JP7485888B2 - 活性成分として抗がんウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素を含む、がんを処置するための医薬組成物 - Google Patents
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Description
以後、本発明を詳細に記載する。
以降、本発明は実施例によりさらに詳細に記載される。しかし、以下の実施例は例示だけが目的であり、本発明の範囲はそれに限定されない。
調製実施例1.1。シャトルプラスミドベクターの構築
チミジンキナーゼ(TK)遺伝子が欠失している腫瘍溶解性ウイルスを生成するために、野生型ワクシニアウイルス、すなわち、Wyeth株(NYC Department of Health)及びWestern Reserve株を、アメリカ基準株保存機構(ATCC)から購入した。組換えのために、野生型ワクシニアウイルスのTK領域を、ホタルルシフェラーゼリポーター(p7.5プロモーター)遺伝子又はGFP遺伝子を含有するシャトルプラスミドベクターを使用した置換にかけた。
腫瘍溶解性ウイルスを得るために、HeLa細胞(ATCC)を1ウェルにつき4×105細胞で6ウェルプレートに播種し、次に、10%ウシ胎児血清を含有するEMEM培地で培養を実行した。その後、野生型ワクシニアウイルスによる処理を0.05のMOIで実行した。2時間後に、培地を2%ウシ胎児血清を含有するEMEM培地で置き換え、次に、Xfect(商標)ポリマー(Clonetech631317、USA)を使用して、調製実施例1.1で構築されて線状化された4μgのシャトルプラスミドベクターで細胞をトランスフェクトした。培養は、4時間実行した。その後、培地を2%ウシ胎児血清を含有するEMEM培地で置き換え、その後、培養を72時間実行した。最後に、感染細胞を収集し、次に凍結解凍を3回繰り返した。その後、細胞を超音波処理によって溶解し、スクロースクッション方法を使用して遊離の腫瘍溶解性ウイルスを得、それらをWyeth VVtk-又はWR VVtk-と命名した。
チミジンキナーゼ(TK)遺伝子が欠失し、変異した単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSV1-TK)遺伝子を発現する腫瘍溶解性ウイルスを生成するために、WesternReserve株野生型ワクシニアウイルスのTK領域を、配列番号1の合成された変異した1型HSV-TK遺伝子(pSE/Lプロモーター)及びホタルルシフェラーゼリポーター(p7.5プロモーター)遺伝子を組み換えたpUC57amp+プラスミド(Genewiz、USA)をシャトルベクターとして使用した置換にかけた。上で構築したシャトルベクターを使用して、腫瘍溶解性ウイルスを調製実施例1.2と同様に得、このウイルスをWOTS-418と命名した。
腫瘍溶解性ウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤の1つであるPD-1阻害剤(CD279、BioXCell)の同時投与の後のヒドロキシ尿素の投与によって引き起こされる追加の効果を特定するために、マウス腎臓がん細胞移植マウスを使用して実験を行った。
腫瘍溶解性ウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤であるCTLA-4阻害剤(B7-H1、BioXCell)の同時投与の後のヒドロキシ尿素の投与によって引き起こされる追加の効果を特定するために、マウス腎臓がん細胞移植マウスを使用して実験を行った。
腫瘍溶解性ウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤の1つであるPD-L1阻害剤(CD152、BioXCell)の同時投与の後のヒドロキシ尿素の投与によって引き起こされる追加の効果を特定するために、マウス腎臓がん細胞移植マウスを使用して実験を行った。
実験的実施例4.1。マウス乳がん細胞移植マウスの生成及び薬物投与
腫瘍溶解性ウイルス及びCTLA-4阻害剤(B7-H1、BioXCell)の同時投与の後のヒドロキシ尿素の投与によって引き起こされる追加の効果を特定するために、マウス乳がん細胞移植マウスを使用して実験を行った。
腫瘍体積は、各群のマウスへの薬物投与から0、3、7、10及び14日目に測定した。その結果、実験群のマウスの腫瘍体積は、陽性対照群のマウスの腫瘍体積と比較して有意に抑制されることが特定された(図4)。
さらに、生存に関しては、実験群のマウスが最高の生存期間及び生存率を示すことが特定された(図5)。これらの結果から、腫瘍溶解性ウイルス及びCTLA-4阻害剤のマウス乳がん細胞移植マウスへの同時投与の後にヒドロキシ尿素も投与される場合に、有意な効果が示されることが特定された。
実験的実施例5.1。マウス乳がん細胞移植マウスの生成及び薬物投与
腫瘍溶解性ウイルス及びPD-L1阻害剤(CD152、BioXCell)の同時投与の後のヒドロキシ尿素の投与によって引き起こされる追加の効果を特定するために、マウス乳がん細胞移植マウスを使用して実験を行った。
腫瘍体積は、実験的実施例5.1の各群のマウスへの薬物投与の0、3、7、10及び14日目に測定した。その結果、実験群のマウスの腫瘍体積は陽性対照群のマウスの腫瘍体積と比較して有意に抑制されることが特定された(図5)。特に、マウス屠殺の前に腫瘍体積について比較した場合、実験群は、腫瘍溶解性ウイルス及びPD-L1阻害剤の同時投与を受けた群より約30%小さい腫瘍体積を示すことが特定された。
実験的実施例5.1の各群のマウスについて、30日生存率を分析した。その結果、実験群のマウスが陰性及び陽性対照群のマウスより高い生存率を有することが特定された。
Western Reserve株ワクシニアウイルス(WR)、PD-L1阻害剤及びヒドロキシ尿素の同時投与の後の安全性を特定するために、マウス結腸直腸がん細胞移植マウスを使用して生存期間を分析した。
Western Reserve株ワクシニアウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤の1つであるCTLA-4阻害剤(B7-H1、BioXCell)の同時投与の後のヒドロキシ尿素の投与によって引き起こされる追加の効果を特定するために、マウス腎臓がん細胞移植マウスを使用して実験を行った。
Claims (20)
- 活性成分として:
腫瘍溶解性ウイルス;
免疫チェックポイント阻害剤;及び
ヒドロキシ尿素
を含み、
前記腫瘍溶解性ウイルスが、チミジンキナーゼ遺伝子が欠失したワクシニアウイルスであり、
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-L2抗体、LTF2コントロール抗体、抗LAG3抗体、抗A2aR抗体、抗TIGIT抗体、抗TIM-3抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗VISTA抗体、抗CD47抗体、抗BTLA抗体、抗KIR抗体、抗IDO抗体及びその組合せからなる群から選択されるいずれか1つである、がんを処置するための医薬組成物。 - 前記ワクシニアウイルスが以下のワクシニアウイルス株:Western Reserve(WR)、New Yorkワクシニアウイルス(NYVAC)、Wyeth(The New York City Board of Health;NYCBOH)、LC16m8、Lister、Copenhagen、Tian Tan、USSR、TashKent、Evans、International Health Division-J(IHD-J)及びInternational Health Division-White(IHD-W)のうちの1つである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ワクシニアウイルスが野生型ウイルスの少なくとも1つの遺伝子をさらに欠失させたものであるか又は野生型ウイルスに少なくとも1つの外来遺伝子を挿入したものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 野生型ウイルスの少なくとも1つの前記遺伝子が、ワクシニア増殖因子遺伝子、WR53.5遺伝子、F13.5L遺伝子、F14.5遺伝子、A56R遺伝子、B18R遺伝子及びその組合せからなる群から選択されるいずれか1つである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの前記外来遺伝子が、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSV-TK)、HSV-TKバリアント、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、シトシンデアミナーゼ(CD)、カルボキシルエステラーゼ1、カルボキシルエステラーゼ2、インターフェロンベータ(INF-β)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)又はソマトスタチン受容体2をコードする遺伝子である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、肺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、甲状腺がん、乳がん、脳がん、頭頸部がん、食道がん、皮膚がん、胸腺がん、胃がん、結腸がん、肝がん、卵巣がん、子宮がん、膀胱がん、直腸がん、胆嚢がん、胆道がん、膵がん及びその組合せからなる群から選択されるいずれか1つである、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- がんを処置するためのキットであって:
活性成分として腫瘍溶解性ウイルスを含む第1の組成物;
活性成分としてヒドロキシ尿素を含む第2の組成物;及び
活性成分として免疫チェックポイント阻害剤を含む第3の組成物
を含み、
前記腫瘍溶解性ウイルスが、チミジンキナーゼ遺伝子が欠失したワクシニアウイルスであり、
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-L2抗体、LTF2コントロール抗体、抗LAG3抗体、抗A2aR抗体、抗TIGIT抗体、抗TIM-3抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗VISTA抗体、抗CD47抗体、抗BTLA抗体、抗KIR抗体、抗IDO抗体及びその組合せからなる群から選択されるいずれか1つである、キット。 - 免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素とともに用いられるためのものであり、がんを処置するための、腫瘍溶解性ウイルスを含む医薬組成物であって、
前記腫瘍溶解性ウイルスが、チミジンキナーゼ遺伝子が欠失したワクシニアウイルスであり、
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-L2抗体、LTF2コントロール抗体、抗LAG3抗体、抗A2aR抗体、抗TIGIT抗体、抗TIM-3抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗VISTA抗体、抗CD47抗体、抗BTLA抗体、抗KIR抗体、抗IDO抗体及びその組合せからなる群から選択されるいずれか1つである、医薬組成物。 - 前記腫瘍溶解性ウイルスを、前記免疫チェックポイント阻害剤及び前記ヒドロキシ尿素と同時に、逐次的に、又は逆順に併用投与するためのものである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記ヒドロキシ尿素が前記腫瘍溶解性ウイルスの投与の前、その間又は後に投与されるためのものである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記ヒドロキシ尿素が、前記腫瘍溶解性ウイルスの投与の3~5日前に投与され、前記腫瘍溶解性ウイルスの投与の後の9~28日間、1日に1回連続的に投与されるためのものである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記腫瘍溶解性ウイルスの投与後に投与されるためのものである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記腫瘍溶解性ウイルスの投与の後の1~10週間、少なくとも週1回連続的に投与されるためのものである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記ヒドロキシ尿素が10mg/kg/日~90mg/kg/日の用量で投与されるためのものである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍溶解性ウイルスを1×105pfu~1×1010pfuの用量で投与するためのものである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍溶解性ウイルスを7~30日の間隔で個体に投与するためのものである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記ヒドロキシ尿素が腹腔内又は静脈内に投与されるためのものである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍溶解性ウイルスを腫瘍内、腹腔内又は静脈内に投与するためのものである、請求項8に記載の医薬組成物。
- がんを有する非ヒト個体に腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素を投与することを含み、
前記腫瘍溶解性ウイルスが、チミジンキナーゼ遺伝子が欠失したワクシニアウイルスであり、
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-L2抗体、LTF2コントロール抗体、抗LAG3抗体、抗A2aR抗体、抗TIGIT抗体、抗TIM-3抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗VISTA抗体、抗CD47抗体、抗BTLA抗体、抗KIR抗体、抗IDO抗体及びその組合せからなる群から選択されるいずれか1つである、がんの処置のための方法。 - がんを処置するための医薬の製造のための、腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素を含む組成物の使用であって、
前記腫瘍溶解性ウイルスが、チミジンキナーゼ遺伝子が欠失したワクシニアウイルスであり、
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-L2抗体、LTF2コントロール抗体、抗LAG3抗体、抗A2aR抗体、抗TIGIT抗体、抗TIM-3抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗VISTA抗体、抗CD47抗体、抗BTLA抗体、抗KIR抗体、抗IDO抗体及びその組合せからなる群から選択されるいずれか1つである、使用。
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