JP7492584B2 - ビフィドバクテリウム・ラクティスbl-99の腸管炎症の抑制における新規な用途 - Google Patents
ビフィドバクテリウム・ラクティスbl-99の腸管炎症の抑制における新規な用途 Download PDFInfo
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Description
本発明は、微生物技術の分野に関し、特に、ビフィドバクテリウム・ラクティス(Bifidobacterium lactis)BL-99(寄託番号:CGMCC No.15650)の、腸管炎症の抑制における新規な用途に関する。
腸炎は、環境因子、食事、生活習慣等による腸内細菌叢の微小環境への影響によりその発症率が年々上昇し、世界中にヒトの健康に影響を与える重要な疾患の一つとなっている。今迄、腸管細胞の酸化損傷、粘膜の損傷、腸管上皮細胞の感染、毒素等の有害物質の放出によって、腸管上皮細胞の損傷死を引き起こし、腸管上皮の透過性を向上させることで、病原菌等が損傷した腸管粘膜のバリアを透過して組織内部に侵入し、一連の免疫応答を惹起した結果、マクロファージが多量のサイトカインを産生し、T細胞を過剰に刺激して炎症促進因子を産生し、上皮細胞を炎症反応させることが数多くの研究によって明らかにされている。
本発明の目的の一つは、ビフィドバクテリウム・ラクティスBL-99の新規な用途を提供することにある。
本発明の具体的実施形態によれば、前記組成物は、炎症因子であるIL-6及び/又はTNF-αを低減するために使用される。具体的に使用する際に、前記ビフィドバクテリウム・ラクティスの使用量は3.88×106CFU~3.88×1013CFU/日であり、又は菌体重量として0.01μg~100mg/日であり、好ましくは、前記ビフィドバクテリウム・ラクティスの使用量は3.88×108CFU~3.88×1012CFU/日であり、又は菌体重量として0.1μg~10mg/日である。
本発明のビフィドバクテリウム・ラクティスBL-99
寄託日:2018年04月26日;
寄託機関:中国微生物菌種寄託管理委員会の一般微生物培養保存センター(CGMCC);
寄託機関のアドレス:北京市朝陽区北辰西路1号院3号、中国科学院微生物研究所
寄託番号:CGMCC No.15650;
分類名:ビフィドバクテリウム・ラクティス(Bifidobacterium lactis)。
本発明の技術的特徴、目的及び有益な効果をより明確に理解されるように、ここで具体的な実施例を参照して本発明の技術考案について以下に詳細な説明を行うが、これらの実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではないと理解されるべきである。実施例において、各出発試薬材料は市販されており、特に断りがない限り、実験方法は当分野において周知の一般的方法及び一般的条件とするか、又は機器メーカーによって推奨される条件に従う。
本発明のビフィドバクテリウム・ラクティスBL-99は、Shanghai Jiaoda Onlly Co.,Ltd.から入手した、乳児の腸管から分離して得られたものである。該菌株は、2018年4月26日に分類名:ビフィドバクテリウム・ラクティス(Bifidobacterium lactis)、寄託番号:CGMCC No.15650として中国微生物菌種寄託管理委員会の一般微生物培養保存センター(アドレス:北京市朝陽区北辰西路1号院3号、中国科学院微生物研究所)に寄託されていた。
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ビフィズス菌属は、通常、酸に対する耐性がない。本実施例では、本発明のビフィドバクテリウム・ラクティスBL-99の人工胃液、腸液に対する耐性を測定するとともに、現在当分野で耐酸性に優れていると認められ、消化管を通して生息することが可能であるビフィドバクテリウム・ラクティスBB-12(登録商標)を対照として比較した。
本発明のビフィドバクテリウム・ラクティスBL-99をBBL液体培地に接種し、36±1℃で48±2時間嫌気的培養し、培養液中のビフィドバクテリウム・ラクティスBL-99の生菌数をカウントしたところ、3.7×108cfu/mLであった。培養物の原液及び5倍濃縮液を、経口で20.0mL/kg BWで受験マウスに3日間連続的に強制経口投与し、7日間観察した。実験には、培地の原液群と5倍濃縮液群をコントロール群とした。実験の結果、ビフィドバクテリウム・ラクティスBL-99のBBL培養物の原液群及び5倍濃縮液群は、それぞれのコントロール群と比較して、マウスの体重増加に統計的に有意な影響を及ぼさず(p>0.05)、且つ受験マウスに毒性反応又は死亡が認められなかったことが分かる。
1.実験材料
健常BABL/c雄マウスを北京華阜康バイオサイエンス株式会社から購入し、中国疾病管理予防センターの動物室に飼育し、室温(25±2℃)、相対湿度(55±2)%に維持しながら、12h/12h昼夜交互に照光し、自由に餌及び水を摂取させた。
2.1 動物群分け及び処置
週齢6~8週、体重20~22gの健常BABL/c雄マウス112匹を体重によって乱数を利用して、14匹ずつ8群に分けた。各群は、1ケージ7匹、2ケージで飼育し、ピクリン酸を用いて番号を付け、5日間通常飼料を馴染み飼育した。具体的な群分け及びサンプル量を表3に示す。強制経口方式によってマウスに投与し、強制経口投与量は0.4ml/20gであり、投与期間は14日間であった。
8群のマウスのうち、コントロール群を除いた残りの7群について、DSS誘発実験的結腸炎のモデル化を行った。実験中の8日目に、5.0% DSS水溶液を調製し、飲用水の代わりに7日間自由に摂取させ、コントロール群に蒸留水を摂取させた。マウスの徴候の変化を毎日観察した。
投与終了後、マウスにペントバルビタールナトリウムを腹腔内注射して麻酔させ、腹部大動脈より採血し、血清を遠心分離した。マウスの結腸を単離し、PBSで数回洗浄した後、長さを測定し、その2/3を切断して遠心チューブ内に-80℃で貯蔵した。残りの1/3を10%ホルマリン溶液で固定し、使用に備えた。
結腸をホルマリン溶液で固定した後、脱水、パラフィン浸漬、包埋、スライス、引け上げ、焼き付け、脱ろう、再水和、及びHE染色を順次に経て、最後に顕微鏡による組織形態学的観察を行った。
マウスの結腸におけるサイトカインであるIL-6、IL-10、及びTNF-αの含有量を、ELISAキットに付属するマニュアルに従って測定した。
実験データはMean±S.E.M.として示され、データについてPRISM version 5.0(GraphPad, San Diego, CA, USA)を利用して統計した。群間の差は、一元配置分散分析を利用してテューキーによる多重比較検定の方法に従って統計した。P < 0.05の場合、統計的有意差があることを示す。
3.1マウスの体重変化
0日目、7日目及び14日目にマウスの体重を統計し、結果を表5に示す。
0~7日間、各群におけるマウスは、毛の色が滑らかで、意識が活発で、反応が敏感で、正常に摂食し、下痢も血便もなく、便が球形状ないし帯形状を呈した。7日間のモデル化により、モデル群と投与群の何れにおいても、5.0% DSSによりマウスの実験的結腸炎を誘発してモデル化を実現した。各実験群におけるマウスのそれぞれのモデル化期間における徴候変化を観察し、結果を表6に示す。
各群におけるマウスの脾臓重さを表7に示す。コントロール群と比較して、モデル群におけるマウスの脾係数はいずれもコントロール群より有意に高く(p<0.05)、これは、5% DSSによってマウスの脾臓におけるリンパ球及びマクロファージの増殖を刺激し、機体を刺激して細胞免疫及び体液免疫の作用を発揮し得ることを示したことが分かる。BL-99中用量群及び死菌低用量群において、脾係数が減少する傾向があり、中用量のBL-99又は低用量の不活化菌によって機体の炎症反応を減少させる効果を有し得ることが推測される。
3.4.1 マウスにおける結腸長さの測定結果
マウスにおける結腸長さの結果を表8に示す。モデル化後、モデル群におけるマウスの結腸長さは、コントロール群より有意に低かった(p<0.05)。サンプル投与後、各群におけるマウスの結腸長さは、モデル群と比較して有意差がなく(p>0.05)、これは、本実験では5% DSSによるマウスの結腸長さに対する作用が支配的であり、短時間のサンプル投与によってマウスの結腸長さに対して有意な影響がないことを示した。
結腸におけるIL-6の変化結果を図1に示す。コントロール群と比較して、モデル群ではマウスの結腸におけるIL-6はコントロール群より有意に高く(p<0.05)、マウスに対するDSS投与によってマウスの腸管炎症反応を増強させ得ることを示し、炎症因子IL-6の増加として現された。モデル群と比較して、BL-99中用量群及び死菌低用量群ではマウスの結腸におけるIL-6は、モデル群より有意に低く(p<0.05)、プロバイオティクス投与後、中用量又は高用量のBL-99及低用量の死菌によってマウスの腸管炎症反応を低減させ得ることを示した。
結腸におけるIL-10変化の結果を図2に示す。コントロール群と比較して、モデル群では結腸におけるIL-10が上昇したが、有意差がなく(p>0.05)、モデル化によって腸管抗炎症因子であるIL-10の分泌を増加させる傾向があることを示した。モデル群と比較して、中用量群、及び高用量群ではマウスの結腸におけるIL-10は何れも有意に増加し(p<0.05)、プロバイオティクスの投与後、中用量、又は高用量のBL-99によって腸管抗炎症細胞からの抗炎症因子IL-10の産生を促進する作用があることを示した。
結腸におけるIL-10変化の結果を図3に示す。モデル群と比較して、BL-99の低用量群、中用量群及び高用量群、並びに死菌高用量群の何れにおいても、結腸におけるTNF-αは低下する傾向があり、そのうち、死菌低用量群ではマウスの結腸におけるTNF-αが有意に降低し(p<0.05)、中用量群又は低用量群のプロバイオティクス死菌によって腸管炎症反応を低減させ、結腸炎症因子であるTNF-αの分泌を低減させることが可能であることを示した。
3.4.5.1 病理切片
病理切片の結果を図4に示す。コントロール群のマウスに対する組織学的観察によって完全な結腸上皮細胞が見られ、明瞭な陰窩構造と杯細胞も見られた。DSS誘発結腸炎モデル群のマウスに対する組織学的観察では、完全な結腸上皮細胞が見られないとともに、陰窩が不完全で、杯細胞が崩壊する現象が見られ、崩壊面積がいずれも50%以上であり、一部のマウスでは陰窩が完全に消失し、杯細胞が完全に崩壊した。また、好中球やリンパ球などの炎症性細胞浸潤もマウスにおいて認められた。BL-99投与後にDSSによってモデル化されたマウスにおいて、炎症性細胞浸潤が認められ、少数の陰窩が消失し、杯細胞が崩壊した。そのうち、中用量群では炎症反応がより重篤で、その病変範囲が50~75%と大きく、低用量群及び高用量群では病変範囲が限定的で、ほとんどは0~25%の範囲内であった。死菌投与後にDSSによってモデル化されたマウスにおいて、炎症性細胞浸潤が認められ、陰窩の消失した面積が広くなり、杯細胞が崩壊し、病変範囲が悪化し、ほとんどは50%の範囲内であった。
組織学的損傷スコアリングの結果を図5に示す。モデル群と比較して、各群ではともに結腸組織学的損傷スコアが低下する傾向があり、そのうち、BL-99の低及び高用量群と、死菌低、中及び高用量群の何れにおいても組織学的損傷スコアがモデル群より有意に低く(p<0.05)、上記各群プロバイオティクスによってマウスにおける結腸損傷による結腸炎症症状を軽減する効果を有することを示した。
Claims (10)
- 寄託番号:CGMCC No.15650のビフィドバクテリウム・ラクティス(Bifidobacterium lactis)の、腸管炎症を抑制するための組成物の調製における使用。
- 前記ビフィドバクテリウム・ラクティスが、生菌及び/又は死菌の固体又は液体の細菌製剤の形態で前記組成物の調製に使用される、請求項1に記載の使用。
- 前記組成物が、食品組成物、飼料組成物、又は医薬品組成物を含む、請求項1に記載の使用。
- 前記組成物が、結腸炎症因子であるIL-6及び/又はTNF-αの分泌を低減するために使用される、請求項1に記載の使用。
- 前記ビフィドバクテリウム・ラクティスの使用量が、3.88×106CFU~3.88×1013CFU/日又は0.01μg~100mg/日である、請求項4に記載の使用。
- 前記組成物が、腸管炎症抑制因子であるIL-10の分泌を増加するために使用される、請求項1に記載の使用。
- 前記ビフィドバクテリウム・ラクティスの使用量が、3.88×106CFU~3.88×1013CFU/日又は0.01μg~100mg/日である、請求項6に記載の使用。
- 前記組成物が、結腸炎による組織損傷を低減するために使用される、請求項1に記載の使用。
- 前記ビフィドバクテリウム・ラクティスの使用量が、3.88×106CFU~3.88×1013CFU/日又は0.01μg~100mg/日である、請求項8に記載の使用。
- 前記組成物が食品組成物であり、前記食品が発酵乳製品、チーズ、乳飲料、固形飲料、又は粉乳である、請求項4~9のいずれか一項に記載の使用。
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