
カラム：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1 × 30 mm column
溶媒：Ａ液：０．０５% ＨＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ_３ＣＮ
グラジエント条件：
０．０－１．３分；Ａ／Ｂ＝９０／１０～５／９５（linear gradient）
１．３－１．５分；Ａ／Ｂ＝９０／１０
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃

参考例１：１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロブタン－１－カルボン酸エチル

シクロブタン－１，１－ジカルボン酸モノエチルエステル（１００ｍｇ）にチオニルクロリド（９３μｌ）を加え、５時間加熱還流した。減圧濃縮後、トルエンで共沸して１－（クロロカルボニル）シクロブタン－１－カルボン酸エチルを油状物として得た。これをアセトン（２．６４ｍｌ）に溶解し、４－クロロベンズアミドオキシム（９０ｍｇ）と炭酸カリウム（１０９ｍｇ）を加え、５０度加熱下で１時間撹拌した。固体をろ過により除去し濾液を濃縮後、残渣をトルエン（２．６４ｍｌ）に溶解し６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；６：１）で精製し、参考例１の化合物（１３８ｍｇ）を固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.25 (t, 3H), 2.08-2.23 (m, 2H), 2.76-2.84 (m, 2H), 2.86-2.94 (m, 2H), 4.24 (q, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H), 8.04-8.07 (m, 2H).

参考例２～１１：
対応する原料化合物を用い、参考例１に記載の方法と同様に反応・処理して表１に示す化合物を得た。

参考例１２：２－［５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］酢酸エチル

３－（ヒドロキシアミノ）－３－イミノプロパン酸エチル（４．００ｇ）のピリジン（４０ｍｌ）溶液に４－クロロ安息香酸クロリド（３．４８ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。さらに９０度加温下で２０時間撹拌後、反応溶液を減圧濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解した。１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；２：１）で精製し、参考例１２の化合物（４．６０ｇ）を固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.28 (t, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.49 (d, 2H), 8.05 (d, 2H).

参考例１３～１４：
対応する原料化合物を用い、参考例１２に記載の方法と同様に反応・処理して表２に示す化合物を得た。

参考例１５：２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］酢酸エチル

４－クロロベンズヒドラジド（５００ｍｇ）とエチルマロニルクロリド（０．３７ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（０．８６ｍｌ）を加え室温で２時間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解しバージェス試薬（１．５４ｇ）を加え６時間加熱還流後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；２：１）で精製し、参考例１５の化合物（５９８ｍｇ）を固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.28 (t, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.96-7.99 (m, 2H).

参考例１６：
対応する原料化合物を用い、参考例１５に記載の方法と同様に反応・処理して参考例１６の化合物を得た。

参考例１７：２－［５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－２－メチルプロパン酸エチル

参考例１２の化合物（１．６０ｇ）のＤＭＦ（１６ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（７．８２ｇ）とヨードメタン（１．１２ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；９：１）で精製し、参考例１７の化合物（１．１１ｇ）を固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.21 (t, 3H), 1.67 (s, 6H), 4.17 (q, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H), 8.04-8.07 (m, 2H).

参考例１８～２１：
対応する原料化合物を用い、参考例１７に記載の方法と同様に反応・処理して表３に示す化合物を得た。

参考例２２：２－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパン酸

参考例３の化合物（３．１０ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に５ｍоｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７．３ｍｌ）を加え、６時間加熱還流した。室温まで冷却後１０％クエン酸水溶液を加えｐＨ４に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、参考例２２の化合物（２．８９ｇ）を固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.78 (s, 6H), 7.42-7.46 (m, 2H), 8.00-8.03 (m, 2H).

参考例２３～３７：
対応する原料化合物を用い、参考例２２に記載の方法と同様に反応・処理して表４に示す化合物を得た。

参考例３８：［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メタンスルホン酸ナトリウム

３－（４－ブロモフェニル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（１．３５ｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に亜硫酸ナトリウム（０．６２ｇ）の水溶液（５ｍｌ）を加え、４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、参考例３８の化合物（２．０４ｇ）を固体として得た。
MS (m/z) 317 (MNa^-), Rt = 0.52 min.

参考例３９～４５：
対応する原料化合物を用い、参考例３８に記載の方法と同様に反応・処理して表５に示す化合物を得た。

参考例４６：１－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）メタンスルホンアミド

参考例３８の化合物（１．６８ｇ）にオキシ塩化リン（２２．５ｍｌ）を加え、５時間加熱還流後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に加え、これをビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミン（１．５６ｇ）、トリエチルアミン（２．７５ｍｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．０６ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に滴下後、室温で終夜撹拌した。反応溶液を１０％クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；２：１）で精製し、参考例４６の化合物（１．３２ｇ）をアモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 3.78 (s, 12H), 4.38 (s, 2H), 4.38 (s, 4H), 6.43-6.46 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 7.58-7.61 (m, 2H),7.89-7.93 (m, 2H).

参考例４７～５３：
対応する原料化合物を用い、参考例４６に記載の方法と同様に反応・処理して表６に示す化合物を得た。

参考例５４：２－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサゾール－５－イル］－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）プロパン－２－スルホンアミド

参考例４６の化合物（２５０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（５２７ｍｇ）とヨードメタン（０．０７５ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；１：１）で精製し、参考例５４の化合物（２４１ｍｇ）をアモルファスとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.93 (s, 6H), 3.57 (s, 6H), 3.71 (s, 6H), 4.27 (br s, 4H), 5.43 (br s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 8.05-8.10 (m, 2H).

参考例５５～６１：
対応する原料化合物を用い、参考例５４に記載の方法と同様に反応・処理して表７に示す化合物を得た。

参考例６２：５－［３（４-フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン

４－フルオロベンズアミドキシム（１．９０ｇ）、２－ピロリドン－５－カルボン酸（１．５９ｇ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（５．１６ｇ）のＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．３ｍｌ）を加え、室温で２時間、８０℃加温下で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；１：４）で精製し、参考例６２の化合物（２．３０ｇ）を固体として得た。
¹H-NMR (d6-DMSO) δ: 2.21-2.40 (m, 3H), 2.51-2.62 (m, 1H), 5.09-5.12 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 8.04-8.09 (m, 2H), 8.37 (br ｓ, 1H).

参考例６３～６８：
対応する原料化合物を用い、参考例６２に記載の方法と同様に反応・処理して表８に示す化合物を得た。

実施例１：２－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド

参考例２３で得られた化合物（２８０ｍｇ）と塩化オキサリル（０．３８４ｍｌ）を脱水クロロホルム（１０ｍｌ）に溶解しＤＭＦを２滴加えた後に、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣を脱水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、２８％アンモニア水溶液（１ｍｌ）を加え室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；１：１）で精製し、実施例１の化合物（２０６ｍｇ）を固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.75 (s, 6H), 5.43 (br s, 1H),6.77 (br s, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 8.05-8.10 (m, 2H).
MS (m/z) 250 (MH⁺), Rt = 0.69 min.

実施例２－１６：
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表９に示す化合物を得た。

実施例１７：２－［３－(４－フルオロフェニル)－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパン－２－スルホンアミド

参考例５５で得られた化合物のトルエン(２０ｍｌ)溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；１：１）で精製し、実施例１７の化合物（１０３ｍｇ）を固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.98 (s, 6H), 4.95 (br s, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 8.03-8.08 (m, 2H).
MS (m/z) 286 (MH⁺), Rt = 0.71 min.

実施例１８－２４：
対応する原料化合物を用いて実施例１８と同様に反応・処理し、表１０に示す化合物を得た。

実施例２５：５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン

参考例６２で得られた化合物（５００ｍｇ）とヨウ化メチル（０．１９ｍｌ）のＤＭＦ(４ｍｌ)溶液に、炭酸セシウム（０．９８８ｍｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応溶液に１０％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル；１：３）で精製し、実施例２５の化合物（４８３ｍｇ）を固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 2.27-2.33 (m, 1H), 2.40-2.67 (m, 3H), 2.85 (s，3H), 4.84-4.87 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.99-8.04 (m, 2H).
MS (m/z) 262 (MH⁺), Rt = 0.71 min.

実施例２６－３１：
対応する原料化合物を用いて実施例２５と同様に反応・処理し、表１１に示す化合物を得た。

実施例３１及び３２：（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン及び（Ｒ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン

実施例２５の化合物をダイセル社製カラム（CHIRALPAK^TM AD-H（移動相：100％ MeCN））で分取し、前ピーク（エナンチオマーＡ）及び後ピーク（エナンチオマーＢ）を得た。なお、エナンチオマーＡ及びＢの絶対配置は、Ｓ体の原料化合物を用いた参考例６８から製造した化合物（＝実施例３１）との比較により、エナンチオマーＡがＳ体、エナンチオマーＢがＲ体であると決定した。
実施例３１（エナンチオマーＡ）：保持時間 4.78分 Chiral HPLC (Chiralpak^TM AD-H, 0.46 cm I.D. x 25 cm L, 移動相：100％ MeCN、流量：1.0 ml/min、温度：４０℃、波長：237 nm)
実施例３２（エナンチオマーＢ）：保持時間 5.99分 Chiral HPLC (Chiralpak^TM AD-H, 0.46 cm I.D. x 25 cm L, 移動相：100％ MeCN、流量：1.0 ml/min、温度：４０℃、波長：237 nm)

実施例３３：（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン

実施例３１の化合物は以下の方法によっても製造することができる。
４－フルオロベンズアミドキシム（１．０８ｋｇ）、（Ｓ）－２－ピロリドン－５－カルボン酸（８４０ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５６Ｌ）と酢酸エチル（７．３Ｌ）の混合物に、プロパンホスホン酸無水物の５０％酢酸エチル溶液（４．４８ｋｇ）を加え、室温で１．５時間、続いて７５℃加温下で２．５時間撹拌した。放冷後、反応溶液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３．３６Ｌ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（１．８６Ｌ）で２回抽出した。有機層を合一し、５％リン酸水素二カリウム水溶液（３．３６ｋｇ）、水（１．６８Ｌ）で順次洗浄したのち、有機層を３．３６ｋｇまで減圧濃縮し、攪拌しつつ０℃まで冷却した。生じたスラリーにｎ－ヘプタン（３．０２ｋｇ）を滴下し、結晶を濾過で集め、４０％酢酸エチル／ヘプタン混合溶媒（１．６８ｋｇ）で洗浄、４０℃で真空乾燥することにより、粗結晶（１．１４ｋｇ）を淡褐色固体として得た。この粗結晶（１．００ｋｇ）を２－プロパノール／水（５０％、１．６ｋｇ）に溶解後、活性炭６０ｇを加えて２５℃で攪拌し、活性炭を濾過で除いた。濾液を２－プロパノール／水（５０％）で３．０ｋｇになるよう希釈し、０℃の水（６．０Ｌ）に攪拌しながら滴下した。結晶を濾過で集め、２－プロパノール／水混合溶媒（１２．５％、２．０ｋｇ）で洗浄後、４０℃で真空乾燥することにより、実施例３３の化合物（９４４ｇ）を結晶形Ａ（白色固体）として得た。ＮＭＲとＨＰＬＣの確認により、この化合物が実施例３１の化合物と同一であることを確認した。

本発明の結晶形態を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および熱重量分析（ＴＧＡ）を含む様々な分析技術によって、下記の手順を使用して特徴付けた。

実施例３３で得られた化合物のＸ線粉末解析（ＸＲＰＤ）
実施例３３の結晶形ＡのＸ線粉末解析を、以下の手法により実施した。
Ｘ線粉末回折：ＸＲＰＤ分析を、回折計（ＢｒｕｋｅｒＡＸＳＤ８ＡＤＶＡＮＣＥ、Ｂｒｕｋｅｒ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａ）で、銅管球（ＣｕＫα１、λ＝１．５４０６Å、Ｋα２、λ＝１．５４４４Å）を使用して電圧４０ｋＶおよびアンペア数４０ｍＡにて測定した。測定試料を、ガラス試料板（内径20 mm、深さ0.2 mm）の充填部に検体を充填成形した。使用したスリットは、Ｓｏｌｌｅｒｓｌｉｔ２．５°、発散スリット０．２°、散乱防止スリット５．５ｍｍであった。試料回転速度は、０．２５回転／秒であった。測定範囲は２θでは走査は４～４０°ステップサイズは０．０１５°、１ステップあたり４８秒の照射時間で実施した。データ分析を、ＤＩＦＦＲＡＣ．ＥＶＡ（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａ）によって実施した。
実施例３３の結晶形ＡのＸＲＰＤパターンを下記および図１に示す。
粉末ＸＲＤ（°, ２θ±0.2）: 5.86, 13.61, 14.66, 15.76, 16.03, 16.74, 17.55, 18.13, 21.40, 21.66, 23.47, 25.03, 27.38, 28.18, 29.41（これらのうち、特徴的な１０個のピークは 5.86, 13.61, 14.66, 15.76, 16.03, 16.74, 18.13, 21.66, 25.03, 27.38、更に特徴的な４個のピークは 13.61, 14.66, 21.66, 25.03であった。）

実施例３３で得られた化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
実施例３３の結晶形Ａの示差走査熱量測定を、以下の手法により実施した。
示差走査熱量測定：熱的特性を、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）機器（ＤＳＣ２５００、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＮｅｗＣａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を使用して評価した。固体試料およそ１～１０ｍｇを、各実験に対して、T_ZERO試料容器（ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に入れ、２℃／分の速度で、５０ｍＬ／分の窒素パージ下で加熱した。データ分析を、ＴＲＩＯＳ（ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して実施した。

実施例３３の結晶形ＡのＤＳＣは、図２に示される。結晶形Ａは、融点は８３℃付近を示している。

実施例３３で得られた化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）
実施例３３の結晶形Ａの熱重量分析を、以下の手法により実施した。
熱重量分析：熱重量分析（ＴＧＡ）を、ＴＧＡ機器（ＴＧＡ５５００、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で実施した。固体試料およそ１～１０ｍｇを、各実験に対して、開放アルミニウム容器に入れ、５℃／分の速度で、２５ｍＬ／分の窒素パージ下で加熱した。データ分析を、ＴＲＩＯＳ（ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して実施した。

実施例３３の結晶形ＡのＴＧＡは、図２に示される。結晶形Ａは、融解温度まで減量がなく、製剤化に適している。

以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。

試験例１：皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価
抗てんかん薬の評価には、臨床予測性の高い皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価が用いられる。このモデルにおいて抗痙攣作用を示す化合物は、臨床において抗てんかん薬として期待される。この試験では、全般性の欠神発作やミオクロニー発作の表現系である動物モデルを用いた。Ｓｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー株式会社より入手、一群５匹、体重２０～３０ｇ）に被験化合物を経口投与し、１時間後にペンテトラゾール８５ｍｇ／ｋｇを皮下投与した。その後、３０分間における間代性痙攣の発現の有無を観察した。なお、コントロールは被験化合物として０．５％メチルセルロース液を投与して、同様の試験を行った。結果を以下の表１２に示した。５匹中、痙攣の発現抑制を示した匹数で表した。コントロールは、５匹中４匹痙攣を発現した場合に試験成立とした。

表１２に示すように、本化合物は経口投与で皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価において抗痙攣作用を示した。実施例１１、１６、２５、２８、３０及び３１の化合物は、２５ｍｇ／ｋｇ経口投与においても半数例以上で抗痙攣作用を示した。

試験例２：ローターロッド評価
本試験は、薬物の協調運動能抑制作用を評価する試験である。ローターロッドとは、直径４ｃｍの円柱棒を回転させる装置で、回転した棒の上でマウスを歩行させ、その歩行の可否を指標に協調運動能を評価する。Ｓｌｃ：ｄｄｙ系雄性マウス（日本エスエルシー株式会社より入手、体重２０～３０ｇ）を、試験３時間前に１２回転／分で回転したローターロッド装置上を５分間落下しないで歩行できるように訓練し、歩行可能なマウスのみを試験に使用する。一群５匹に被験化合物を経口投与し、１時間後に１５回／分で回転したローターロッド装置に乗せ、１８０秒間歩行状態を観察し歩行時間を計測した。なお、コントロールは被験化合物として０．５％メチルセルロース液を投与して、同様の試験を行った。協調運動能は、５匹の歩行時間（秒）の平均値で表した。結果を表１３に示した。コントロールは１８０秒間歩行可能であった。

表１３に示すようにいずれの実施例においても２５ｍｇ／ｋｇ以上の経口投与で１８０秒間ローターロッド装置から落下することなく歩行を継続可能で、協調運動能に影響を与えなかった。したがって、試験例１において皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価を行った実施例化合物では、上記のとおり抗痙攣作用を示したが、その効果が得られた用量では、協調運動能にほとんど影響を与えないことが確認された。

試験例３：ドラベモデルマウス熱性痙攣評価
本試験は、薬物のドラベモデルマウス熱性痙攣に対する抗痙攣作用を評価する試験である。この試験では、ＢＡＬＢ／ｃ－Ｓｃｎ１ａ＜＋／－＞マウス（カタログ番号：ＲＢＲＣ０６４２２；文部科学省ナショナルバイオリソースプロジェクトを介して、国立研究開発法人理化学研究所バイオリソースセンターから提供を受けることができる。）を用いた。本モデルマウスは、ドラベ症候群患者の原因遺伝子であるＳｃｎ１Ａに変異を持ち、ドラベ症候群患者の症状である体温上昇による熱性痙攣と類似した病態を呈する表現型であり、自然発症ドラベ症候群のモデル動物として使用することができる（参考：てんかん治療研究振興財団研究年報２０１５：２６：６９－７６)。ドラベモデル雄性マウス（一群５～８匹、体重２０～３０ｇ）に被験化合物を経口投与し、５０分後に湯浴につけたチャンバー内に入れ体温上昇を惹起し、熱性痙攣の発現を観察した。熱性痙攣の発現後素早く直腸内体温を測定し、痙攣閾値体温とした。なお、コントロールは被験化合物として０．５％メチルセルロース液を投与して、同様の試験を行った。抗痙攣活性は、コントロール群に比して痙攣閾値体温を有意に上昇させる薬物用量と、コントロール群との痙攣閾値体温の差として表した。結果を表１４に示した。

表１４に示すように、本化合物はドラベ熱性痙攣のけいれん閾値体温上昇作用を示し、ドラベモデルに対する抗けいれん作用を有することが示された。いずれの実施例の化合物においても試験例２のローターロッド評価で協調運動能に影響を与えない用量で、ドラベモデルに対する抗けいれん作用を示した。

試験例４：ＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化作用評価
本試験は、安定型細胞株作成のガイドライン（ロンザジャパンのウェブサイト；非特許文献４）に記載の方法で取得できるＧＡＢＡ－Ａ受容体発現細胞を用い、ＧＡＢＡにより惹起される電流を指標に薬物のＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化作用を評価する試験である。ＧＡＢＡ－Ａ受容体発現細胞を電気生理学実験に供し、２ μＭのＧＡＢＡ溶液、引き続き２ μＭのＧＡＢＡと被験化合物の混合液を添加した時に見られる電流を測定した。ＧＡＢＡ賦活化活性は、２ μＭのＧＡＢＡと被験化合物の混合液を添加したときに見られる電流の、ＧＡＢＡのみで見られる電流に対する増加率で示し、電流を２０％増加させる被験化合物の濃度をＥＣ２０で表した。また同様に、２ μＭのＧＡＢＡと被験化合物に１０ μＭのフルマゼニル混合液を添加した時に見られる電流を測定し、フルマゼニル非存在下での電流増加に対するフルマゼニルによる阻害率を算出した。結果を表１５に示した。

表１５に示すように、本化合物はＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化活性を示した。ベンゾジアゼピン類に分類されるクロバザムやジアゼパムは、ベンゾジアゼピンアンタゴニストであるフルマゼニルによりそのＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化活性が強く阻害されるが、それと異なり、本化合物のＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化活性は、フルマゼニルによる電流増加に対する阻害は弱く、本化合物のＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化活性がベンゾジアゼピン類とは異なる機序で生じていることが示された。

試験例５：ラット強制水泳モデル評価
本試験は、薬物の抗うつ効果を評価する試験である。ラットを逃避不可能な水槽に投入して水泳させると、逃避行動の後に無動が認められる。翌日に再度水槽内にラットを入れると、初回より早期に無動が出現する。この無動時間の持続時間をうつ様行動として、被験化合物の抗うつ効果を評価する方法である。Wister系雄性ラット（日本チャールス・リバー株式会社より入手、体重２６０～３００ｇ）を、試験前日に１５分間水槽内で水泳させた。試験当日、被験化合物を経口投与し（一群１０～１２匹）、１時間後に再度水槽内で５分水泳させ無動時間を計測した。なお、コントロール群は被験化合物として０．５％メチルセルロース液を投与して、同様の試験を行った。抗うつ活性は、コントロール群に対する無動時間の減少率の平均値で表した。結果を表１６に示した。

表１６に示すように、実施例２９及び３２は、ラット強制水泳モデルの無動時間を有意に減少させ、抗うつ効果を有することが示された。一方、ジアゼパムは実験例４で示したように本化合物と同様ＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化作用を有するが、ラット強制水泳モデルにおいて抗うつ効果を示さなかった。ジアゼパムは抗痙攣薬としても使用されるベンゾジアゼピン類の一つである。本化合物がベンゾジアゼピン類で効果を示さないうつモデルに対して効果を示したことは、実験例４で示したように、本化合物のＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化作用機序がベンゾジアゼピン類と異なっており、本化合物の持つなんらかの未知な作用機序によって、ベンゾジアゼピン類にはない抗うつ効果を示したと考えられる。このことから、本化合物は、てんかん発作だけでなく、てんかん患者が高率に併発するうつ症状に対しても併せて治療／予防効果を持つことが示唆された。

以上で説明したように、本化合物は皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価において強い抗痙攣作用を示した。また、難治性全般てんかんの一つとして知られ原因変異遺伝子が特定されているドラベ症候群のモデルマウスにおいても、協調運動能に影響を与えない投与用量で熱性痙攣の痙攣発現閾値体温を上昇させた。したがって、本化合物は抗てんかん薬（強直発作、間代発作、欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作を含む全般発作、焦点発作、分類不明の発作、未だ薬物治療が奏功しない難治性てんかんに分類されるドラベ症候群、ウエスト症候群及びレノックス－ガストー症候群等の全般発作に対する治療薬及び／又は予防薬）として有用である。本化合物は、ＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化活性も有することから、既存のＧＡＢＡ神経系賦活薬による治療効果が認められている不安症群、強迫性障害、パーキンソン病・レビー小体型認知症に伴うレム睡眠障害に対する治療薬及び／又は予防薬としても有用である。本化合物のＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化活性は、既存のＧＡＢＡ神経系賦活薬の一つであるベンゾジアゼピンとは異なる作用様式で発揮されており、ベンゾジアゼピンで効果を示さなかったラット強制水泳モデルのうつ症状に対して効果を発揮したことから、てんかんに併発する又はしないうつ症状に対する効果があり、抑うつ症候群等に対する治療薬及び／又は予防薬として有用であるとともに、既存の抗てんかん薬にはない有用性がある。また、ＧＡＢＡ神経系の異常を背景にもつ発達障害、自閉症、双極性障害および関連障害群、統合失調症スペクトラム障害、アルツハイマー病やその他神経認知障害群、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病に対する病態改善効果を発揮すると考えられる。

本発明の医薬組成物は、強い抗痙攣作用を有すこと、また、ＧＡＢＡ－Ａ受容体賦活化作用も有することから、ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。また、本発明の医薬組成物は、興奮（Ｅ）と抑制（Ｉ）のバランス（Ｅ／Ｉバランス）における抑制（Ｉ）を強める作用を有することから、Ｅ／ＩバランスにおけるＥが亢進している及び／又はＩが低下している疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。

Claims

式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物

［式中、
Ｑ^１はハロゲンを表し、
Ｑ^２は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）又はＣ_１－３アルコキシ（該アルコキシはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｘ、Ｙ及びＺは、同一又は異なって、窒素原子又は酸素原子を表し、ただし、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環は、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの２つが窒素原子であり、残りの１つが酸素原子であるヘテロアリールであり、
Ｒ^１は以下の（２）～（４）のいずれかを表し、

Ｒ^２及びＲ^３は、同一又は異なって、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又は窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ_４－６飽和複素環（該飽和複素環はハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を表し、
Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_３－６シクロアルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、Ｒ^４及びＲ^５が同一の炭素原子上又は隣接する炭素原子上に存在する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）又は窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ_４－６飽和複素環（該飽和複素環はハロゲン、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を形成してもよく、
ｎは、０～２の整数を表す。］
但し、以下の化合物を除く；
２－［３－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド、
２－［３－（２，４－ジクロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド、
１－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロブタン－１－カルボキサミド、
１－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロブタン－１－カルボキサミド、
６－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピペリジン－２－オン、
６－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピペリジン－２－オン、及び
２－［３－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド。
Ｒ^２及びＲ^３が、同一又は異なって、Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基、又は窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ_４－６飽和複素環（該飽和複素環はフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基である、
請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒ^２及びＲ^３が、同一又は異なって、Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素で置換されていてもよい）を構成した基、又は窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ_４－６飽和複素環（該飽和複素環はフッ素で置換されていてもよい）を構成した基である、
請求項２に記載の医薬組成物。
Ｒ^４及びＲ^５が、同一又は異なって、水素、フッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはフッ素、水酸基、及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、Ｒ^４及びＲ^５が同一の炭素原子上又は隣接する炭素原子上に存在する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基、又は窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むＣ_４－６飽和複素環（該飽和複素環はフッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を形成してもよい、
請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒ^４及びＲ^５が、同一又は異なって、水素、フッ素、水酸基、Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）、又はＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、Ｒ^４及びＲ^５が同一の炭素原子上又は隣接する炭素原子上に存在する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３－６シクロアルキル（該シクロアルキルはフッ素及びＣ_１－３アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を構成した基を形成してもよい、
請求項４に記載の医薬組成物。
Ｑ^１がフッ素、塩素又は臭素であり、
Ｑ^２が水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ_１－３アルキル（該アルキルはフッ素で置換されていてもよい）又はＣ_１－３アルコキシ（該アルコキシはフッ素で置換されていてもよい）である、
請求項１に記載の医薬組成物。
Ｘ、Ｙ及びＺを含む環が、以下の（５ａ）、（５ｂ）、又は（５ｃ）である、

請求項１に記載の医薬組成物。
Ｘ、Ｙ及びＺを含む環が、以下の（５ａ）又は（５ｂ）である、

請求項７に記載の医薬組成物。
Ｒ^１が、以下の（４）である、

請求項１に記載の医薬組成物。
式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が、以下の化合物名称で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の医薬組成物：
２－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド、
２－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド、
２－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド、
１－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド、
１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロプロパン－１－カルボキサミド、
１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－３－フルオロシクロブタン－１－カルボキサミド、
１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキサミド、
１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロブタン－１－カルボキサミド、
１－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロペンタン－１－カルボキサミド、
４－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド、
２－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－エチルブタンアミド、
２－［５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－２－メチルプロパンアミド、
２－［５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－２－メチルプロパンアミド、
２－［５－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－２－メチルプロパンアミド、
２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－メチルプロパンアミド、
２－［５－（４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－メチルプロパンアミド、
２－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパン－２－スルホンアミド、
２－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパン－２－スルホンアミド、
２－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパン－２－スルホンアミド、
２－［５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－スルホンアミド、
２－［５－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－スルホンアミド、
２－［５－（４－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］プロパン－２－スルホンアミド、
２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］プロパン－２－スルホンアミド、
２－［５－（４－ブロモフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］プロパン－２－スルホンアミド、
５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン、
５－［３－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン、
５－［３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン、
５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
５－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン、
５－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
（Ｒ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン。
式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が、以下の化合物名称で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の医薬組成物：
２－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド、
２－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－メチルプロパンアミド、
２－［５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－２－メチルプロパンアミド、
２－［５－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン－２－スルホンアミド、
５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン、
５－［３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
（Ｒ）－５－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－１－メチルピロリジン－２－オン。
請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有するＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患が、神経系疾患又は精神疾患である、請求項１２に記載の治療剤及び／又は予防剤。
神経系疾患または精神疾患が、てんかん、神経障害性疼痛、神経発達障害群、双極性障害および関連障害群、統合失調症スペクトラム障害、アルツハイマー病やその他神経認知障害群、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、抑うつ症候群、不安症群、強迫性障害、心的外傷およびストレス因関連障害、睡眠－覚醒障害群、及び／又はパーキンソン病・レビー小体型認知症に伴うレム睡眠障害である、請求項１３に記載の治療剤及び／又は予防剤。
ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物と、抗てんかん薬、抗うつ薬、又は抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
抗てんかん薬、抗うつ薬、又は抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用することを特徴とする、ＧＡＢＡ神経系機能低下が関与する疾患を治療するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する医薬。