JP7534219B2 - 移植可能な粒子及び関連方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年4月4日に出願された米国仮特許出願第62/652,880号;2018年9月27日に出願された米国仮特許出願第62/737,838号;及び2019年3月1日に出願された米国仮特許出願第62/812,568号に対する優先権を主張するものである。上記の仮出願のそれぞれの開示内容は、全体が参照により本明細書に援用される。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出され、全体が参照により本明細書に援用される配列表を含む。2018年9月26日に作成された前記ASCIIコピーは、S2225-7022WO_SL.txtという名称であり、サイズは205,145バイトである。
組み換え細胞を含む移植された粒子の機能は、生成物を提供する能力及びレシピエントの生物学的免疫応答経路を含む多くの要因に依存している(Anderson et al.,Semin Immunol(2008)20:86-100;Langer,Adv Mater(2009)21:3235-3236)。移植後のこのような粒子の性能は、それらが抗線維性(afibrotic)である程度、例えば、異物反応を回避又は軽減することができる程度を含むそれらの生体適合性に大きく依存する。いくつかの刊行物が、げっ歯類及び非ヒト霊長類中の移植されたヒドロゲルカプセルに対する異物反応(FBR)が、直径少なくとも1mmのサイズを有する球状カプセル、例えば、ミリカプセル(millicapsule)を用いることによって著しく減少され得ること(Veiseh,O.,et al,Nature Materials 14:643-652(2015);国際公開第2014/153126号パンフレット;国際公開第2016/187225号パンフレット)及び/又はFBRを軽減する特定の化合物で化学修飾されるヒドロゲル形成ポリマーを用いて調製されることを報告している(Vegas,A.,et al.,Nature Medicine 22(3):306-311(2016)、Vegas,A.,et al.,Nature Biotechnology 34(3):345-352(2016);国際公開第2012/167223号パンフレット;国際公開第2017/075631号パンフレット)。
第1の区画、第2の区画、及び式(I)の化合物を含む粒子(例えば、本明細書に記載される)、並びに組成物及びその作製及び使用方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、粒子は、細胞(例えば、本明細書に記載の細胞)を含む。いくつかの実施形態において、細胞は、例えば、患者における疾病、障害又は状態、例えば、血液凝固障害又はライソゾーム蓄積症の処置に有用な治療薬を生成する。いくつかの実施形態において、粒子は、患者における免疫応答(例えば、FBR)又は免疫応答(例えば、FBR)の影響を調節することが可能である。
又はその薬学的に許容可能な塩を含む粒子を特徴とし、式中、変数A、L1、M、L2、P、L3、及びZ、並びに関連するサブ変数が、本明細書に定義される。いくつかの実施形態において、第1の区画は、第2の区画で取り囲まれている。いくつかの実施形態において、第2の区画は、第1の区画の周りにバリアを形成する。いくつかの実施形態において、第1の区画は、式(I)の化合物を含む。いくつかの実施形態において、第2の区画は、式(I)の化合物を含む。いくつかの実施形態において、第1及び第2の区画のそれぞれが、独立して、式(I)の化合物を含む。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、粒子の外面に配置される。
本開示は、第1の区画、第2の区画、及び式(I)の化合物を含む粒子(例えば、本明細書に記載される)、並びに組成物及びその作製及び使用方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、粒子及びその組成物は、疾病、障害、又は状態の予防又は処置に有用である。いくつかの実施形態において、第1のヒドロゲル区画及び第2のヒドロゲル区画及び式(I)の化合物を含むヒドロゲルミリカプセルとして構成される粒子は、有利な特性を示し、例えば、それらは、式(I)の化合物を含まないが、同じタイプのポリマーから構成され、実質的に同じサイズである類似のミリカプセルより抗線維性であり、単一の区画を含むミリカプセルと比較して、カプセル品質に対して最小限の悪影響で、より多くの細胞を保持することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の粒子は、患者における疾病、障害、又は状態を処置するのに好適な治療薬(例えば、ポリペプチド)を生成する細胞(例えば、組み換え細胞)を含む。
本開示の詳細な説明及び実施例を通して、以下の略語が使用される。
CM-Alg:化学修飾アルギン酸塩
CM-LMW-Alg:化学修飾された、低分子量アルギン酸塩
CM-LMW-Alg-101:表2に示される化合物101で化学修飾された、低分子量アルギン酸塩
CM-HMW-Alg:化学修飾された、高分子量アルギン酸塩
CM-HMW-Alg-101:表2に示される化合物101で化学修飾された、高分子量アルギン酸塩
CM-MMW-Alg:化学修飾された、中間分子量アルギン酸塩
CM-MMW-Alg-101:表2に示される化合物101で化学修飾された、中間分子量アルギン酸塩
HMW-Alg:高分子量アルギン酸塩
MMW-Alg:中間分子量アルギン酸塩
U-Alg:非修飾アルギン酸塩
U-HMW-Alg:非修飾高分子量アルギン酸塩
U-LMW-Alg:非修飾低分子量アルギン酸塩
U-MMW-Alg:非修飾中間分子量アルギン酸塩
70:30のCM-Alg:U-Alg:化学修飾アルギン酸塩及び非修飾アルギン酸塩の70:30混合物(V:V)
a)それは、間葉系幹細胞(MSC)又はそれに由来する細胞を含み、このような細胞としては、MSCの一次細胞培養物に由来する細胞、天然のMSC(例えばヒト又は他の哺乳動物由来)から直接単離された細胞(長期の培養を伴わない、例えば、細胞分裂が単離から5又は10継代又は回未満)、形質転換、多能性、不死化、又は長期(例えば、細胞分裂から5又は10継代又は回超)MSC培養物に由来する細胞が挙げられる。実施形態において、MSFCは、ヒト供給源、例えば、血液(例えば、末梢血)、骨髄(例えば、腸骨稜、大腿骨、脛骨、脊椎、肋骨、又は膝)、滑膜組織、脂肪組織、皮膚、胎児組織、臍帯、又は胎盤に由来し;
b)それは、低分化細胞から得られた細胞、例えば、MSCに発生、プログラム、若しくは再プログラム(例えばインビトロで)された細胞、又はいずれかの遺伝子組み換えを除き、1種以上の天然MSCと実質的に同様である細胞又はMSCの一次若しくは長期培養物由来の細胞、又は上のa)に記載される細胞を含む。MSFCが由来し得る低分化細胞の例としては、IPS細胞、胚性幹細胞、又は他の分化全能性又は多能性細胞が挙げられ;例えば、Chen,Y.S.et al(2012)Stem Cells Transl Med 1(83-95);Frobel,J et al(2014)Stem Cell Reports 3(3):414-422;Zou,L et al(2013)Sci Rep 3:2243を参照されたい;
c)例えば、細胞の多能性についての情報を提供することが可能な任意のアッセイ、例えば、顕微鏡検査によって測定した際に、それは多能性であり;
d)それは、円形ないし楕円形の核と共に、特徴的な単核の卵形、星形又は紡錘形を示す。楕円形の細長い核は、隆起した核小体及びヘテロクロマチンとユークロマチンとの混合物を有し得る。MSFC(例えば、MSC)は、細胞質をほとんど含まないが、核から伸びているように見える多くの薄い突起(process)を有し得る;
e)例えば、細胞分裂についての情報を提供することが可能な任意のアッセイ、例えば、顕微鏡検査によって測定した際に、それは細胞分裂が可能である。実施形態において、MSFCは、(例えば、本明細書に記載の粒子内にカプセル化されるか又は組み込まれる前に)培養物中で細胞分裂が可能である。実施形態において、それは、粒子(例えば、本明細書に記載の2区画カプセル)内にカプセル化された、例えば、本明細書に記載されるようにカプセル化されたか、又は組み込まれた後、細胞分裂が可能である。実施形態において、それは、コンフルエンスに達した後、細胞分裂することができない;
f)それは、間葉細胞系統、例えば、骨芽細胞、軟骨芽細胞、脂肪細胞、又は線維芽細胞へと分化することが可能である;
g)それは、間葉細胞マーカー、例えば、CD105、CD106、CD73、CD90、Stro-1、CD49a、CD29、CD44、CD146、CD166、TNAP+、THY-1+、Stro-2、Stro-4、及びアルカリホスファターゼのうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又はすべてを発現する;
h)それは、CD34、CD31、VE-カドヘリン、CD45、HLA-DR、CD11b及びグリコホリン又は白血球分化抗原、例えば、CD14、CD33、CD3及びCD19のうちの1つ、2つ、3つ、又はいずれかの有意なレベルを発現しない;
i)それは、CD75、CD90、及びCD105のうちの1つ、2つ、又はすべてを発現し、CD45、CD34、及びCD14のうちの1つ、2つ、又はいずれかを発現しない;
j)例えば、炎症に関連する情報を提供することが可能な任意の方法、例えば、T細胞増殖のインビボ阻害によって測定した際に、それは、抗炎症性又は免疫減衰性(immune-dampening)である;
k)例えば、目視検査などによって決定した際に、それは、付着性、例えば、プラスチック付着性であることが可能である;又は
l)例えば、目視検査などによって決定した際に、3次元で成長し得る。
特定の官能基及び化学用語の定義を以下により詳細に記載する。化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.の内表紙のPeriodoic Table of the Elements,CAS versionに従って識別し、特定の官能基は、ここに記載されているとおり通常どおり定義している。また、有機化学の一般原則、並びに特定の官能基部分及び反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito、1999;Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York、2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York、1989;及びCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
は、エンティティ、例えば、ポリマー(例えば、アルギン酸塩などのヒドロゲル形成ポリマー)又は移植可能な要素(例えば、粒子、デバイス若しくは材料)への結合を指す。
によって表される結合は、エンティティ、例えば、ポリマー又は移植可能な要素への直接結合を指してもよく、又は結合基を介したエンティティへの連結を指し得る。本明細書において用いられるところ、「結合基」は、エンティティ(例えば、本明細書に記載のポリマー又は移植可能な要素)への式(I)の化合物の連結のための部分を指し、当該技術分野において公知であるいずれかの結合化学を含み得る。例示的な結合基の列挙は、本明細書において参照によりその全体が援用される、Bioconjugate Techniques(3rd ed,Greg T.Hermanson,Waltham,MA:Elsevier,Inc,2013)に概説されている。いくつかの実施形態において、結合基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)-、-OC(O)-、-N(RC)-、-N(RC)C(O)-、-C(O)N(RC)-、-N(RC)N(RD)-、-NCN-、-C(=N(RC)(RD))O-、-S-、-S(O)x-、-OS(O)x-、-N(RC)S(O)x-、-S(O)xN(RC)-、-P(RF)y-、-Si(ORA)2-、-Si(RG)(ORA)-、-B(ORA)-、又は金属を含み、ここで、RA、RC、RD、RF、RG、x及びyの各々は、独立して本明細書に記載されているとおりである。いくつかの実施形態において、結合基は、アミン、ケトン、エステル、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はチオールを含む。いくつかの実施形態において、結合基は架橋剤である。いくつかの実施形態において、結合基は-C(O)(C1~C6-アルキレン)-であり、ここで、アルキレンはR1で置換され、R1は本明細書に記載されているとおりである。いくつかの実施形態において、結合基は-C(O)(C1~C6-アルキレン)-であり、ここで、アルキレンは、1~2個のアルキル基(例えば、1~2個のメチル基)で置換される。いくつかの実施形態において、結合基は-C(O)C(CH3)2-である。いくつかの実施形態において、結合基は-C(O)(メチレン)-であり、ここで、アルキレンは、1~2個のアルキル基(例えば、1~2個のメチル基)で置換される。いくつかの実施形態において、結合基は-C(O)CH(CH3)-である。いくつかの実施形態において、結合基は-C(O)C(CH3)-である。
本開示は、例えば、本明細書に記載される、第1の区画、第2の区画、及び式(I)の化合物を含む粒子を特徴とする。粒子は、球状(例えば、ヒドロゲルカプセル)又は任意の他の形状であり得る。粒子は、金属、金属合金、セラミック、ポリマー、繊維、不活性材料、及びこれらの組み合わせなどの材料を含み得る。粒子は、1つのタイプの材料で完全に作製されてもよく、又は第2の区画及びいずれかの第1の区画内に多くの他の材料を含み得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の粒子は、式(I)の化合物を含む。いくつかの実施形態において、粒子の第1の区画及び/又は第2の区画は、式(I)の化合物:
又はその薬学的に許容可能な塩を含み、式中、
Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-、-C(O)O-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(RC)-、-N(RC)C(O)-、-C(O)N(RC)-、-N(RC)C(O)(C1~C6-アルキレン)-、-N(RC)C(O)(C2~C6-アルケニレン)-、-N(RC)N(RD)-、-NCN-、-C(=N(RC)(RD))O-、-S-、-S(O)x-、-OS(O)x-、-N(RC)S(O)x-、-S(O)xN(RC)-、-P(RF)y-、-Si(ORA)2-、-Si(RG)(ORA)-、-B(ORA)-、又は金属であり、これらの各々は、結合基(例えば、本明細書に記載の結合基)に任意選択により結合され、1個以上のR1で任意選択により置換されており;
L1及びL3の各々は独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、1個以上のR2で任意選択により置換されており;
L2は結合であり;
Mは、不在であるか、各々が1個以上のR3で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Pは、不在であるか、各々が1個以上のR4で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり;
Zは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、-ORA、-C(O)RA、-C(O)ORA、-C(O)N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)RA、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、1個以上のR5で任意選択により置換されており;
RA、RB、RC、RD、RE、RF、及びRGの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、1個以上のR6で任意選択により置換されており;
又はRC及びRDは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1個以上のR6で任意選択により置換されている環(例えば5~7員環)を形成し;
R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1、-OC(O)RB1、-N(RC1)(RD1)、-N(RC1)C(O)RB1、-C(O)N(RC1)、SRE1、S(O)xRE1、-OS(O)xRE1、-N(RC1)S(O)xRE1、-S(O)xN(RC1)(RD1)、-P(RF1)y、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、1個以上のR7で任意選択により置換されており;
RA1、RB1、RC1、RD1、RE1、及びRF1の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、1個以上のR7で任意選択により置換されており;
各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり;
xは1又は2であり;
yは2、3、又は4である。
の化合物又はその塩であり、式中、
Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-、-C(O)O-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(RC)-、-N(RC)C(O)-、-C(O)N(RC)-、-N(RC)N(RD)-、-N(RC)C(O)(C1~C6-アルキレン)-、-N(RC)C(O)(C2~C6-アルケニレン)-、-NCN-、-C(=N(RC)(RD))O-、-S-、-S(O)x-、-OS(O)x-、-N(RC)S(O)x-、-S(O)xN(RC)-、-P(RF)y-、-Si(ORA)2-、-Si(RG)(ORA)-、-B(ORA)-、又は金属であり、これらの各々は、結合基(例えば、本明細書に記載の結合基)に任意選択により結合され、1個以上のR1で任意選択により置換されており;
L1及びL3の各々は独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、1個以上のR2で任意選択により置換されており;
L2は結合であり;
Mは、不在であるか、各々が1個以上のR3で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Pは、1個以上のR4で任意選択により置換されているヘテロアリールであり;
Zは、各々が1個以上のR5で任意選択により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
RA、RB、RC、RD、RE、RF、及びRGの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、1個以上のR6で任意選択により置換されており;
又はRC及びRDは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1個以上のR6で任意選択により置換されている環(例えば5~7員環)を形成し;
R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1、-OC(O)RB1、-N(RC1)(RD1)、-N(RC1)C(O)RB1、-C(O)N(RC1)、SRE1、S(O)xRE1、-OS(O)xRE1、-N(RC1)S(O)xRE1、-S(O)xN(RC1)(RD1)、-P(RF1)y、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、1個以上のR7で任意選択により置換されており;
RA1、RB1、RC1、RD1、RE1、及びRF1の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、1個以上のR7で任意選択により置換されており;
各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり;
xは1又は2であり;
yは2、3、又は4である。
である。いくつかの実施形態において、Mは、R7(例えば、1個のR7)で置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、Mは
である。いくつかの実施形態において、R7はCF3である。
である。いくつかの実施形態において、Pはトリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Pは1,2,3-トリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Pは
である。
である。いくつかの実施形態において、Pはチオモルホリニル-1,1-ジオキシジルである。いくつかの実施形態において、Pは
である。
である。いくつかの実施形態において、Zは、4員酸素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Zは
である。
である。いくつかの実施形態において、Zは窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Zは6員窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Zは
である。
である。いくつかの実施形態において、Zは1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オンである。いくつかの実施形態において、Zは
である。
の化合物又はその塩であり、式中、環M1は、各々が1~5個のR3で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;環Z1は、1~5個のR5で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dの各々は一緒になってオキソ基を形成し;Xは、不在、N(R10)(R11)、O、又はSであり;RCは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールの各々は、1~6個のR6で任意選択により置換されており;R3、R5、及びR6の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1、-OC(O)RB1、-N(RC1)(RD1)、-N(RC1)C(O)RB1、-C(O)N(RC1)、SRE1、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;R10及びR11の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、-C(O)ORA1、-C(O)RB1、-OC(O)RB1、-C(O)N(RC1)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;RA1、RB1、RC1、RD1、及びRE1の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、1~6個のR7で任意選択により置換されており;各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり;各m及びnは独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。いくつかの実施形態において、各R3及びR5について、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールの各々は、ハロゲン、オキソ、シアノ、シクロアルキル、又はヘテロシクリルで任意選択により及び独立して置換されている。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環M2は、1個以上のR3で任意選択により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり;環Z2は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dの各々は一緒になってオキソ基を形成し;Xは、不在、O、又はSであり;各R3及びR5は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、-ORA1、-C(O)ORA1、又は-C(O)RB1であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、ハロゲンで任意選択により置換されており;又は2個のR5は一緒になって、環Z2に縮合した5~6員環を形成し;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;pは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Z2は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり;R2c及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2c及びR2dは一緒になってオキソ基を形成し;各R3及びR5は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、-ORA1、-C(O)ORA1、又は-C(O)RB1であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、ハロゲンで任意選択により置換されており;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;p及びqは各々独立して、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Z2は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり;R2c及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2c及びR2dは一緒になってオキソ基を形成し;各R3及びR5は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、-ORA1、-C(O)ORA1、又は-C(O)RB1であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、ハロゲンで任意選択により置換されており;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;mは、1、2、3、4、5、又は6であり;p及びqは各々独立して、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Z2は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり;Xは、不在、O、又はSであり;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dの各々は一緒になってオキソ基を形成し;各R5は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、-ORA1、-C(O)ORA1、又は-C(O)RB1であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、ハロゲンで任意選択により置換されており;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;pは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Z2は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり;Xは、不在、O、又はSであり;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dの各々は一緒になってオキソ基を形成し;各R5は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、-ORA1、-C(O)ORA1、又は-C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;pは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Mは、1個以上のR3で任意選択により置換されているアルキルであり;環Pは、1個以上のR4で任意選択により置換されているヘテロアリールであり;L3は、1個以上のR2で任意選択により置換されている、アルキル又はヘテロアルキルであり;Zは、各々が1個以上のR5で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;R2a及びR2bの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2a及びR2bは一緒になってオキソ基を形成し;R2、R3、R4、及びR5の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、-ORA1、-C(O)ORA1、又は-C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;nは独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Mは、結合、アルキル又はアリールであり、ここで、アルキル及びアリールは、1個以上のR3で任意選択により置換されており;L3は、1個以上のR2で任意選択により置換されている、アルキル又はヘテロアルキルであり;Zは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又は-ORAであり、ここで、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、1個以上のR5で任意選択により置換されており;RAは水素であり;R2a及びR2bの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2a及びR2bは一緒になってオキソ基を形成し;R2、R3、及びR5の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、-ORA1、-C(O)ORA1、又は-C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;nは独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、L3は、各々が1個以上のR2で任意選択により置換されている、アルキル又はヘテロアルキルであり;Zは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又は-ORAであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルは、1個以上のR5で任意選択により置換されており;R2a及びR2bの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2a及びR2bは一緒になってオキソ基を形成し;R2、R3、及びR5の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、-ORA1、-C(O)ORA1、又は-C(O)RB1であり;RAは水素であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;nは独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Z1は、各々が1~5個のR5で任意選択により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dは一緒になってオキソ基を形成し;RCは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルの各々は、1~6個のR6で任意選択により置換されており;R3、R5、及びR6の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、-ORA1、-C(O)ORA1、又は-C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;qは、0~25の整数であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Z2は、各々が1~5個のR5で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロであり;又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dは一緒になってオキソ基を形成し;R3及びR5の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、-ORA1、-C(O)ORA1、又は-C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;o及びpは各々独立して、0、1、2、3、4、又は5であり;qは、0~25の整数であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Z2は、各々が1~5個のR5で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロであり;又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dは一緒になってオキソ基を形成し;R3及びR5の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、-ORA1、-C(O)ORA1、又は-C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;o及びpは各々独立して、0、1、2、3、4、又は5であり;qは、0~25の整数であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Xは、C(R’)(R”)、N(R’)、又はS(O)xであり;R’及びR”の各々は独立して、水素、アルキル、ハロゲン、又はシクロアルキルであり;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又はハロであり;又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dは一緒になってオキソ基を形成し;R3及びR5の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、-ORA1、-C(O)ORA1、又は-C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;pは、0、1、2、3、4、又は5であり;qは、0~25の整数であり;xは、0、1、又は2であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Xは、C(R’)(R”)、N(R’)、又はS(O)xであり;R’及びR”の各々は独立して、水素、アルキル、ハロゲン、又はシクロアルキルであり;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又はハロであり;又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dは一緒になってオキソ基を形成し;R3及びR5の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、-ORA1、-C(O)ORA1、又は-C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;pは、0、1、2、3、4、又は5であり;qは、0~25の整数であり;xは、0、1、又は2であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
、又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
本開示の粒子は、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、間葉系幹細胞、ケラチン生成細胞、膵島細胞、及び上記の細胞型のいずれかに由来する細胞を含む、多種多様な様々な細胞型(例えば、ヒト細胞)を含み得る。細胞は、幹細胞又は人工多能性幹細胞に由来し得る。例示的な細胞型としては、国際公開第2017/075631号パンフレットに記載されている細胞型が挙げられる。いくつかの実施形態において、細胞は、以下の表3に示される細胞株に由来する。
第1の区画、第2の区画、及び式(I)の化合物を含む粒子(例えば、本明細書に記載される)、又はそれを含む組成物の投与又は移植によって、患者における疾病、障害、又は状態を予防又は処置するための方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、疾病、障害、又は状態の少なくとも1つの症状を直接又は間接的に低減又は軽減する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、疾病、障害、又は状態の発症を予防するか又は遅らせる。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。
本開示は、本明細書に記載の粒子を含む医薬組成物、並びにそのキットをさらに含む。
本開示は、本明細書に記載の粒子、例えば、第1の区画、第2の区画、及び式(I)の化合物を含む粒子を作製するための方法をさらに含む。粒子がヒドロゲルカプセルであるいくつかの実施形態において、粒子を作製する方法は、第1及び第2のポリマー溶液(例えば、それぞれヒドロゲル形成ポリマーを含む)を含む複数の液滴を、水性架橋溶液と接触させることを含む。液滴は、当該技術分野において公知の任意の技術を用いて形成され得る。
1.
a)第1の区画と;
b)第2の区画と;
c)式(I-a):
(式中、
Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-、-C(O)O-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(RC)-、-N(RC)C(O)-、-C(O)N(RC)-、-N(RC)N(RD)-、-NCN-、-N(RC)C(O)(C1~C6-アルキレン)-、-N(RC)C(O)(C2~C6-アルケニレン)-、-C(=N(RC)(RD))O-、-S-、-S(O)x-、-OS(O)x-、-N(RC)S(O)x-、-S(O)xN(RC)-、-P(RF)y-、-Si(ORA)2-、-Si(RG)(ORA)-、-B(ORA)-、又は金属であり、これらの各々は、結合基(例えば、本明細書に記載の結合基)に任意選択により結合され、1個以上のR1で任意選択により置換されており;
L1及びL3の各々は独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、1個以上のR2で任意選択により置換されており;
L2は結合であり;
Mは、不在であるか、各々が1個以上のR3で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Pは、1個以上のR4で任意選択により置換されているヘテロアリールであり;
Zは、各々が1個以上のR5で任意選択により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
RA、RB、RC、RD、RE、RF、及びRGの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、1個以上のR6で任意選択により置換されており;
又はRC及びRDは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1個以上のR6で任意選択により置換されている環(例えば5~7員環)を形成し;
R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1、-OC(O)RB1、-N(RC1)(RD1)、-N(RC1)C(O)RB1、-C(O)N(RC1)、SRE1、S(O)xRE1、-OS(O)xRE1、-N(RC1)S(O)xRE1、-S(O)xN(RC1)(RD1)、-P(RF1)y、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、1個以上のR7で任意選択により置換されており;
RA1、RB1、RC1、RD1、RE1、及びRF1の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、1個以上のR7で任意選択により置換されており;
各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり;
xは1又は2であり;
yは2、3、又は4である)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と
を含む粒子。
a)第1の区画が、式(I-a)の化合物を含み;
b)第2の区画が、式(I-a)の化合物を含み;
c)式(I-a)の化合物が、粒子の外面に配置され;及び/又は
d)粒子が、第1及び第2の区画の間の境界面を含み、式(I-a)の化合物が、境界面に配置される、実施形態1に記載の粒子。
a)第1の区画が、式(I-a)の化合物を実質的に含まず;
b)第2の区画が、式(I-a)の化合物を実質的に含まず;
c)粒子の外面が、式(I-a)の化合物を実質的に含まず;又は
d)粒子が、第1及び第2の区画の間の境界面を含み、境界面が、式(I-a)の化合物を実質的に含まない、実施形態1に記載の粒子。
(a)1ナノメートル及び1ミリメートル;
(b)100ナノメートル及び1ミリメートル;及び
(c)500ナノメートル及び500マイクロメートル
からなる群から選択される、実施形態28に記載の粒子。
a)1つ又は複数の細胞が、第1の区画内に配置され;
b)第2の区画中の細胞の数又は密度が、第1の区画中の細胞の数又は密度より少なくとも2、5、10、102、103、又は104倍小さく;
c)第1の区画(例えば、第1の区画の外側境界)が、式(I-a)の化合物を含み;又は
d)第2の区画(例えば、第2の区画の外側境界)が、式(I-a)の化合物を含む、実施形態31~45のいずれか1つに記載の粒子。
a.1mM~100mM又は7.5mM~20mMの濃度のBaCl2;
b.50mM~100mMの濃度のCaCl2;
c.37.5mM~100mMの濃度のSrCl2;
d.5mM~20mMの濃度のBaCl2と、37.5mM~12.5mMの濃度のCaCl2との混合物;及び
e.5mM~20mMの濃度のBaCl2と、37.5mM~12.5mMの濃度のSrCl2との混合物
からなる群から選択される、実施形態96~102のいずれか1つに記載の粒子。
例えば、実施形態1~112のいずれかに記載の、本明細書に記載の粒子を提供すること;及び
粒子を患者の身体に配置することを含む、方法。
物質を含むか又は物質を生成する能力を有する、例えば、実施形態1~112のいずれかに記載の、本明細書に記載の粒子を提供すること;及び
粒子を患者の身体に配置することを含む、方法。
例えば、実施形態1~112のいずれかに記載の、本明細書に記載の粒子を提供すること;及び
粒子を患者の身体に配置することを含む、方法。
物質を含むか又は物質を生成する能力を有する、例えば、実施形態1~112のいずれかに記載の、本明細書に記載の粒子を提供すること;及び
粒子を患者の身体に配置することを含む、方法。
物質を含むか又は物質を生成する能力を有する、例えば、実施形態1~112のいずれかに記載の、本明細書に記載の粒子を提供すること;及び
粒子を患者の身体に配置することを含む、粒子の組成物。
本明細書に記載の本開示がより完全に理解され得るよう、以下の実施例が記載されている。本出願に記載されている実施例は、本明細書において提供されている粒子、化学修飾、組成物及び方法を例示するために提供されており、如何様にもその範囲を限定すると解釈されるべきではない。
[一般的なプロトコル]
以下の手順は、化学修飾された移植可能な要素の調製のための例示的な化合物を調製する方法を説明するものである。本明細書において提供されている化合物は、容易に入手可能である出発材料から、当業者に周知であろう以下に記載の特定の合成プロトコルに対する修正をしながら調製可能である。典型的又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶剤、圧力等)が提示されている場合、別段の定めがある場合を除き、他のプロセス条件もまた用いることが可能であることが認識されるであろう。最適な反応条件は用いられる特定の反応体又は溶剤によって様々であり得るが、このような条件は、ルーチン的な最適化手法で当業者によって判定可能である。
銅触媒ヒュスゲン[3+2]環化付加を用いて、トリアゾール系化合物、並びに、その組成物、デバイス及び材料を調製した。範囲及び典型的なプロトコルは多くのレビューの主題となっている(例えば、Meldal,M.and Tornoe,C.W.Chem.Rev.(2008)108:2952-3015;Hein,J.E.and Fokin,V.V.Chem.Soc.Rev.(2010)39(4):1302-1315;この両方は、本明細書において参照により援用されている)。
ヒュスゲン[3+2]環化付加をまた、ルテニウム触媒を伴って行い、選択的に1,5-二置換生成物を得た(例えば、Zhang et al,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,15998-15999;Boren et al,J.Am.Chem.Soc.,2008,130,8923-8930に記載されているとおり。これらの各々は、本明細書において参照によりその全体が援用される)。
メタノール(9mL)及び水(1mL)中の(4-ヨードフェニル)メタンアミン(1、843mg、3.62mmol、1.0当量)、(1S,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(74μL、0.47mmol、0.13当量)、アスコルビン酸ナトリウム(72mg、0.36mmol、0.1当量)、ヨウ化銅(69mg、0.36mmol、0.1当量)、アジ化ナトリウム(470mg、7.24mmol、2.0当量)、及び1-メチル-4-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン(2、0.5g、3.62mmol、1.0当量)の混合物を窒素で5分間パージし、55℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、褐色がかったスラリーをジクロロメタンで抽出した。セライトを、組み合わせたジクロロメタン相に添加し、溶剤を減圧下で除去した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(80g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から7.5%へと徐々に増加させて、(4-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(3、0.45g、43%)を得た。LCMS m/z:[M+H]+ C15H22N6についての計算値287.2;実測値287.1。
CH2Cl2(50mL)中の(4-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(3、1.2g、4.19mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.70mL、5.03mmol、1.2当量)の溶液を、氷浴で0℃に冷却し、塩化メタクリロイル(0.43mL、4.40mmol、5mLのCH2Cl2中の1.05当量)を添加した。反応を、氷浴で冷却しながら1日撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(80g)によって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から7.5%へと徐々に増加させた。溶剤を減圧下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルで研和し、ろ過し、ジエチルエーテルで複数回洗浄して、N-(4-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンジル)メタクリルアミド(4、0.41g、28%の収率)を白色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C19H26N6Oについての計算値355.2;実測値355.2。
メタノール(40mL)及び水(4mL)中の(4-ヨードフェニル)メタンアミン(1、2.95g、12.64mmol、1.0当量)、(1S,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(259μL、1.64mmol、0.13当量)、アスコルビン酸ナトリウム(250mg、1.26mmol、0.1当量)、ヨウ化銅(241mg、1.26mmol、0.1当量)、アジ化ナトリウム(1.64g、25.29mmol、2.0当量)、及び3-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン(5、2.0g、12.64mmol、1.0当量)の混合物を窒素で5分間パージし、次に55℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、ろ過し、セライト(登録商標)(10g)を用いて濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(220g)に精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から6.25%へと徐々に増加させて、(4-(4-((2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(6、1.37g、35%)を得た。LCMS m/z:[M+H]+ C15H22N4O3についての計算値307.2;実測値307.0。
CH2Cl2(50mL)中の4-(4-((2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(6、1.69g、5.52mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.92mL、6.62mmol、1.2当量)の溶液を、氷浴で0℃に冷却し、塩化メタクリロイル(0.57mL、5.79mmol、1.05当量)を滴下して添加した。反応を室温で4時間撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(80g)クロマトグラフィによって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から1.25%へと徐々に増加させて、N-(4-(4-((2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンジル)メタクリルアミド(7、1.76g、85%の収率)を白色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C19H26N4O4についての計算値375.2;実測値375.0。
THF(200mL)中の水素化ナトリウム(27.0g、675mmol、60%の純度)の懸濁液を氷浴で冷却した。オキセタン-3-オール(8、25g、337mmol)を滴下して添加し、0℃で30分間撹拌した。次いで、3-ブロモプロパ1-イン(9、41.2mL、371mmol、80%の純度)を滴下して添加した。混合物を、室温に温めながら一晩撹拌した。混合物をセライトでろ過し、THFで洗浄し、減圧下でセライトを用いて濃縮した。粗生成物を、シリカゲル(220g)で精製し、ヘキサン/EtOAcで溶離した。移動相中のEtOAcの濃度を0から25%へと増加させて、(9、18.25g 48%)の黄色の油を得た。
メタノール(80mL)中の3-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)オキセタン(9、7.96g、71mmol、1.0当量)、3-アジドプロパン-1-アミン(10、7.82g、78mmol、1.1当量)、トリス[(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル]-アミン(8.29g、15.6mmol、0.22当量)、ヨウ化銅(1.35g、7.1mmol、0.1当量)、及びトリエチルアミン(2.47mL、17.8mmol、0.25当量)の混合物を55℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト(20g)を添加し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(220g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から15%へと徐々に増加させて、3-(4-((オキセタン-3-イルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-アミン(11、11.85g、79%)を黄色の油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C9H16N4O2についての計算値213.1;実測値213.0。
CH2Cl2(100mL)中の3-(4-((オキセタン-3-イルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-アミン(11、3.94g、18.56mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(3.1mL、22.28mmol、1.2当量)の溶液を、氷浴で0℃に冷却し、塩化メタクリロイル(1.99mL、20.42mmol、1.1当量)を滴下して添加した。反応を、室温に温めながら一晩撹拌した。20グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/メタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(220g)によって精製した。メタノールの濃度を、0%から5%へと徐々に増加させて、N-(3-(4-((オキセタン-3-イルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)メタクリルアミド(12、3.22g、62%の収率)を固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C13H20N4O3についての計算値281.2;実測値281.0。
CH2Cl2(100mL)中の(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(13、WuXiから入手される、1.2g、5.70mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(15mL、107.55mmol、18.9当量)の溶液に、塩化メタクリロイル(893mg、8.54mmol、1.5当量)をゆっくりと滴下して添加した。反応を一晩撹拌した。20グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィによって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から1.25%へと徐々に増加させて、N-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンジル)メタクリルアミド(14、1.38g、40%の収率)を得た。
メタノール(50mL)及び水(12mL)中の(4-ヨードフェニル)メタンアミン塩酸塩(5.0g、18.55mmol、1.0当量)、(1S,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.59mL 3.71mmol、0.2当量)、アスコルビン酸ナトリウム(368mg、1.86mmol、0.1当量)、ヨウ化銅(530mg、2.78mmol、0.15当量)、アジ化ナトリウム(2.41g、37.1mmol、2.0当量)、Et3N(3.11mL、22.26mmol、1.2当量)及び2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(2.6g、18.55mmol、1.0当量)の混合物を窒素で5分間パージし、55℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、413ろ紙に通してろ過した。セライトを添加し、溶剤を減圧下で除去し、残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(120g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から6.25%へと徐々に増加させて、(4-(4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(15、3.54g、66%)を白色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C15H20N4O2についての計算値289.2;実測値289.2。
CH2Cl2(40mL)中の(4-(4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(15、3.46g、12.00mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(2.01mL、14.40mmol、1.2当量)の溶液を、氷浴で0℃に冷却し、塩化メタクリロイル(1.23mL、12.60mmol、1.05当量、5mLのCH2Cl2に希釈される)を滴下して添加した。冷却浴を外し、反応を4時間撹拌した。20グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(80g)によって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から3.75%へと徐々に増加させて、N-(4-(4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンジル)メタクリルアミド(16、2.74g、64%の収率)を白色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C19H24N4O3についての計算値357.2;実測値357.3。
N-(4-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンジル)メタクリルアミド(16、1.2g、3.37mmol、1.0当量)の溶液を、室温で一晩、メタノール(6mL)及びHCl(1N、水溶液、9mL)に溶解させた。セライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(24g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から12.5%へと徐々に増加させて、N-(4-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンジル)メタクリルアミド(17、0.85g、92%の収率)を白色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C14H16N4O2についての計算値273.1;実測値273.1。
ジクロロメタン(100mL)中のベンジル(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)カルバメート(2.71g、10mmol、1当量)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.81mL、20mmol、2当量)、p-トルエンスルホン酸一水和物(285mg、1.5mmol、0.15当量)を室温で一晩撹拌した。セライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。100%のヘキサンから開始し、EtOAcの濃度を100%へと増加させる溶離剤としてヘキサン/EtOAcを用いて、シリカゲル(24g)で粗生成物を精製して、ベンジル(4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)ベンジル)-カルバメート(19、2.4g、68%)を無色の油として得た。LCMS m/z:[M+Na]+ C21H25NO4についての計算値378.17、実測値378.17。
EtOH中の(4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)ベンジル)カルバメート(19、1.5g、4.2mmol、1当量)、パラジウム炭素(160mg、10重量%)を、短時間の間排気し、次いで、水素を、バルーンを介して添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。セライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(12g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から25%へと徐々に増加させて、(4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)メタンアミン(20、890mg、95%)を無色の油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C13H19NO2についての計算値222.15、実測値222.14。
CH2Cl2(10mL)中の(4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)メタンアミン(20、0.5g、2.26mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.47mL、3.39mmol、1.5当量)の溶液を、短時間の間排気し、窒素でフラッシュした。塩化メタクリロイル(0.33mL、3.39mmol、1.5当量)を滴下して添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。100%のヘキサンから開始して、EtOAcの濃度を徐々に100%へと増加させる溶離剤としてヘキサン/EtOAcを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(12g)によって、残渣を精製して、N-(4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)ベンジル)メタクリルアミド(21、0.47g、72%の収率)を無色の固体として得た。LCMS m/z:[M+Na]+ C17H23NO3についての計算値312.16;実測値312.17。
メタノール(20mL)及び水(5mL)中の(4-ヨードフェニル)メタンアミン(5.0g、21.45mmol、1.0当量)、(1S,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.44mL 2.79mmol、0.13当量)、アスコルビン酸ナトリウム(425mg、2.15mmol、0.1当量)、ヨウ化銅(409mg、2.15mmol、0.1当量)、アジ化ナトリウム(2.79g、42.91mmol、2.0当量)、及び2-(ブタ-3-イン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(3.36mL、21.45mmol、1.0当量)の混合物を窒素で5分間パージし、55℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、413ろ紙に通してろ過した。セライト(10g)を添加し、溶剤を減圧下で除去し、残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(220g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から5%へと徐々に増加させて、(4-(4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(22、3.15g、49%)を固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C16H22N4O2についての計算値303.18;実測値303.18。
CH2Cl2(55mL)中の(4-(4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(22、3.10g、10.25mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(1.71mL、12.30mmol、1.2当量)の溶液を、氷浴で0℃に冷却し、塩化メタクリロイル(1.05mL、12.30mmol、1.2当量、5mLのCH2Cl2に希釈される)を滴下して添加した。冷却浴を外し、反応を4時間撹拌した。8グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(80g)によって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から2.5%へと徐々に増加させて、N-(4-(4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンジル)メタクリルアミド(23、2.06g、54%の収率)を白色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C20H26N4O3についての計算値371.2078;実測値371.2085。
メタノール(24mL)及び水(6mL)中の(4-エチニルフェニル)メタンアミン(2.36g、18.00mmol、1.0当量)、(1S,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.56mL、3.60mmol、0.2当量)、アスコルビン酸ナトリウム(357mg、1.80mmol、0.1当量)、ヨウ化銅(514mg、2.70mmol、0.15当量)、及び2-(2-アジドエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(3.08、18.00mmol、1.0当量)の混合物を窒素で5分間パージし、55℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトでろ過し、MeOH(3×50mL)ですすいだ。溶剤を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに再溶解させ、セライト(20g)を添加し、溶剤を減圧下で除去し、残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(120g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から25%へと徐々に増加させて、(4-(1-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(24、3.51g、64%)を黄色がかった油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C16H22N4O2についての計算値303.1816;実測値303.1814。
CH2Cl2(30mL)中の(4-(1-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(24、1.5g、4.96mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(1.04mL、7.44mmol、1.5当量)の溶液を、短時間の間排気し、窒素でフラッシュした。塩化メタクリロイル(0.72mL、7.44mmol、1.5当量)を滴下して添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。100%のヘキサンから開始し、EtOAcの濃度を徐々に100%へと増加させる溶離剤としてヘキサン/EtOAcを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(40g)によって残渣を精製して、N-(4-(1-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)メタクリルアミド(25、0.9g、49%の収率)を無色の固体として得た。LCMS m/z:[M+Na]+ C20H26N4O3についての計算値371.2078;実測値371.2076。
メタノール(9mL)及び水(1mL)中の1-(4-ヨードフェニル)エタン-1-アミン塩酸塩(1.0g、4.05mmol、1.0当量)、(1S,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.08mL 0.53mmol、0.13当量)、アスコルビン酸ナトリウム(80mg、0.40mmol、0.1当量)、ヨウ化銅(77mg、0.40mmol、0.1当量)、アジ化ナトリウム(526g、8.09mmol、2.0当量)、及び2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.57g、4.05mmol、1.0当量)の混合物を窒素で5分間パージし、55℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶剤を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに再溶解させ、セライトのプラグでろ過した。セライトをろ液に添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(40g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から5%へと徐々に増加させて、1-(4-(4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)エタン-1-アミン(26、0.62g、51%)を黄色がかった固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C16H22N4O2についての計算値303.2;実測値303.2。
CH2Cl2(11mL)中の1-(4-(4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)エタン-1-アミン(26、0.52g、1.7mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.29mL、2.1mmol、1.2当量)の溶液を、氷浴で0℃に冷却し、塩化メタクリロイル(0.18mL、1.8mmol、1.05当量、11mLのCH2Cl2で希釈される)を滴下して添加した。冷却浴を外し、反応を4時間撹拌した。5グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(40g)によって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から2.5%へと徐々に増加させて、N-(1-(4-(4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)エチル)メタクリルアミド(27、0.49g、76%の収率)を白色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C20H26N4O3についての計算値371.2078;実測値371.2087。
メタノール(24mL)及び水(6mL)中の(4-ヨード-2-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(3.0g、9.97mmol、1.0当量)、(1S,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.31mL 1.99mmol、0.2当量)、アスコルビン酸ナトリウム(197mg、1.00mmol、0.1当量)、ヨウ化銅(285mg、1.49mmol、0.15当量)、アジ化ナトリウム(1.30g、19.93mmol、2.0当量)、Et3N(1.67mL、11.96mmol、1.2当量)及び2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(1.40g、9.97mmol、1.0当量)の混合物を窒素で5分間パージし、55℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトプラグに通してろ過し、メタノール(3×50mL)ですすいだ。セライトをろ液に添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(120g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から25%へと徐々に増加させて、(4-(4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(28、2.53g、71%)を緑色の油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C16H19N4O2F3についての計算値357.2;実測値357.1。
CH2Cl2(25mL)中の(4-(4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(28、1.0g、2.81mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.59mL、4.21mmol、1.5当量)の溶液を、短時間の間排気し、窒素でフラッシュした。塩化メタクリロイル(0.41mL、4.21mmol、1.5当量)を滴下して添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。100%のヘキサンから開始し、EtOAcの濃度を徐々に100%へと増加させる溶離剤としてヘキサン/EtOAcを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(40g)によって残渣を精製して、N-(4-(4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2(トリフルオロメチル)ベンジル)メタクリルアミド(29、0.65g、55%の収率)を無色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C20H23N4O3F3についての計算値425.2;実測値425.1。
メタノール(50mL)及び水(6mL)中の3-アジドプロパン-1-アミン塩酸塩(1.5g、14.98mmol、1.0当量)、トリス[(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル]-アミン(1.99g、3.75mmol、0.25当量)、ヨウ化銅(0.29g、1.50mmol、0.1当量)、及びトリエチルアミン(0.52mL、3.75mmol、0.25当量)の混合物を窒素で5分間パージし、0Cに冷却した。2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(2.10g、14.98mmol、1.0当量)を添加し、反応混合物を55℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトプラグでろ過し、メタノール(3×50mL)ですすいだ。セライト(20g)をろ液に添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(120g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から20%へと徐々に増加させて、3-(4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-アミン(30、2.36g、66%)を得た。LCMS m/z:[M+H]+ C11H20N4O2についての計算値241.2;実測値241.2。
CH2Cl2(20mL)中の3-(4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-アミン(30、1.0g、4.16mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.58mL、4.16mmol、1.0当量)の溶液を、短時間の間排気し、窒素でフラッシュした。塩化メタクリロイル(0.40mL、4.16mmol、1.0当量)を滴下して添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(40g)によって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から20%へと徐々に増加させて、N-(3-(4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)メタクリルアミド(31、0.96g、75%の収率)を無色の油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C15H24N4O3についての計算値309.2;実測値309.4。
メタノール(24mL)及び水(6mL)中の(4-ヨードフェニル)メタンアミン塩酸塩(2.64g、9.80mmol、1.0当量)、(1S,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.31mL 1.96mmol、0.2当量)、アスコルビン酸ナトリウム(198mg、0.98mmol、0.1当量)、ヨウ化銅(279mg、1.47mmol、0.15当量)、アジ化ナトリウム(1.27g、19.59mmol、2.0当量)、Et3N(1.64mL、11.75mmol、1.2当量)及び3-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)オキセタン(9、1.10g、9.80mmol、1.0当量)の混合物を窒素で5分間パージし、55℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトプラグに通してろ過し、メタノール(3×50mL)ですすいだ。セライトをろ液に添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(120g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から25%へと徐々に増加させて、(4-(4-((オキセタン-3-イルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(32、1.43g、56%)を油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C13H16N4O2についての計算値261.1346;実測値261.1342。
CH2Cl2(20mL)中の(4-(4-((オキセタン-3-イルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(32、0.58g、2.23mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.47mL、3.34mmol、1.5当量)の溶液を、短時間の間排気し、窒素でフラッシュした。塩化メタクリロイル(0.32mL、3.34mmol、1.5当量)を滴下して添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。100%のヘキサンから開始し、EtOAcの濃度を徐々に100%へと増加させる溶離剤としてヘキサン/EtOAcを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(24g)によって残渣を精製して、N-(4-(4-((オキセタン-3-イルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンジル)メタクリルアミド(33、0.48g、66%の収率)を無色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C17H20N4O3についての計算値329.1608;実測値329.1611。
CH2Cl2(20mL)中のエチル1-(2-アミノエチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(34、2.0g、10.91mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(3.80mL、27.29mmol、2.5当量)の溶液を、短時間の間排気し、窒素でフラッシュした。塩化メタクリロイル(1.60mL、16.37mmol、1.5当量)を滴下して添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。十15グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(40g)によって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から25%へと徐々に増加させて、エチル1-(2-メタクリルアミドエチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(35、1.28g、47%の収率)を無色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C12H17N3O3についての計算値252.1;実測値252.1。
CH2Cl2(80mL)中の4-(4-(アミノメチル)フェニル)チオモルホリン1,1-ジオキシド塩酸塩(36、1.15g、4.15mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(1.39mL、9.97mmol、2.4当量)の溶液に、塩化メタクリロイルの溶液(0.43mL、4.36mmol、1.05当量、CH2Cl2中、5mL)を滴下して添加した。反応混合物を室温で22時間撹拌した。8グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(80g)によって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から3.75%へと徐々に増加させて、N-(4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)ベンジル)メタクリルアミド(37、0.32g、25%の収率)を固体として得た。
1-メチルスルホニルエチレン(4.99g、47.03mmol、4.13mL)及びAmberlyst-15((30% w/w))の混合物に、N-メチルプロパ-2-イン-1-アミン(2.6g、37.62mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、N-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)プロパ-2-イン-1-アミン(38、6.43g、98%)を油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C7H13NSO2についての計算値176.11;実測値176.1。
メタノール(50mL)及び水(6mL)中のN-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)プロパ-2-イン-1-アミン(38、5.02g、28.64mmol、1.25当量)、トリス[(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル]-アミン(3.04g、5.73mmol、0.25当量)、ヨウ化銅(436mg、2.29mmol、0.1当量)、及びトリエチルアミン(0.8mL、5.7mmol、0.25当量)の混合物を排気し、窒素で(3回)フラッシュし、氷浴で冷却した。2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-アミン(39、5.02g、22.91mmol、1.0当量)を滴下して添加し、冷却浴を外し、混合物を5分間撹拌した。反応を55℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト(20g)を添加し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(220g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から25%へと徐々に増加させて、N-((1-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-N-メチル-2-(メチルスルホニル)エタン-1-アミン(40、4.98g、55%)を油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C15H31N5O5Sについての計算値394.2;実測値394.2。
CH2Cl2(15mL)中のN-((1-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-N-メチル-2-(メチルスルホニル)エタン-1-アミン(40、1.0g、2.54mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.43mL、3.05mmol、1.2当量)の溶液に、塩化メタクリロイル(0.30mL、3.05mmol、1.5当量)の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。セライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(40g)によって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から12.5%へと徐々に増加させて、N-(2-(2-(2-(2-(4-((メチル(2-(メチルスルホニル)エチル)アミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)メタクリルアミド(41、0.86g、73%の収率)を油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C19H35N5O6Sについての計算値462.2;実測値462.2。
3-ブロモプロパ-1-イン(4.4mL、39.32mmol 1.0当量)を、メタノール(200mL)中の2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン(8.54g、39.32mmol、1.0当量)、炭酸カリウム(17.9g、129.7mmol、3.3当量)の混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、セライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/メタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(220g)によって精製した。メタノールの濃度を、0%から5%へと徐々に増加させて、7-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン(42、4.44g、68%)を油として得た。
[2-(2-(2-(2-(4-((2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-アミン(43)のための実験手順]
メタノール(50mL)中の7-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン(42、2.5g、15.13mmol、1.0当量)、トリス[(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル]-アミン(1.77g、3.33mmol、0.22当量)、ヨウ化銅(288mg、1.51mmol、0.1当量)、及びトリエチルアミン(0.53mL、3.8mmol、0.25当量)の混合物を氷浴で冷却した。2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-アミン(39、3.86g、17.70mmol、1.17当量)を滴下して添加し、冷却浴を外し、混合物を5分間撹拌した。反応を55℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト(10g)を添加し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(220g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から10%へと徐々に増加させて、2-(2-(2-(2-(4-((2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-アミン(43、4.76g、82%)を油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C18H33N5O4についての計算値384.3;実測値384.2。
CH2Cl2(100mL)中の2-(2-(2-(2-(4-((2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-アミン(43、2.65g、6.91mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(1.16mL、8.29mmol、1.2当量)の溶液を、窒素雰囲気下で、氷浴で冷却した。塩化メタクリロイル(0.74mL、7.6mmol、1.1当量)を滴下して添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/メタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(120g)によって精製した。メタノールの濃度を、0%から10%へと徐々に増加させて、N-(2-(2-(2-(2-(4-((2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)メタクリルアミド(44、1.50g、48%の収率)を無色の油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C22H37N5O5についての計算値452.29;実測値452.25。
メタノール(20mL)中の4-(プロパ-2-イン-1-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(1.14g、6.58mmol、1.0当量)、トリス[(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル]-アミン(768mg、1.45mmol、0.22当量)、ヨウ化銅(125mg、0.66mmol、0.1当量)、及びトリエチルアミン(0.23mL、1.65mmol、0.25当量)の混合物を氷浴で冷却した。2-(2-アジドエトキシ)エタン-1-アミン(1.00g、7.70mmol、1.17当量)を滴下して添加し、冷却浴を外し、混合物を5分間撹拌した。反応を55℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト(10g)を添加し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(40g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から9.5%へと徐々に増加させて、4-((1-(2-(2-アミノエトキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(45、1.86g、93%)を白色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C11H21N5O4Sについての計算値304.1438;実測値304.1445。
CH2Cl2(100mL)中の4-((1-(2-(2-アミノエトキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(45、1.32g、4.35mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.73mL、5.22mmol、1.2当量)の溶液を、窒素雰囲気下で、氷浴で冷却した。塩化メタクリロイル(0.47mL、4.8mmol、1.1当量)を滴下して添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(120g)によって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から1.25%へと徐々に増加させて、N-(2-(2-(4-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ)エチル)-メタクリルアミド(46、0.90g、56%の収率)を無色の油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C15H25N5O4Sについての計算値372.17;実測値372.15。
メタノール(80mL)中の4-(プロパ-2-イン-1-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(4.6g、26.55mmol、1.0当量)、トリス[(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル]-アミン(3.1g、5.84mmol、0.22当量)、ヨウ化銅(506mg、2.66mmol、0.1当量)、及びトリエチルアミン(0.93mL、6.64mmol、0.25当量)の混合物を氷浴で冷却した。2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エタン-1-アミン(5.00g、28.68mmol、1.08当量)を滴下して添加し、冷却浴を外し、混合物を5分間撹拌した。反応を55℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを添加し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(220g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から10%へと徐々に増加させて、4-((1-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(47、5.26g、57%)を黄色がかった油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C13H25N5O4Sについての計算値348.1700;実測値348.1700。
CH2Cl2(50mL)中の4-((1-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(47、1.49g、4.29mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.72mL、5.15mmol、1.2当量)の溶液を、窒素雰囲気下で、氷浴で冷却した。塩化メタクリロイル(0.46mL、4.7mmol、1.1当量)を滴下して添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/メタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(80g)によって精製した。メタノールの濃度を、0%から5%へと徐々に増加させて、N-(2-(2-(2-(4-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル)-メタクリルアミド(48、0.67g、38%の収率)を無色の油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C17H29N5O5Sについての計算値416.20;実測値416.20。
メタノール(90mL)中の4-(プロパ-2-イン-1-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(5.0g、28.86mmol、1.0当量)、トリス[(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル]-アミン(3.37g、6.35mmol、0.22当量)、ヨウ化銅(550mg、2.89mmol、0.1当量)、及びトリエチルアミン(1.01mL、7.22mmol、0.25当量)の混合物を、氷浴で冷却した。14-アジド-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-アミン(8.86g、33.77mmol、1.17当量)を滴下して添加し、冷却浴を外し、混合物を5分間撹拌した。反応を55℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト(15g)を添加し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(220g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から10%へと徐々に増加させて、4-((1-(14-アミノ-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(49、7.56g、60%)を油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C17H33N5O6Sについての計算値436.2224;実測値436.2228。
CH2Cl2(50mL)中の4-((1-(14-アミノ-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(49、1.95g、4.79mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.80mL、5.74mmol、1.2当量)の溶液を、窒素雰囲気下で、氷浴で冷却した。塩化メタクリロイル(0.51mL、5.26mmol、1.1当量)を滴下して添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/メタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(80g)によって精製した。メタノールの濃度を、0%から5%へと徐々に増加させて、N-(14-(4-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)メタクリルアミド(50、0.76g、32%の収率)を無色の油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C21H37N5O7Sについての計算値504.25;実測値504.20。
ポリマー材料が、粒子(例えば、本明細書に記載のヒドロゲルカプセル)の調製の前に、式(I)の化合物(又はその薬学的に許容可能な塩)で化学修飾され得る。ポリマー材料の修飾のための例示的な化合物の合成プロトコルが、実施例1において上に概説される。これらの化合物、又はその他が、任意のポリマー材料を化学修飾するのに使用され得る。
化学修飾及び非修飾アルギン酸塩の70:30混合物。低分子量アルギン酸塩(PRONOVA(商標)VLVGアルギン酸塩、NovaMatrix、Sandvika、Norway、cat.#4200506、およその分子量<75kDa;G:M比≧1.5)を、表2中の化合物101で化学修飾して、25cp~35cPの粘度を有する化学修飾低分子量アルギン酸塩(CM-LMW-Alg-101)溶液を生成した。高分子量非修飾アルギン酸塩(U-HMW-Alg)の溶液を、0.9%の生理食塩水に重量体積比3%で非修飾アルギン酸塩(PRONOVA(商標)SLG100,NovaMatrix,Sandvika,Norway,cat.#4202106、150kDa~250kDaのおよその分子量)を溶解させることによって調製した。CM-LMW-Alg溶液を、70%のCM-LMW-Alg対30%のU-HMW-Algの体積比のU-HMW-Alg溶液(本明細書において70:30のCM-Alg:UM-Alg溶液と呼ばれる)と混合した。
4A.ARPE-19細胞。これらのRPE細胞を培養し、続いて、1区画又は2区画ヒドロゲルミリカプセル中にカプセル化した。ARPE-19細胞が、当該技術分野において公知の任意の方法に従って、例えば以下のプロトコルに従って培養され得る。75cm2の培養フラスコ中のARPE-19細胞を吸引して、培養培地を除去し、細胞層を、0.05%(w/v)のトリプシン/0.53mMのEDTA溶液(「TrypsinEDTA」)で短時間すすいで、トリプシン阻害剤を含有する血清をすべて除去した。2~3mLのトリプシン/EDTA溶液を、フラスコに添加し、細胞を、細胞層が分散されるまで、通常、5~15分間、倒立顕微鏡で観察した。凝集を避けるために、細胞を慎重に取り扱い、分散期間中フラスコをぶつけたり又は振ったりするのを最小限に抑えた。細胞が脱離しなかった場合、フラスコを37℃に置いて、分散を促進した。細胞が分散したら、6~8mLの完全成長培地を添加し、細胞を、穏やかなピペッティングによって吸引した。細胞懸濁液を遠心分離管に移し、5~10分間にわたって約125×gで遠沈して、TrypsinEDTAを除去した。上清を廃棄し、細胞を新鮮な成長培地に再懸濁させた。適切な分量の細胞懸濁液を新たな培養容器に添加し、これを37℃でインキュベートした。培地を週に2~3回取り替えた。
例示的な細胞(例えば、ARPE-19細胞)のスフェロイドクラスターを、AggreWell(商標)スフェロイドプレート(STEMCELL Technologies)及び本明細書に概説されるプロトコルを用いて調製した。1日目に、すすぎ液(4mL)を各プレートに添加し、プレートを大型の遠心分離機において3,000RPMで5分間にわたって遠沈した。すすぎ液をピペットによって除去し、4mLの完全成長培地を添加した。ARPE-19細胞を所望の細胞密度でプレートに播種し、ウェル当たり390万個の細胞が直径150μmのクラスターを生じるという一般的な経験則を踏まえて、凝集を防ぐために直ぐにピペッティングした。プレートを800RPMで3分間にわたって遠沈し、プレートを、一晩、培養器に入れた。
単一細胞(実施例4に記載されるARPE-19細胞又はHEK293F細胞)の懸濁液を、以下に記載されるプロトコルに従って、1区画又は2区画ヒドロゲルカプセル中にカプセル化した。
カプセル組成物(2区画カプセル又は1区画カプセルを含む)を、実施例3に記載される70:30のCM-Alg:UM-Alg溶液、及び第1の(内側)区画を形成するのに使用されるアルギン酸塩溶液中の様々な充填量の細胞を用いて、実施例6に記載されるように調製した。架橋溶液は、0.01%のポロキサマー188を含んでいた。70:30アルギン酸塩溶液から形成された等体積の第1及び第2の区画を有する2区画カプセル(直径1.5mm)を、第1及び第2のシリンジのそれぞれにおけるアルギン酸塩溶液について5ml/時の流量を用いて調製した。さらに、内側区画を、第1のシリンジ(例えば、アルギン酸塩溶液なし)中で非希釈細胞(5億個の細胞/mlに相当する濃度)を用いて形成したことを除いて、実質的に同じ方法で、2区画、1.5mmのカプセルの組成物を調製した。第VIII因子を発現する組み換えARPE19細胞を、1区画カプセル中に1000万~5000万個の細胞/mlアルギン酸塩溶液で、又は2区画カプセル中に1000万~5億個の細胞/mlアルギン酸塩溶液(1区画カプセルに相当する濃度)でカプセル化した。異なるカプセル組成物を、品質について調べ、結果が図3に示される。
2区画ヒドロゲルミリカプセル(直径約1.5mm)を含む組成物を、両方の区画においてCM-Alg:U-Algの70:30混合物を用いて調製した。外腔及び内腔を通るアルギン酸塩溶液の合わせた流量を、10ml/時で一定に保った一方、これらの流量の比率を変化させて、様々な区画厚さを有するカプセルを調製した。得られたカプセル中の区画を視覚化するために、ARPE19-FVIII細胞を、第1の(内側)区画中に2000万個の細胞/mlアルギン酸塩溶液でカプセル化した。区画厚さを、画像解析によって測定した。
実施例6に記載されるように、第1及び第2のアルギン酸塩溶液を、同心針を通して押し出すことによって、2区画ヒドロゲルミリカプセルの組成物を調製した。第2の(外側)区画を、実施例3に記載される70:30のCM-Alg:U-Alg溶液を用いて調製し、第1の(内側)区画を、実施例3に記載されるU-HMW-Alg溶液を用いて調製した。全体(例えば、合わせた)流量を10ml/時に保持しながら、内側:外側流量比(I:O)を、1ml~9ml/時間から9ml~1ml/時間で変化させて、異なる内側及び外側区画厚さを有するミリカプセルを生成した。対照カプセル組成物も調製した。1つの対照は、同じ70:30のCM-Alg:U-Alg溶液から作製された1区画カプセルを含んでいた。第2の対照組成物は、同じU-HMW-Alg溶液から作製された1区画カプセルを含んでいた。機械的試験を、個々のカプセルの初期破壊を測定するためのテクスチャーアナライザを用いて、組成物のそれぞれからのアリコートにおいて行った。
化学修飾アルギン酸塩溶液を、化合物101の可変量のコンジュゲーションを用いて調製した。ポリマーを、低(2.03%のN)、中程度(4.42%のN)、又は高(6.72%のN)レベルの化合物101コンジュゲーションを用いて調製し、ここで、%窒素が、燃焼分析によって決定され、ポリマーにコンジュゲートされた小分子の量に相当する。2区画ヒドロゲルミリカプセルの組成物を以下のように調製した。外側区画を、(i)CM-Alg-101対U-HMW-Algの70:30の比率でU-HMW-Algと混合されたこれらのコンジュゲートポリマーのうちの1つを含む溶液又は(ii)対照として実施例3に記載されるU-MMW-Alg溶液を用いて形成した。内側区画を、U-HMW-Algと混合された中程度のCM-Alg-101コンジュゲーションを含む溶液を用いて形成した。内側及び外側流量は両方とも5ml/時であった。第1の(内側)区画を視覚化するために、2000万個のARPE19-FVIII細胞/mlアルギン酸塩溶液を、カプセルの第1の(内側)区画中にカプセル化した。
実施例10において調製されたヒドロゲルカプセルを、カプセルをC57/BL6マウスの腹腔内に1週間にわたって移植することによって、インビボでの線維化について調べた。このマウスモデルにおいて、ヒトRPE細胞などのカプセル化異種細胞株は、一般に、線維化反応を誘発する。回収時に、粒子を、線維化の存在について撮像し、初期破壊を、テクスチャーアナライザを用いて測定した。結果が、図7A~7Fに示される。
第2の(外側)区画における可変量(低、中程度、又は高)の化学修飾を有するヒドロゲルカプセルにおける1~4週間にわたるインビボでのマウスマクロファージ付着の程度を、以下のように調べた。カプセルを、実施例10に記載されるように調製し、実施例11と同様にC57/BL6マウスに移植し、次に、移植の1、2、及び4週間後の時点で回収した。回収時に、粒子を、免疫蛍光染色(抗F4/80)を用いてマウスマクロファージの存在について撮像した。結果が、図9A~9Kに示される。
例示的な粒子の第2の(外側)区画における化学修飾のレベルを、以下に記載される方法を用いて、線維化に対するその影響について調べた。実施例10において調製された低、中程度、及び高コンジュゲーションカプセルを使用した。さらに、中程度-高(4.79%のN)及び2倍の高さ(9.00%のN)のコンジュゲーションカプセルを、実施例10に記載される方法を用いて調製し、ここで、%窒素が、燃焼分析によって決定され、ポリマーにコンジュゲートされた小分子の量に相当する。次に、カプセルを、実施例11に記載されるようにC57/BL6マウスに移植し、移植の2週間後の時点で回収した。回収されたカプセルの線維化を、明視野イメージングを用いて分析し、ここで、カプセルの周りの不透明な層が、線維化を示す。結果が、図10A~10Eに示される。
実施例13に使用されるカプセルの機械的強度を、テクスチャーアナライザを用いて、初期破壊によって測定した。対照、中程度、中程度-高、高、及び2倍の高さのコンジュゲーションカプセルのそれぞれを、移植前及び移植後段階の両方で機械的強度について試験した。結果が、図11に示される。
線維化に対する抵抗性を与えるための手段としてのヒドロゲルカプセルの第2の(外側)区画における式(I)のコンジュゲート又は非コンジュゲート化合物の間の相違を、以下の実験を用いて決定した。
2つのポリマーブレンドのアルギン酸塩溶液(様々な比率の低分子量アルギン酸塩(CM-LMW)対非修飾高分子量アルギン酸塩(U-HMW)を含有する)、及び可変量(中程度、中程度-高、又は高)の式(I)の化合物から調製されたカプセルを、以下の実験を用いて、インビボでのそれらの線維化抵抗性について比較した。
FVIII-BDDを発現する単一のARPE-19細胞をカプセル化する1区画又は2区画ヒドロゲルミリカプセルの組成物を、様々な細胞充填濃度を有する実施例3に記載される70:30のCM-Alg:U-Alg溶液の液滴を架橋溶液中に押し出すことによって調製した。細胞を含まないか又はカプセル全体にわたって分散された5000個の細胞を含む1区画カプセルを、対照として調製した。2区画カプセルは、細胞を含まない第2の(外側)区画及びカプセル当たり5000又は2500個の細胞を含む第1の(内側)区画を有していた。2500及び5000個の細胞を含むカプセルを、50%:50%の外側:内側体積比を用いて調製した。2500個の細胞を含むカプセル及びより高密度の第2の(外側)区画を、75%:25%の外側:内側体積比を用いて調製した。カプセルを、0.5mlのカプセル/マウスで、C57/BL6マウスの腹腔内に移植した。カプセルを、14日後に回収し、線維化の存在又は非存在を観察するために撮像した。このマウスモデルにおいて、カプセル中の異種ARPE-19細胞が、FBRを誘発すると予想された。
懸濁液中で成長するHEK293F細胞を、直径約1.5mmの2区画ヒドロゲルミリカプセルの内側区画中にカプセル化した。カプセルを、内側及び外側区画の両方を形成するために、実施例3に記載される70:30のCM-Alg:U-MW-Alg溶液を用いて調製した。内側区画中の細胞充填濃度は、2000万個のHEK293F細胞/mlであった(1.5mmの1区画カプセル中の1000万個の細胞/mlアルギン酸塩溶液に相当する)。2区画カプセルを、5ml/時の内側及び外側流量を用いて作製した。対照として、直径約1.5mmの1区画カプセルを、1000万個のHEK293F細胞/mlを含む同じ70:30のCM-Alg:U-MW-Algアルギン酸塩溶液を用いて調製した。カプセルを、7日間にわたって37℃、5%のCO2でインキュベートし、次に、顕微鏡検査によって観察した。
カプセル化細胞によって発現されるタンパク分子が2区画ヒドロゲルカプセルから放出され得るかどうかを決定するために、FVIII-BDDを発現する組み換えARPE19細胞を、2区画カプセル中にカプセル化し、タンパク質分泌を、24時間後に測定した。
単一のARPE-19:FIX細胞をカプセル化する2区画ヒドロゲルミリカプセル(1.5mm)の組成物を、様々な細胞充填濃度を有する実施例3に記載される70:30のCM-Alg:U-Alg溶液の液滴を架橋溶液中に押し出すことによって調製した。細胞を、内側区画中に200万、2000万、1億、3億個の細胞/mlアルギン酸塩でカプセル化した(1.5mmの1区画カプセル中の100万、1000万、5000万、1億5000万個の細胞/mlアルギン酸塩溶液に相当する)。カプセルを、ヌードマウスの腹腔内に移植し(0.5ml/マウス)、5日後に回収した。血漿及び腹腔液中のFIXのレベルを、ELISAによって測定した。
単一のARPE-19:FIX細胞をカプセル化する2区画ヒドロゲルミリカプセルの組成物を、前の実施例と同様に調製したが、細胞を、内側区画を形成するのに使用される1億、2億、3億及び6億4600万個の細胞/mlアルギン酸塩溶液でカプセル化した(1.5mmの1区画カプセル中の5000万、1億、1億5000万、3億2300万個の細胞/mlアルギン酸塩溶液に相当する)。カプセルを、ヌードマウスの腹腔内に移植し(0.5ml/マウス)、4週間後に回収した。腹腔液中のFIXのレベルを、ELISAによって測定した。
1.0mm又は0.75mmのカプセル目標サイズを有する2区画カプセル組成物を、以下の調整を伴い、前の実施例に記載されるように調製した。第2の(外側)区画を形成するのに使用されるアルギン酸塩溶液は、CM-Alg-101対U-HMW-Algの70:30の比率でU-HMW-Algと混合された中程度コンジュゲーションレベルの化合物101(例えば、実施例10に記載されるように調製される)と共にCM-Alg-101を含有していた。ヒトFVIIIを発現するように組み換えられたARPE19細胞(5000万個の細胞/ml)の懸濁液を含む同じ混合されたアルギン酸塩溶液を用いて、第1の(内側)区画を形成した。1.0mmのカプセルのカプセル目標サイズを有するカプセル組成物を、同心針(20G OD/26G ID)、7.3kVの電圧、それぞれ5mL/時の第1及び第2の区画流量、及び30~35液/10秒のカプセル滴下速度を用いて生成した。0.75mmの目標サイズを有するカプセル組成物を、同心針(20G OD/26G ID)、約7.5kVの電圧、それぞれ5mL/時の第1及び第2の区画流量、及び35~40滴/10秒のカプセル滴下速度を用いて調製した。
本出願は、それらの全体が参照により本明細書において援用されている、種々の発行された特許、公開された特許出願、学術記事、書籍、マニュアル及び他の刊行物を参照する。援用された文献のいずれかと、本明細書との間に齟齬が存在する場合、本明細書が優先されるべきである。加えて、従来技術に属する本開示の特定の実施形態のいずれかは、いずれかの1つ以上の請求項からは明示的に除外され得る。このような実施形態は技術分野における当業者に公知であるとみなされるため、これらは、本明細書において明示的に除外されていない場合においても除外され得る。本開示の特定の実施形態のいずれかは、従来技術の存在に関連しているかに関係なく、いかなる理由によってもいずれかの請求項から除外可能である。
Claims (29)
- a)アルギン酸を含む第1の区画と;
b)アルギン酸を含む第2の区画と;
c)式(I-a):
(式中、
Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-、-C(O)O-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(RC)-、-N(RC)C(O)-、-C(O)N(RC)-、-N(RC)N(RD)-、-NCN-、-N(RC)C(O)(C1~C6-アルキレン)-、-N(RC)C(O)(C2~C6-アルケニレン)-、-C(=N(RC)(RD))O-、-S-、-S(O)x-、-OS(O)x-、-N(RC)S(O)x-、-S(O)xN(RC)-、-P(RF)y-、-Si(ORA)2-、-Si(RG)(ORA)-、-B(ORA)-、又は金属であり、これらの各々は、結合基に任意選択により結合され、1個以上のR1で任意選択により置換されており;
L1及びL3の各々は独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、1個以上のR2で任意選択により置換されており;
L2は結合であり;
Mは、各々が1個以上のR3で任意選択により置換されている、ヘテロアルキル、又はアリールであり;
Pは、1個以上のR4で任意選択により置換されているトリアゾリルであり;
Zは、各々が1個以上のR5で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
RA、RB、RC、RD、RE、RF、及びRGの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、1個以上のR6で任意選択により置換されており;
又はRC及びRDは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1個以上のR6で任意選択により置換されている環を形成し;
R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、-ORA1、-C(O)ORA1、-C(O)RB1、-OC(O)RB1、-N(RC1)(RD1)、-N(RC1)C(O)RB1、-C(O)N(RC1)、SRE1、S(O)xRE1、-OS(O)xRE1、-N(RC1)S(O)xRE1、-S(O)xN(RC1)(RD1)、-P(RF1)y、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、1個以上のR7で任意選択により置換されており;
RA1、RB1、RC1、RD1、RE1、及びRF1の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、1個以上のR7で任意選択により置換されており;
各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり;
xは1又は2であり;
yは2、3、又は4である)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と
を含み、
(i)前記第1の区画が、前記第2の区画で取り囲まれており、
式(I-a)の化合物は、粒子の外面に配置され、
前記粒子が、前記第1及び第2の区画の間の境界面を含み;
(ii)前記第2の区画が、式(I-a)の化合物を含み;及び
(iii)前記第1の区画がポリペプチドを発現する細胞を含み、前記第2の区画が細胞を含まない、
粒子。 - 前記第2の区画の差分体積が、前記第1の区画の体積より1.5倍、2倍、3倍、又は5倍小さい、請求項1に記載の粒子。
- 前記第2の区画の差分体積が、前記第1の区画の体積より約1%、2%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、又は75%小さい、請求項1又は2に記載の粒子。
- 前記粒子が、1ミリメートル~5ミリメートルの最大線形寸法(LLD)を有する、請求項1~3のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記第2の区画の外側境界と前記第1及び第2の区画の間の境界面との間の平均距離が、500ナノメートル~500マイクロメートルである、請求項1~4のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記粒子が、少なくとも5×106、10×106、15×106又は20×106個の細胞/mLを含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記1つ又は複数の細胞が、単一細胞、1つ以上のスフェロイドとして存在するか、又は1つ以上のマイクロキャリアに結合される、請求項1~6のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記細胞が、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、間葉系幹細胞(MSC)、又はケラチン生成細胞である、請求項1~7のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記細胞が、網膜色素上皮(RPE)細胞又はMSCである、請求項1~8のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記細胞が膵島細胞である、請求項1~8のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記ポリペプチドが、第VIII因子タンパク質若しくはその変異体又は第IX因子タンパク質若しくはその変異体である、請求項1~10のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記ポリペプチドが、インスリンである、請求項1~10のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記粒子が、ヒドロゲルカプセルであり、
a)前記第1の区画が、ポリペプチドを発現するように組み換えられた複数の細胞を含み;
b)前記第1の区画が、前記第2の区画で取り囲まれ;
c)前記第2の区画が、細胞を含まず;
d)ここで、前記粒子の前記第2の区画及び外面が、式(I-a)の前記化合物で化学修飾されたアルギン酸塩を含む、請求項1に記載の粒子。 - 前記化学修飾アルギン酸塩が、抗線維特性及び所望の機械的強度の両方を有する前記粒子を提供する量で、式(I-a)の前記化合物を含む、請求項14に記載の粒子。
- 化合物101が、窒素パーセントの燃焼分析によって決定した際に、少なくとも2.0%且つ9.0%未満の窒素(N)の密度(好ましくは、3.0%~8.0%、4.0%~7.0%、5.0%~7.0%、又は6.0%~7.0%)で、前記化学修飾アルギン酸塩中に存在する、請求項16に記載の粒子。
- 前記第1の区画が、式(I-a)の化合物を含まないアルギン酸塩溶液から形成される、請求項14又は15に記載の粒子。
- 約1mm~約2mmの平均直径又は約0.75~約1.0mmの平均直径を有する、請求項14~18のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記第1の区画が、約1000万~約5000万個の細胞/ml、5000万~約5億個の細胞/ml、約7500万~約4億5000万個の細胞/ml、約1億~約4億5000万個の細胞/ml、約1億~約4億個の細胞/ml、又は約1億~約3億個の細胞/mlを含むアルギン酸塩溶液から形成される、請求項14~19のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記細胞が、ARPE19細胞に由来し、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号23、配列番号26、配列番号27、及び配列番号28を含む外因性のヌクレオチド配列を含む、請求項14~20のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記外因性のヌクレオチド配列が、配列番号23を含む、請求項21に記載の粒子。
- 前記外因性のヌクレオチド配列が、配列番号15又は配列番号27を含む、請求項21又は22に記載の粒子。
- 前記外因性のヌクレオチド配列が、配列番号19又は配列番号28を含む、請求項21又は22に記載の粒子。
- ポリマー溶液の複数の液滴を、粒子を生成するのに十分な期間にわたって水性架橋溶液と接触させることを含む方法によって作製され、ここで、前記架橋溶液が、架橋剤、緩衝液、及び浸透圧調整剤を含む、請求項1~24のいずれか一項に記載の粒子。
- 請求項1~25のいずれか一項に記載の粒子を含む複数の粒子の調製物。
- 薬学的に許容可能な調製物である、請求項26に記載の調製物。
- 請求項1~25のいずれか一項に記載の粒子を作製する方法。
- 患者への、物質を必要とする患者を処置するのに使用するための粒子の組成物であって、前記処置が、
前記物質を含むか又は前記物質を生成する能力を有する、請求項1~25のいずれか一項に記載の粒子を提供すること;及び
前記粒子を前記患者の身体に配置すること
を含む、粒子の組成物。
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