JP7519427B2

JP7519427B2 - 通流部材及び反応容器

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Publication number: JP7519427B2
Application number: JP2022206237A
Authority: JP
Inventors: 直哉大島
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Filing date: 2022-12-23
Publication date: 2024-07-19
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Description

本発明は、供給された原料液を、触媒層を通過させることで反応液として流出させる反応容器を構成する通流部材、及び反応容器に関する。

医薬品製造用の装置を設計するにあたり、医薬品原料を含む原料液について、触媒の存在下での反応速度を取得するための試験が行われる。この試験は例えば、触媒層が内部に充填された反応容器であるカラムと、当該カラムへの原料液の供給機構と、を備える試験装置を用いて行う。試験では例えば上記のカラムは内部の流路が鉛直方向に伸びる姿勢とされる。そして、供給機構によってカラムの上方から原料液が供給される。この原料液は触媒層に接して反応し、反応液としてカラムの下方から流出する。この原料液の供給に並行して、カラム内の温度調整が行われる。そして、カラム内が定常状態とされた際の反応液がサンプリングされる。上記のカラム内の温度調整は、例えば加温・冷却装置内にカラムが配置されることで行われる。

この試験についてさらに詳しく述べると、上記のカラムとしては原料液の通過する時間が互いに異なるものが多数用意される。即ち、用意される各カラム間では、原料液の滞留時間（原料液についての触媒の存在下での反応時間でもある）が互いに異なる。具体的には例えば流路径が同じで、且つ長さが互いに異なるカラムが用意される。作業者は試験装置にてカラムを順次交換し、その交換の度に上記したサンプリングが行われる。そして分析装置を用いて、サンプリングされた各反応液中に残留している医薬品原料の濃度が検出され、各反応液についてのカラム内における滞留時間と検出された医薬品原料の濃度とに基づいて、上記した反応速度が算出される。

上記した試験による反応速度の取得は、作業者によるカラムの交換作業を行うこと、及びカラムの交換の度にカラム内が定常状態になるまで待つ必要が有ることから、手間がかかる。特許文献１では、２つの流体が供給される混合器と、混合器を通過した流体が流通する反応管と、混合器の前後の流路で流体の温度を測定する複数の温度測定部と、を備え、各温度測定部により測定される温度に基づいて流体の反応状態を示す反応パラメータを推定する反応解析システムが示されている。しかし当該システムの構成は、原料液と触媒層とを反応させる上記の試験装置の構成とは異なるものであって、既述した問題を解決できる技術ではない。

特開２０２１－１５９９１０号

本発明はこのような事情に鑑みてなされたものであり、原料液を反応容器内の触媒層を通過させて反応液を得て分析を行うにあたり、反応時間が各々異なる反応液の分析を容易に行うことができる技術を提供することである。

通流部材である本発明（第１発明）は、供給された原料液を触媒層を通過させて反応液として流出させる反応容器を、第１反応部及び第２反応部と共に構成する通流部材において、
第１触媒層が内部に設けられ、前記第１触媒層に上方から前記原料液を供給するための第１供給口及び前記第１触媒層を流下した前記原料液から生じる反応液を下方に流出させる第１流出口を備える前記第１反応部と、第２触媒層が内部に設けられ、前記第２触媒層に上方から前記反応液を供給するための第２供給口及び当該第２触媒層を流下した前記反応液を外部に流出させるための第２流出口を備え、前記第１反応部の下方に設けられる前記第２反応部と、の間に設けられ、
前記第１反応部内から前記第２反応部内へ向けて前記反応液を流下させる流路を形成する流路形成部と、
前記反応液を前記流路の外側に取り出すための液取り出し部と、
を備え、
前記液取り出し部は、前記流路を流下する前記反応液の一部を受け止める液受け部と、
前記液受け部から前記反応液を前記流路の外側に取り出すために、前記流路形成部に設けられる取り出し口と、を有する。

第２発明は、前記取り出し口を開閉する開閉部を備える第１発明の通流部材である。
第３発明は、流路形成部には、一端側が前記流路における前記液受け部よりも上方の位置に開口し、他端側が前記流路の外側に開口して前記取り出し口を形成する側管が設けられ、
前記開閉部は、前記側管に設けられるバルブである第１または第２発明の通流部材である。

第４発明は、前記流路の形成方向が鉛直向きの状態で、
前記側管は、前記流路の外側から当該流路へ向かうにつれて下るように傾斜する第３発明の通流部材である。
第５発明は、前記液受け部は、前記原料液を貯留する凹部を形成する第１ないし第４発明のうちいずれか一つの発明の通流部材である。
第６発明は、前記凹部よりも上方に、前記流路の一部を塞ぐ閉塞部が設けられ、
前記閉塞部は、前記流路の形成方向に見て当該凹部から外れた位置に設けられる第５発明の通流部材である。

第７発明は、前記流路形成部には前記流路の外側から計測機器を装着するための装着部が設けられる第１ないし第６発明のうちいずれか一の発明の通流部材である。
第８発明は、前記計測機器は温度計であり、
前記装着部は前記温度計を前記流路の外部から差し込んで当該流路に配置するために、前記流路と当該流路の外側とを接続する接続孔である第７発明の通流部材である。

反応容器である本発明（第９発明）は、
供給された原料液を触媒層を通過させて反応液として流出させる反応容器において、
第１触媒層が内部に設けられ、前記第１触媒層に上方から前記原料液を供給するための第１供給口及び前記第１触媒層を流下した前記原料液から生じる反応液を下方に流出させる第１流出口を備える第１反応部と、
第２触媒層が内部に設けられ、前記第２触媒層に上方から前記反応液を供給するための第２供給口及び当該第２触媒層を流下した前記反応液を外部に流出させるための第２流出口を備え、前記第１反応部の下方に設けられる第２反応部と、
前記第１反応部と前記第２反応部との間に設けられ、前記第１反応部内から前記第２供給口へ向けて前記反応液を流下させるための流路を形成する流路形成部と、前記反応液を前記流路の外側に取り出すための液取り出し部と、を備える通流部材と、
を備え、
前記液取り出し部は、前記流路を流下する前記反応液の一部を受け止める液受け部と、
前記液受け部から前記反応液を前記流路の外側に取り出すために、前記流路形成部に設けられる取り出し口と、を有する反応容器である。

第１０発明は、前記第１反応部と、当該第１反応部の下方に接続される前記流路形成部との組が複数設けられると共に、当該組が縦方向に互いに接続されて形成される複合体の下方に前記第２反応部が接続され、
前記複合体における上側から２段目以降の組の前記第１反応部には、前記原料液の代わりに前記反応液が供給される第９発明の反応容器である。

第１１発明は、前記第１反応部、前記第２反応部、前記流路形成部は各々筒体であり、互いに連接され、
前記流路形成部の上端部には、第１反応部の下端部に形成される下部側フランジに接続される第１フランジが設けられ、
前記流路形成部の下端部には、第１反応部の上端部あるいは第２反応部の上端部に形成される上部側フランジに接続される第２フランジが設けられる第９発明または第１０発明の反応容器である。
第１２発明は、前記下部側フランジと前記第１フランジとの間、前記上部側フランジと前記第２フランジとの間にはガスケットが設けられ、
前記ガスケットには前記流路と、前記第１反応部内または前記第２反応部内と、を仕切るようにメッシュが設けられる第１１発明の反応容器である。
第１３発明は、前記反応液の通流方向において、
前記第１反応部の前記第１触媒層を収容する第１流路の長さは、
前記第２反応部の前記第２触媒層を収容する第２流路の長さよりも小さい第９ないし１２のいずれか一つの発明の反応容器である。

本発明によれば、原料液を反応容器内の触媒層を通過させて反応液を得て分析を行うにあたり、反応時間が各々異なる反応液の分析を容易に行うことができる。

本発明の一実施形態に係る医薬品の製造のための触媒反応装置の構成図である。前記試験装置を構成する反応容器の縦断側面図である。前記反応容器を構成する通流部材の斜視図である。前記通流部材の縦断斜視図である。反応容器の他の例の概略図である。反応容器の他の例の縦断側面図である。前記通流部材の他の例を示す縦断斜視図である。前記通流部材のさらに他の例を示す概略図である。前記通流部材の変形例を示す縦断側面図である。

本発明に係る一実施形態である反応容器２を含む触媒反応装置１について、図１の構成図を参照して説明する。触媒反応装置１は背景技術の項目で説明した、医薬品製造を行うための試験装置である。この触媒反応装置１の構成の概要を述べると、触媒反応装置１を構成する反応容器２は、縦長の円筒状のカラムとして構成される。この反応容器２内の流路２１には触媒が充填されることで触媒層３０が形成されている。

医薬品原料を含む原料液が、反応容器２の上側から当該反応容器２へ供給されて流路２１を流下し、触媒層３０を通過する。この触媒層３０の通過中に、原料液中の医薬品原料は当該触媒層３０の作用によって化学反応し、当該原料液は反応生成物を含む反応液として反応容器２の下部から流出する。本実施形態では反応容器２内には原料液の他にＨ_２（水素）ガスが供給され、上記の化学反応として水素添加反応が行われる。なお、反応容器２内には、Ｈ_２ガスの濃度調整用ガスであるＮ_２（窒素）ガスも供給される。

上記の触媒層３０については流路２１において、間隔を空けて４つ設けられている。見方によっては、反応容器２における触媒層が流路２１の形成方向において４つに分割され、分割された各々が触媒層３０を形成していると言える。そして触媒層３０と触媒層３０との間には、反応容器２外へと流下する反応液の一部を受け止めて保持する液受け部５３が設けられている。

このように触媒層３０及び液受け部５３が設けられることから、反応容器２の下部から流出した反応液、各液受け部５３から取り出された反応液は、触媒層３０に接触した時間（即ち、触媒層３０を構成する触媒の存在下での反応時間）が互いに異なる。作業者はこれらの反応液をサンプリングし、残留する医薬品原料の濃度を検出することで、医薬品原料の水素添加反応の速度を算出することができる。後述するように反応容器２については、各液受け部５３に保持された反応液を作業者が反応容器２の外部からサンプリングすることができるように構成されている。なお、液受け部５３に保持される反応液の他に、反応容器２の下端から外部に流出した反応液もサンプリング対象である。

ところで本明細書では触媒層３０を通過した原料液について、反応液として記載する。補足して説明すると、例えば反応性が低い条件下で原料液が反応容器２内に供給されることによって、未反応の状態の原料液が液受け部５３に保持されたり、反応容器２の下部から流出したりすることが考えられるが、その原料液についても反応液とする。つまり本明細書における反応液には、反応容器２に供給する前の原料液と同じ組成の液が含まれる。

以下、触媒反応装置１の構成について具体的に説明する。触媒反応装置１は、処理液供給機構７とガス供給機構８と、を備えている。処理液供給機構７は、原料液供給管７１、ポンプ７２、バルブ７３及びタンク７４を備える。原料液供給管７１の下流端は、反応容器２に接続されており、原料液供給管７１の上流側に向けて、ポンプ７２、バルブ７３がこの順に介設されている。原料液供給管７１の上流端にはタンク７４が接続されており、当該タンク７４には原料液が貯留されている。バルブ７３が開かれた状態でポンプ７２の動作により、原料液が所定の速度で反応容器２に供給される。

ガス供給機構８は、ガス供給管８１と、ガス供給管８２、８３、バルブ８４、８５、Ｈ_２ガス貯留部８６及びＮ_２ガス貯留部８７を備えている。ガス供給管８１の下流端は、原料液供給管７１における下流端とポンプ７２との間の部位に接続されている。ガス供給管８１の上流側は分岐して、ガス供給管８２、８３を形成している。ガス供給管８２の上流端はバルブ８４を介してＨ_２ガス貯留部８６に接続されており、ガス供給管８３の上流端はバルブ８５を介してＮ_２ガス貯留部８７に接続されている。Ｈ_２ガス貯留部８６及びＮ_２ガス貯留部８７は例えばガスボンベにより構成されている。ポンプ７２による原料液の反応容器２への供給中に、バルブ８４、８５が開かれることで原料液供給管７１にＨ_２ガス及びＮ_２ガスが供給される。それにより、原料液はＨ_２ガス、Ｎ_２ガスと共に反応容器２に供給される。

反応容器２について、縦断側面図である図２も参照して詳しく説明する。反応容器２は使用される際（即ち、原料液が供給される際）に、例えば背景技術の項目で説明したカラムと同様に、加温・冷却装置内に配置されることで加温または冷却が行われる。なお、加温を行う場合には、加温・冷却装置としては例えばオーブンを用いることができる。以降、反応容器２がそのように使用される際の状態であるものとして説明する。従って、反応容器２及び当該反応容器２を構成する各部材についての姿勢や向きについての説明は、反応容器２が使用される際における姿勢や向きについての説明である。

反応容器２は、触媒層３０を各々収容する４つの反応部３と、液受け部５３を各々収容する３つの通流部材５と、を備える。これらの反応部３及び通流部材５の概略構成について述べる。反応部３は円筒体をなす管壁３１を備える。この管壁３１内が原料液あるいは反応液の流路３２として構成され、当該流路３２に触媒層３０が設けられる。そして、通流部材５は円筒体をなす管壁５１を備える。管壁５１は流路形成部であり、当該管壁５１内が反応液の流路５２として構成され、当該流路５２に液受け部５３が設けられる。流路３２、５２は、例えば互いに同径である。

４つの反応部３の管壁３１及び３つの通流部材５の各管壁５１が、平面視で各々の中心軸が揃うと共に鉛直方向に伸びるように互いに連接されることで、既述したように円筒状の反応容器２が構成されている。なお、この管壁３１、５１の接続により、反応部３の流路３２と、通流部材５の流路５２とは互いに接続され、上記した反応容器２の流路２１を形成し、流路２１の形成方向（流路３２、５２の形成方向でもある）は鉛直軸に沿う。反応部３と通流部材５とは鉛直方向に交互に配列されており、反応容器２の上端部及び下端部は、反応部３によって各々構成されている。従って３つの各通流部材５の各々は、反応部３に上方、下方から挟まれて設けられている。以降は説明の便宜上、反応部３については上方から３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、通流部材５については上方から５Ａ、５Ｂ、５Ｃとして、互いに区別して記載する場合が有る。

続いて、反応部３について詳しく説明する。反応部３Ａには、流路３２の上側の開口を塞ぐ上蓋３３が設けられる。原料液供給管７１の下流端は当該上蓋３３に接続され、上蓋３３に設けられた貫通孔３３Ａを介して、原料液が反応容器２内に原料液が供給される。また反応部３Ｄには、流路３２の下側の開口を塞ぐように下蓋３４が設けられる。下蓋３４には流出管３５の上流端が接続され、下蓋３４に設けられる貫通孔３４Ａを介して、反応液が流出管３５に流出する。この流出した反応液が作業者によりサンプリングされて、上記の反応速度の算出に利用される。また、流出管３５には温度計２３が設けられ、流出管３５内の温度が検出される。この温度計２３については、通流部材５に設けられる温度計２３と共に説明する。

反応部３Ａ、３Ｄに上蓋３３、下蓋３４が夫々設けられることを除いて、反応部３Ａ～３Ｄは互いに同様に構成されている。それによって反応部３Ａ～３Ｄの各々で反応液が同様に通流し、各所からサンプリングされる反応液について触媒層３０に接している時間（反応時間）のみが異なるようにすることが図られている。各反応部３の流路３２には、上端部から下端部に亘って触媒が充填されることで上記した触媒層３０が形成され、原料液あるいは反応液は、この触媒層３０の触媒同士の隙間を流下する。なお、上記したように上蓋３３、下蓋３４の有無の違いを除いて反応部３Ａ～３Ｄは同様の構成であるため、この触媒層３０の容積についても反応部３Ａ～３Ｄで同じである。

円筒体である管壁３１の上端部、下端部は当該円筒体の外部へ向けて各々突出することで、フランジ３７を形成している。反応部３Ａの上側のフランジ３７、反応部３Ｄの下側のフランジ３７は、夫々上蓋３３、下蓋３４に接続される。それ以外の反応部３Ａ～３Ｄの各フランジ３７については、通流部材５に設けられる後述のフランジ６３またはフランジ６４に接続される。

続いて通流部材５について、図３の斜視図、図４の縦断斜視図も参照して説明する。通流部材５については触媒層３０が設けられないため医薬品原料の水素添加反応には寄与しないので、この通流部材５としては液受け部５３により反応液を保持し、作業者によるサンプリングが行えればよい。そのため反応容器２の大型化が防止されるように、通流部材５は短管として構成されており、その筒長は反応部３の筒長よりも短い。

液受け部５３について説明する。液受け部５３は、横壁５４Ａ、５５Ａ及び縦壁５４Ｂ、５５Ｂを備え、１つの凹部５４と、２つの凹部５５とを形成するように設けられている。凹部５４、５５は上方に向けて開口し、流路５２において同じ高さに設けられている。凹部５４、５５間では形状が異なり、凹部５４は、凹部５５に左右から挟まれて位置する。なお凹部５４、５５の深さとしては、後に試験を行う手順で説明するように、反応液が供給され続けた際に凹部５４、５５内にて反応液の置換が起きるように、比較的小さく設定される。

凹部５４、５５についてさらに説明すると、流路５２を上下に区画するように水平板状の仕切りが設けられるとして、前後に伸びるスリット状の貫通孔が左右に間隔を空けて２つ形成されることで、この仕切りが３つに分割される。この分割された仕切りが凹部５４、５５の横壁５４Ａ、５５Ａをなし、横壁５５Ａ、５４Ａ、５５Ａの順で左右に並ぶ。そして横壁５４Ａの右端及び左端が鉛直に上方へと延伸されることで縦壁５４Ｂを形成し、各縦壁５４Ｂと管壁５１とによって、凹部５４の側壁が構成される。また、左側の横壁５４Ａの右端、右側の横壁５４Ａの左端が各々鉛直に上方へと延伸されることで縦壁５４Ｂを形成する。縦壁５４Ｂと管壁５１とによって、凹部５５の側壁が構成される。

縦壁５４Ｂと縦壁５５Ｂとが、隙間５６を介して対向する。流路５２において一部の反応液は、凹部５４、５５へと落下し、当該凹部５４、５５にて溜められ、その溜まった反応液のうちの一部が凹部５４、５５から溢れて隙間５６を介して下方へと流下する。流路５２において他の一部の反応液は直接隙間５６へ落下し、当該隙間５６を介して下方へと流下する。

また、通流部材５には管壁５１を貫通する側管６１が設けられている。従って、側管６１の一端、他端は、流路５２、流路５２の外側に夫々開口する。この側管６１は、液受け部５３と共に、サンプリングを行うための液取り出し部を構成する。側管６１は直管であり、管壁５１の外側から流路５２に向うにつれて下るように傾斜している。そして、側管６１の一端は、流路５２における液受け部５３よりも上方の位置に開口している。側管６１の管壁５１の外側における部位は、凹部５４、５５から反応液を取り出してサンプリングするための取り出し口を形成し、当該部位にバルブ６２が介設されている。作業者がバルブ６２を開閉することで、この取り出し口が開閉される。反応容器２への原料液の供給中は反応容器２内に異物が混入しないようにバルブ６２が閉鎖され、液受け部５３からの反応液のサンプリングの際に、バルブ６２が開放される。

その液受け部５３からのサンプリングについて説明すると、バルブ６２を開いた状態で、作業者は反応容器２の外側から注射器２２を側管６１内に挿入させる。そして、注射針を凹部５４あるいは凹部５５に進入させて、反応液を吸引してサンプリングを行う。なお、注射針については凹部５４、５５に進入させることができるように、例えば図２に示すような曲がったものを使用する。

そのように上側が開放される凹部５４、５５内に注射器を進入させることを容易とするために、側管６１については、既述したように流路５２側が、流路５２の外側に対して下方に位置するように傾斜して設けられる。また、このように側管６１が傾斜することは、当該側管６１内における反応液の貯留が防止されるという観点から好ましい。詳しく述べると、仮に側管６１が水平であるか、流路５２側よりも流路５２の外側の方が下方に位置するように傾斜する場合には、流路５２を通流する反応液が当該側管６１に流入して溜まることになる。

そのように反応液が溜まると、サンプリングのためにバルブ６２を開いた際に溜まった反応液が側管６１から反応容器２の外部へと流れ出てしまうので、サンプリング前にその反応液を器具により受け止めて除去する作業が必要になる。また、側管６１の長さや傾斜角度によっては、反応容器２内が定常状態になる前に流路５２に供給された反応液が側管６１内にバルブ６２を開放するまで残る。つまり、流路５２に反応液が供給され続けることで、側管６１における流路５２側寄りでは新たな反応液が流入して置換がなされるとしても、流路５２の外側寄りではこのような置換が起こらず、定常状態になる前に供給された反応液が滞留する。その場合はサンプリングのためのバルブ６２の解放後においても、定常状態になる前の反応液が側管６１内に付着して残り、注射器２２を側管６１内に挿入した際に、注射針に付着して凹部５４、５５内に持ち込まれ、凹部５４、５５内の反応液と共に吸引されてしまうおそれがある。以上のように、作業の手間を削減する観点、及び反応液における医薬品原料の濃度の検出精度を高める観点から、側管６１については、流路５２側が、流路５２の外側に対して下方に位置するように傾斜させて、反応液の貯留を防止することが好ましい。

円筒体である管壁５１の上端部、下端部は当該円筒体の外部へ向けて夫々突出することで、フランジ６３、６４を形成する。第１フランジであるフランジ６３、第２フランジであるフランジ６４には、流路５２の開口を囲むように当該開口に沿った円環状の溝６５が各々形成されており、この溝６５には円環状のガスケット６６が設けられる。ガスケット６６にはメッシュ６７が設けられており、当該メッシュ６７は、ガスケット６６に囲まれる円形領域を上下に仕切るように張られている。なお、メッシュ６７はガスケット６６に接続されず、ガスケット６６から離れた構成であってもよい。

ガスケット６６を介して通流部材５のフランジ６３、６４と、反応部３Ａ～３Ｄのフランジ３７とが接続され、反応部３と通流部材５との間からの反応液の漏洩が防止される。このようにガスケット６６、各フランジ６３、６４、３７が配置されるので、メッシュ６７は、反応部３の流路３２（即ち反応部３内）と、通流部材５の流路５２と、を仕切る。メッシュ６７により、触媒層３０を構成する触媒が、当該触媒が設けられる反応部３とは別の反応部３や通流部材５に移動してしまうことが防止される。

また、通流部材５の管壁５１には貫通孔６８が設けられている。この貫通孔６８は、流路５２と流路５２の外側とを接続する接続孔であって、当該貫通孔６８を介して管壁５１の外側から流路５２に温度計２３が差し込まれる。従って、貫通孔６８は計測機器である温度計２３を通流部材５に取り付けるための装着部をなす。温度計２３により、流路５２の温度が検出される。従って、通流部材５Ａ～５Ｃの温度計２３と、流出管３５の温度計２３とを合わせて、計４つの温度計が装置に設けられる。反応部３Ａ～３Ｄに対応するように温度計２３は設けられており、作業者は反応部３Ａ～３Ｄの出口の温度を対応する温度計２３の検出温度によって各々監視し、反応容器２内が定常状態であるか否かを判断することができる。任意の反応部３の下方で直近の温度計２３が、当該反応部３の出口に対応する温度計である。従って反応部３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄの出口に、通流部材５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、流出管３５の温度計２３が夫々対応する。

各温度計２３については反応部３の流路３２に設けてもよいが、その場合は温度計２３が触媒層３０に進入することになる。そのため温度計２３の周辺領域での反応液の流れが、流路３２の他の領域での反応液の流れと異なるものとなり、それに起因して反応部３での反応時間が予定された時間と異なってしまうことを招き、反応速度の算出結果の精度が低下することが懸念される。そのため、触媒層３０が設けられていない通流部材５に温度計２３を設ける構成は、反応速度の算出を精度高く行う観点から好ましい。

ところで反応部３と、当該反応部３の下方に隣接して設けられる通流部材５とを組とする。つまり反応部３Ａ及び通流部材５Ａ、反応部３Ｂ及び通流部材５Ｂ、反応部３Ｃ及び通流部材５Ｃが各々組であり、縦方向として鉛直方向に隣接していることになる。この３つの互いに隣接する組をまとめて複合体とすると、反応容器２はこの複合体の下方に隣接して反応部３Ｄが設けられる構成である。

組を形成する反応部３Ａ～３Ｃは第１反応部に相当し、これら反応部３Ａ～３Ｃの流路３２の上端部、下端部は、夫々第１供給口、第１流出口として構成される。組をなさない反応部３Ｄは第２反応部に相当し、当該反応部３Ｄの流路３２の上端部、下端部は、夫々第２供給口、第２流出口として構成される。上記のように触媒層３０に接した原料液を反応液とするため、上から１段目の組をなす反応部３Ａの第１供給口には原料液が供給され、上から２段目以降の組をなす第１反応部である反応部３Ｂ、３Ｃ及び第２反応部である反応部３Ｄには、前記反応液が供給される。そして、反応部３Ｄの第２流出口は、反応液を反応容器２の外部（流出管３５）へ流出させる。反応部３Ａ～３Ｃに設けられる触媒層３０は第１触媒層、反応部３Ｄに設けられる触媒層は第２触媒層であり、反応部３Ａ～３Ｃの流路３２は第１流路、反応部３Ｄの流路３２は第２流路に相当する。なお、反応部３Ａ～３Ｃの下方側のフランジ３７は下部側フランジに該当する。第１反応部（反応部３Ａ～３Ｃ）、第２反応部（反応部３Ｄ）の上方側のフランジ３７は、上部側フランジに該当する。

触媒反応装置１を用いた試験の手順を説明する。反応容器２を加温・冷却装置内に格納し、当該加温・冷却装置内が所定の温度になるように調整する。そして、処理液供給機構７、ガス供給機構８から反応容器２内へ原料液の供給と、Ｈ_２ガス及びＮ_２ガスの供給と、を行う。原料液は反応部３の触媒層３０を通過して反応液となり、当該反応液は反応容器２内の流路２１を流下して、反応容器２から流出管３５へと流出する。

このように反応容器２内で反応液が通流する間、通流部材５においては、液受け部５３の凹部５４、５５に反応液が供給されて貯留される。原料液が反応容器２に供給され続けることにより、凹部５４、５５に溜まった反応液のうちの一部は当該凹部５４、５５から溢れ出て、凹部５４、５５間の隙間５６を介して下方の反応部３へと流下する。凹部５４、５５の深さが比較的小さいことにより、上記のように溢れる反応液としては、凹部５４、５５における底部側に位置していた反応液も含まれる。即ち、凹部５４、５５においては反応液が貯留された状態が保たれつつ、貯留される反応液は新たなものに置換され続ける。

原料液及び各ガスの反応容器２への供給を開始してから所定の時間が経過し、作業者が各温度計２３の検出温度が適正な温度になっていることを確認したら、反応容器２内が定常状態になったものとして、作業者は原料液及び各ガスの反応容器２への供給を停止する。そして、作業者は、流出管３５に流出した反応液を任意の手法でサンプリングし、また、既述した手法で通流部材５Ａ～５Ｃの液受け部５３から反応液をサンプリングする。なお反応容器２への原料液の供給停止後も、通流部材５Ａ～５Ｃの流路４２には上方から反応液が落下する可能性が有るので、液受け部５３からのサンプリングは速やかに行うものとする。そしてサンプリングした各反応液中の医薬品原料の濃度を分析装置により検出する。

反応部３Ａ～３Ｄ間で触媒層３０の容積が同じであるため、流出管３５からサンプリングした反応液の反応時間をＸとすると、反応液が通過する触媒層３０の数の違いにより、通流部材５Ａ、５Ｂ、５Ｃからサンプリングした反応液の反応時間については夫々１／４Ｘ、２／４Ｘ、３／４Ｘとすることができる。これらの４つの互いに異なる反応時間と、サンプリングした各反応液から検出した医薬品原料の濃度とから、医薬品原料の水素添加反応の速度が決定される。

以上に述べたように触媒反応装置１では、反応時間が互いに異なる４つの反応液のサンプルを、背景技術の項目で述べた反応容器２の交換を行うことなく、容易に取得することができる。従って、上記の水素添加反応の速度の決定に要する手間が削減される。ところで仮にサンプリングを行うための液取り出し部（液受け部５３及び側管６１）が通流部材５に設けられる代わりに反応部３に設けられるものとする。その場合、既述の温度計２３を反応部３に設けた場合と同様に触媒層３０での反応液の流れにばらつきが生じ、その結果として反応速度の算出精度が低下するおそれが有る。従って、反応容器２については、通流部材５に液受け部５３及び側管６１が設けられる構成とされていることで４つの反応液のサンプルを容易に取得できる効果の他に、取得される反応液のサンプルから反応速度の算出を精度高く行うことができるという効果が奏される。

なお、反応容器２の流路２１は鉛直軸に沿うものとして述べたが、反応液の流下、液受け部５３における貯留に支障が無い範囲で、鉛直軸に対して傾いていてもよい。本発明の反応容器を構成する通流部材５の個数、反応部３の個数としては既述の例に限られない。具体的には、上記した通流部材５及び反応部３の組の数について任意の数とすることができる。例えばこの組の数については複数であることに限られず、１つでもよい。つまり、１つの通流部材５及び当該通流部材５を挟む２つの反応部３のみから反応容器が形成されていてもよい。また、反応容器２は円筒体をなすことに限られず、角筒体であってもよい。

また、本発明の反応容器の下端部としては、反応部３により構成することには限られず、通流部材５により構成してもよい。具体的には、例えば既述した反応容器２の反応部３Ｄに下方から隣接するように通流部材５Ｄを設ける。そして、流出管３５を接続した下蓋３４については、反応部３Ｄの下部に設ける代わりに、通流部材５Ｄの下部に設ける。そして流出管３５からの反応液のサンプリングに代えて、通流部材５Ｄからサンプリングを行うようにする。

また、各反応部３についての触媒層３０の容積が互いに異なる構成としてもよい。そのような構成として、例えば各反応部３間で流路３２について、径の大きさが同じで且つ、反応液の通流方向における長さが互いに異なるようにする。具体的に図５の模式図では、その構成の一例として、当該流路３２の長さについて３Ａ＜３Ｂ＜３Ｃ＜３Ｄとしている。従って図５に示す例では、各第１反応部の第１流路と、第２反応部の第２流路との間では、第１流路の方が長さが短く、且つ複数の第１反応部の第１流路間では上方側の第１流路ほど長さが短いという構成になっている。なお、このように各流路３２が構成されることで、流路３２の形成方向における触媒層３０の長さも３Ａ＜３Ｂ＜３Ｃ＜３Ｄである。反応初期では反応後期に比べて反応の進行速度が大きい（即ち、医薬品原料についての濃度変化が大きい）場合が有る。その場合に本構成によって、取得される各サンプルについて異なる濃度の原料が含まれるようにし、実施する試験の回数を少なくすることができる。

試験を行うにあたって、反応容器２は加温・冷却装置内に配置されることには限られない。加温・冷却装置内に配置されない場合に反応容器２の温度調整を行うために、例えば図６で示すように反応部３にジャケット３８を設けることができる。ジャケット３８は上側のフランジ３７と下側のフランジ３７との間において管壁３１を囲んで設けられており、ジャケット３８内には流体の流路が形成されている。当該流路の上流端、下流端には流体の供給管、流体の排出管が夫々接続されており、流体の供給源から所定の温度に調整された流体が供給管を介して、ジャケット３８の流路に供給され、排出管より排出される。図中のジャケット３８の近傍の矢印は、その流体の通流方向を示す。反応容器２への原料液の供給中にそのような流体の通流がなされることで、反応部３の流路３２の温度を調整することができる。なお、ジャケット３８内の流路、流体の供給源、供給管、排出管についての図示は省略している。

以下、通流部材５の変形例について説明する。通流部材５に設けられる液受け部５３の形状は任意であり、上記した凹部５４、５５を形成することに限られない。例えば、流路５２に液受け部として水平板を設け、原料液の供給終了後は、作業者がこの水平板上に残る液滴を吸引してサンプリングを行うようにしてもよい。しかし、十分な量の反応液をサンプリング可能とするために、液受け部については凹部を形成するものであることが好ましい。また、側管６１が通流部材５の管壁５１を貫通する構成としたが、このような構成とすることにも限られない。例えば、管壁５１に反応液の取り出し口をなす貫通孔が形成され、その貫通孔が、管壁５１の外側から着脱自在の蓋によって塞がれる構成であってもよい。

そして、通流部材５については、図７の縦断側面図に示す閉塞部５７が設けられていてもよい。この閉塞部５７は、流路５２において凹部５４、５５よりも上方の位置に、前後に伸びて流路５２の一部を塞ぐように２つ設けられており、これらの閉塞部５７は、左右に互いに離れて同じ高さに位置している。２つの閉塞部５７は各々水平板状に形成されており、各閉塞部５７の前端、後端は各々管壁５１に接して支持されている。流路５２の形成方向（鉛直方向）に見ると、閉塞部５７は直下の隙間５６全体を被覆する。従って、閉塞部５７は前記流路の形成方向に見て凹部５４、５５から外れた位置に設けられ、さらに具体的には液受け部５３が設けられない領域全体に亘って設けられている。そして、閉塞部５７の左右の一端、他端は、凹部５４の端、凹部５５の端に夫々重なって位置している。流路５２において反応液は、凹部５４、５５へと直接流下するか、あるいは閉塞部５７上に流下した後に閉塞部５７の端へと伝わってから凹部５４、５５へと流下する。

閉塞部５７を設ける理由を述べる。反応容器２は種々の反応に用いることができ、また、原料液としては様々な種類のものを用いることができる。そして、使用する原料液及び試験を行う環境によっては、原料液について、触媒層３０に接することでの反応と共に、触媒層３０に接しない状態での無触媒熱分解反応が進行する。そのように無触媒熱分解反応が進行する場合に閉塞部５７が設けられないとすると、液受け部５３に流下して凹部５４、５５で滞留してから流路５２の隙間５６に供給された反応液と、隙間５６に直接流下した反応液との間で、無触媒熱分解反応の進行度が異なる。つまり、各通流部材５で反応が一様に進行しない反応液同士が混ざって下方に供給されることになる。そうなると、算出される反応速度の精度が低下するおそれが有る。ただし、このような無触媒熱分解反応が進行しない場合には、図４等で示すように閉塞部５７を設けなくてよい。なお、閉塞部５７については水平板とすることに限られず、傾斜板等の任意の形状とすることができる。

ところで、通流部材５の管壁５１に外側から反応液の成分の分析を行うインライン式の分析装置が接続される構成としてもよい。図８の概略図を用いて説明する。この分析装置は例えば、透過光、散乱光を利用することで、反応液中の医薬品原料の濃度を光学的に取得するものであって、光源９１と、透過光及び散乱光を受光する検出器９２と、を備えるものとする。管壁５１の側壁には短管である枝管９３、９４が接続され、互いに対向するように流路５２に開口している。これらの枝管９３、９４について、流路５２側とは逆側の端部にフランジ９５が形成されている。一方のフランジ９５、他方のフランジ９５に対して、ネジ等の固定具を利用して光源９１、検出器９２が夫々接続されている。従ってフランジ９５は、分析装置を流路５２に外側から管壁５１に取り付けるための取り付け部をなす。以上の構成により、光源９１から流路５２を介して検出器９２へ光（図中に点線の矢印で表示）が照射されることで、流路５２を流下する反応液の成分の分析が行われる。

分析装置がプローブ型であり、温度計２３と同様に外側から貫通孔６８を介してプローブが流路５２に差し込まれ、吸光度等が測定される構成であって、その測定結果から医薬品濃度の検出が行われるとする。そのように分析装置が構成される場合、プローブが差し込まれる貫通孔６８が取り付け部をなす。

このように、反応容器２には通流部材５として触媒層３０が設けられない領域が形成され、その領域が、液受け部５３及び側管６１からなる液取り出し部、あるいは分析装置を設ける領域として利用される。液取り出し部が設けられるにあたっては、上記のように液取り出し部が触媒層３０での反応液の流れに影響を与えてしまうことが防止されることになる。一方、図８に示す分析装置を設けるにあたっては、触媒層３０による光路の遮蔽によって分析が不可になってしまうことが防止されることになる。そして、既述したように通流部材５は、反応容器２内の状態を監視する計測機器である温度計６５を設置する領域としても利用され、触媒層３０の液流れに影響を与えることが防止される。この計測機器としては温度計６５に限られず、例えば流路５２の圧力を監視するための圧力計であってもよい。当該圧力計については、温度計６５を装着する場合と同様に管壁５１に貫通孔６８を設けて、管壁５１の外側からこの貫通孔６８に差し込むことで設ければよい。なお、温度計６５や圧力計は、通流部材５に液取り出し部が設けられる場合であっても、分析装置が設けられる場合であっても当該通流部材５に設けることができる。

図９は、通流部材５のさらなる変形例である通流部材５０を示す縦断側面図であり、この通流部材５０は反応容器２において通流部材５の代わりに設けられるものとする。通流部材５０について、通流部材５との差異点を中心に説明すると、流路５２には横壁５４Ａ、５５Ａ及び縦壁５４Ｂ、５５Ｂが設けられておらず、凹部５４、５５が形成されていない。その代わりに、通流部材５の管壁５１を貫通する流出用側管４１が設けられている。流出用側管４１は直管であり、管壁５１の外側から流路５２に向うにつれて上昇するように傾斜し、流路５２において開口している。流路５２に供給される反応液の一部は、流出用側管４１の側方を通過して下方の反応部３へと流れ、反応液の他の一部は流出用側管４１に流入することで反応容器２の外部へ流出する。従って、反応容器２に原料液を供給すると、流出管３５の他に流出用側管４１からも反応液が流出する。作業者は反応容器２内が定常状態になったら、流出管３５、流出用側管４１から流出する反応液を各々サンプリングする。

このように流出用側管４１は通流部材５０において液受け部及び反応液の取り出し口を形成しており、受けた反応液を流路５２内にて貯留せず、反応容器２の外部へと流出させる構成である。従って本発明における液受け部としては、流路５２に反応液を貯留する構成であることに限られない。ただし、各反応部３を流れる反応液の量に差違が生じることになり、各反応部３における医薬品原料の反応性にばらつきが生じてしまうおそれが有る。つまり反応時間とそれ以外の要因とによって、サンプリングされる反応液間において残留する医薬品原料の濃度の差違が生じるおそれが有るので、液受け部としては試験の精度を高くするために、既述した液受け部５３のように流路５２にて反応液を貯留する構成とすることが好ましい。

なお、流路５２の外側において流出用側管４１にバルブが介設される構成とし、反応容器２に原料液を供給する間はこのバルブを閉じて反応液を貯留し、サンプリング時にこのバルブを開放するようにしてもよい。しかし側管６１に関する説明で述べたように、そのような構成とすると内部に溜まった反応液の置換が起こり難くなるおそれが有る。従って、反応容器２に設ける液受け部としては、液受け部５３のように貯留された反応液を流路５２に留める凹部を形成するものであることが好ましい。即ち、貯留された反応液が流路５２に留まり、流路５２の外側へは移動しないように構成することが好ましい。

ところで水素添加反応を行う反応容器２を例に挙げて説明したが、反応容器２はそのような反応を行うことに限られず、触媒の存在下で複数種の液体同士を混合して化学反応させるものであってもよいし、触媒の存在下での熱分解反応を行うものであってもよい。さらに原料液として医薬品原料を含むものとして示したが、任意の化合物を含むものであってもよい。従って、本技術は医薬品製造分野への適用に限られるものではない。

今回開示された実施形態は、全ての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。上記の実施形態は、添付の特許請求の範囲及びその趣旨を逸脱することなく、様々な形態で省略、置換、変更、組み合わせ等がなされてもよい。

２反応容器
２１流路
３反応部
３０触媒層
５通流部材
５１管壁
５２流路
５３液受け部
６１側管

Claims

供給された原料液を触媒層を通過させて反応液として流出させる反応容器を、第１反応部及び第２反応部と共に構成する通流部材において、
第１触媒層が内部に設けられ、前記第１触媒層に上方から前記原料液を供給するための第１供給口及び前記第１触媒層を流下した前記原料液から生じる反応液を下方に流出させる第１流出口を備える前記第１反応部と、第２触媒層が内部に設けられ、前記第２触媒層に上方から前記反応液を供給するための第２供給口及び当該第２触媒層を流下した前記反応液を外部に流出させるための第２流出口を備え、前記第１反応部の下方に設けられる前記第２反応部と、の間に設けられ、
前記第１反応部内から前記第２反応部内へ向けて前記反応液を流下させる流路を形成する流路形成部と、
前記反応液を前記流路の外側に取り出すための液取り出し部と、
を備え、
当該液取り出し部は、前記流路を流下する前記反応液の一部を受け止める液受け部と、
前記液受け部から前記反応液を前記流路の外側に取り出すために、前記流路形成部に設けられる取り出し口と、を有する通流部材。
前記取り出し口を開閉する開閉部を備える請求項１記載の通流部材。
流路形成部には、一端側が前記流路における前記液受け部よりも上方の位置に開口し、他端側が前記流路の外側に開口して前記取り出し口を形成する側管が設けられ、
前記開閉部は、前記側管に設けられるバルブである請求項２記載の通流部材。
前記流路の形成方向が鉛直向きの状態で、
前記側管は、前記流路の外側から当該流路へ向かうにつれて下るように傾斜する請求項３記載の通流部材。
前記液受け部は、前記原料液を貯留する凹部を形成する請求項１記載の通流部材。
前記凹部よりも上方に、前記流路の一部を塞ぐ閉塞部が設けられ、
前記閉塞部は、前記流路の形成方向に見て当該凹部から外れた位置に設けられる請求項５記載の通流部材。
前記流路形成部には前記流路の外部から計測機器を装着するための装着部が設けられる請求項１記載の通流部材。
前記計測機器は温度計であり、
前記装着部は前記温度計を前記流路の外部から差し込んで当該流路に配置するために、前記流路と当該流路の外側とを接続する接続孔である請求項７記載の通流部材。
供給された原料液を触媒層を通過させて反応液として流出させる反応容器において、
第１触媒層が内部に設けられ、前記第１触媒層に上方から前記原料液を供給するための第１供給口及び前記第１触媒層を流下した前記原料液から生じる反応液を下方に流出させる第１流出口を備える第１反応部と、
第２触媒層が内部に設けられ、前記第２触媒層に上方から前記反応液を供給するための第２供給口及び当該第２触媒層を流下した前記反応液を外部に流出させるための第２流出口を備え、前記第１反応部の下方に設けられる第２反応部と、
前記第１反応部と前記第２反応部との間に設けられ、前記第１反応部内から前記第２供給口へ向けて前記反応液を流下させるための流路を形成する流路形成部と、前記反応液を前記流路の外側に取り出すための液取り出し部と、を備える通流部材と、
を備え、
当該液取り出し部は、前記流路を流下する前記反応液の一部を受け止める液受け部と、
前記液受け部から前記反応液を前記流路の外側に取り出すために、前記流路形成部に設けられる取り出し口と、を有する反応容器。
前記第１反応部と、当該第１反応部の下方に接続される前記流路形成部との組が複数設けられると共に、当該組が縦方向に互いに接続されて形成される複合体の下方に前記第２反応部が接続され、
前記複合体における上側から２段目以降の組の前記第１反応部には、前記原料液の代わりに前記反応液が供給される請求項９記載の反応容器。
前記第１反応部、前記第２反応部、前記流路形成部は各々筒体であり、互いに連接され、
前記流路形成部の上端部には、第１反応部の下端部に形成される下部側フランジに接続される第１フランジが設けられ、
前記流路形成部の下端部には、第１反応部の上端部あるいは第２反応部の上端部に形成される上部側フランジに接続される第２フランジが設けられる請求項１０記載の反応容器。
前記下部側フランジと前記第１フランジとの間、前記上部側フランジと前記第２フランジとの間にはガスケットが設けられ、
前記ガスケットには前記流路と、前記第１反応部内または前記第２反応部内と、を仕切るようにメッシュが設けられる請求項１１記載の反応容器。
前記反応液の通流方向において、
前記第１反応部の前記第１触媒層を収容する第１流路の長さは、
前記第２反応部の前記第２触媒層を収容する第２流路の長さよりも小さい請求項９記載の反応容器。