JP7486474B2 - 脳卒中を治療する方法及び組成物 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、2018年8月31日出願の米国特許仮出願第62/726166号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
脳卒中は、脳への不十分な血流により特徴づけられる医学的状態であり、細胞死を含む脳組織への損傷を生じうる。一般に、脳卒中は、血栓又は塞栓により引き起こされる、脳への動脈中の血流の遮断に起因する虚血性脳卒中、及び脳の血管からの出血に起因する出血性脳卒中に分類にされる。脳卒中は、成人における能力障害及び死亡の主な原因である。795,000件を超える脳卒中の症例が米国において毎年発生しており、そのうち87%が虚血性脳卒中であり、より多くの症例が世界中で発生している(Benjaminら、「Heart Disease and Stroke Statistics-2017 Update: A Report From the American Heart Association」Circulation 135(10):e146～e603、2017年)。
分野
本明細書の実施形態は、脳卒中又はその1つ若しくは複数の症状を治療する、抑制する、及び/又は改善する方法及び組成物に関する。
米国特許第9,745,567号 米国特許出願公開第2008/02190088号 国際出願WO2008/052143号
Benjaminら、「Heart Disease and Stroke Statistics-2017 Update: A Report From the American Heart Association」Circulation 135(10):e146～e603、2017年 Mondalら、PLoS One 7:e51869、2012年 Khasnavisら、J. Neuroimmune Pharmacol(2014年)9:218～32頁 Modiら、PLoS One(2014年)9:e103606
一部の実施形態において、虚血性脳卒中等の脳卒中又はその症状を対象において治療する、抑制又は改善する方法が提供される。この方法は、酸素化液を対象に投与することを含みうる。投与は、対象において虚血性脳卒中の症状の発症時又は発症直後、例えば、1、3、6、12、18又は24時間以内等対象に虚血性脳卒中の症状が発症した後24間以内に行うことができる。例として、酸素化液は、溶存酸素を含んでいてもよいし、又は溶存酸素から実質的になっていてもよい。例えば、酸素化液中の酸素の少なくとも50%、60%、70%、80%又は90%が、溶存酸素でありうる。一部の実施形態において、酸素化液は、溶存酸素により酸素化されている。一部の実施形態において、酸素化液中の酸素化の少なくとも50%、60%、70%、80%又は90%が、溶存酸素で構成される。例として、酸素化液は、電荷安定化酸素、例えば、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含みうる。一部の実施形態において、酸素化液は、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む医薬用食塩水(pharmaceutical saline solution)であり、大部分のナノ構造は、100ナノメートル未満の直径を有し、医薬用食塩水は、製造時に少なくとも20ppmの酸素を含む。一部の実施形態において、投与は、酸素化液の酸素(例えば、酸素含有ナノ構造の酸素)を、対象の低酸素脳細胞に送達することを含む。一部の実施形態において、投与は、酸素化液の酸素を対象の脳細胞に送達することを含み、この脳細胞は再灌流後に虚血に晒されている。一部の実施形態において、脳細胞は、ニューロン、グリア細胞、オリゴデンドロサイト及びミクログリアからなる群から選択される。一部の実施形態において、投与される酸素化液は、対象の脳細胞の低酸素を抑制するのに有効である。一部の実施形態において、投与される酸素化液は、対象の脳細胞への再灌流損傷を抑制するのに有効である。一部の実施形態において、投与される酸素化液は、脳卒中後の挙動、例えば、意識、防御反応、把握反射、四肢動作、歩行、回旋運動、動作緩慢、平衡、無視、視野の欠け(visual field cut)/半盲又は顔面脱力のうちの1つ又は複数における低下を抑制するのに有効である。一部の実施形態において、脳細胞は、ニューロン、グリア細胞、オリゴデンドロサイト及びミクログリアからな
る群から選択される。一部の実施形態において、酸素化液は、少なくとも2cc/kgの用量で投与される。一部の実施形態において、酸素化液は、少なくとも20cc/kgの用量で投与される。一部の実施形態において、酸素化液は、約0.1～20cc/kg/時間で投与される。一部の実施形態において、酸素化液は、約1～7cc/kg/時間で投与される。一部の実施形態において、酸素化液は、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10時間にわたって投与される。一部の実施形態において、投与は、虚血性脳卒中の第一選択治療である。一部の実施形態において、投与は、虚血性脳卒の開始後6時間以内である。一部の実施形態において、投与は、虚血性脳卒の開始後3時間以内である。一部の実施形態において、投与は、虚血性脳卒の開始後3～6時間である。一部の実施形態において、投与は、虚血性脳卒中症状の発症後の1～24時間、1～18時間、1～12時間、1～6時間、1～3時間、3～24時間、3～12時間、3～6時間、6～24時間、6～18時間、6～12時間、12～24時間、12～18時間又は18～24時間である。一部の実施形態において、投与は静脈内である。一部の実施形態において、投与は吸入を含まない。一部の実施形態において、酸素化液は、標準温度及び圧力で少なくとも40ppmの酸素を含む。一部の実施形態において、酸素化液は食塩水を含む。一部の実施形態において、酸素化液は、注射用食塩水を含む。一部の実施形態において、酸素化液は無菌である(例えば、これは投与直前のものであり、そのような液体は、対象に投与された後では無菌であると予想されないことに留意すること)。一部の実施形態において、酸素化液は、医薬組成物の一部であるか、又は医薬組成物である。一部の実施形態において、酸素化液は血液を含まない。一部の実施形態において、酸素化液はパーフルオロカーボンを含まない。一部の実施形態において、酸素化液は、溶存酸素により酸素化されている。一部の実施形態において、酸素化液中の酸素化の少なくとも50%、60%、70%、80%又は90%が、溶存酸素で構成される。一部の実施形態において、酸素化液中の酸素は、修飾又は荷電酸素種を含む。一部の実施形態において、酸素化液は、極めて微量のオゾンを含む。一部の実施形態において、酸素化液中の酸素は、標準温
度及び圧力で少なくとも3時間にわたって少なくとも15ppmの量で存在している。一部の実施形態において、酸素化液中の酸素は、標準温度及び圧力で少なくとも3時間にわたって少なくとも40ppmの量で存在している。一部の実施形態において、ナノ構造はナノバブルを含み、大部分のナノバブルは、100ナノメートル未満の直径を有する。一部の実施形態において、本方法は、追加の治療剤を対象に投与することを更に含む。一部の実施形態において、本方法は、血栓除去及び/又は塞栓除去を対象に実施することを更に含む。
一部の実施形態は、虚血性脳卒中の症状の治療、抑制又は改善における使用のための、本明細書に記載されている酸素化液を含み、使用は本明細書に記載されている任意の方法を含む。例として、酸素化液は、本明細書に記載されている電荷安定化酸素含有ナノ構造を含んでもよい。
酸素化液における経時的な溶存酸素安定性の例示的な曲線を説明するグラフである。図1の酸素化液はRNS60である。理論に束縛されることなく、RNS60は、電子安定化酸素含有ナノ構造を含むことが考慮される。 図2A及び図2Bは、虚血性脳卒中の霊長類モデルにおける、一部の実施形態の電子安定化酸素含有ナノ構造を含む液体の投与の効果を示す一連のグラフである。示されているものは、軽度大脳動脈閉塞を受け、一部の実施形態の酸素化液で治療された霊長類(「RNS60」)及び生理食水治療対照(「NS」)における、磁気共鳴拡散強調画像法(DWI)により測定された梗塞量(図2A)、並びにDWI量と、ベースラインでの灌流強調画像法(PWI)により測定されたリクス領域との差として算出した、救うことが可能な脳組織(虚血境界域)の量(図2B)である。 図2A参照。 一部の実施形態の酸素化液で治療されたラット(「RNS60」)及び生理食水治療対照における、虚血性脳卒中のラットモデルの24時間脳卒中量を示すグラフである。 図4A～図4Cは、脳卒中の一過性(90分間)中大脳動脈閉塞(MCAO)モデルにおける酸素化液の効果を示す一連のグラフである。示されているものは、梗塞量(図4A及び図4B)、並びに挙動(図4C)に対する効果である。 図4A参照。 図4A参照。
一部の実施形態は、虚血性脳卒中又はその症状の治療、抑制又は改善における使用のための酸素化液に関する。例えば、酸素化液は、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含みうる。虚血性脳卒中の発症後に酸素化液を投与することは、食塩水治療対照と比較して脳病変サイズに有意な低減を達成することが、本明細書(実施例2)において示されている。更に、脳病変の抑制は、脳卒中後に数時間維持される(図2A及び図2B)。従来は、酸素ガスを投与しようとすると、例えば、フリーラジカルによって酸素ストレス及び酸素毒性が増加するリスクについての懸念にさらされてきた。理論に束縛されることなく、本明細書に記載されている酸素化液(例えば、溶存酸素を含む酸素化液、例えば電荷安定化酸素、例えば電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液)は、例えば、酸素を低酸素脳細胞及び/又は虚血に続いて再灌流に晒された脳細胞に送達することによって、神経保護効果を提供することができる。脳細胞の例には、ニューロン、グリア細胞(例えば、オリゴデンドロサイト及び/若しくはミクログリア)、又は列挙された細胞タイプの2つ以上の組み合わせが含まれる。一部の実施形態において、酸素化液は、少なくとも40ppmの酸素を含む食塩溶液を含む、食塩溶液から実質的になる、又は食塩溶液からなる。一部の実施形態において、酸素化液は、例えば、注射用食塩水を含む医薬溶液である。一部の実施形態における虚血性脳卒中又はその症状を治療する、抑制又は改善する方法は、有効量の酸素化液を脳卒中症状の発症時又は発症直後に対象に投与することを含みうる。本明細書で使用されるとき、「脳卒中症状の発症直後」(及びこの語根(root term)の変形)は、本開示の観点から当業者に理解される通常及び慣用の意味を有する。第一選択療法を投与することができる脳卒中症状の発症後の初めの時間帯を指し、例えば、脳卒中症状の発症後の24時間、18時間、12時間、6時間、3時間又は1時間以内であり、列挙された値の任意の2つ間の範囲、例えば、脳卒中症状の発症後の1～24時間、1～18時間、1～12時間、1～6時間、3～24時間、3～18時間、3～12時間、3～6時間、6～24時間、6～18時間、6～12時間、12～24時間、12～18時間又は18～24時間が含まれる。
酸素化液
「酸素化液」は、本明細書で使用されるとき、本開示の観点から当業者に理解される通常及び慣用の意味を有する。大気中で平衡状態にある酸素より多くの量の溶存酸素を含む液体を指すことができる。例えば、本明細書に記載されている酸素化液は、標準温度及び圧力で少なくとも15ppmの酸素を含んでもよく、例えば、少なくとも20ppm、25ppm、30ppm、35ppm、40ppm、45ppm、50ppm、55ppm、60ppm、65ppm、70ppm、75ppm又は80ppmの酸素であり、列挙された値の任意の2つの間の範囲、例えば、15ppm～80ppm、20ppm～80ppm、25ppm～80ppm、30ppm～80ppm、35ppm～80ppm、40ppm～80ppm、45ppm～80ppm、50ppm～80ppm、55ppm～80ppm、60ppm～80ppm、15ppm～75ppm、20ppm～75ppm、25ppm～75ppm、30ppm～75ppm、35ppm～75ppm、40ppm～75ppm、45ppm～75ppm、50ppm～75ppm、55ppm～75ppm、60ppm～75ppm、15ppm～70ppm、20ppm～70ppm、25ppm～70ppm、30ppm～70ppm、35ppm～70ppm、40ppm～70ppm、45ppm～70ppm、50ppm～70ppm、55ppm～70ppm、60ppm～70ppm、15ppm～65ppm、20ppm～65ppm、25ppm～65ppm、30ppm～65ppm、35ppm～65ppm、40ppm～65ppm、45ppm～65ppm、50ppm～65ppm、55ppm～65ppm、60ppm～65ppm、15ppm～60ppm、20ppm～60ppm、25ppm～60ppm、30ppm～60ppm、35ppm～60ppm、40ppm～60ppm、45ppm～60ppm、50ppm～60ppm又は55ppm～60ppmの溶存酸素を含む。「酸素化液」は、本明細書に記載されるとき、溶液の溶質に加えて、酸素を含有する溶液を指し、故に溶液の構造を指すことが理解される。特に明確に記述されない限り、「酸素化液」は、本明細書で使用されるとき、酸素化液を作製する任意の特定の方法を示唆しない。一部の実施形態において、酸素化液は、溶存酸素により酸素化されている。例えば、酸素化液中の酸素化の少なくとも50%、60%、70%、80%又は90%が、溶存酸素で構成されていてもよい。一部の実施形態において、酸素化液は、溶存酸素を含む又は溶存酸素から実質的になる。一部の実施形態において、酸素化液における少なくとも50%、60%、70%、80%又は90%の酸素が、溶存酸素である。一部の実施形態において、酸素化液はパーフルオロカーボンを含まない。一部の実施形態において、酸素化液は電荷安定化酸素を含む。一部の実施形態において、酸素化液は、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む。
「電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む液体」は、本明細書で使用されるとき、本開示の観点から当業者に理解される通常及び慣用の意味を有する。これは、酸素及びイオンを含む動電生成液を指すことができる。「動電生成液」(この語根の変形を含む)が本明細書に記述される場合には、いつも、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む液体も明確に考慮されることが理解される。酸素含有ナノ構造は、約100ナノメートル未満の平均直径を有することができる。「電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む液体」は、一種の酸素化液であること及び「酸素化液」が本明細書に記述される場合に、いつも適していることが理解される。一部の実施形態において、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液は、電荷安定化酸素含有ナノ構造(例えば、ナノバブル)のイオン性水溶液を含み、イオン性水溶液から実質的になり又はイオン性水溶液からなり、大多数のナノ構造は、約100ナノメートル未満の平均直径を有し、イオン性水溶液中で安定している。電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液は、他の酸素化液、例えば、酸素化非動電液(例えば、加圧ポット酸素化液等)と異なっている。一部の実施形態の方法、使用及び組成物において、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液は、安定化酸素含有ナノバブルを含む医薬用食塩水を含み、医薬用食塩水から実質的になり又は医薬用食塩水からなり、大多数のナノバブルは、100ナノメートル未満の直径を有する。医薬用食塩水は、40ppm以上の酸素を含みうる。一部の実施形態において、本明細書の方法、使用又は医薬のいずれかの電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液では、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液中の酸素は、標準温度及び圧力(0℃及び100kPa)下で少なくとも3時間にわたって少なくとも40ppmの量で存在している。本明細書の一部の実施形態の方法、使用又は医薬において、医薬用食塩水は、医薬用食塩水が製造されたときに50ppm以上の酸素を含んだ。一部の実施形態において、酸素化液は、RNS60を含む、RNS60から実質的になる、又はRNS60からなる。
本明細書の一部の実施形態の方法、医薬及び使用に適した電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む液体が含まれる、酸素化液は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第9,745,567号に詳細に記載されている混合装置を使用して生成することができる。電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む液体等の酸素化液を作製する方法及び装置は、また、米国特許出願公開第2008/02190088号及び国際出願WO2008/052143号に詳細に記載されており、それぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。例として、本明細書の一部の実施形態の方法、医薬及び使用に適した酸素化液(例えば、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む液体)は、局所効果に特化した装置等、流体力学的誘導局所化(例えば、全体的な液体量に関して非均一である)動電効果(例えば、電圧/電流パルス)の存在下で生成されうる。一部の実施形態において、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液は、表面関連二重層及び/又は流動電流効果と組み合わされた流体力学的誘導局所化動電効果により特徴づけられる。
一部の実施形態の方法、使用及び医薬における酸素化液は、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む。一部の実施形態において、酸素化液(例えば、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液)は、超酸素化されており、例えば、20ppm、40ppm又は60ppmの溶存酸素を含み、列挙された値の任意の2つの間の範囲が含まれる。例えば、15ppm以下の溶存酸素レベルを有する電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液が、より高い溶存酸素レベルを有する電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む液体(米国特許第9745567号、実施例16及び24を参照)と定性的に類似している生理学的効果を有しうることが示されており、故に、本明細書の実施形態による約15ppm以上の酸素を含む酸素化液は、生理学的効果を有しうることが考慮される。したがって、一部の実施形態において、酸素化液は、標準温度及び圧力で少なくとも15ppmの酸素を含み、例えば、少なくとも20ppm、25ppm、30ppm、35ppm、40ppm、45ppm、50ppm、55ppm、60ppm、65ppm、70ppm、75ppm又は80ppmの酸素であり、列挙された値の任意の2つの間の範囲、例えば、15ppm～80ppm、20ppm～80ppm、25ppm～80ppm、30ppm～80ppm、35ppm～80ppm、40ppm～80ppm、45ppm～80ppm、50ppm～80ppm、55ppm～80ppm、60ppm～80ppm、15ppm～75ppm、20ppm～75ppm、25ppm～75ppm、30ppm～75ppm、35ppm～75ppm、40ppm～75ppm、45ppm～75ppm、50ppm～75ppm、55ppm～75ppm、60ppm～75ppm、15ppm～70ppm、20ppm～70ppm、25ppm～70ppm、30ppm～70ppm、35ppm～70ppm、40ppm～70ppm、45ppm～70ppm、50ppm～70ppm、55ppm～70ppm、60ppm～70ppm、15ppm～65ppm、20ppm～65ppm、25ppm～65ppm、30ppm～65ppm、35ppm～65ppm、40ppm～65ppm、45ppm～65ppm、50ppm～65ppm、55ppm～65ppm、60ppm～65ppm、15ppm～60ppm、20ppm～60ppm、25ppm～60ppm、30ppm～60ppm、35ppm～60ppm、40ppm～60ppm、45ppm～60ppm、50ppm～60ppm又は55ppm～60ppmの溶存酸素を含む。例として、酸素化液は、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含みうる。一部の実施形態において、酸素化液は、食塩溶液、例えば注射用食塩水を含む、注射用食塩水から実質的になる、又は注射用食塩水からなる。酸素化液は、例えば、注射に適する(又は注射用に処方される)ように無菌でありうることが考慮される。一部の実施形態において、酸素化液は、任意の生物体からの任意の細胞又は組織を含まない。一部の実施形態において、酸素化液は血液を含まない。一部の実施形態において、酸素化液は、少なくとも40ppmの酸素を含む食塩溶液を含む、食塩溶液から実質的になる、又は食塩溶液からなる。一部の実施形態において、酸素化液は、電荷安定化酸素含有ナノ構造を、細胞膜電位及び細胞膜伝導度のうちの少なくとも1つの調節を提供するのに十分な量で含む。一部の実施形態において、酸素化液は、低酸素ニューロンが細胞死に陥るのを保護するために十分な量である。一部の実施形態において、酸素化液は、対象のニューロンにおいて低酸素を抑制するのに十分な量である。したがって、一部の実施形態の方法において、投与される酸素化液は、低酸素ニューロンが細胞死に陥るのを保護するために有効である。一部の実施形態において、投与される酸素化液は、脳卒中後の挙動、例えば、意識、防御反応、把握反射、四肢動作、歩行、回旋運動、動作緩慢、平衡、無視、視野の欠け/半盲又は顔面脱力のうちの1つ又は複数における低下を抑制するのに有効である。
一部の実施形態において、酸素化液の溶存酸素の含有量、塩分、無菌性、pH等は、酸素化液の動電生成の時点で確立された。実施例1に示されているように、本明細書の一部の実施形態の酸素化液(例えば、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液)の溶存酸素レベルは、密閉容器中で数か月間にわたって安定したままでありうる。したがって、製造時の、例えば医薬製品としての酸素化液における溶存酸素含有量は、酸素化液を確認するのに適切な方法でありうることが考慮される(臨床的使用の正確な時点で溶存酸素含有量を決定することが実用的ではないからである)。例えば、一部の実施形態の方法(又は対応する使用若しくは医薬)のための酸素化液は、製造時に特定レベルの溶存酸素、例えば、少なくとも約40ppmの溶存酸素を有することができた。溶存酸素の量は、標準温度及び圧力下の量を指すことができるが、このことは、単に測定を行う方法を参照しただけであり、任意又は全ての製造が、標準温度及び/又は圧力で実施されることを必要とすると解釈されるべきではない。一部の実施形態において、酸素化液は、(標準温度及び圧力で)少なくとも15ppmの溶存酸素の溶存酸素含有量を有し、例えば、少なくとも20ppm、25ppm、30ppm、35ppm、40ppm、45ppm、50ppm、55ppm、60ppm、65ppm、70ppm、75ppm又は80ppmであり、列挙された値の任意の2つの間の範囲、例えば、20ppm～80ppm、25ppm～80ppm、30ppm～80ppm、35ppm～80ppm、40ppm～80ppm、45ppm～80ppm、50ppm～80ppm、55ppm～80ppm、60ppm～80ppm、15ppm～75ppm、20ppm～75ppm、25ppm～75ppm、30ppm～75ppm、35ppm～75ppm、40ppm～75ppm、45ppm～75ppm、50ppm～75ppm、55ppm～75ppm、60ppm～75ppm、15ppm～70ppm、20ppm～70ppm、25ppm～70ppm、30ppm～70ppm、35ppm～70ppm、40ppm～70ppm、45ppm～70ppm、50ppm～70ppm、55ppm～70ppm、60ppm～70ppm、15ppm～65ppm、20ppm～65ppm、25ppm～65ppm、30ppm～65ppm、35ppm～65ppm、40ppm～65ppm、45ppm～65ppm、50ppm～65ppm、55ppm～65ppm、60ppm～65ppm、15ppm～60ppm、20ppm～60ppm、25ppm～60ppm、30ppm～60ppm、35ppm～60ppm、40ppm～60ppm、45ppm～60ppm、50ppm～60ppm又は55ppm～60ppmの溶存酸素が、酸素化液が製造された時点で含まれる。一部の実施形態において、酸素化液は、酸素化液が製造された時点で上記に示された溶存酸素含有量のうちの1つを有する医薬用食塩水である。一部の実施形態において、酸素化液は、少なくとも40ppmの酸素を含む食塩溶液である。一部の実施形態において、酸素化液は、少なくとも50ppmの酸素を含む食塩溶液である。一部の実施形態において、本明細書に記載されている酸素化液のいずれかは、電荷安定化酸素を含む。一部の実施形態において、本明細書に記載されている酸素化液のいずれかは、電荷安定化酸素含有ナノ構造(例えば、ナノバブル)を含む。一部の実施形態において、酸素化液のナノ構造は、ナノバブルを含む、ナノバブルから実質的になる、又はナノバブルからなる。このように、酸素化液は、安定化酸素含有ナノバブルを含むことができ、大部分のナノバブルは、100ナノメートル未満の直径を有する。
一部の実施形態の方法、使用及び医薬における酸素化液は、修飾又は荷電酸素種を含む。例えば、酸素化液は、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含みうる。一部の実施形態において、酸素化液の酸素は、酸素分子を含む、酸素分子から実質的になる、又は酸素分子からなる。一部の実施形態において、酸素化液は、オゾンを含まない、又は極めて微量のオゾン(例えば、観察可能な物理学的若しくは生理学的効果を有さない量のオゾン)を含む。理論に束縛されることなく、一部の実施形態の方法、使用及び医薬における酸素化液(例えば、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液)は、溶媒和電子及び動電修飾又は荷電酸素種の形態のうちの少なくとも1つを含むことが考慮される。動電修飾は、付与電荷により安定化された酸素含有ナノ構造を含んでいてもよいし、酸素含有ナノ構造から実質的になっていてもよいし、又は酸素含有ナノ構造からなっていてもよい。一部の実施形態において、酸素化液は、酸素分子により安定化された溶媒和電子を含む。一部の実施形態において、溶媒和電子又は動電修飾若しくは電荷酸素種は、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液に、少なくとも0.01ppm、少なくとも0.1ppm、少なくとも0.5ppm、少なくとも1ppm、少なくとも3ppm、少なくとも5ppm、少なくとも7ppm、少なくとも10ppm、少なくとも15ppm又は少なくとも20ppmの量で存在する。
一部の実施形態の方法、使用及び医薬における酸素化液は、密閉容器中に長期間にわたって安定していることが示されている(例えば、実施例1を参照)。一部の実施形態において、本明細書の方法、使用又は医薬のいずれかの酸素化液(例えば、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液)では、酸素化液中の酸素は、標準温度及び圧力で少なくとも3時間にわたって少なくとも15ppmの量で存在している。一部の実施形態において、本明細書の方法、使用又は医薬のいずれかの酸素化液では、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液中の酸素は、標準温度及び圧力で少なくとも1か月間、例えば少なくとも2、3、4、5又は6か月間にわたって少なくとも15ppmの量で存在している。一部の実施形態において、本明細書の方法、使用又は医薬のいずれかの酸素化液では、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液中の酸素は、標準温度及び圧力で少なくとも3時間にわたって少なくとも40ppmの量で存在している。一部の実施形態において、本明細書の方法、使用又は医薬のいずれかの酸素化液では、酸素化液中の酸素は、標準温度及び圧力で少なくとも1か月間、例えば少なくとも2、3、4、5又は6か月間にわたって少なくとも40ppmの量で存在している。一部の実施形態において、本明細書の方法、使用又は医薬のいずれかの酸素化液は、溶存酸素を含む。一部の実施形態において、本明細書の方法、使用又は医薬のいずれかの酸素化液は、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む。
酸素化液(例えば、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液)は、無菌でありえ、適切な経路で投与されうる。一部の実施形態において、酸素化液(例えば、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液)の塩分、無菌性、pH等のうちの少なくとも1つは、酸素化液の投与前に、投与の経路に生理学的に適合するように(例えば、無菌食塩水又は適切な希釈剤を使用して)適切に調整される。好ましくは、液体の塩分、無菌性、pH等のうちの少なくとも1つを調整するのに使用される希釈剤及び/又は食塩溶液及び/又は緩衝組成物も、動電液である、そうでなければ適合性がある。一部の実施形態において、酸素化液(例えば、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む液体)は、静脈内投与される。一部の実施形態において、酸素化液は、静脈内投与用に処方される。
一部の実施形態において、酸素化液は、食塩水を含む(例えば、1つ又は複数の溶解塩、例えば、アルカリ金属ベース塩(Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+等)、アルカリ土類ベース塩(例えば、Mg++、Ca++)等、又は遷移金属ベース陽イオン(例えば、Cr、Fe、Co、Ni、Cu、Zn等)であり、それぞれの場合、F-、Cl-、Br-、I-、PO4 -、SO4 -及び窒素ベース陰イオンが含まれるが、これらに限定されない任意の適切な陰イオン構成成分を伴う)。特定の態様は、様々な組み合わせ及び濃度であり、任意選択で対イオンの混合物との、混合型塩ベースイオン性溶液(例えば、Na+、K+、Ca++、Mg++、遷移金属イオン等)を含む。一部の実施形態において、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液は、標準食塩水(例えば、およそ0.9%のNaCl又は約0.15MのNaCl)を含む。特定の態様において、一部の実施形態の方法、使用及び医薬の電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液は、食塩水を少なくとも0.0002M、少なくとも0.0003M、少なくとも0.001M、少なくとも0.005M、少なくとも0.01M、少なくとも0.015M、少なくとも0.1M、少なくとも0.15M又は少なくとも0.2Mの濃度で含む。一部の実施形態において、酸素化液の導電度は、少なくとも10μS/cm、少なくとも40μS/cm、少なくとも80μS/cm、少なくとも100μS/cm、少なくとも150μS/cm、少なくとも200μS/cm、少なくとも300μS/cm又は少なくとも500μS/cm、少なくとも1mS/cm、少なくとも5mS/cm、10mS/cm、少なくとも40mS/cm、少なくとも80mS/cm、少なくとも100mS/cm、少なくとも150mS/cm、少なくとも200mS/cm、少なくとも300mS/cm又は少なくとも500mS/cmである。一部の実施形態において、任意の塩が酸素化液により構成されうる。例として、本明細書に記載されている酸素化液のいずれかは、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含んでもよい。一部の実施形態では、任意の塩が、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液により構成されうるが、但し、本明細書に開示されている生物学的に活性な塩安定化ナノ構造(例えば、塩安定化酸素含有ナノ構造)の形成を可能にすることが条件である。
医薬組成物、医薬及び投与量
一部の実施形態の酸素化液(例えば、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液)は、医薬組成物の一部でありうる、及び/又は医薬として使用されるものでありうる、及び/又は虚血性脳卒中若しくはその症状を治療する、抑制する若しくは改善するための医学的使用のためのものでありうる。このように、一部の実施形態において、酸素化液は、医薬組成物等の組成物、剤形又は投与量単位に、虚血性脳卒中又はその症状を治療する、抑制又は改善するのに有効な量で提供される。一部の実施形態において、酸素化液の量は、酸素化液の静脈内投与により、対象の低酸素脳細胞に酸素化液の酸素を送達するのに有効である。一部の実施形態において、酸素化液の量は、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液の静脈内投与により、再灌流後に虚血に晒された脳細胞に酸素化液の酸素を送達するのに有効である。酸素が送達されうる脳細胞の例には、グリア細胞(例えば、オリゴデンドロサイト及び/若しくはミクログリア)、又は列挙された細胞タイプの2つ以上の組み合わせが含まれる。一部の実施形態において、投与される酸素化液は、脳卒中後の挙動、例えば、意識、防御反応、把握反射、四肢動作、歩行、回旋運動、動作緩慢、平衡、無視、視野の欠け/半盲又は顔面脱力のうちの1つ又は複数における低下を抑制するのに有効である。例として、酸素化液が電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む場合、送達される酸素は、電荷安定化酸素含有ナノ構造の酸素でありうる。一部の実施形態において、医薬組成物、剤形又は投与量単位における酸素化液(例えば、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液)の量は、少なくとも約2cc/kg、例えば、少なくとも約2cc/kg、5cc/kg、10cc/kg、20cc/kg、25cc/kg、30cc/kg、40cc/kg、50cc/kg、70cc/kg、100cc/kg、200cc/kg又は500cc/kgであり、列挙された値の任意の2つの間の範囲、例えば、2～10cc/kg、2～25cc/kg、2～50cc/kg、2～100cc/kg、2～500cc/kg、5～10cc/kg、5～25cc/kg、5～50cc/kg、5～100cc/kg、5～500cc/kg、10～25cc/kg、10～50cc/kg、10～100cc/kg、10～500cc/kg、20～50cc/kg、25～50cc/kg、20～100cc/kg、20～500cc/kg又は100～500cc/kgが含まれる(液体のccでの量は、対象の質量に基づいて決定されうる)。一部の実施形態において、医薬組成物、剤形又は投与量単位における酸素化液(例えば、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液)の量は、少なくとも約100ccであり、例えば、少なくとも約100cc、150cc、500cc、1000cc、1500cc、2000cc、3000cc、4000cc又は5000ccであり、列挙された値の任意の2つの間の範囲、例えば、100～150cc、100～500cc、100～1000cc、100～1500cc、100～2000cc、100～2000cc、100～5000cc、150～500cc、150～1500cc、150～1500cc、150～2000cc、500～1000cc、100～2000cc、100～5000cc、500～1500cc、500～2000cc、500～5000cc、1000～1500cc、1000～2000cc又は1000～5000ccが含まれる。例として、本明細書に記載されている医薬組成物は、静脈内投与用に処方されうる。
一部の実施形態において、酸素化液は、医薬組成物の一部である。このように、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液を含む方法、使用又は医薬が本明細書において記述される場合には、いつも、酸素化液を含むか、酸素化液から実質的になるか、又は酸素化液からなる医薬組成物を含む対応する方法、使用又は医薬も明確に考慮される。医薬組成物は、酸素化液を含んでいてもよいし、酸素化液から実質的になっていてもよいし、又は酸素化液からなっていてもよい。一部の実施形態において、医薬組成物は、酸素化液に加えて、活性成分を含む。例として、本明細書に記載されている医薬組成物のいずれかにおいて、酸素化液は電荷安定化酸素含有ナノ構造を含んでもよい。
一部の実施形態において、酸素化液(例えば、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液)は、静脈内投与用に処方される。このように、一部の実施形態において、酸素化液は、静脈内投与用に処方される医薬組成物に含まれうる。任意選択で、医薬組成物は、少なくとも1つの追加の活性成分を含みうる。一部の実施形態において、医薬組成物は、酸素化液以外の任意の活性成分を含有しない。このように、医薬組成物は、酸素化液からなりうる、又は酸素化液から実質的になりうる。
虚血性脳卒中を治療する、抑制又は改善する方法
一部の実施形態は、虚血性脳卒中又はその症状を対象において治療する、抑制又は改善する方法を含む。脳卒中又はその症状を治療する、抑制又は改善することは、本明細書で使用されるとき、文脈において、脳卒中により生じる効果及び損傷(例えば、本明細書に記載されている梗塞等の生理学的損傷及び/又は挙動効果)を、方法の時点に応じて治療する、抑制する、又は改善することを指す。例えば、酸素化溶液が虚血性脳卒中の発症時又は発症直後に投与される場合、文脈において、脳卒中それ自体の発生は、もはや防止できないが、脳卒中の損傷及び効果は治療、抑制又は改善できることが理解される。本方法は、本明細書に記載されている酸素化液、例えば溶存酸素を含む酸素化液を、対象に投与することを含みうる。酸素化液を虚血性脳卒中症状の発症時又は発症後に、例えば、静脈内投与により対象に投与することができる。例えば、酸素化液を、虚血性脳卒中症状の発症時又は発症直後に対象に投与することができ、例えば、症状の発症後の1、3、6、12、18又は24時間以内であり、列挙された値の任意の2つの間の範囲、例えば、1～24時間、1～18時間、1～12時間、1～6時間、3～24時間、3～18時間、3～12時間、3～6時間、6～24時間、6～18時間、6～12時間、12～24時間、12～18時間又は18～24時間が含まれる。例として、酸素化液は、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含んでもよい。一部の実施形態において、酸素化液は、少なくとも40ppmの酸素を含む食塩溶液を含む、食塩溶液から実質的になる、又は食塩溶液からなる。酸素化液は、標準温度及び圧力で少なくとも40ppmの酸素を含みうる。一部の実施形態において、本方法は、酸素化液の本明細書に記載されている投与量単位を投与することを含む。一部の実施形態の方法において、酸素化液は、虚血性脳卒中の第一選択治療として投与される。一部の実施形態において、本明細書に記載されている方法のいずれかのために、酸素化液は電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む。例として、脳卒中は急性虚血性脳卒中を含みうる。
酸素化液(例えば、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液)を、虚血性脳卒中の霊長類モデルにおいて閉塞の5分又は60分以内に投与すると、食塩水治療対照と比較して脳病変サイズを有意に低減することが、本明細書において観察されている(実施例2及び図2A～図2B、並びに実施例4及び図4A～図4C)。したがって、一部の実施形態の酸素化液は、神経保護効果を有しうることが考慮される(理論に束縛されることなく、酸素化液は、対象の低酸素脳細胞及び/又は再灌流後に虚血に晒された脳細胞、例えば、本明細書に記載されているニューロン及び/又はグリア細胞に、酸素を提供できることが考慮される)。一部の実施形態では、酸素化液を、脳卒中症状の発症時又は発症直後に投与することができ、例えば、脳卒中症状の発症後の1、2、3、4、5、6、12、18又は24時間以内であり、列挙された値の任意の2つの間の範囲、例えば、脳卒中症状の発症の1～24時間、1～18時間、1～12時間、1～6時間、1～3時間、2～24時間、2～18時間、2～12時間、2～6時間、3～24時間、3～18時間、3～12時間、3～6時間、6～24時間、6～18時間、6～12時間、12～24時間、12～18時間、18～24時間、2～6時間、4～6時間、5～6時間、1～5時間、2～5時間、3～5時間、4～5時間、1～4時間、2～4時間、3～4時間、1～3時間又は2～3時間以内が含まれる。一部の実施形態の方法において、酸素化液を投与することは、酸素化液の酸素を対象の低酸素脳細胞に送達することを含む。酸素化液が送達されうる脳細胞の例には、ニューロン、グリア細胞(例えば、オリゴデンドロサイト及び/若しくはミクログリア)、又は列挙された細胞タイプの2つ以上の組み合わせが含まれる。例えば、酸素化液が電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む場合、送達される酸素は、電荷安定化酸素含有ナノ構造のものでありうる。一部の実施形態において、酸素化液を投与することは、再灌流後に虚血に晒された脳細胞(例えば、本明細書に記載されているニューロン及び/又はグリア細胞)に酸素を送達することを含む。酸素化液は、必ずしも脳細胞に直接投与される必要はなく、間接的に(例えば、静脈内注射を介して)投与されうる。一部の実施形態において、酸素化液は、吸入により投与されない。一部の実施形態において
、酸素化液は、高圧で投与されない及び/又は酸素化液は、基準気圧で投与されない。一部の実施形態において、投与される液体は、対象の脳細胞の低酸素を抑制又は予防するのに有効である。低酸素が予防されうる脳細胞の例には、ニューロン、グリア細胞(例えば、オリゴデンドロサイト及び/若しくはミクログリア)、又は列挙された細胞タイプの2つ以上の組み合わせが含まれる。一部の実施形態において、投与される酸素化液は、再灌流後に虚血に晒された脳細胞、例えば、本明細書に記載されているニューロン及び/又はグリア細胞に対する再灌流損傷を予防するのに有効である。一部の実施形態において、投与される酸素化液は、再灌流後に虚血に晒された脳細胞、例えば、本明細書に記載されているニューロン及び/又はグリア細胞の死を予防するのに有効である。一部の実施形態において、投与される酸素化液は、再灌流後に虚血に晒された脳細胞、例えば、本明細書に記載されているニューロン及び/又はグリア細胞に対する再灌流損傷を予防するのに有効な量で投与される。一部の実施形態において、投与される酸素化液は、再灌流後に虚血に晒された脳細胞、例えば、本明細書に記載されているニューロン及び/又はグリア細胞の死を予防するのに有効な量で投与される。一部の実施形態において、投与される酸素化液は、対象の脳細胞の低酸素を抑制又は予防するのに有効な量で投与される。低酸素が予防されうる脳細胞の例には、ニューロン、グリア細胞(例えば、オリゴデンドロサイト及び/若しくはミクログリア)、又は列挙された細胞タイプの2つ以上の組み合わせが含まれる。一部の実施形態において、投与される酸素化液は、脳卒中後の挙動、例えば、意識、防御反応、把握反射、四肢動作、歩行、回旋運動、動作緩慢、平衡、無視、視野の欠け/半盲又は顔面脱力のうちの1つ又は複数における低下を抑制するのに有効な量で投与される。一部の実施形態において、本明細書に記載されている任意の方法では、酸素化液は電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む。
虚血性脳卒中の発症を示す症状は、当該技術において周知である。例示的な症状には、顔面、腕又は脚の麻痺又は痺れ又は下垂(droopiness);不明瞭又は理解困難な発語;片目又は両目のかすみ目又は暗黒視野(blackened vision);頭痛;めまい;及び平衡障害(difficulty maintaining balance)が含まれる。一部の実施形態において、酸素化液は、虚血性脳卒中に対する任意の急性炎症反応の前に対象に投与される。一部の実施形態において、本方法は、酸素化液の投与前に、虚血性脳卒中を患っている又は患っている可能性のある対象を確認することを含む。一部の実施形態において、対象はヒトである。
一部の実施形態の方法において、酸素化液を投与することは、脳卒中の少なくとも1つの症状を抑制、改善、治療又は予防することである。症状は、長期脳卒中誘導損傷の症状、例えば、痺れ、脱力若しくは硬直、会話構成及び/若しくは理解障害(impaired speech production and/or comprehension)、認知障害、並びに/又は気分変調(mood dysregulation)、或いは列挙された項目の2つ以上でありうる。一部の実施形態において、酸素化液(例えば、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液)は、神経保護効果を必要とする対象に、例えば、脳卒中を患っている対象に神経保護効果を有する。例えば、一部の実施形態において、酸素化液は、非炎症性ミクログリアを増強する、増加する若しくは支持すること、オリゴデンドロサイトの生存、成熟及び機能を増加すること、ニューロンの枝分かれ、可塑性及び神経伝達を増大すること、ニューロン生存を増強すること(抗アポトーシス)、ミトコンドリア生合成及び機能を刺激すること、又は列挙された項目の2つ以上の組み合わせに有効である。一部の実施形態において、酸素化液を投与することは、脳卒中後の少なくとも1つの挙動における低下、例えば、意識、防御反応、把握反射、四肢動作、歩行、回旋運動、動作緩慢、平衡、無視、視野の欠け/半盲若しくは顔面脱力、又は列挙された項目のいずれか2つ以上の組み合わせにおける低下を抑制することである。脳卒中の後、本明細書に記載されている治療が存在しないとき、列挙された挙動の1つ又は複数が低下しうることが理解される。低下の抑制は、例えば、低下の欠如若しくは予防として、又は本明細書に記載されている治療が存在しないときに予想される低下より低い程度の低下として観察されうる。
一部の実施形態の方法において、酸素化液(例えば、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液)は、少なくとも約0.1cc/kg/時間、例えば、少なくとも約0.1、0.5、1、2、4、5、7、10、20、25又は30cc/kg/時間の速度で対象に投与され、列挙された値の任意の2つ間の範囲、例えば、約0.1～2cc/kg/時間、0.1～4cc/kg/時間、0.1～5cc/kg/時間、0.1～7cc/kg/時間、0.1～10cc/kg/時間、0.1～20cc/kg/時間、0.1～30cc/kg/時間、0.5～2cc/kg/時間、0.5～4cc/kg/時間、0.5～5cc/kg/時間、0.5～7cc/kg/時間、0.5～10cc/kg/時間、0.5～20cc/kg/時間、0.5～30cc/kg/時間、1～4cc/kg/時間、1～5cc/kg/時間、1～7cc/kg/時間、1～10cc/kg/時間、1～20cc/kg/時間、1～30cc/kg/時間、2～4cc/kg/時間、2～5cc/kg/時間、2～7cc/kg/時間、2～10cc/kg/時間、2～20cc/kg/時間、2～30cc/kg/時間、5～7cc/kg/時間、5～10cc/kg/時間、5～20cc/kg/時間、5～30cc/kg/時間、10～20cc/kg/時間、又は10～30cc/kg/時間が含まれる。一部の実施形態において、投与は、脳卒中の少なくとも1、2、3、4、5、6又は10時間後に実行され、列挙された値の任意の2つの間の範囲が含まれる。このように、一部の実施形態では、少なくとも約0.1cc/kg、例えば、少なくとも約0.1cc/kg、0.5cc/kg、1cc/kg、2cc/kg、5cc/kg、10cc/kg、20cc/kg、25cc/kg、50cc/kg、70cc/kg、100cc/kg又は200cc/kgの酸素化液が対象に投与され、列挙された値の任意の2つの間の範囲が含まれる。一部の実施形態の方法において、酸素化液は連続的に投与される。一部の実施形態の方法において、酸素化液は、非投与の時間により隔てられた2つ以上の異なる事象によって連続的に投与される。一部の実施形態において、酸素化液の投与速度は、投与の時間にわたって一定である。一部の実施形態において、酸素化液の投与速度は、投与の時間にわたって変動する。一部の実施形態において、酸素化液は、第1の時間帯では第1の速度で投与され、続く第2の時間帯ではより遅い速度で投与されうる。例えば、酸素化液は、最初に第1の速度の約5～10cc/kg/時間で少なくとも約1時間にわたって投与され、次いで第2の速度の約0.5～4cc/kg/時間で少なくとも5、7、9又は10時間にわたって投与されうる。例えば、酸素化液は、最初に第1の速度の約5～10cc/kg/時間で約1～2時間にわたって投与され、次いでより遅い第2の速度の約0.5～4cc/kg/時間で少なくとも5、7、9又は10時間にわたって投与されうる。一部の実施形態において、本明細書に記載されている任意の方法では、酸素化液は電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む。
一部の実施形態の方法において、酸素化液は食塩水を含む。一部の実施形態の方法において、酸素化液中の酸素は、修飾又は荷電酸素種を含む。一部の実施形態の方法において、酸素化液は、極めて微量のオゾンを含む。一部の実施形態の方法において、酸素化液中の酸素は、標準温度及び圧力で少なくとも3時間にわたって少なくとも15ppmの量で存在している。一部の実施形態の方法において、酸素化液中の酸素は、標準温度及び圧力で少なくとも3時間にわたって少なくとも40ppmの量で存在している。一部の実施形態において、本明細書に記載されている任意の方法では、酸素化液は電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む。一部の実施形態の方法において、ナノ構造はナノバブルを含み、大部分のナノバブルは、100ナノメートル未満の直径を有する。
一部の実施形態の方法において、方法は、対象に追加の治療剤、例えば、静脈内アルテプラーゼ等の組織プラスミノーゲン活性化因子を投与することを更に含む。一部の実施形態において、本方法は、血栓除去及び/又は塞栓除去を対象に実施することを更に含む。
実施例1:電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む液体の安定性:
電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む液体を、米国特許第9,745,567号に記載されている混合装置を使用して生成した。この溶液を使用して、医薬品を製造し、溶液は、100ナノメートル未満の平均直径を有する電荷安定化酸素含有ナノ構造を含有する。
この医薬品ロットの例では、バルク原薬をバルクで製造し、次いで医薬品容器に充填して、医薬品を調製した。この実施例の医薬品を調製した(例えば、シリンジ、IVバッグ又はガラスバイアルに充填した)時点で、溶存酸素含有量を50ppm以上に特定した。
ロット放出試験を、この医薬品ロットの例により行った。酸素レベルの長期試験を実施して、経時的なDOプロファイルを確立した。図1は、経時的なロット安定性から得た曲線を示す。充填後の66か月目で、このロットは約43ppmのDO含有量を有した。
66か月目で、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液をこのロットから収集し、炎症のマウスモデルにおいて抗炎症活性について試験した。雌SJL/jマウスをMBPで免疫化し、免疫化の10日目に、脾臓及びリンパ節を採取し、続いて、ロット(充填後66か月)からの5%及び10%医薬品(電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む液体)、又は対照若しくはプロセシング変異体のうちの一方の存在下で脾細胞及びリンパ節細胞を処理した。24時間後、Foxp3及びIL-10、並びにTregの他の関連するマーカーのTh17、Th1及びTh2のmRNA発現を、以前の研究(Mondalら、PLoS One 7:e51869、2012年)で報告されたように測定した。43ppmの低いDOレベルを有するロットからの医薬品(電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む液体を含む)は、IL-10及びTregマーカーのFoxP3においてMBP誘導低減を逆転する活性を示した。
このように、食塩水を含む電荷安定化酸素含有ナノ構造を含み、製造時(本明細書の一部の実施形態の方法、使用及び医薬による)に少なくとも50ppmの溶存酸素を有する液体を、成功裏に生成することができ、溶存酸素レベルを少なくとも66か月間にわたって安定して維持できることが示されている。更に、66か月後に、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液は、in vivoにおいて活性を保持した。
実施例2: 酸素化液の静脈内投与による非ヒト霊長類中大脳動脈閉塞の治療
動物の取り扱い、収容及び術前管理
飼育下で繁殖した(captive bred)10匹の雄カニクイザル(4.5～5.5kg)を、環境的に制御及び封鎖された10～40匹の動物の霊長類コロニーに12時間の明暗サイクル(6時～18時の光)により対で収容した。ケージは、115×115×200cmのホームケージから構成され、明時間では隣接するレクリエーションケージが利用可能であった。コロニーは、主任調査官、獣医、非ヒト霊長類の訓練及び経験を有する2名の獣医看護士(veterinary technician)から構成されるチームにより毎日管理した。動物には、水を適宜、サル用餌(monkey chow)(Purina Canada、Mississauga、ON)の形態の1日完全食餌、並びに、ナッツ、新鮮な果実及び野菜の形態の混合食餌強化剤を、1日を通して提供した。パズル、霊長類特化玩具及び視聴覚媒体の形態による環境エンリッチメント(environmental enrichment)を明時間に提供した。麻酔を投与する前に、動物を12時間絶食させた。
このプロトコールでは、麻酔が外科的処置及び画像化の両方に必要であった。絶食動物を、メデトミジン(0.15mg/kg静脈内)を使用してホームゲージにおいて鎮静させた。鎮静効果が得られると、動物を、ポールで霊長類の襟を制御する第2の看護士の手助けを借りながら、獣医又は看護士により手作業で捕獲した。動物を導入室に運び、そこでは、動物が挿管のために適切に麻酔がかけられるまで、イソフルランがフェイスマスクにより95%酸素中5%で2L/分の速度で適用される。カフ付き2.5～3.0Fr気管内チューブを用いる気管内挿管を、喉頭直達鏡検査法により達成した。抹消21G静脈内カテーテルを伏在静脈内に入れ、乳酸リンゲル液を維持速度(0.5mL/kg/時間)で投与した。目をTear-Gelで潤滑させた。鼠径部、腋窩、背中(単極接地パッド用)及び頭皮を含む、手技が実施される特定の手術域を、剃り、アルコール溶液で清浄した。脚のカフによる血圧、終末呼気CO2、酸素飽和度、心電図、及び直腸内プローブによる体温を含む非侵襲的モニタリングを記録し、生理学的標準以内に値を維持するように修正した。その後、動物を手術室に移した。
外科的処置
動物を手術台に仰臥位で置き、頭部を特別仕様ヘッドレストに留めた。頭部を伸ばして位置させ、横方向に回転させて、右側プテリオンを上方に向けた。気道開存性を確実にし、暖めたエアブランケットで胴体を覆う前に、生理学的モニタリング機器を設置した。麻酔の深さ及び生理学的安定性をモニターし、獣医が調整した。右側頭皮をヨード製剤溶液でこすり洗いし、滅菌的に覆布した。皮膚を切開する前に、予防的セファゾリン(20mg/kgIV)を投与した。
中大脳動脈(MCA)を、動脈瘤クリップを設置するために眼窩前頭枝の直近位にあるレンズ核線条体から遠位で準備した。5mmのSundtクリップを動脈に設置した。顕微鏡下の動脈の検査が、完全な閉塞を確証した。
動脈閉塞(MCAO)の後、開頭を温かい0.9%NaCl溶液で潅注し、硬膜を6-0絹縫合糸で閉鎖した。側頭筋及び筋膜を3-0バイクリル縫合糸で閉鎖した。皮膚は、4-0バイクリル縫合糸で2層を閉鎖した。切開をネオスポリン軟膏で清浄にして覆った。動物を麻酔下でMRIスキャナーに移動した。
投薬及び盲検
研究薬物は、プラセボ溶液(生理食塩水)に対して、静脈内RNS60(50ppm以上の溶存酸素に特定された、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む食塩液)から構成された。研究薬物は、375mLの静注用バッグ(動物1匹当り1つのIVバッグ)に提供された。各バッグは、Revalesio Corporation社が保有する独自のコードを有して、研究者を薬物の素性について盲目にした。静注用液を、使用するまで4℃で保存した。IVバッグを、予定した注入が始まる1時間前に室温で吊るしたが、穴は開けなかった。MCAOの5分後、乳酸リンゲル液維持注入を停止し、RNS60/プラセボ注入を開始した。静注バッグに製造会社の使用説明書に従って穴を開け、ラインをフラッシュし、静脈内カテーテルに取り付けた。酸素化液の静脈内注入を、MCAO開始の5分後に5cc/kg/時間で始めた。1時間後、注入を、経心腔的灌流/殺処分の時点まで、2.5cc/kg/時間に低減した。
順次的画像化
手術の直後に、動物をMRIに移した。MRIスキャニングは、梗塞をベースラインで定量化する初期DWIスキャンから構成された。この直後に灌流スキャンして、虚血の領域/梗塞リスクのある組織を確定した。このことは、虚血境界域量(境界域=DWI-PWI)をベースラインで確立した。DWIスキャンを、0.5、1、2、3、5及び6時間で順次得た。3時間毎に1回、灌流スキャンを得て、灌流における任意の変化を評価した。得られた2回目から最後のスキャンは、実質性浮腫を評価するT2重み付けMRIであった。
画像化は、32チャンネルヘッドコイルを使用する3T Siemens TRIOシステムで実施した。動物を、特別仕様アクリルシリンダースレッドに首を伸ばして腹臥位で設置した。動物を、テープを使用して固定し、暖めたウォーターブランケットで包んだ。動物及びスレッドを、高周波ボリュームコイル(volume coil)の中央に置き、磁石ボア内に位置させた。長い換気装置/ガス供給タービン、静脈内及び動脈内ラインは制御室の関連する機械に繋げた。生理学的モニタリングを、MRI適合性ECG、呼吸及び温度モニターの使用により全体を通して維持した。
結果
研究の結果を図2A及び図2Bに示す。DWI量(図2A)及びPWIの百分率としてのDWI(図2B)を、閉塞誘導(続いて5分後に、RNS60又は生理食塩水を投与した)の0.5、1、2、3、4、5及び6時間後MRIで測定した。これらの時点のそれぞれにおいて、総病変量(DWI量)、並びにPWIの百分率としてのDWIは、生理食塩水対照と比較して、RNS60で治療した霊長類において有意に減少した。このように、一部の実施形態による電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む液体は、脳卒中をin vivoで治療、低減又は改善するのに有効であることを示している。
本明細書に示されているように、RNS60の神経保護効果と一致して、RNS60の静脈内注射は、脳の細胞プロセスに影響を与えることが観察されている。Khasnavisらは、パーキンソン病のマウスモデルにおいて、腹腔内注射の後にRNS60が黒質の細胞膜においてIA PI3型キナーゼの有意な活性化を誘導したことを観察した(その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Khasnavisら、J. Neuroimmune Pharmacol(2014年)9:218～32頁の226頁及び図3を参照)。加えて、Modiらは、RNS60の腹腔内注射が海馬におけるiNOSの活性化を抑制したことを観察した(その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Modiら、PLoS One(2014年)9:e103606の10頁及び図8を参照)。まとめると、(i)電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む、注射された液体が、脳において細胞プロセスを調節する能力、及び(ii)脳卒中の脳病変を抑制する更なる能力は、神経保護効果を有する液体と一致している。理論に束縛されることなく、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む液体は、低酸素脳細胞及び/又は灌流後に虚血に晒された脳細胞に酸素を提供できることが考慮される。脳細胞の例には、ニューロン、並びに/又はグリア細胞(例えば、オリゴデンドロサイト及び/若しくはミクログリア)が含まれる。
実施例3: 酸素化液による脳卒中ラットモデルの治療
一部の実施形態の酸素化液(「RNS60」、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む)を、ラットのMCAOの回復モデルを使用して試験した。簡潔には、ラットに麻酔をかけ、120分間のMCAO(逆行性微細線維+CCA閉塞)に付した。薬物注入を閉塞の5分後に開始した(v/w5%体重@2分毎1mL)。生理食塩水を対照動物に投与した。動物を加熱ランプ下で回復させた。神経学的検査を実施して、脳虚血が確証される回旋運動パターン及び片側不全麻痺を確認した。24時間後、動物を殺処分し、脳組織をTTC染色のために採取した。結果を図3に示す。結果は、脳卒中量が、食塩水治療対照と比較して、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液を受けたラットの脳において有意に低下したことを示している。
実施例4: 急性虚血性脳卒中の非ヒト霊長類モデル
以下の実施例では、カニクイザル一過性(90分)MCAO閉塞モデルを使用し、酸素化溶液をMCAOの60分後に投与し、続いて挙動効果をモニターした。11匹の雄カニクイザル/群を一過性(90分)MCAOに付した。動物のケア及び外科的処置は、一過性脳卒中がモデル形成されるように、5mmのSundtクリップをMCAに設置してMCAを一過性(90分)閉塞に付した以外は、実施例2と同様であった。
研究薬物は、プラセボ溶液(生理食塩水)に対して、静脈内RNS60(50ppm以上の溶存酸素に特定された酸素化食塩水)であった。研究薬物は、375mLの静注用バッグ(動物1匹当り1つのIVバッグ)に提供された。各バッグは独自のコードを有して、研究者を薬物の素性について盲目にした。
液体(RNS60又は生理食塩水プラセボ)の静脈内注入を、MCAOの60分後に5cc/kg/時間で始めた。1時間後、注入を48時間にわたって2.5cc/kg/時間に低減した。MRIスキャンを48時間目に得た。48時間目のMRI画像化により測定された脳卒中量を図4Aに示す。RNS60治療群は、生理食塩水治療群より有意に低い梗塞量を有した(n=9、p=0.0015)。
次いで動物を挙動試験により30日間追跡した(非ヒト霊長類脳卒中スケール、NHPSS)。30日間のNHPSSスコアを図4Cに示す。NHPSSスコアは、生理食塩水対照と比較して、RNS60治療群において一貫して優れていた。
MRI(T2)スキャンを30日目に実施した。30日目のMRIスキャンの結果を図4Bに示す。48時間目の結果と一致して、RNS60治療群は、生理食塩水治療群より有意に低い梗塞量を30日目に有した(n=9、p=0.007)。
この実施例は、急性虚血性脳卒中(90分一過性閉塞)の霊長類モデルにおいて、閉塞の1時間後に本明細書の一部の実施形態による酸素化溶液(RNS60)を静脈内投与すると、対照と比較して、低減された梗塞量(治療の48時間後)及び改善されたNHPSSスコア(閉塞後30日間)を示したので、神経保護効果を生じたことを示している。
少なくとも一部の前記記載の実施形態において、ある実施形態に使用される1つ又は複数の要素は、置き換えが技術的に実現可能ではない限り、別の実施形態おいて交換可能に使用されうる。様々な他の省略、追加及び改変を、特許請求される主題の範囲を逸脱することなく、本明細書に記載されている方法、組成物、キット及び使用に行ってもよいことが当業者に理解される。そのような改変及び変更は、全て、添付の特許請求の範囲により定義されている主題の範囲内であることが意図される。
本明細書における実質的に任意の複数形及び/又は単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈及び/又は出願に適している場合には、複数形を単数形に及び/又は単数形を複数形に解釈することができる。様々な単数形/複数形置換が、明瞭さのために本明細書に明確に記載されうる。
一般に、本明細書、とりわけ添付の特許請求の範囲(例えば、添付の特許請求の範囲の本文)に使用される用語は、「非限定的な(open)」用語と一般に意図されることが、当業者により理解され、例えば、用語「含まれる(including)」は「含まれるが、限定されない(including but not limited to)」と解釈されるべきであり、用語「有する(having)」は「少なくとも有する(having at least)」と解釈されるべきであり、用語「含む(includes)」は「含むが限定されない(includes but is not limited)」と解釈されるべきである、等である。特定数の導入された請求項の列挙が意図される場合、そのような意図は、明示的に請求項において列挙され、そのような列挙が存在しないときは、そのような意図が存在しないことが、当業者により更に理解される。例えば、理解を助けるために、以下の添付された特許請求の範囲は、請求項の列挙を導入するために、導入語句「少なくとも1つ」及び「1つ又は複数」の使用を含みうる。しかし、そのような語句の使用は、不定冠詞「a」又は「an」による請求項列挙の導入が、そのような列挙の1つのみを含む実施形態に向けられた導入請求項列挙を含む任意の特定の請求項に、その同じ請求項が導入語句「1つ又は複数」又は「少なくとも1つ」及び不定冠詞、例えば「a」又は「an」を含む場合であっても、限定されることを示唆すると解釈されるべきではなく(例えば、「a」及び/又は「an」は、「少なくとも1つ」又は「1つ又は複数」を意味すると解釈されるべきであり)、同じことが、請求項列挙を導入することに使用される定冠詞の使用に当てはまる。加えて、特定数の導入請求項列挙が明示的に列挙される場合であっても、当業者は、そのような列挙が少なくとも列挙された数を意味すると解釈されるべきであることを認識する(例えば、他の修飾を有さないそのままの列挙の「2つの列挙」は、少なくとも2つの列挙又は2つ以上の列挙を意味する)。更に、「A、B及びC等のうちの少なくとも1つ」に類似する慣用句(convention)が使用される場合には、一般にそのような構造は、当業者が慣用句を理解する意味として意図される(例えば、「A、B及びCの少なくとも1つを有する系」には、A単独、B単独、C単独、A及びBを一緒に、A及びCを一緒に、B及びCを一緒に、並びに/又はA、B及びCを一緒に等を有する系が含まれるが、これらに限定されない)。「A、B又はC等のうちの少なくとも1つ」に類似する慣用句が使用される場合には、一般にそのような構造は、当業者が慣用句を理解する意味として意図される(例えば、「A、B又はCの少なくとも1つを有する系」には、A単独、B単独、C単独、A及びBを一緒に、A及びCを一緒に、B及びCを一緒に、並びに/又はA、B及びCを一緒に等を有する系が含まれるが、これらに限定されない)。2つ以上の代替用語を表す実質的に任意の隣接語及び/又は語句は、記載、特許請求の範囲又は図面にかかわらず、1つの用語、いずれか一方の用語又は両方の用語を含む可能性が考慮されることが理解されるべきであることが当業者により更に理解される。例えば、語句「A又はB」は、「A」又は「B」又は「A及びB」の可能性を含むことが理解される。
加えて、開示の特徴又は態様がマーカッシュ群により記載される場合、当業者は、この開示がマーカッシュ郡の任意の個別のメンバー又はメンバーの部分群によっても記載されることを認識する。
当業者に理解されるように、あらゆる目的において、例えば書面による提出に関して、本明細書に開示される全ての範囲は、あらゆる可能な部分範囲及びその部分範囲の組み合わせも包含する。任意の提示された範囲は、十分に記載されている及び同じ範囲を少なくとも等しく二分の一、三分の一、四分の一、五分の一、十分の一等に細分化できることが容易に認識されうる。非限定例として、本明細書に考察される各範囲は、下三分の一、中三分の一及び上三分の一等に容易に細分化されうる。当業者に理解されるように、「まで(up to)」、「少なくとも(at least)」、「超える(greater than)」、「未満(less than)」等の言葉は、全て、列挙されている数を含み、上記に考察された部分範囲に後に細分化されうる範囲を指す。最後に、当業者に理解されるように、範囲には、それぞれ個別のメンバーが含まれる。故に、例えば、1～3個の品目を有する群は、1、2又は3個の品目を有する群を指す。同様に、1～5個の品目を有する群は、1、2、3、4又は5個の品目を有する群等を指す。
方法が本明細書に開示される場合、例えば、対象において脳卒中の症状を抑制、治療又は改善する方法が本明細書に開示される場合は、いつも、対応する使用又は使用される組成物若しくは医薬も明確に考慮される。例えば、「酸素化液(例えば、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液)を投与することを含む、脳卒中の症状を抑制、治療又は改善する方法」の開示では、同様に考慮されるものは、脳卒中の症状の抑制、治療又は改善に使用するための酸素化液(例えば、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液)である。
様々な態様及び実施形態が本明細書に開示されてきたが、他の態様及び実施形態も当業者に明白である。本明細書に開示されている様々な態様及び実施形態は、例示の目的であり、限定することは意図されず、真の範囲及び趣旨は、以下の特許請求の範囲により示される。

Claims (27)

  1. 虚血性脳卒中又はその症状を患っている又は患っている可能性があることが確認された対象において、虚血性脳卒中又はその症状を治療する、抑制又は改善するための組成物であって、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む酸素化液を含み、前記酸素化液が、少なくとも10時間にわたって、0.1～2cc/kg/時間の割合で投与されるように、前記対象に、静脈内で投与される、組成物。
  2. 前記酸素化液が、電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む医薬用食塩水であり、50%を超える前記ナノ構造が100ナノメートル未満の直径を有し、前記医薬用食塩水が、製造時に少なくとも20ppmの酸素を含む、請求項1に記載の組成物。
  3. 前記ナノ構造がナノバブルを含み、50%を超える前記ナノバブルが、100ナノメートル未満の直径を有する、請求項2に記載の組成物。
  4. 前記投与が、虚血性脳卒中を患っている又は患っている可能性があると前記対象が確認されてから24時間以内に開始される、請求項1に記載の組成物。
  5. 前記投与が、虚血性脳卒中を患っている又は患っている可能性があると前記対象が確認されてから12時間以内に開始される、請求項1に記載の組成物。
  6. 前記酸素化液が、少なくとも48時間投与される、請求項1に記載の組成物。
  7. 前記酸素化液は、非投与の時間により隔てられた2つ以上の異なる事象において投与される、請求項1に記載の組成物。
  8. 前記酸素化液が、0.1～1cc/kg/時間の割合で投与される、請求項1に記載の組成物。
  9. 前記酸素化液が、0.1～0.5cc/kg/時間の割合で投与される、請求項1に記載の組成物。
  10. 前記投与が、虚血性脳卒中を患っている又は患っている可能性があると前記対象が確認されてから1～18時間後に開始される、請求項1に記載の組成物。
  11. 前記投与が、虚血性脳卒中を患っている又は患っている可能性があると前記対象が確認されてから3時間以内に開始される、請求項1に記載の組成物。
  12. 前記酸素化液が、標準温度及び圧力で少なくとも40ppmの酸素を含む、請求項1に記載の組成物。
  13. 前記酸素化液が食塩水を含む、請求項1に記載の組成物。
  14. 前記酸素化液が血液もパーフルオロカーボンも含まない、請求項1に記載の組成物。
  15. 前記酸素化液が、溶存酸素により酸素化されている、請求項1に記載の組成物。
  16. 前記酸素化液中の酸素化の少なくとも50%が、溶存酸素で構成される、請求項1に記載の組成物。
  17. 前記酸素化液中の酸素が、標準温度及び圧力で少なくとも3時間にわたって少なくとも15ppmの量で存在している、請求項1に記載の組成物。
  18. 前記酸素化液中の酸素が、修飾又は荷電酸素種を含む、請求項1に記載の組成物。
  19. 前記酸素化液が、オゾンを含まないか、又は、観察可能な物理学的若しくは生理学的効果を有さない量のオゾンを含む、請求項1に記載の組成物。
  20. 追加の治療剤と組み合わせて投与される、請求項1に記載の組成物。
  21. 血栓除去、塞栓除去又は両方と組み合わせて投与される、請求項1に記載の組成物。
  22. 前記投与が、前記酸素化液の酸素を前記対象の低酸素脳細胞に送達させることを含む、請求項1に記載の組成物。
  23. 前記投与が、前記酸素化液の酸素を前記対象の脳細胞に送達させることを含み、前記脳細胞が虚血に続いて再灌流に晒されたものである、請求項1に記載の組成物。
  24. 投与される前記酸素化液が、前記対象の脳細胞の低酸素を抑制するのに、前記対象の脳細胞への再灌流損傷を抑制するのに、若しくは前記対象の脳卒中後の挙動における低下を抑制するのに、又はこれらの組み合わせに有効である、請求項1に記載の組成物。
  25. 前記挙動が、意識、防御反応、把握反射、四肢動作、歩行、回旋運動、動作緩慢、平衡、無視、視野の欠け/半盲若しくは顔面脱力、又は列挙された項目のいずれか2つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項24に記載の組成物。
  26. 虚血性脳卒中を患っていることが確認された対象において、虚血性脳卒中又はその症状を治療する、抑制又は改善するための組成物であって、酸素化液を含み、前記酸素化液が、少なくとも10時間にわたって、0.1～2cc/kg/時間の割合で投与されるように投与され、前記投与が、対象を確認してから24時間以内に開始される、組成物であって、
    前記酸素化液が、100ナノメートル未満の直径を有する電荷安定化酸素含有ナノ構造を含む液であり、前記酸素化液が、標準温度及び圧力で少なくとも40ppmの酸素を含む、組成物。
  27. 静脈内に投与される、請求項26に記載の組成物。
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