JP7531479B2 - Ｂｒｄ４阻害剤及びその製造方法と使用 - Google Patents

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Description

本発明は薬物化学の分野に属し、具体的にはＢＲＤ４阻害剤及びその製造方法と使用に関するものである。
ＢＥＴファミリーのブロモドメインタンパク質であるＢＲＤ４タンパク質は、ヒストン及び他のタンパク質と結合可能なアセチル化リジン残基を含み、遺伝子転写の調節及び細胞増殖の制御において重要な役割を果たしている。ＢＲＤ４タンパク質は、遺伝子転写の多くの局面を調節する、メディエーターやＰＡＦｃ、スーパー伸長複合体を含む巨大タンパク質複合体と関連している。Ｊａｎｇらの研究によって、（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００５，１９５２３－５３４）、ＢＲＤ４のキナーゼ活性は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩを直接リン酸化及び活性化することができ、それによって遺伝子の転写・発現を調節していることがわかった。また、ＤｅｖａｉａｈらのＲｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ２０１２，１０９，６９２７－６９３２によれば、ＢＲＤ４が欠乏した細胞は、細胞周期の進行に影響があると示されている。
例えば腫瘍、自己免疫性疾患又は炎症性疾患、ウイルス感染のようなヒトの疾病の多くは、ＢＲＤ４タンパク質と密接に関係していることが、研究によりわかっている。ＢＲＤ４タンパク質に関係する腫瘍としては、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、消化器癌、食道癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、上咽頭癌、卵巣癌、前立腺癌及び造血系腫瘍が挙げられる。造血系腫瘍については、研究により、リンパ腫、多発性骨髄腫及びＢ細胞急性リンパ性白血病を含むモデルにおいて、ＢＲＤ４と癌遺伝子ＭＹＣとの結合を妨害することにより、ＭＹＣ発現を阻害し得ることがわかっている。
ＢＲＤ４阻害剤は、ＢＲＤ４を標的とし、これを阻害するものであり、抗癌や抗炎症、及び様々な分野において非常に有益であることから、大手製薬各社や科学研究機構の高い関心を集めている。例えば、２０１３年にＨｅｒｎａｎｄｏ博士によって、ＢＲＤ４がメラノーマ細胞で過剰発現し、腫瘍細胞の増殖を維持しており、その発現が阻害されると、腫瘍細胞の成長速度が著しく低下することが見出された。また、陳チョンは、ＢＲＤ４阻害剤ＧＳＫ５２５７６２Ａの急性Ｂリンパ球白血病細胞の増殖とアポトーシスに与える影響とメカニズム、全国リンパ腫診断・治療プログレスセミナー、２０１４において、ＢＲＤ４阻害剤が急性Ｂリンパ球白血病細胞の増殖を阻害し、そのアポトーシスを促進し得ることを示した。また、倪萍らは、ＢＲＤ４阻害剤ＪＱ１による非小細胞肺癌の成長阻害に関する研究、『南京医科大学学報（自然科学版）、２０１５年０８号において、研究により、ＢＲＤ４阻害剤が非小細胞肺癌の成長を抑制し得ることを示した。現在、リジンアセチル化物とＢＲＤ４との特異的結合を遮断できる小分子化合物に関する研究が、次第に盛んになっている。
そのため、新たなＢＲＤ４阻害剤の研究は、ＢＥＴタンパク質に関連する各種疾患又は症状の治療に非常に重要な意味を持つ。
本発明の目的は、ＢＲＤ４阻害剤及びその製造方法と使用を提供することである。
本発明は、まず、式（Ｉ）に示す化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物を提供する。
Figure 0007531479000001
ただし、Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、置換アリール基、置換ヘテロアリール基、
Figure 0007531479000002
から選択され、
Ｒ３が－ＮＨＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、カルボキシ基、－ＣＯＮＨＲ８、－ＣＯＯＲ８、－ＣＯＲ８、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、－ＮＨＣＯＲ８、－ＮＨＣＯＮＨＲ８、アミノ基、
Figure 0007531479000003
から選択され、
Ｒ４が水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１～Ｃ８重水素化アルキル基から選択され、
ＡがＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択され、
ＢがＣＨ、Ｎから選択され、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ＝０、１、２であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ＣＯＮＨ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ基又はカルボキシ基で置換されたＣ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、－ＣＯＯＲ１０、ヒドロキシ基又はカルボキシ基で置換されたＣ１～Ｃ８のアルキル基、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１～Ｃ８重水素化アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ１０が水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル基から選択される。
さらに、前記Ｒ４がＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８重水素化アルキル基から選択される。
さらに、前記Ｒ４がメチル基、重水素化メチル基から選択される。
さらに、前記Ｒ１０が水素、エチル基から選択される。
さらに、前記式（Ｉ）に示す化合物が式（ＩＩ）に示す構造を有し、
Figure 0007531479000004
ただし、Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ＣＯＯＲ１０から選択され、Ｒ８がＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル基から選択され、Ｒ４がメチル基、重水素化メチル基から選択され、ＡがＣＨ２、Ｏ又はＳから選択され、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ＝０、１、２である。
さらに、前記式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）－１又は（ＩＩＩ）－２に示す構造を有し、
Figure 0007531479000005
ただし、ＢがＣＨ又はＮであり、Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ基、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基から選択され、Ｒ８がＣ１～Ｃ８アルキル基、ヒドロキシ基又はカルボキシ基で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ基又はカルボキシ基で置換されたＣ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル基から選択され、Ｒ４がメチル基、重水素化メチル基から選択され、ＡがＣＨ２、Ｏ又はＳから選択され、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ＝０、１、２であり、Ｒ２がハロゲンである。
さらに、前記式（Ｉ）に示す化合物が式（ＩＶ）に示す構造を有し、
Figure 0007531479000006
ただし、ＢはＣＨ又はＮであり、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立して水素、ハロゲンから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立して水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、ヒドロキシ基又はカルボキシ基で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８重水素化アルキル基から選択され、又はＲ１０、Ｒ１１は連結して五員環を形成し、Ｒ４はメチル基、重水素化メチル基から選択され、ＡはＣＨ２、Ｏ又はＳから選択され、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ＝０、１、２である。
さらに、前記式（Ｉ）に示す化合物が式（Ｖ）に示す構造を有し、
Figure 0007531479000007
ただし、Ｒ８はＣ１～Ｃ８アルキル基から選択され、Ｒ４はメチル基、重水素化メチル基から選択される。
さらに、前記式（Ｉ）に示す化合物が以下の化合物の１つである。
Figure 0007531479000008
Figure 0007531479000009
Figure 0007531479000010
Figure 0007531479000011

Figure 0007531479000012
本発明はまた、以下のルートの１つを含む、上記化合物を製造する方法を提供する。
ルート１
ルート２
本発明はまた、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物の、ＢＥＴタンパク質に関連する疾患又は症状を治療する薬物の製造における使用を提供する。
さらに、前記ＢＥＴタンパク質に関連する疾患又は症状が、腫瘍、自己免疫性疾患又は炎症性疾患、ウイルス感染である。
さらに、前記腫瘍が、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、消化器癌、食道癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、上咽頭癌、卵巣癌、前立腺癌であり、
好ましくは、前記造血系腫瘍が、リンパ腫、多発骨髄腫及びＢ細胞急性リンパ性白血病を含む造血系腫瘍から選択される。
さらに、前記腫瘍が乳癌、前立腺癌である。
さらに、前記自己免疫性疾患又は炎症性疾患が、アレルギー、アレルギー性鼻炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、退行性関節炎、皮膚疾患、臓器拒絶反応、湿疹、肝炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、敗血症、全身性エリテマトーデス、組織移植拒絶反応、１型糖尿病である。
さらに、前記ウイルス感染が、アデノウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルスへの感染である。
本発明はまた、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物を活性成分とし、薬学的に許容可能な補助材料又は補助成分を加えて薬学的に常用される製剤に調製される薬物組成物を提供する。
本発明はまた、同じ又は異なる規格単位製剤であって同時又は別々に投与される上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、及び抗腫瘍作用を有する他の薬物、及び薬学的に許容可能な担体を含む抗腫瘍効果を有する併用薬物を提供する。
さらに、前記抗腫瘍作用を有する他の薬物が化学療法薬物であり、好ましくは、前記化学療法薬物が標的薬物である。
さらに、前記標的薬物が、アンドロゲン受容体阻害剤又は他の標的薬物から選択される１種又は２種以上である。
さらに、前記標的薬がアンドロゲン受容体阻害剤である。
「抗腫瘍作用を有する他の薬物」とは、本発明に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物以外の、抗腫瘍作用を有する薬物を意味する。
「他の標的薬物」とは、アンドロゲン受容体阻害剤以外の、標的治療効果を有する抗腫瘍薬を意味する。
本発明が提供する化合物は複数種のヒト前立腺癌細胞（ＣＷＲ２２ＲＶ１及びＶｃａｐ）細胞並びに乳癌細胞（ＢＴ４７４、ＭＣＦ－７、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３）の増殖に対していずれも良好な阻害作用を有し、さらに、本発明の化合物とアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９とを併用することにより、前立腺癌細胞に対する阻害作用を著しく強化することができ、しかも阻害作用は濃度が上がるにつれて強くなった。これは、本発明の化合物が、単独で抗腫瘍薬物の製造に用いることができるだけでなく、例えばアンドロゲン受容体阻害剤や他の標的薬物等のような抗腫瘍作用を有する他の薬物と併用することもでき、それによって治療効果がより高い抗腫瘍薬物を製造し、特に前立腺癌及び乳癌の治療薬物を製造することを示している。
本発明において使用する用語の定義は以下のとおりである。特に説明がない限り、本文中の基（ｇｒｏｕｐ、ｒａｄｉｃａｌ）又は用語によって提供される最初の定義は、明細書全編にわたって当該の基又は用語に適用され、また、本文中で具体的に定義されていない用語については、開示内容及び文脈に基づいて、当業者が考え得る意味を表すものとする。
「置換」とは、分子に含まれる水素原子が他の異なる原子又は分子によって置き換えられることを指す。
炭化水素基中の炭素原子含有量の最小値及び最大値は、接頭辞によって表される。例えば、接頭辞（Ｃａ～Ｃｂ）アルキル基は、任意の「ａ」から「ｂ」個の炭素原子を含むアルキル基を表す。従って、例えば、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル基は、１～８個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
前記Ｃ１～Ｃ８のアルキル基とは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８のアルキル基、すなわち、１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を指し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などが挙げられる。
前記シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの環状アルキル基を指す。
前記ハロゲンとは、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子を指す。
「薬学的に許容可能な」という用語は、担体、輸送物、希釈剤、補助材料及び／又は形成された塩が、通常、薬物の剤型を構成する他の成分と化学的又は物理的に許容しあい、受容体と生理学的に許容しあうことを意味する。
「塩」及び「薬に用いることが可能な塩」という用語は、上記化合物又はその立体異性体を、無機及び／又は有機の酸及び塩基と形成する酸及び／又は塩基性塩であり、両性イオン塩（内塩）も含み、さらに第四級アンモニウム塩、例えばアルキルアンモニウム塩も含む。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製において直接得ることができる。上記化合物又はその立体異性体を一定量の酸又は塩基と、適切に（例えば、等しい当量）混合することによっても得ることができる。これらの塩は、溶液中で沈殿させ、濾過によって収集してもよく、あるいは溶媒の蒸発後に回収して得てもよく、又は水性媒体中で反応させた後に凍結乾燥させて得てもよい。
「ＳＯ２」は
Figure 0007531479000015
であり、「ＳＯ」は
Figure 0007531479000016
である。
「抗腫瘍作用を有する他の薬物」とは、本発明に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物以外の、従来技術において公知であり且つ抗腫瘍効果を有するすべての薬物を意味する。
当然ながら、本発明の上記内容に基づき、当分野の一般的な技術的知識や慣用的手段に照らし、本発明の上記基本的な技術的思想を逸脱しないという前提において、他の様々な形態の修正、置換又は変更を行うことができる。
以下、実施例という形の具体的な実施形態によって、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。但し、これをもって、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、いずれも本発明の範囲に属する。
反応式１は以下の通りである。
実施例１ 化合物７の合成
６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉｎｔ．６）の合成
Figure 0007531479000019
（Ｅ）－２－（５－ブロモ－２－メトキシ－３－ニトロピリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチルアミン（Ｉｎｔ．１）の合成
Figure 0007531479000020
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４Ｌ）を入れた１０Ｌの反応フラスコに５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチル－３－ニトロピリジン（２００ｇ，０．８ｍｏｌ），Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５７１．２ｇ，４．８ｍｏｌ）、メトキシリチウム（０．９ｇ，０．０２４ｍｏｌ）を加え、１１０℃まで加熱して３時間撹拌し反応させた。反応液を室温まで冷却した後、それを氷水（１２Ｌ）に加え、固体を十分に析出させた後、減圧濾過し、水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させた。赤褐色の固体粉末である中間体１（２４０ｇ）を得た。収率９８％。
４－ブロモ－７－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ．２）の合成
Figure 0007531479000021
１０Ｌの反応フラスコに溶媒である酢酸エチル（５Ｌ）と、還元鉄粉（２２３ｇ，３．９７ｍｏｌ）、酢酸（２．３Ｌ，３９．７ｍｏｌ）を加え、８０℃まで昇温した後、中間体化合物１（２４０ｇ，０．７９ｍｏｌ）を数回に分けて加えた。添加終了後、当該温度で反応を３０分間継続させた。冷却し、減圧濾過し、回転乾燥させ、エタノール（１Ｌ）と水（１Ｌ）の混合溶媒でスラリー状にした。減圧濾過して乾燥させた後に、中間体化合物２（１４０ｇ）を得た。収率７８％。
４－ブロモ－７－メトキシ－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ．３）の合成
Figure 0007531479000022
５Ｌの反応フラスコにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２Ｌ）と中間体化合物２（１４０ｇ，０．６２ｍｏｌ）を加えた。全て溶解させた後、氷水浴下で０℃まで冷却し、反応液にＮａＨ（４０ｇ，６０％，０．９９ｍｏｌ）を加え、反応による昇温が１０℃を超えないように制御した。ＮａＨの添加が終了して気泡の発生が止まった後、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１７７ｇ、０．９３ｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応液を６Ｌの水に注ぎ、固体を析出させ、減圧濾過し、固体を２００ｍＬの酢酸エチルで加熱溶解させ、６００ｍＬのｎ－ヘキサンを加えて、固体を析出させ、減圧濾過した後に中間体化合物３（１８８ｇ）を得た。収率８０％。
４－ブロモ－１－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉｎｔ．４）の合成
Figure 0007531479000023
５Ｌの反応フラスコに２Ｌの１，４－ジオキサン、メタノール（７８ｇ，２．４５ｍｏｌ）を加えた。室温下で塩化アセチル（１５４ｇ、１．９６ｍｏｌ）を反応フラスコに加えた。添加完了後、１時間撹拌を続けた。中間体化合物３（１８８ｇ、０．４９ｍｏｌ）を加えて、８０℃まで昇温し、一晩撹拌した。反応完了後、回転乾燥させ、３００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでスラリー状にし、減圧濾過後に中間体化合物４（１３９ｇ）を得た。収率７７％。
４－ブロモ－６－メチル－１－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉｎｔ．５）の合成
Figure 0007531479000024
５Ｌの反応フラスコに２Ｌの１，４－ジオキサン、中間体化合物４（７９ｇ，０．２１ｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１８ｇ，０．３２ｍｏｌ）、ヨウ化メチル（９２ｇ，０．６４ｍｏｌ）を加えて、室温下で一晩撹拌した。反応完了後、濾過し、回転乾燥させて、中間体化合物５（７５ｇ）を得た。収率９４％。
６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉｎｔ．６）の合成
Figure 0007531479000025
２Ｌの反応フラスコに８００ｍＬの１，４－ジオキサン、中間体化合物５（３８ｇ，０．１ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０２ｇ，０．４ｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０．４ｇ，０．２ｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｇ，０．０１ｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１１０℃まで昇温して、一晩撹拌した。反応完了後、濾過し、カラムクロマトグラフィーにより中間体化合物６（４０ｇ）を得た。収率９３％。
５－（２－ブロモ－４－ニトロフェニル）－５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン（化合物２）の合成
Figure 0007531479000026
５０ｍＬの反応フラスコに化合物１（１．１ｇ，５ｍｍｏｌ）、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（７９８ｍｇ，６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２７ｇ，１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を加え、系を８０℃で１０時間反応させた。反応終了後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１５ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製した後、化合物２（１．１５ｇ）を得た。収率７８％。マススペクトル：２９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
３－ブロモ－４－（５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）アニリン（化合物３）の合成
Figure 0007531479000027
５０ｍＬの反応フラスコに化合物２（８８８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、ラネーニッケル（５０ｍｇ）を加え、０℃でヒドラジン水和物（３ｍＬ）を加え、系を２０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１５ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製した後、化合物３（６７８ｍｇ）を得た。収率８５％。
マススペクトル：２６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
４－（５－アミノ－２－（５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタ－５－イル）フェニル）－６－メチル－１－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン（化合物５）の合成
Figure 0007531479000028
３０ｍＬの反応フラスコに化合物３（２６６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ．８（５５６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２１２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／０．３ｍＬ）を加え、系を窒素ガスの保護下にて１００℃で１０時間反応させた。反応終了後、反応液を３０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅｐ－ＴＬＣで精製した後、化合物５（２１９ｍｇ）を得た。収率４５％。
マススペクトル：４８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ－（エチルスルホニル）－Ｎ－（３－（６－メチル－７－オキソ－１－ｐ－トルエンスルホニル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタ－５－イル）フェニル）エタンスルホンアミド（化合物６）の合成
Figure 0007531479000029
３０ｍＬの反応フラスコに化合物５（１４６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１４３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃でエタンスルホニルクロリド（８８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、系を２０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を３０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅｐ－ＴＬＣで精製した後、化合物６（１２０ｍｇ）を得た。収率６０％。マススペクトル：６７３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタ－５－イル）フェニル）エタンスルホンアミド（化合物７）の合成
Figure 0007531479000030
３０ｍＬの反応フラスコに化合物６（１２０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＫＯＨ（４ｍＬ，４Ｍ）を加え、系を８０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を３０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅｐ－ＴＬＣで精製した後、化合物７（５８ｍｇ）を得た。収率７６％。
マススペクトル：４２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１３－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．３８（ｍ，４Ｈ）。
化合物８ Ｎ－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－５－イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000031
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物８を合成して得た。
マススペクトル：４４１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，７Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
化合物９ Ｎ－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（５－アザ－スピロ［２．５］オクタ－５－イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000032
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに５－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物９を合成して得た。
マススペクトル：４４１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２－６．１２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．０８（ｍ，５Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．１４（ｍ，１Ｈ），－０．０４（ｍ，１Ｈ）。
化合物１０ Ｎ－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000033
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１０を合成して得た。
マススペクトル：４３９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．８０（ｍ，４Ｈ）。
化合物１１ Ｎ－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000034
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１１の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１１を合成して得た。
マススペクトル：４１３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ）。
化合物１２ Ｎ－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）フェニル）オキセタン－３－スルホンアミドの合成
Figure 0007531479000035
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１２の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにエポキシブタン－３－スルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１２を合成して得た。
マススペクトル：４５５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．６０（ｍ，４Ｈ），４．６０－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ）。
化合物１３ Ｎ－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）フェニル）ブタン－１－スルホンアミドの合成
Figure 0007531479000036
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１３の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにブタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１３を合成して得た。
マススペクトル：４５５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０７（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２－６．０３（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．９８－２．８９（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６５（ｄｑ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．３６（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１４ Ｎ－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000037
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１４の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１４を合成して得た。
マススペクトル：４２６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１５ Ｎ－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000038
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１５の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１５を合成して得た。
マススペクトル：４１５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．１０（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。
化合物１６ Ｎ－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000039
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１６の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１６を合成して得た。
マススペクトル：４２９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．１１（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１７ Ｎ－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）フェニル）ブタン－１－スルホンアミドの合成
Figure 0007531479000040
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１７の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにブタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１７を合成して得た。
マススペクトル：４５７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．１１（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄｑ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１８ Ｎ－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000041
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１８を合成して得た。
マススペクトル：４４１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．１０（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８０（ｍ，４Ｈ）。
化合物１９ エチル－６－（４－（エタンスルホンアミド）－６－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサ－１，３－ジエン－１－イル）－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－１－カルボキシレートの合成
Figure 0007531479000042
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１－ギ酸エチル－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１９を合成して得た。
マススペクトル：４１５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．８２（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．０９（ｍ，８Ｈ），０．９３－０．７３（ｍ，２Ｈ）。
化合物２０ ６－（４－（エタンスルホンアミド）－２－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－１－カルボン酸の合成
Figure 0007531479000043
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１－ギ酸－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物２０を合成して得た。
マススペクトル：４８６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．８２（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．０９（ｍ，５Ｈ），０．９３－０．７３（ｍ，２Ｈ）。
反応式２は以下の通りである。
実施例２ 化合物２４の合成
１． ５－（２－ブロモ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン（化合物２２）の合成
Figure 0007531479000046
５０ｍＬの反応フラスコに化合物２１（１．２６ｇ，５ｍｍｏｌ）、５－アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（７９８ｍｇ，６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２７ｇ，１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を加え、系を８０℃で１０時間反応させた。反応終了後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１５ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製した後、化合物２２（１．３３ｇ）を得た。収率８１％。
マススペクトル：３３０．０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
２． ６－メチル－４－（５（メチルスルホニル）－２－（５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタ－５－イル）フェニル）－１－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン（化合物２３）の合成
Figure 0007531479000047
３０ｍＬの反応フラスコに化合物２２（３２９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、化合物４（５５６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２１２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／０．３ｍＬ）を加え、系を窒素ガスの保護下にて１００℃で１０時間反応させた。反応終了後、反応液を３０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅｐ－ＴＬＣで精製した後、化合物２３（２６４ｍｇ）を得た。収率４８％。
マススペクトル：５５２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
３． ６－メチル－４－（５（メチルスルホニル）－２－（５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタ－５－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン（化合物２４）の合成
Figure 0007531479000048
３０ｍＬの反応フラスコに化合物２３（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＫＯＨ（４ｍＬ，４Ｍ）を加え、系を８０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を３０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅｐ－ＴＬＣで精製した後、化合物２４（４６ｍｇ）を得た。収率７８％。
マススペクトル：３９８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２２－１２．０１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），０．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）。
化合物２５ ４－（５（エチルスルホニル－２－（５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタ－５－イル）フェニル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000049
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２５の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－エチルスルホニルベンゼンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２５を合成して得た。
マススペクトル：４１２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２２－１２．０１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．２（ｍ，３Ｈ），０．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）。
化合物２６ ６－メチル－４－（５（メチルスルホニル）－２－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000050
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２６の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２６を合成して得た。
マススペクトル：４１２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，４Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
化合物２７ ６－メチル－４－（５（メチルスルホニル）－２－（５－アザ－スピロ［２．５］オクタ－５－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000051
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２７の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに５－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２７を合成して得た。
マススペクトル：４１２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２－６．１２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．１４（ｍ，１Ｈ），－０．０４（ｍ，１Ｈ）。
化合物２８ ４－（５－（シクロプロピルスルホニル）－２－（５－アザ－スピロ［２．５］オクタ－５－イル）フェニル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000052
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに５－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－シクロプロピルスルホニルベンゼンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２８を合成して得た。
マススペクトル：４３８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２－６．１２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，５Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．１４（ｍ，１Ｈ），－０．０４（ｍ，１Ｈ）。
化合物２９ ４－（５－（シクロプロピルスルホニル）－２－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）フェニル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000053
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－アザ－スピロ［３．３］へプタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－シクロプロピルスルホニルベンゼンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２９を合成して得た。
マススペクトル：４２４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．８５（ｍ，４Ｈ）。
化合物３０ ６－メチル－４－（５－（メチルスルホニル）－２－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000054
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物３０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物３０を合成して得た。
マススペクトル：３９８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ）。
化合物３１ ６－メチル－４－（５－（オキセタン－３－イルスルホニル）－２－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000055
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物３１の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－アザ－スピロ［３．３］へプタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに３－（３－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）スルホニルエポキシブタンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物３１を合成して得た。
マススペクトル：４４０．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．６５（ｍ，４Ｈ），４．７２－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ）。
化合物３２ ４－（５－（メチルスルホニル）－２－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）フェニル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000056
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物３２の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－アザ－スピロ［３．３］へプタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－ブチルスルホニルベンゼンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物３２を合成して得た。
マススペクトル：４４０．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０８－０．９３（ｍ，３Ｈ）。
化合物３３ ４－（５（エチルスルホニル）－２－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）フェニル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000057
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物３３の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－アザ－スピロ［３．３］へプタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－エチルスルホニルベンゼンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物３３を合成して得た。
マススペクトル：４１２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１３（ｍ，３Ｈ）。
化合物３４ ６－メチル－４－（５（メチルスルホニル）－２－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000058
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物３４の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物３４を合成して得た。
マススペクトル：４００．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）。
化合物３５ ４－（５（エチルスルホニル）－２－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）フェニル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000059
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物３５の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］へプタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－エチルスルホニルベンゼンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物３５を合成して得た。
マススペクトル：４１４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）。
化合物３６ ４－（５（ブチルスルホニル）－２－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）フェニル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000060
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物３６の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］へプタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－ブチルスルホニルベンゼンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物３６を合成して得た。
マススペクトル：４４２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０８－０．９３（ｍ，３Ｈ）。
化合物３７ ４－（５（シクロプロピルスルホニル）－２－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）フェニル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000061
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物３７の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］へプタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－シクロプロピルスルホニルベンゼンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物３７を合成して得た。
マススペクトル：４２６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．８５（ｍ，４Ｈ）。
化合物３８ エチル－６－（２－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（メチルスルホニル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボキシレートの合成
Figure 0007531479000062
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物３８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタンの代わりに１－ギ酸エチル－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物３８を合成して得た。
マススペクトル：４８４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．８２（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．０９（ｍ，５Ｈ），０．９３－０．７３（ｍ，２Ｈ）。
化合物３９ ６－（２－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（メチルスルホニル）フェニル）－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－１－カルボン酸の合成
Figure 0007531479000063
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物３９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタンの代わりに１－ギ酸－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物３９を合成して得た。
マススペクトル：４５６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．８２（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．７３（ｍ，２Ｈ）。
化合物４０ Ｎ－（３－（７－オキソ－６（トリデューテロメチル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタ－５－イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
４－ブロモ－６－デューテロメチル－１－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉｎｔ．７）の合成
Figure 0007531479000064
５Ｌの反応フラスコに２Ｌの１，４－ジオキサン、中間体化合物４（７９ｇ，０．２１ｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１８ｇ，０．３２ｍｏｌ）、重水素化ヨードメタン（９２ｇ，０．６４ｍｏｌ）を加えて、室温下で一晩撹拌した。反応完了後、濾過し、回転乾燥させて、中間体化合物７（７５ｇ）を得た。収率９４％。
６－デューテロメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉｎｔ．８）の合成
Figure 0007531479000065
２Ｌの反応フラスコに８００ｍＬの１，４－ジオキサン、中間体化合物７（３８．３ｇ，０．１ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０２ｇ，０．４ｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０．４ｇ，０．２ｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｇ，０．０１ｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１１０℃まで昇温して、一晩撹拌した。反応完了後、濾過し、カラムクロマトグラフィーにより中間体化合物８（４０．２ｇ）を得た。収率９３％。
化合物４０の合成
Figure 0007531479000066
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物４０の合成を実現した。ここで、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物４０を合成して得た。
マススペクトル：４３０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１３－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．３８（ｍ，４Ｈ）。
化合物４１ Ｎ－（３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－５－イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000067
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物４１の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物４１を合成して得た。
マススペクトル：４４４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，７Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
化合物４２ Ｎ－（３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（５－アザ－スピロ［２．５］オクタ－５－イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000068
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物４２の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに５－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物４２を合成して得た。
マススペクトル：４４４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２－６．１２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．０８（ｍ，５Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．１４（ｍ，１Ｈ），－０．０４（ｍ，１Ｈ）。
化合物４３ Ｎ－（３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000069
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物４３の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物４３を合成して得た。
マススペクトル：４４２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．８０（ｍ，４Ｈ）。
化合物４４ Ｎ－（３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000070
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物４４の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物４４を合成して得た。
マススペクトル：４１５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ）。
化合物４５ Ｎ－（３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）フェニル）オキセタン－３－スルホンアミドの合成
Figure 0007531479000071
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物４５の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにエポキシブタン－３－スルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物４５を合成して得た。
マススペクトル：４５８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．６０（ｍ，４Ｈ），４．６０－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ）。
化合物４６ Ｎ－（３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）フェニル）ブタン－１－スルホンアミドの合成
Figure 0007531479000072
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物４６の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにブタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物４６を合成して得た。
マススペクトル：４５８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０７（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２－６．０３（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．９８－２．８９（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６５（ｄｑ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．３６（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物４７ Ｎ－（３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000073
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物４７の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物４７を合成して得た。
マススペクトル：４２９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物４８ Ｎ－（３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000074
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物４８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物４８を合成して得た。
マススペクトル：４１８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．１０（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。
化合物４９ Ｎ－（３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000075
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物４９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物４９を合成して得た。
マススペクトル：４３２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．１１（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物５０ Ｎ－（３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）フェニル）ブタン－１－スルホンアミドの合成
Figure 0007531479000076
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物５０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにブタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物５０を合成して得た。
マススペクトル：４６０．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．１１（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．０２－２．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄｑ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物５１ Ｎ－（３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000077
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物５１の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物５１を合成して得た。
マススペクトル：４４４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．１０（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８０（ｍ，４Ｈ）。
化合物５２ エチル－６－（４－（エタンスルホンアミド）－６－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサ－１，３－ジエン－１－イル）－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－１－カルボキシレートの合成
Figure 0007531479000078
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物５２の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１－ギ酸エチル－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物５２を合成して得た。
マススペクトル：５１８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．８２（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．０９（ｍ，８Ｈ），０．９３－０．７３（ｍ，２Ｈ）。
化合物５３ ６－（４－（エタンスルホンアミド）－２－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－１－カルボン酸の合成
Figure 0007531479000079
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物５３の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１－ギ酸－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物５３を合成して得た。
マススペクトル：４９０．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．８２（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．０９（ｍ，５Ｈ），０．９３－０．７３（ｍ，２Ｈ）。
化合物５４ ６－トリデューテロメチル－４－（５（メチルスルホニル）－２－（５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタ－５－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000080
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物５４の合成を実現した。ここで、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物５４を合成して得た。
マススペクトル：４０１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２２－１２．０１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），０．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）。
化合物５５ ４－（５（エチルスルホニル－２－（５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタ－５－イル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000081
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物５５の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、 ２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－エチルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物５５を合成して得た。
マススペクトル：４１５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２２－１２．０１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．２（ｍ，３Ｈ），０．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）。
化合物５６ ６－トリデューテロメチル－４－（５（メチルスルホニル）－２－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000082
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物５６の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物５６を合成して得た。
マススペクトル：４１５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，４Ｈ），１．１６（ｓ，４Ｈ），０．２１（ｓ，４Ｈ）。
化合物５７ ６－トリデューテロメチル－４－（５（メチルスルホニル）－２－（５－アザ－スピロ［２．５］オクタ－５－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000083
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物５７の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに５－アザ－スピロ［２．５］オクタンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物５７を合成して得た。
マススペクトル：４１５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２－６．１２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．１４（ｍ，１Ｈ），－０．０４（ｍ，１Ｈ）。
化合物５８ ４－（５－（シクロプロピルスルホニル）－２－（５－アザ－スピロ［２．５］オクタ－５－イル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000084
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物５８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに５－アザ－スピロ［２．５］オクタンを使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－シクロプロピルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物５８を合成して得た。
マススペクトル：４４１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２－６．１２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，５Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．１４（ｍ，１Ｈ），－０．０４（ｍ，１Ｈ）。
化合物５９ ４－（５（シクロプロピルスルホニル）－２－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000085
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物５９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－シクロプロピルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物５９を合成して得た。
マススペクトル：４２６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．８５（ｍ，４Ｈ）。
化合物６０ ６－トリデューテロメチル－４－（５（メチルスルホニル）－２－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000086
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物６０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物６０を合成して得た。
マススペクトル：４００．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ）。
化合物６１ ６－トリデューテロメチル－４－（５（オキセタン－３－イルスルホニル）－２－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000087
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物６１の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに３－（３－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）スルホニルエポキシブタンを使用し、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物６１を合成して得た。
マススペクトル：４４３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．６５（ｍ，４Ｈ），４．７２－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ）。
化合物６２ ４－（５（ブチルスルホニル）－２－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000088
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物６２の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－ブチルスルホニルベンゼンを使用し、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物６２を合成して得た。
マススペクトル：４４３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０８－０．９３（ｍ，３Ｈ）。
化合物６３ ４－（５（エチルスルホニル）－２－（２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000089
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物６３の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－エチルスルホニルベンゼンを使用し、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物６３を合成して得た。
マススペクトル：４１５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１３（ｍ，３Ｈ）。
化合物６４ ６－トリデューテロメチル－４－（５（メチルスルホニル）－２－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000090
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物６４の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］オクタンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物６４を合成して得た。
マススペクトル：４０３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）。
化合物６５ ４－（５（エチルスルホニル）－２－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000091
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物６５の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－エチルスルホニルベンゼンを使用し、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物６５を合成して得た。
マススペクトル：４１７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）。
化合物６６ ４－（５（ブチルスルホニル）－２－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000092
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物６６の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－ブチルスルホニルベンゼンを使用し、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物６６を合成して得た。
マススペクトル：４４５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０８－０．９３（ｍ，３Ｈ）。
化合物６７ ４－（５（シクロプロピルスルホニル）－２－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000093
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物６７の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－シクロプロピルスルホニルベンゼンを使用し、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物６７を合成して得た。
マススペクトル：４２９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．８５（ｍ，４Ｈ）。
化合物６８ エチル－６－（２－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（メチルスルホニル）フェニル）－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－１－カルボキシレートの合成
Figure 0007531479000094
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物６８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１－ギ酸エチル－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物６８を合成して得た。
マススペクトル：４８７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．８２（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．０９（ｍ，５Ｈ），０．９３－０．７３（ｍ，２Ｈ）。
化合物６９ ６－（２－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（メチルスルホニル）フェニル）－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－１－カルボン酸の合成
Figure 0007531479000095
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物６９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１－ギ酸－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物６９を合成して得た。
マススペクトル：４５９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．８２（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．７３（ｍ，２Ｈ）。
化合物７０ Ｎ－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）ブチル－１－スルホンアミドの合成
Figure 0007531479000096
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物７０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにブタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物７０を合成して得た。
マススペクトル：４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．３８－１．２５（ｍ，４Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，７Ｈ），０．１８（ｓ，４Ｈ）。
化合物７１ Ｎ－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（５－アザ－スピロ［２．５］オクタ－５－イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000097
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物７１の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに５－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物７１を合成して得た。
マススペクトル：４２７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２－６．１２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．１４（ｍ，１Ｈ），－０．０４（ｍ，１Ｈ）。
化合物１７７ ６－メチル－４－（５－（メチルスルホニル）－２－（２－オキサ－７－アザ－スピロ［３．５］ノナ－７－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000098
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１７７の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－７－アザ－スピロ［３．５］ノナンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１７７を合成して得た。
マススペクトル：４２８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），１．５５（ｓ，４Ｈ）。
化合物１７８ ４－（２－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000099
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１７８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１７８を合成して得た。
マススペクトル：４４８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．０１－２．９７（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１７（ｍ，２Ｈ）。
化合物１７９ ４－（２－（１－（ヒドロキシメチル）－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000100
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１７９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１－（ヒドロキシメチル）－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１７９を合成して得た。
マススペクトル：４４２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．２０－６．１３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１６－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．８５（ｍ，３Ｈ）。
化合物１８０ ６－（２－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（メチルスルホニル）フェニル）－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－１－ホルムアミドの合成
Figure 0007531479000101
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１－ホルムアミド－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１８０を合成して得た。
マススペクトル：４５５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．２０－６．１３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１６－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．８５（ｍ，３Ｈ）。
化合物１８１ ６－（２－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（メチルスルホニル）フェニル）－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－１－シアンの合成
Figure 0007531479000102
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８１の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１－シアノ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１８１を合成して得た。
マススペクトル：４３７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．２０－６．１３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１６－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．８５（ｍ，３Ｈ）。
化合物１８２ ３．６－ジメチル－４－（５（メチルスルホニル）－２－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000103
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８２の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりに３，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ｐ－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１８２を合成して得た。
マススペクトル：４２６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．７７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．１５－１．０３（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
化合物１８３ ６－トリデューテロメチル－４－（５（メチルスルホニル）－２－（２－オキサ－７－アザ－スピロ［３．５］ノナ－７－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000104
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８３の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－７－アザ－スピロ［３．５］ノナン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１８３を合成して得た。
マススペクトル：４３１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），１．５５（ｓ，４Ｈ）。
化合物１８４ ４－（２－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000105
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８４の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１８４を合成して得た。
マススペクトル：４５１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），１．３０－１．１６（ｍ，６Ｈ）。
化合物１８５ ６－（２－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（メチルスルホニル）フェニル）－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－１－ホルムアミドの合成
Figure 0007531479000106
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８５の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１－ホルムアミド－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１８５を合成して得た。
マススペクトル：４５８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．２０－６．１３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１６－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．８５（ｍ，３Ｈ）。
化合物１８６ ４－（５（エチルスルホニル）－２－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）ピリジン－３－イル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000107
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８６の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに３－ブロモ－５－エチルスルホニル－２－フルオロピリジンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１８６を合成して得た。
マススペクトル：４２７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｓ，４Ｈ），０．２２（ｓ，４Ｈ）。
化合物１８７ ６－トリデューテロメチル－４－（５（メチルスルホニル）－２－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000108
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８７の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに３－ブロモ－５－メチルスルホニル－２－フルオロピリジンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１８７を合成して得た。
マススペクトル：４１６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２５－３．２０（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｓ，４Ｈ），０．２２（ｓ，４Ｈ）。
化合物１８８ ４－（５（イソプロピルスルホニル）－２－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）ピリジン－３－イル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000109
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに３－ブロモ－５－イソプロピルスルホニル－２－フルオロピリジンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１８８を合成して得た。
マススペクトル：４４４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｓ，４Ｈ），０．２２（ｓ，４Ｈ）。
化合物１８９ Ｎ－（３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－オキサ－７－アザ－スピロ［３．５］ノナ－７－イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000110
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１８９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－７－アザ－スピロ［３．５］ノナン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１８９を合成して得た。
マススペクトル：４４６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２－６．１２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，４Ｈ），１．５８（ｓ，４Ｈ）。
化合物１９０ Ｎ－（４－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－イル）－３－（メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000111
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１９０を合成して得た。
マススペクトル：４２９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．０８－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０１－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１９１ Ｎ－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタ－２－イル）フェニル）オキセタン－３－イルスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000112
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９１の合成を実現した。ここで、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにオキセタン－３－イルスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１９１を合成して得た。
マススペクトル：４５５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ， Ｊ ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ， Ｊ ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ， Ｊ ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ， Ｊ ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８－６．０１（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．６０（ｍ，４Ｈ），４．６０－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ， Ｊ ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），１．６２（ｔ， Ｊ ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．４０（ｍ，４Ｈ）。
化合物１９２ Ｎ－（４－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－イル）－３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000113
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９２の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１９２を合成して得た。
マススペクトル：４１５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．０８－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．０１－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，２Ｈ）。
化合物１９３ Ｎ－（４－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000114
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９３の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１９３を合成して得た。
マススペクトル：４７７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，９Ｈ）。
化合物１９４ Ｎ－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－オキサ－７－アザ－スピロ［３．５］ノナ－７－イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000115
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９４の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－７－アザ－スピロ［３．５］ノナン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１９４を合成して得た。
マススペクトル：４５７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，４Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，４Ｈ），１．５８（ｓ，４Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１９５ Ｎ－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－オキサ－７－アザ－スピロ［３．５］ノナ－７－イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000116
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９５の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－７－アザ－スピロ［３．５］ノナン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１９５を合成して得た。
マススペクトル：４４３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２－６．１２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，４Ｈ），１．５８（ｓ，４Ｈ）。
化合物１９６ Ｎ－（３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－オキサ－７－アザ－スピロ［３．５］ノナ－７－イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000117
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９６の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－７－アザ－スピロ［３．５］ノナン塩酸塩を使用し、第３ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物１９６を合成して得た。
マススペクトル：４６０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，４Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，４Ｈ），１．５８（ｓ，４Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１９７ Ｎ－エチル－３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000118
３－ブロモ－Ｎ－エチル－４－フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｉｎｔ．１３）の合成
Figure 0007531479000119
５０ｍＬの反応フラスコに化合物ＳＭ１（１．０８ｇ，４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、室温下で系に４０％エチルアミン水溶液（１ｍＬ）を加え、系を室温下で５時間反応させた。反応終了後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１５ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転除去した後に固体を得た。この固体にＤＭＳＯ（１５ｍＬ）、６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩（７３０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２７ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、系を８０℃で１０時間反応させた。反応終了後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１５ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製した後、化合物Ｉｎｔ．１３（１．４ｇ）を得た。収率９３．７％。マススペクトル：３７３，３７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９７の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、上記Ｉｎｔ．１３の合成条件を用い、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに３－ブロモ－４－フルオロベンゼン－１－スルホニルクロリドと４０％エチルアミン水溶液とを反応させて得られた固体中間体を使用し、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物１９７を合成して得た。
マススペクトル：４４４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．０７－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，７Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
化合物１９８ ５－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタ－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミドの合成
Figure 0007531479000120
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９８の合成を実現した。第１ステップの反応において、３－ブロモ－４－フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５－ブロモ－６フルオロピリジン－３－スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりにアンモニア水を使用し、６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物１９８を合成して得た。
マススペクトル：４０３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），６．０９－５．９８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．４６（ｓ，４Ｈ）。
化合物１９９ ５－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）ピリジン－３－スルホンアミドの合成
Figure 0007531479000121
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物１９９の合成を実現した。第１ステップの反応において、３－ブロモ－４－フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５－ブロモ－６フルオロピリジン－３－スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりにアンモニア水を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物１９９を合成して得た。
マススペクトル：４１７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，４Ｈ），１．１５（ｓ，４Ｈ），０．２２（ｓ，４Ｈ）。
化合物２００ ３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタ－５－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000122
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２００の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりにアンモニア水を使用し、６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２００を合成して得た。
マススペクトル：４０２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．４９－０．３５（ｍ，４Ｈ）。
化合物２０１ ３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタ－６－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000123
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２０１の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりにアンモニア水を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２０１を合成して得た。
マススペクトル：４１６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，４Ｈ），０．９９（ｓ，４Ｈ），０．００（ｓ，４Ｈ）。
化合物２０２ Ｎ－メチル－３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000124
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２０２の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりにメチルアミン水溶液を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２０２を合成して得た。
マススペクトル：４３０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２５．８，１０．０Ｈｚ，３Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，４Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝４６．２Ｈｚ，４Ｈ），０．００（ｓ，４Ｈ）。
化合物２０３ Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000125
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２０３の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりにジメチルアミン水溶液を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２０３を合成して得た。
マススペクトル：４４４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｓ，４Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｓ，４Ｈ），０．２０（ｓ，４Ｈ）。
化合物２０４ ４－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000126
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２０４の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりにジメチルアミン水溶液を使用し、６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２０４を合成して得た。
マススペクトル：４８０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｓ，４Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ），，１．４４－１．２０（ｍ，６Ｈ）。
化合物２０５ Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000127
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２０５の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりに２－ヒドロキシエチルアミンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２０５を合成して得た。
マススペクトル：４３０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，４Ｈ），０．２１（ｓ，４Ｈ）。
化合物２０６ Ｎ－メチル－５－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）ピリジン－３－スルホンアミドの合成
Figure 0007531479000128
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２０６の合成を実現した。第１ステップの反応において、３－ブロモ－４－フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５－ブロモ－６フルオロピリジン－３－スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりにメチルアミン水溶液を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２０６を合成して得た。
マススペクトル：４３１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｂｒ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｂｒ，４Ｈ），０．００（ｂｒ，４Ｈ）。
化合物２０７ Ｎ－エチル－５－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）ピリジン－３－スルホンアミドの合成
Figure 0007531479000129
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２０７の合成を実現した。第１ステップの反応において、３－ブロモ－４－フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５－ブロモ－６フルオロピリジン－３－スルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２０７を合成して得た。
マススペクトル：４４５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，４Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），０．９２（ｓ，４Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．００（ｓ，４Ｈ）。
化合物２０８ Ｎ－イソプロピル－５－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）ピリジン－３－スルホンアミドの合成
Figure 0007531479000130
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２０８の合成を実現した。第１ステップの反応において、３－ブロモ－４－フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５－ブロモ－６フルオロピリジン－３－スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりにイソプロピルアミンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２０８を合成して得た。
マススペクトル：４５９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，５Ｈ），０．９２（ｓ，４Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），０．００（ｓ，４Ｈ）。
化合物２０９ Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－６－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）ピリジン－３－スルホンアミドの合成
Figure 0007531479000131
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２０９の合成を実現した。第１ステップの反応において、３－ブロモ－４－フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５－ブロモ－６－フルオロピリジン－３－スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりにジメチルアミン水溶液を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２０９を合成して得た。
マススペクトル：４４５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，４Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｓ，４Ｈ），０．２０（ｓ，４Ｈ）。
化合物２１０ ４－（５（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）スルホニル）－２－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）ピリジン－３－イル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000132
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２１０の合成を実現した。第１ステップの反応において、３－ブロモ－４－フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５－ブロモ－６フルオロピリジン－３－スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりに３－ヒドロキシピロリジンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２１０を合成して得た。
マススペクトル：４４５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．１（ｍ，５Ｈ），０．９２－０．７８（ｍ，６Ｈ），０．００（ｓ，４Ｈ）。
化合物２１１ ６－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－５－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）ピリジン－３－スルホンアミドの合成
Figure 0007531479000133
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２１１の合成を実現した。第１ステップの反応において、３－ブロモ－４－フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５－ブロモ－６－フルオロピリジン－３－スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりにアンモニア水を使用し、６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２１１を合成して得た。
マススペクトル：４５３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），１．３０－１．１６（ｍ，６Ｈ）。
化合物２１２ ６－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－Ｎ－メチル－５－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）ピリジン－３－スルホンアミドの合成
Figure 0007531479000134
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２１２の合成を実現した。第１ステップの反応において、３－ブロモ－４－フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５－ブロモ－６－フルオロピリジン－３－スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりにメチルアミン水溶液を使用し、６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２１２を合成して得た。
マススペクトル：４６７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ， Ｊ ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ， Ｊ ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ， Ｊ ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ， Ｊ ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ， Ｊ ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ， Ｊ ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ， Ｊ ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ， Ｊ ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｔ， Ｊ ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物２１３ ６－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－Ｎ－トリデューテロメチル－５－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）ピリジン－３－スルホンアミドの合成
Figure 0007531479000135
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２１３の合成を実現した。第１ステップの反応において、３－ブロモ－４－フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５－ブロモ－６フルオロピリジン－３－スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりに重水素化メチルアミン塩酸塩を使用し、６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２１３を合成して得た。
マススペクトル：４７０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），１．３０－１．１６（ｍ，６Ｈ）。
化合物２１４ ４－（２－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000136
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２１４の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１．１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに３－ブロモ－５－メチルスルホニル－２－フルオロピリジンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２１４を合成して得た。
マススペクトル：４５２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），１．３０－１．１６（ｍ，６Ｈ）。
化合物２１５ ４－（２－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－５－（エチルスルホニル）ピリジン－３－イル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000137
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２１５の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに３－ブロモ－５－エチルスルホニル－２－フルオロピリジンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２１５を合成して得た。
マススペクトル：４６６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ， Ｊ ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ， Ｊ ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ， Ｊ ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ， Ｊ ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄｄ， Ｊ ＝１１．４，７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．４３（ｄ， Ｊ ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｄｄ， Ｊ ＝１４．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｄｄ， Ｊ ＝１２．１，４．８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２１６ ４－（５２－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－５－（イソプロピルスルホニル）ピリジン－３－イル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000138
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２１６の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに３－ブロモ－５－イソプロピルスルホニル－２－フルオロピリジンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２１６を合成して得た。
マススペクトル：４８０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．１６（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物２１７ ４－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－２－フルオロ－５－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000139
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２１７の合成を実現した。第１ステップの反応において、３－ブロモ－４－フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２，４－ジフルオロ－５－ブロモ－ベンゼンスルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりにアンモニア水を使用し、６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２１７を合成して得た。
マススペクトル：４７０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｓ，４Ｈ），１．４３－１．０７（ｍ，６Ｈ）。
化合物２１８ ４－（２－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－５－（エチルスルホニル）－４－フルオロフェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000140
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２１８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２，４－ジフルオロ－５－ブロモ－エチルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２１８を合成して得た。
マススペクトル：４８３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，４Ｈ），１．４３－１．０４（ｍ，６Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２１９ ４－（２－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－４－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000141
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２１９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２，４－ジフルオロ－５－ブロモ－メチルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２１９を合成して得た。
マススペクトル：４６９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ， Ｊ ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ， Ｊ ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ， Ｊ ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３－５．９６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．１６（ｍ，２Ｈ）。
化合物２２０ ３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）安息香酸の合成
Figure 0007531479000142
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２２０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに３－ブロモ－４フルオロ安息香酸を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２２０を合成して得た。
マススペクトル：３７８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．９８（ｓ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，４Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
化合物２２１ ３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）ベンズアミドの合成
Figure 0007531479000143
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２２１の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに３－ブロモ－４フルオロベンズアミドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２２１を合成して得た。
マススペクトル：３７７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，４Ｈ），１．１０（ｓ，４Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
化合物２２２ メチル－３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）ベンゾエートの合成
Figure 0007531479000144
５０ｍＬの反応フラスコに５ｍＬのＭｅＯＨを加え、化合物２２０（７５．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温下で５００ｕＬのジクロロスルホキシドを滴下し、一晩撹拌する。反応完了後、溶媒を回転除去し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、ｐｒｅｐ－ＴＬＣによりメチル－３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンゾエート（化合物２２２）６５ｍｇを得た。収率８３％。
マススペクトル：３９２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，４Ｈ），１．１２（ｓ，４Ｈ），０．２１（ｓ，４Ｈ）。
化合物２２３ ４－（５－アセチル－２－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000145
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２２３の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに３－ブロモ－４フルオロアセトフェノンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２２３を合成して得た。
マススペクトル：３７６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，４Ｈ），０．２０（ｓ，４Ｈ）。
化合物２２４ ４－（５－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－カルボニル）－２－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000146
５０ｍＬの反応フラスコに５ｍＬのＤＭＦを加え、化合物２２０（７５．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、１，１－ジオキシドチオモルホリン（５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩撹拌した。反応完了後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、ｐｒｅｐ－ＴＬＣによって化合物２２４、６０ｍｇを得た。収率７８％。
マススペクトル：４９５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１－６．１４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．９１（ｓ，４Ｈ），１．１３（ｓ，４Ｈ），０．２０（ｓ，４Ｈ）。
化合物２２５ ４－（５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）－２－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000147
５０ｍＬの反応フラスコにＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、化合物２２３（７５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１Ｍのメチルグリニャール試薬（５００ｕＬ）を滴下し、５時間撹拌した。反応完了後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、ｐｒｅｐ－ＴＬＣによって化合物２２５、４５ｍｇを得た。収率５８％。
マススペクトル：３９２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９８－１１．９２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，３Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，１Ｈ），６．１９－６．１５（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．８９（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，４Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｓ，４Ｈ），０．２０（ｓ，４Ｈ）。
化合物２２６の合成
Figure 0007531479000148
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２２６の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第４ステップにおいて、エタンスルホニルクロリドの代わりに塩化アセチルを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物２２６を合成して得た。
マススペクトル：３９１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，４Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
化合物２２７ Ｎ－（３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）アセトアミドの合成
Figure 0007531479000149
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２２７の合成を実現した。ここで、１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第３ステップにおいて、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、第４ステップにおいて、エタンスルホニルクロリドの代わりに塩化アセチルを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物２２７を合成して得た。
マススペクトル：３９４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，４Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
実施例３ 化合物２２８ １－メチル－３－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）尿素の合成
Figure 0007531479000150
４－（５－イソシアナト－２－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）－６－メチル－１－トルエンスルホニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉｎｔ．１５）の合成
Figure 0007531479000151
３０ｍＬの反応フラスコに化合物Ｉｎｔ．１４（４５０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２１６ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃でトリホスゲン（１８０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、系を２０℃で３時間反応させ、反応終了後、溶媒を回転除去して次のステップの反応に直接用いた。
１－メチル－３－（３－（６－メチル－７－オキソ－１－トルエンスルホニル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）尿素（Ｉｎｔ．１６）の合成
Figure 0007531479000152
３０ｍＬの反応フラスコに化合物Ｉｎｔ．１５（１５８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１４４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃でメチルアミン塩酸塩（４０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えて、系を２０℃で３時間反応させ、反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、ｐｒｅｐ－ＴＬＣによって化合物Ｉｎｔ．１６（１３２ｍｇ）を得た。収率７９％。
マススペクトル：５６０．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
１－メチル－３－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）尿素（２２８）の合成
Figure 0007531479000153
５０ｍＬの反応フラスコにＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、化合物Ｉｎｔ．１６（１１２ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温下でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えて、３時間撹拌した。反応完了後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、ｐｒｅｐ－ＴＬＣによって化合物２２８（６０ｍｇ）を得た。収率７５％。
マススペクトル：４０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，４Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
化合物２２９ １－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）－３－フェニル尿素の合成
Figure 0007531479000154
化合物２２８の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２２９の合成を実現した。第２ステップの反応において、メチルアミン塩酸塩の代わりにアニリンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２２８の合成と完全に一致させて、化合物２２９を合成して得た。
マススペクトル：４６８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５－７．４４（ｍ，６Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，４Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
化合物２３０ Ｎ－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（２－オキサ－７－アザスピロ［２．５］ノナン－７－イル）フェニル）アセトアミドの合成
Figure 0007531479000155
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２３０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに２－オキサ－７－アザ－スピロ［３．５］ノナン塩酸塩を使用し、第４ステップにおいて、エタンスルホニルクロリドの代わりに塩化アセチルを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物２３０を合成して得た。
マススペクトル：４０７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，４Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，４Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，４Ｈ）。
化合物２３１ ４－（２－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－５－（エチルスルホニル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000156
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２３１の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－エチルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２３１を合成して得た。
マススペクトル：４６５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），，３．１０（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．１６（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２３２ ４－（５（エチルスルホニル）－２－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000157
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２３２の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－エチルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２３２を合成して得た。
マススペクトル：４２９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），，３．１０（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
化合物２３３ ４－（２－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－５－（イソプロピルスルホニル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000158
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２３３の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－イソプロピルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２３３を合成して得た。
マススペクトル：４７９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），，３．２０－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．１６（ｍ，６Ｈ），１．３３－１．３１（ｍ，６Ｈ）。
化合物２３４ ４－（５（イソプロピルスルホニル）－２－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000159
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２３４の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－イソプロピルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２３４を合成して得た。
マススペクトル：４４３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），，３．２０－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．３３－１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，４Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
化合物２３５ ２－（（３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）スルホニル）酢酸の合成
Figure 0007531479000160
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２３５の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－酢酸スルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２３５を合成して得た。
マススペクトル：４５９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．４２（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），１．２４－１．１３（ｍ，４Ｈ），０．１８（ｓ，４Ｈ）。
化合物２３６ ２－フルオロ－５－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000161
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２３６の合成を実現した。第１ステップの反応において、３－ブロモ－４－フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２，４－ジフルオロ－５－ブロモ－ベンゼンスルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりにアンモニア水を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２３６を合成して得た。
マススペクトル：４３４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，４Ｈ），０．９９（ｓ，４Ｈ），０．０５（ｓ，４Ｈ）。
化合物２３７ ４－（２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）－４－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000162
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２３７の合成を実現した。第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－メチルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２３７を合成して得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ， Ｊ ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ， Ｊ ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ， Ｊ ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４－５．８６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，４Ｈ），０．９９（ｓ，４Ｈ），０．０４（ｓ，４Ｈ）。
化合物２３８ ４－（４－フルオロ－５－（メチルスルホニル）－２－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000163
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２３８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－メチルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２３８を合成して得た。
マススペクトル：４３３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３－５．９６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，４Ｈ），０．９９（ｓ，４Ｈ），０．０４（ｓ，４Ｈ）。
化合物２３９ ２－（（４－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－２－メチルプロピオン酸の合成
Figure 0007531479000164
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２３９の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－（２，２－ジメチル酢酸）スルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２３９を合成して得た。
マススペクトル：５２３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．８２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．１６（ｍ，２Ｈ）。
化合物２４０ （Ｒ）－４－（２－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－５－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000165
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２４０の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりに（Ｒ）－３－ピロリジノールを使用し、６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２４０を合成して得た。
マススペクトル：５２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２－６．０９（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．９３（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．７Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物２４１ （Ｓ）－４－（２－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－５－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000166
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２４１の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりに（Ｓ）－３－ピロリジノールを使用し、６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２４１を合成して得た。
マススペクトル：５２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．９０（ｍ，５Ｈ），１．８７－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，２Ｈ）。
化合物２４２ （Ｒ）－４－（５－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）スルホニル）－２－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000167
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２４２の合成を実現した。第１ステップの反応において、３－ブロモ－４－フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５－ブロモ－６フルオロピリジン－３－スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりに（Ｒ）－３－ピロリジノールを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２４２を合成して得た。
マススペクトル：４８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．３７－３．１７（ｍ，７Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．０Ｈｚ，４Ｈ），０．２２（ｓ，４Ｈ）。
化合物２４３ （Ｓ）－４－（５－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）スルホニル）－２－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000168
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２４３の合成を実現した。第１ステップの反応において、３－ブロモ－４－フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５－ブロモ－６フルオロピリジン－３－スルホニルクロリドを使用し、エチルアミン水溶液の代わりに（Ｓ）－３－ピロリジノールを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２４３を合成して得た。
マススペクトル：４８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．３６－３．１６（ｍ，７Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．１Ｈｚ，４Ｈ），０．２２（ｓ，４Ｈ）。
化合物２４４ １－（（４－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）ピロリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007531479000169
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２４４の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりにＤＬ－プロリンを使用し、６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２４４を合成して得た。
マススペクトル：５５０．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，４Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．１４（ｍ，８Ｈ）。
化合物２４５ ４－（５－アミノ－２－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000170
化合物５の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２４５－Ａの合成を実現した。第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物５の合成と完全に一致させて、化合物２４５－Ａを合成して得た。
３０ｍＬの反応フラスコに化合物２４５－Ａ（７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＫＯＨ（４ｍＬ，４Ｍ）を加え、系を８０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を３０ｍＬの水に注ぎ、３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅｐ－ＴＬＣで精製した後、化合物２４５（３９ｍｇ）を得た。収率７５％。
マススペクトル：３４９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，４Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，４Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
化合物２４６ Ｎ－（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタ－５－イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000171
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２４６の合成を実現した。ここで、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物２４６を合成して得た。
マススペクトル：４１３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１３－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），０．３８（ｍ，４Ｈ）。
化合物２４７ ４－（（３－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）フェニル）アミノ）－４－オキソ酪酸の合成
Figure 0007531479000172
化合物７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２４７の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第４ステップの反応において、エタンスルホニルクロリドの代わりにコハク酸無水物を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物７の合成と完全に一致させて、化合物２４７を合成して得た。
マススペクトル：４４９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１３．１２（ｓ，１Ｈ），１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），２．３５－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，４Ｈ），０．１９（ｓ，４Ｈ）。
化合物２４８ １－（２－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007531479000173
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２４８の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりにＤＬ－プロリンを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２４８を合成して得た。
マススペクトル：４１６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．２２（ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５１（ｍ，４Ｈ）。
化合物２４９ ４－（２－（２－（クロロメチル）ピロリジン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000174
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２４９－Ａの合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりにピロリジン－２－メタノールを使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２４９－Ａを合成して得た。
２５ｍＬの反応フラスコに化合物２４９－Ａ（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ジクロロスルホキシド（２ｍＬ）を加え、系を５０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を２０ｍＬの氷水に注ぎ、３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅｐ－ＴＬＣで精製した後、化合物２４９（１６３ｍｇ）を得た。収率７８％。
マススペクトル：４２０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０９－２．７１（ｍ，５Ｈ），１．６４－１．５１（ｍ，４Ｈ）。
化合物２５０ ４－（２－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－５－（エチルスルホニル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000175
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２５０の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－エチルスルホニルベンゼンを使用し、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２５０を合成して得た。
マススペクトル：４６５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．１７－６．０５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２５１ ４－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0007531479000176
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２５１の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりにアンモニア水を使用し、６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２５１を合成して得た。
マススペクトル：４５２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，４Ｈ），１．４４－１．２０（ｍ，６Ｈ）。
化合物２５２ （２Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－３－（６－トリデューテロメチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007531479000177
化合物１９７の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２５２の合成を実現した。第１ステップの反応において、エチルアミン水溶液の代わりにＬ－ヒドロキシプロリンを使用し、６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物１９７の合成と完全に一致させて、化合物２５２を合成して得た。
マススペクトル：５６６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，４Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，１Ｈ），１．３１－１．１４（ｍ，６Ｈ）。
化合物２５３ ４－（４－（１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタ－６－イル）－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－６－トリデューテロメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007531479000178
化合物２４の合成方法及び手順を用い、対応する試薬を使用して、化合物２５３の合成を実現した。ここで、第１ステップの反応において、５－アザ－スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩の代わりに１，１－ジフルオロ－６－アザ－スピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用し、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニルベンゼンの代わりに２，４－ジフルオロ－５－ブロモ－メチルスルホニルベンゼンを使用し、第２ステップの反応において、Ｉｎｔ．６の代わりにＩｎｔ．８を使用し、その他の反応における試薬及び反応条件は化合物２４の合成と完全に一致させて、化合物２５３を合成して得た。
マススペクトル：４６９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ， Ｊ ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ， Ｊ ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ， Ｊ ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４－５．８６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．８２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．１６（ｍ，２Ｈ）。
以下、本発明の有益な効果を、試験例の形式によって説明する。
用語・略語及び定義
ｍｇ ミリグラム
ｍＬ ミリリットル
μｇ マイクログラム
ｕＬ マイクロリットル
ｍＭ ミリモル
ｎＭ ナノモル
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ａｖｇ 平均値
ＳＤ 標準偏差
ＤＲＣ 用量反応曲線
試験例１ 本発明の化合物によるＢＲＤ阻害作用
１．実験の目的
ＢＲＤ４（Ｄ１＋Ｄ２）及びＢＲＤＴ（Ｄ１）タンパク質に対する化合物の結合作用を、均一系時間分解蛍光技術（ＨＴＲＦ）を用いて検出し、また、ＢＲＤ２（Ｄ１＋Ｄ２）及びＢＲＤ３（Ｄ１＋Ｄ２）タンパク質に対する化合物の結合作用を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ法を用いて検出する。
２．実験の背景
化合物をインビトロでスクリーニングし、各化合物を１０の濃度に段階希釈した。ＢＲＤ４（Ｄ１＋Ｄ２）、ＢＲＤＴ（Ｄ１）、ＢＲＤ２（Ｄ１＋Ｄ２）及びＢＲＤ３（Ｄ１＋Ｄ２）の４種類のタンパク質を選択し、それらのＩＣ５０値を測定した（表１参照）。
３．実験材料：
ＢＲＤ２（１，２）（ＢＰＳ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３１０２４）
ＢＲＤ３（１，２）（ＢＰＳ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３１０３５）
ＢＲＤＴ（Ｄ１）（Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３１４５０）
ＢＲＤ４（１，２）（ＢＰＳ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３１０４４）
（＋）－ＪＱ１（ＢＰＳ，Ｃａｔ．Ｎｏ．２７４０２）
４．化合物の処理：測定対象の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解させた後、保存濃度を１０ｍＭとした。
５．均一系時間分解蛍光の検出ステップ：
（１）検出プレートのレイアウトに従って、全ての化合物をＥｃｈｏプレート上で段階希釈した。ＤＭＳＯの最終希釈濃度は０．１％とした。
（２）化合物又はＤＭＳＯを、Ｅｃｈｏオートサンプラーを用いて３８４ウェルの検出プレートに移した。
（３）２倍濃度のタンパク質とポリペプチド混合物を検出プレートに加えた。
（４）２倍濃度の検出混合液を測定プレートに加え、３０秒間振とうさせた。
（５）室温下で２時間インキュベートした。
（６）Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチマイクロプレートリーダーで蛍光信号を読み取った（励起光波長は３４０ｎｍ、放射光波長は６１５ｎｍ及び６６５ｍであった）。
（７）カーブフィッティング
実験データをＥｘｃｅｌドキュメントに入力し、式（１）を用いて阻害率を得た。
式（１）：Ｉｎｈ％＝（Ｍａｘ－Ｓｉｇｎａｌ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）＊１００
得られたデータをＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアに入力し、式（２）を用いてＩＣ５０の値を得た。
式（２）：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
式中、Ｙ軸は阻害率であり、Ｘ軸は化合物濃度である。
６．ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出ステップ：
（１）１倍濃度の検出緩衝液の調製
１倍濃度の検出緩衝液（改良されたＨＥＰＥＳ緩衝液）を調製した。
（２）化合物の段階希釈
化合物を、Ｅｃｈｏオートサンプラーを用いて検出プレートに移し、段階希釈して、ジメチルスルホキシドの最終濃度を０．１％にした。
（３）タンパク質溶液の調製
タンパク質を１倍濃度の検出緩衝液に溶解させた。
（４）基質溶液の調製
ポリペプチドを１倍濃度の検出緩衝液に溶解させて、基質溶液を調製した。
（５）５μＬのタンパク質溶液を検出プレートに移し、５μＬの１倍検出緩衝液をネガティブコントロールのウェルに移した。
（６）室温下で１５分間インキュベートした。
（７）各ウェルに５μＬの基質溶液を添加して反応を開始させた。
（８）室温下で６０分間インキュベートした。
（９）１倍濃度の測定緩衝液中でアクセプター溶液及びドナー溶液を準備した。
１５μＬのアクセプター溶液及びドナー溶液を添加し、室温下で６０分間インキュベートするとともに、光の照射を回避した。
（１０）ＥｎＳｐｉｒｅ及びびＡｌｐｈａモードで終点を読み取った。
（１１）カーブフィッティング
実験データをＥｘｃｅｌドキュメントに入力し、式（１）を用いて阻害率を得た。
式（１）：Ｉｎｈ％＝（Ｍａｘ－Ｓｉｇｎａｌ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）＊１００
得られたデータをＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアに入力し、式（２）を用いてＩＣ５０の値を得た。
式（２）：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
式中、Ｙ軸は阻害率であり、Ｘ軸は化合物濃度である。
７．試験結果：
表１からわかるように、本発明の各化合物はいずれもＢＲＤタンパク質を効果的に阻害することができ、且つ阻害効果は特に顕著であった。
Figure 0007531479000179
試験例２ ＣＷＲ２２ＲＶ１細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害作用に関する生物学的測定
１．実験材料
ＣＷＲ２２ＲＶ１ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ（中国科学院セルバンク、ＴＣＨｕ１００）
ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９－１４１）
０．０１Ｍ ＰＢＳ（Ｂｉｏｓｈａｒｐ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６２２６２）
ＲＩＰＭ１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３０８０９０．０１）
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００１０）
Ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ－８（Ｓｉｇｎａｌｗａｙ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＰ００２）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）
Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ Ｔｕｂｅ，１５ｍｌ（Ｅｘｃｅｌｌ Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１５－０００１）
Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｄｉｓｈ，（Ｅｘｃｅｌｌ Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１６－０１２８）
９６－ｗｅｌｌ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｌｕｓｔｅｒ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５９９）
２．実験方法
（１）緩衝液の調製
Figure 0007531479000180
（２）実験手順：
１）ＣＷＲ２２ＲＶ１細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態が良好な細胞を９６ウェルプレートに接種し、各ウェル８０μＬ、各ウェルの細胞数を１５００として、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで一晩培養した。
２）薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で３０ｍＭの保存液に調製した。使用前に、さらにＤＭＳＯで３倍希釈し、さらに３倍段階希釈して、９段階の濃度を得た。さらに培養液で各濃度の化合物を２００倍希釈し（これにより培養系中のＤＭＳＯ濃度が０．１％となる）、１濃度につき２つのウェルを作った。希釈した化合物を２０μＬ取って細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ…）、軽く振とうさせて均一に混合した。別途、細胞のみを加えたネガティブコントロールウェル３つと、培養液のみを加えたブランク対照ウェル３つ（６ウェルそれぞれに２０μＬの培養液で２００倍希釈したＤＭＳＯを加えた）を設けた。
３．結果検出：
（１）６日間培養した後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ－８を加え、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで２．５時間継続して培養を行った。
（２）マルチマイクロプレートリーダーで、４５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）を測定した。
（３）データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６のＤｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ式を用いて分析し、ＩＣ５０値を得た。
本発明の化合物によるＣＷＲ２２ＲＶ１活性阻害のＩＣ５０（ｎＭ）について、結果を表２に示す。
４．試験結果：
表２から分かるように、本発明の各化合物はいずれもＣＷＲ２２ＲＶ１細胞を効果的に抑制することができた。
Figure 0007531479000181
Figure 0007531479000182
試験例３ ＢＴ４７４細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害作用に関する生物学的測定
１．測定の目的：ＢＴ４７４細胞の増殖に対する化合物の阻害作用を測定する。
２．実験材料
ＢＴ４７４ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ（中国科学院セルバンク、ＴＣＨｕ１４３）
ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９－１４１）
０．０１Ｍ ＰＢＳ（Ｂｉｏｓｈａｒｐ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６２２６２）
ＲＩＰＭ１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３０８０９０．０１）
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００１０）
Ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ－８（Ｓｉｇｎａｌｗａｙ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＰ００２）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）
Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ Ｔｕｂｅ，１５ｍｌ（Ｅｘｃｅｌｌ Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１５－０００１）
Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｄｉｓｈ，（Ｅｘｃｅｌｌ Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１６－０１２８）
９６－ｗｅｌｌ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｌｕｓｔｅｒ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５９９）
３．実験方法
（１）緩衝液の調製
Figure 0007531479000183
（２）実験手順：
１）ＢＴ４７４細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態が良好な細胞を９６ウェルプレートに接種し、各ウェル８０μＬ、各ウェルの細胞数を１５００として、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで一晩培養した。
２）薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭの保存液に調製した。使用前に、さらにＤＭＳＯで３倍希釈し、さらに３倍段階希釈して、９段階の濃度を得た。さらに培養液で各濃度の化合物を２００倍希釈し（これにより培養系中のＤＭＳＯ濃度が０．１％となる）、１濃度につき２つのウェルを作った。希釈した化合物を２０μＬ取って細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ…）、軽く振とうさせて均一に混合した。別途、細胞のみを加えたネガティブコントロールウェル３つと、培養液のみを加えたブランク対照ウェル３つ（６ウェルそれぞれに２０μＬの培養液で２００倍希釈したＤＭＳＯを加えた）を設けた。
４．結果検出：
（１）６日間培養した後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ－８を加え、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで２．５時間継続して培養を行った。
（２）マルチマイクロプレートリーダーで、４５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）を測定した。
（３）データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６のＤｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ式を用いて分析し、ＩＣ５０値を得た。
本発明の化合物によるＢＴ４７４活性阻害のＩＣ５０（ｎＭ）について、結果を表３に示す。
５．実験結果
表３から分かるように、本発明の化合物、特に化合物４１、５５は、ＢＴ４７４細胞に対して有効な阻害効果を有する。
Figure 0007531479000184
試験例４ ＭＣＦ－７細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害作用に関する生物学的測定
１．測定の目的：ＭＣＦ－７細胞の増殖に対する化合物の阻害作用を測定する。
２．実験材料：
ＭＣＦ－７ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ（中国科学院セルバンク、ＴＣＨｕ７４）
ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９－１４１）
０．０１Ｍ ＰＢＳ（Ｂｉｏｓｈａｒｐ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６２２６２）
ＲＩＰＭ１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３０８０９０．０１）
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００１０）
Ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ－８（Ｓｉｇｎａｌｗａｙ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＰ００２）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）
Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ Ｔｕｂｅ，１５ｍｌ（Ｅｘｃｅｌｌ Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１５－０００１）
Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｄｉｓｈ，（Ｅｘｃｅｌｌ Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１６－０１２８）
９６－ｗｅｌｌ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｌｕｓｔｅｒ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５９９）
３．実験方法：
（１）緩衝液の調製
Figure 0007531479000185
（２）実験手順：
１）ＭＣＦ－７細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態が良好な細胞を９６ウェルプレートに接種し、各ウェル８０μＬ、各ウェルの細胞数を１０００として、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで一晩培養した。
２）薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭの保存液に調製した。使用前に、さらにＤＭＳＯで３倍希釈し、さらに３倍段階希釈して、９段階の濃度を得た。さらに培養液で各濃度の化合物を２００倍希釈し（これにより培養系中のＤＭＳＯ濃度が０．１％となる）、１濃度につき２つのウェルを作った。希釈した化合物を２０μＬ取って細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ…）、軽く振とうさせて均一に混合した。別途、細胞のみを加えたネガティブコントロールウェル３つと、培養液のみを加えたブランク対照ウェル３つ（６ウェルそれぞれに２０μＬの培養液で２００倍希釈したＤＭＳＯを加えた）を設けた。
４．結果検出：
（１）６日間培養した後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ－８を加え、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで２．５時間継続して培養を行った。
（２）マルチマイクロプレートリーダーで、４５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）を測定した。
（３）データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６のＤｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ式を用いて分析し、ＩＣ５０値を得た。
本発明の化合物によるＭＣＦ－７活性阻害のＩＣ５０（ｎＭ）について、結果を表４に示す。
５．実験結果：
表４から分かるように、本発明の化合物、特に化合物４１、１８４、１７８は、ＭＣＦ－７細胞に対して有効な阻害効果を有する。
Figure 0007531479000186
試験例５ ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害作用に関する生物学的測定
１．測定の目的：ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の増殖に対する化合物の阻害作用を測定する。
２．実験材料：
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ（中国科学院セルバンク、ＴＣｈｕ１０４）
ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９－１４１）
０．０１Ｍ ＰＢＳ（Ｂｉｏｓｈａｒｐ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６２２６２）
ＲＩＰＭ１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３０８０９０．０１）
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００１０）
Ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ－８（Ｓｉｇｎａｌｗａｙ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＰ００２）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）
Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ Ｔｕｂｅ，１５ｍｌ（Ｅｘｃｅｌｌ Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１５－０００１）
Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｄｉｓｈ，（Ｅｘｃｅｌｌ Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１６－０１２８）
９６－ｗｅｌｌ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｌｕｓｔｅｒ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５９９）
３．実験方法：
（１）緩衝液の調製
Figure 0007531479000187
（２）実験手順：
１）ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態が良好な細胞を９６ウェルプレートに接種し、各ウェル８０μＬ、各ウェルの細胞数を１５００として、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで一晩培養した。
２）薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭの保存液に調製した。使用前に、さらにＤＭＳＯで３倍希釈し、さらに３倍段階希釈して、９段階の濃度を得た。さらに培養液で各濃度の化合物を２００倍希釈し（これにより培養系中のＤＭＳＯ濃度が０．１％となる）、１濃度につき２つのウェルを作った。希釈した化合物を２０μＬ取って細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ…）、軽く振とうさせて均一に混合した。別途、細胞のみを加えたネガティブコントロールウェル３つと、培養液のみを加えたブランク対照ウェル３つ（６ウェルそれぞれに２０μＬの培養液で２００倍希釈したＤＭＳＯを加えた）を設けた。
４．結果検出：
（１）６日間培養した後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ－８を加え、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで２．５時間継続して培養を行った。
（２）マルチマイクロプレートリーダーで、４５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）を測定した。
（３）データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６のＤｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ式を用いて分析し、ＩＣ５０値を得た。
本発明の化合物によるＭＤＡ－ＭＢ－２３１活性阻害のＩＣ５０（ｎＭ）について、結果を表５に示す。
５．実験結果：
表５から分かるように、本発明の化合物、特に化合物１８４、１７８は、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に対して有効な阻害効果を有する。
Figure 0007531479000188
試験例６ ＭＤＡ－ＭＢ－４５３細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害作用に関する生物学的測定
１．測定の目的：ＭＤＡ－ＭＢ－４５３細胞の増殖に対する化合物の阻害作用を測定する。
２．実験材料：
ＭＤＡ－ＭＢ－４５３ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ（中国科学院セルバンク、ＴＣｈｕ３５）
ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９－１４１）
０．０１Ｍ ＰＢＳ（Ｂｉｏｓｈａｒｐ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６２２６２）
ＲＩＰＭ１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３０８０９０．０１）
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００１０）
Ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ－８（Ｓｉｇｎａｌｗａｙ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＰ００２）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）
Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ Ｔｕｂｅ，１５ｍｌ（Ｅｘｃｅｌｌ Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１５－０００１）
Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｄｉｓｈ，（Ｅｘｃｅｌｌ Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１６－０１２８）
９６－ｗｅｌｌ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｌｕｓｔｅｒ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５９９）
３．実験方法：
（１）緩衝液の調製
Figure 0007531479000189
（２）実験手順：
１）ＭＤＡ－ＭＢ－４５３細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態が良好な細胞を９６ウェルプレートに接種し、各ウェル８０μＬ、各ウェルの細胞数を１５００として、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで一晩培養した。
２）薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭの保存液に調製した。使用前に、さらにＤＭＳＯで３倍希釈し、さらに３倍段階希釈して、９段階の濃度を得た。さらに培養液で各濃度の化合物を２００倍希釈し（これにより培養系中のＤＭＳＯ濃度が０．１％となる）、１濃度につき２つのウェルを作った。希釈した化合物を２０μＬ取って細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ…）、軽く振とうさせて均一に混合した。別途、細胞のみを加えたネガティブコントロールウェル３つと、培養液のみを加えたブランク対照ウェル３つ（６ウェルそれぞれに２０μＬの培養液で２００倍希釈したＤＭＳＯを加えた）を設けた。
３．結果検出：
（１）６日間培養した後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ－８を加え、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで２．５時間継続して培養を行った。
（２）マルチマイクロプレートリーダーで、４５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）を測定した。
（３）データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６のＤｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ式を用いて分析し、ＩＣ５０値を得た。
本発明の化合物によるＭＤＡ－ＭＢ－４５３活性阻害のＩＣ５０（ｎＭ）について、結果を表６に示す。
４．実験結果：
表６から分かるように、本発明の化合物、特に化合物５５、４１は、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３細胞に対して有効な阻害効果を有する。
Figure 0007531479000190
試験例７ Ｖｃａｐ細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害作用に関する生物学的測定
１．実験材料
Ｖｃａｐ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ（中国科学院セルバンク、ＴＣＨｕ２２０）
ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９－１４１）
０．０１Ｍ ＰＢＳ（Ｂｉｏｓｈａｒｐ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６２２６２）
ＤＭＥＭ ＨＩＧＨ Ｇｌｕｃｏｓｅ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＨ３０２４３．０１）
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００１０）
Ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ－８（Ｓｉｇｎａｌｗａｙ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＰ００２）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）
Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ Ｔｕｂｅ，１５ ｍｌ（Ｅｘｃｅｌｌ Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１５－０００１）
Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｄｉｓｈ，（Ｅｘｃｅｌｌ Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１６－０１２８）
９６－ｗｅｌｌ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｌｕｓｔｅｒ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５９９）
２．実験方法
（１）緩衝液の調製
Figure 0007531479000191
（２）実験手順：
１）Ｖｃａｐ細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態が良好な細胞を９６ウェルプレートに接種し、各ウェル８０μＬ、各ウェルの細胞数を１００００として、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで一晩培養した。
２）薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭの保存液に調製した。使用前に、さらにＤＭＳＯで３倍希釈し、さらに３倍段階希釈して、９段階の濃度を得た。さらに培養液で各濃度の化合物を２００倍希釈し（これにより培養系中のＤＭＳＯ濃度が０．１％となる）、１濃度につき２つのウェルを作った。希釈した化合物を２０μＬ取って細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ…）、軽く振とうさせて均一に混合した。別途、細胞のみを加えたネガティブコントロールウェル３つと、培養液のみを加えたブランク対照ウェル３つ（６ウェルそれぞれに２０μＬの培養液で２００倍希釈したＤＭＳＯを加えた）を設けた。
３．結果検出：
（１）６日間培養した後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ－８を加え、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで２．５時間継続して培養を行った。
（２）マルチマイクロプレートリーダーで、４５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）を測定した。
（３）データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６のＤｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ式を用いて分析し、ＩＣ５０値を得た。
本発明の化合物によるＶｃａｐ活性阻害のＩＣ５０（ｎＭ）について、結果を表７に示す。
４．実験結果：
表７から分かるように、本発明の化合物、特に化合物１８４、２３１、２１９は、Ｖｃａｐ細胞に対して有効な阻害効果を有する。
Figure 0007531479000192
実施例８ 本発明の化合物とアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９（重水素化エンザルタミド）との併用によるＣＷＲ２２ＲＶ１細胞増殖の阻害作用の生物学的測定
測定の目的：化合物とＨＣ－１１１９との併用によるＣＷＲ２２ＲＶ１細胞増殖の阻害作用を測定する。
実験材料：
ＣＷＲ２２ＲＶ１ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ（中国科学院セルバンク、ＴＣＨｕ１００）
ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９－１４１）
０．０１Ｍ ＰＢＳ（Ｂｉｏｓｈａｒｐ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６２２６２）
ＲＩＰＭ１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３０８０９０．０１）
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００１０）
Ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ－８（Ｓｉｇｎａｌｗａｙ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＰ００２）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）
Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ Ｔｕｂｅ，１５ｍｌ（Ｅｘｃｅｌｌ Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１５－０００１）
Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｄｉｓｈ，（Ｅｘｃｅｌｌ Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１６－０１２８）
９６－ｗｅｌｌ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｌｕｓｔｅｒ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５９９）
実験方法：
１．緩衝液の調製
Figure 0007531479000193
２．実験手順：
（１）ＣＷＲ２２ＲＶ１細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態が良好な細胞を９６ウェルプレートに接種し、各ウェル６０μＬ、各ウェルの細胞数を２０００として、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで一晩培養した。
（２）薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭの保存液に調製した。使用前に、さらにＤＭＳＯで３倍希釈し、さらに３倍段階希釈して、９段階の濃度を得た。さらに培養液で各濃度の化合物を２００倍希釈し（これにより培養系中のＤＭＳＯ濃度が０．１％となる）、１濃度につき２つのウェルを作った。希釈した化合物を２０μＬ取って細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ…）、軽く振とうさせて均一に混合した。ＨＣ－１１１９を培養液でそれぞれ５０μＭ、１５μＭに希釈し、希釈した化合物を２０μＬ取って対応する細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ、３μＭである）、軽く振とうさせて均一に混合した。別途、細胞のみを加えたネガティブコントロールウェル３つと、培養液のみを加えたブランク対照ウェル３つ（６ウェルそれぞれに２０μＬの培養液で２００倍希釈したＤＭＳＯを加えた）を設けた。
３．結果検出：
（１）６日間培養した後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ－８を加え、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで２．５時間継続して培養を行った。
（２）マルチマイクロプレートリーダーで、４５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）を測定した。
（３）データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６のＤｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ式を用いて分析し、ＩＣ５０値を得た。
本発明の化合物によるＣＷＲ２２ＲＶ１活性阻害のＩＣ５０（ｎＭ）について、結果を表８に示す。
４．実験結果：
表８から分かるように、本発明の化合物１８４、２３１はそれぞれアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９とを併用することにより、ＣＷＲ２２ＲＶ１細胞に対する阻害作用を強化することができ、さらに阻害作用は濃度が上がるにつれて強くなった。
Figure 0007531479000194
試験例９ 本発明の化合物とアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９（重水素化エンザルタミド）との併用によるＶｃａｐ細胞増殖に対する阻害作用の生物学的測定
測定の目的：化合物とＨＣ－１１１９との併用によるＶｃａｐ細胞増殖に対する阻害作用を測定する。
１．実験材料
Ｖｃａｐ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ（中国科学院セルバンク、ＴＣＨｕ２２０）
ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９－１４１）
０．０１Ｍ ＰＢＳ（Ｂｉｏｓｈａｒｐ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６２２６２）
ＤＭＥＭ ＨＩＧＨ Ｇｌｕｃｏｓｅ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＨ３０２４３．０１）
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＶ３００１０）
Ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ－８（Ｓｉｇｎａｌｗａｙ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＰ００２）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ５８７９）
Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ Ｔｕｂｅ，１５ｍｌ（Ｅｘｃｅｌｌ Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１５－０００１）
Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｄｉｓｈ，（Ｅｘｃｅｌｌ Ｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＳ０１６－０１２８）
９６－ｗｅｌｌ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｌｕｓｔｅｒ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５９９）
２．実験方法
（１）緩衝液の調製
Figure 0007531479000195
（２）実験手順：
１）Ｖｃａｐ細胞を細胞培養液で継代培養し、成長状態が良好な細胞を９６ウェルプレートに接種し、各ウェル６０μＬ、各ウェルの細胞数を１００００として、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで一晩培養した。
２）薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭの保存液に調製した。使用前に、さらにＤＭＳＯで３倍希釈し、さらに３倍段階希釈して、９段階の濃度を得た。さらに培養液で各濃度の化合物を２００倍希釈し（これにより培養系中のＤＭＳＯ濃度が０．１％となる）、１濃度につき２つのウェルを作った。希釈した化合物を２０μＬ取って細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ，３．３μＭ，１．１μＭ…）、ＨＣ－１１１９を培養液でそれぞれ５０μＭ、５μＭに希釈し、希釈した化合物を２０μＬ取って対応する細胞培養ウェルに加え（最終濃度は１０μＭ、１μＭである）、軽く振とうさせて均一に混合した。別途、細胞のみを加えたネガティブコントロールウェル３つと、培養液のみを加えたブランク対照ウェル３つ（６ウェルそれぞれに２０μＬの培養液で２００倍希釈したＤＭＳＯを加えた）を設けた。
３．結果検出：
（１）６日間培養した後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ－８を加え、３７℃、５％ＣＯ２のセルインキュベーターで２．５時間継続して培養を行った。
（２）マルチマイクロプレートリーダーで、４５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）を測定した。
（３）データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６のＤｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ式を用いて分析し、ＩＣ５０値を得た。
本発明の化合物とＨＣ－１１１９との併用によるＶｃａｐ活性阻害のＩＣ５０（ｎＭ）について、結果を表９に示す。
４．実験結果：
表９から分かるように、本発明の化合物１８４、２３１、２１９はそれぞれアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９と併用することにより、Ｖｃａｐ細胞に対する阻害作用を強化することができ、さらに阻害作用は濃度が上がるにつれて強くなった。
Figure 0007531479000196
以上のように、本発明が提供する化合物は、複数種のヒト前立腺癌細胞（ＣＷＲ２２ＲＶ１及びＶｃａｐ）細胞並びに乳癌細胞（ＢＴ４７４、ＭＣＦ－７、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３）の増殖に対して、いずれも良好な阻害作用を有する。さらに、本発明の化合物とアンドロゲン受容体阻害剤ＨＣ－１１１９とを併用することにより、前立腺癌細胞に対する阻害作用を著しく強化することができ、しかも阻害作用は濃度が上がるにつれて強くなった。これは、本発明の化合物が、単独で抗腫瘍薬物の製造に用いることができるだけでなく、例えばアンドロゲン受容体阻害剤や他の標的薬物等のような抗腫瘍作用を有する他の薬物と併用することもでき、それによって治療効果がより高い抗腫瘍薬物を製造し、特に前立腺癌及び乳癌の治療薬物を製造することを示している。

Claims (16)

  1. 式（ＩＩ）に示す化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物であって、
    Figure 0007531479000197
    ただし、Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ＣＯＯＲ１０から選択され、Ｒ８がＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル基から選択され、Ｒ４がメチル基、重水素化メチル基から選択され、Ｒ １０ が水素、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル基から選択され、ＡがＣＨ２、Ｏ又はＳから選択され、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ＝０、１、２であることを特徴とする、化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物。
  2. 式（ＩＩＩ）－１又は（ＩＩＩ）－２（ＩＩ）に示す化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物であって、
    Figure 0007531479000198
    ただし、ＢがＣＨ又はＮであり、Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ基、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基から選択され、Ｒ８がＣ１～Ｃ８アルキル基、ヒドロキシ基又はカルボキシ基で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ基又はカルボキシ基で置換されたＣ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル基から選択され、Ｒ４がメチル基、重水素化メチル基から選択され、Ｒ １０ が水素、Ｃ １ ～Ｃ ８ アルキル基から選択され、ＡがＣＨ２、Ｏ又はＳから選択され、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ＝０、１、２であり、Ｒ２がハロゲンであることを特徴とする、化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物。
  3. 式（ＩＶ）に示す化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物であって、
    Figure 0007531479000199
    ただし、ＢがＣＨ又はＮであり、Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して水素、ハロゲンから選択され、
    Ｒ１０、Ｒ１１がそれぞれ独立して水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、ヒドロキシ基又はカルボキシ基で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ８重水素化アルキル基から選択され、又はＲ１０、Ｒ１１が連結して五員環を形成し、Ｒ４がメチル基、重水素化メチル基から選択され、ＡがＣＨ２、Ｏ又はＳから選択され、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ＝０、１、２であることを特徴とする、化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物。
  4. 式（Ｖ）に示す化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物であって、
    Figure 0007531479000200
    ただし、Ｒ８がＣ１～Ｃ８アルキル基から選択され、Ｒ４がメチル基、重水素化メチル基から選択されることを特徴とする、化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物。
  5. 以下の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物しくは水和物。
    Figure 0007531479000201
    Figure 0007531479000202
    Figure 0007531479000203
    Figure 0007531479000204
    Figure 0007531479000205
  6. 請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物の、ＢＥＴタンパク質に関連する疾患又は症状を治療する薬物の製造における使用。
  7. 前記ＢＥＴタンパク質に関連する疾患又は症状が、腫瘍、自己免疫性疾患又は炎症性疾患、ウイルス感染であることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
  8. 前記腫瘍が、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、消化器癌、食道癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、上咽頭癌、卵巣癌、前立腺癌、造血系腫瘍であることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
  9. 前記腫瘍が乳癌、前立腺癌であることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
  10. 前記自己免疫性疾患又は炎症性疾患が、アレルギー、アレルギー性鼻炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、退行性関節炎、皮膚疾患、臓器拒絶反応、湿疹、肝炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、敗血症、全身性エリテマトーデス、組織移植拒絶反応、１型糖尿病であることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
  11. 前記ウイルス感染が、アデノウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルスへの感染であることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
  12. 請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物を活性成分とし、薬学的に許容可能な補助材料又は補助成分を加えて薬学的に常用される製剤に調製されることを特徴とする、薬物組成物。
  13. 同じ又は異なる規格単位製剤であって同時又は別々に投与される請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、及び抗腫瘍作用を有する他の薬物、及び薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする、抗腫瘍効果を有する併用薬物。
  14. 前記抗腫瘍作用を有する他の薬物が化学療法薬物であることを特徴とする、請求項１３に記載の併用薬物。
  15. 前記化学療法薬物が、アンドロゲン受容体阻害剤又は他の標的薬物から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする、請求項１４に記載の併用薬物。
  16. 前記化学療法薬物がアンドロゲン受容体阻害剤であることを特徴とする、請求項１５に記載の併用薬物。
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