JP2024038026A - 活性成分として抗がんウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素を含む、がんを処置するための医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】抗がんウイルスの単独投与又は抗がんウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤の併用投与の従来の場合と比較して優れた抗がん効果及び安全性を有する医薬組成物を提供する。【解決手段】活性成分として：腫瘍溶解性ウイルス；免疫チェックポイント阻害剤；及びヒドロキシ尿素を含む、がんを処置するための医薬組成物とする。【選択図】なし

Description

本発明は、活性成分として腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素を含む、がんを処置するための医薬組成物に関する。
腫瘍溶解性ウイルスは、優れた腫瘍特異的標的化能力、がん細胞での増殖能力及び殺がん細胞能力を有する。近年、腫瘍溶解性ウイルスに基づく様々な臨床試験が実行されている。２０１５年に、単純ヘルペスウイルスに基づく腫瘍溶解性ウイルスであるタリモジンラヘルパレプベク（Ｔ－Ｖｅｃ）が進行した黒色腫のための治療剤として首尾よく商品化されたので、腫瘍溶解性ウイルス分野の時代が米国及び欧州で開始した。
近年、腫瘍溶解性ウイルスの有用性はそれら自身の有効性を超え、このウイルスは腫瘍免疫を活性化し、それによって別の免疫療法剤と併用される治療剤としてのそれらの可能性を示す。腫瘍溶解性ウイルスの開発の初期段階であった２０００年までは、そのがん細胞特異的増殖によってもたらされるウイルスの直接殺作用は比較的より重要であった。しかし、以降の臨床試験は、腫瘍溶解性ウイルスの鍵機構が、直接的な殺がん細胞作用よりも腫瘍免疫の活性化であることを見出した。この知見に基づいて、腫瘍溶解性ウイルスが免疫チェックポイント阻害剤などの免疫療法剤と併用投与される療法が近年開発されている。免疫が抑制される腫瘍微小環境を免疫療法に好適な腫瘍微小環境に腫瘍溶解性ウイルスが変換するので、そのような療法が可能であることが知られている。
ワクシニアウイルスベースの腫瘍溶解性ウイルスに関するいくつかの臨床試験で、腫瘍溶解性ウイルス療法は、急性腫瘍壊死、永続的応答又は完全応答をもたらすことができるが、一部の場合には、進行性疾患又は早朝死亡などの予測困難な結果（薬力学変動）につながることがある。例えば、ワクシニアウイルスに基づくＰｅｘａ－ｖｅｃの場合、フェーズ１臨床試験では、一部の患者は腫瘍溶解性ウイルス療法から１カ月以内に早期に死亡し、これは持続的な全身炎症応答及び主要臓器機能障害と関連付けられた。したがって、腫瘍溶解性ウイルスの治療効果を増強するために、がん細胞、患者の免疫状態及び腫瘍溶解性ウイルスの間の相互作用を理解することが必要であり、この理解に基づいて、腫瘍溶解性ウイルスの臨床有効性を増加させることが可能な技術の研究の必要性がある。
したがって、腫瘍溶解性ウイルスの抗がん効果を増強するための研究を実行した結果として、本発明者らは、腫瘍溶解性ウイルスが単独で投与されるか又は腫瘍溶解性ウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤が同時投与される従来の場合と比較して、腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素ががんの個体に同時投与される場合に優れた抗がん効果及び安全性が得られることを見出し、それによって本発明を完成させた。
上記の目的を達成するために、本発明の一態様では、活性成分として腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素を含む、がんを処置するための医薬組成物が提供される。
本発明の別の態様では、活性成分として腫瘍溶解性ウイルスを含む第１の組成物、活性成分としてヒドロキシ尿素を含む第２の組成物、及び活性成分として免疫チェックポイント阻害剤を含む第３の組成物を含む、がんを処置するためのキットが提供される。
本発明のさらに別の態様では、がんを処置するための方法であって、がんの個体に腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素を投与するステップを含む方法が提供される。
本発明のさらに別の態様では、がんの予防又は処置のための、腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素を含む組成物の使用が提供される。
本発明のさらに別の態様では、がんを予防又は処置するための医薬の製造のための、腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素を含む組成物の使用が提供される。
活性成分として腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素を含む、本発明のがんを処置するための医薬組成物は、腫瘍溶解性ウイルスが単独で投与されるか又は腫瘍溶解性ウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤が同時投与される従来の場合と比較して優れた抗がん効果及び安全性を有する。したがって、活性成分として腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素を含む本発明の医薬組成物は、がんの処置のために効果的に使用することができる。
マウス腎臓がん細胞移植マウス（Ｒｅｎｃａ）に腫瘍溶解性ウイルス（Ｗｙｅｔｈ ＶＶｔｋ－）、ＰＤ－１阻害剤及びＨＵを投与し、その後０、４、１０、１４、１７及び２１日目に腫瘍体積を測定することによって得られた結果を例示する図である。 マウス腎臓がん細胞移植マウス（Ｒｅｎｃａ）に腫瘍溶解性ウイルス（Ｗｙｅｔｈ ＶＶｔｋ－）、ＣＴＬＡ－４阻害剤及びＨＵを投与し、その後０、４、１０、１４及び１７日目に腫瘍体積を測定することによって得られた結果を例示する図である。 マウス腎臓がん細胞移植マウス（Ｒｅｎｃａ）に腫瘍溶解性ウイルス（Ｗｙｅｔｈ ＶＶｔｋ－）、ＰＤ－１阻害剤及びＨＵを投与し、その後０、４、１０、１４、１７及び２１日目に腫瘍体積を測定することによって得られた結果を例示する図である。 マウス乳がん細胞移植マウス（４Ｔ１）に腫瘍溶解性ウイルス（ＷＲ ＶＶｔｋ－）、ＣＴＬＡ－４阻害剤及びＨＵを投与し、その後０、３、７、１０及び１４日目に腫瘍体積を測定することによって得られた結果を例示する図である。 マウス乳がん細胞移植マウス（４Ｔ１）に腫瘍溶解性ウイルス（ＷＯＴＳ－４１８）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＨＵを投与し、その後０、３、７、１０、１４及び１８日目に腫瘍体積を測定することによって得られた結果を例示する図である。 マウス腎臓がん細胞移植マウス（Ｒｅｎｃａ）にＷｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ株ワクシニアウイルス（ＷＲ）、ＣＴＬＡ－４阻害剤及びＨＵを投与し、その後０、３及び７日目に腫瘍体積を測定することによって得られた結果を例示する図である。
［発明を実施するための最良の形態］
以後、本発明を詳細に記載する。
本発明の一態様では、活性成分として腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）及びヒドロキシ尿素を含む、がんを処置するための医薬組成物が提供される。
医薬組成物に含まれる腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素は、同時に、逐次的に又は逆順に同時投与することができる。
具体的には、腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素は、同時に投与することができる。さらに、ヒドロキシ尿素を最初に、続いて免疫チェックポイント阻害剤を、その後腫瘍溶解性ウイルスを投与することができる。ヒドロキシ尿素を最初に、続いて腫瘍溶解性ウイルスを、その後免疫チェックポイント阻害剤を投与することができる。ヒドロキシ尿素を最初に、続いて腫瘍溶解性ウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤を同時投与することができる。
さらに、腫瘍溶解性ウイルスを最初に、続いてヒドロキシ尿素を、その後免疫チェックポイント阻害剤を投与することができる。腫瘍溶解性ウイルスを最初に、続いて免疫チェックポイント阻害剤を、その後ヒドロキシ尿素を投与することができる。腫瘍溶解性ウイルスを最初に、続いてヒドロキシ尿素及び免疫チェックポイント阻害剤を同時投与することができる。
さらに、免疫チェックポイント阻害剤を最初に、続いてヒドロキシ尿素を、その後腫瘍溶解性ウイルスを投与することができる。免疫チェックポイント阻害剤を最初に、続いて腫瘍溶解性ウイルスを、その後ヒドロキシ尿素を投与することができる。免疫チェックポイント阻害剤を最初に、続いて腫瘍溶解性ウイルス及びヒドロキシ尿素を同時投与することができる。
さらに、ヒドロキシ尿素を最初に、続いて腫瘍溶解性ウイルスを、続いて免疫チェックポイント阻害剤を、その後ヒドロキシ尿素を再び投与することができる。ヒドロキシ尿素を最初に、続いて免疫チェックポイント阻害剤を、続いて腫瘍溶解性ウイルスを、その後ヒドロキシ尿素を再び投与することができる。ヒドロキシ尿素を最初に、続いて腫瘍溶解性ウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤の同時投与を、その後ヒドロキシ尿素を再び投与することができる。
さらに、ヒドロキシ尿素を最初に、続いて腫瘍溶解性ウイルスを、続いてヒドロキシ尿素を再び、その後免疫チェックポイント阻害剤を投与することができる。ヒドロキシ尿素を最初に、続いて免疫チェックポイント阻害剤を、続いてヒドロキシ尿素を再び、その後腫瘍溶解性ウイルスを投与することができる。
さらに、ヒドロキシ尿素を最初に、続いて腫瘍溶解性ウイルスを、続いてヒドロキシ尿素を再び、続いて免疫チェックポイント阻害剤を、その後ヒドロキシ尿素を再び投与することができる。ヒドロキシ尿素を最初に、続いて免疫チェックポイント阻害剤を、続いてヒドロキシ尿素を再び、続いて腫瘍溶解性ウイルスを、その後ヒドロキシ尿素を再び投与することができる。
さらに、腫瘍溶解性ウイルスを最初に、続いてヒドロキシ尿素を、続いて免疫チェックポイント阻害剤を、その後ヒドロキシ尿素を再び投与することができる。免疫チェックポイント阻害剤を最初に、続いてヒドロキシ尿素を、続いて腫瘍溶解性ウイルスを、その後ヒドロキシ尿素を再び投与することができる。
腫瘍溶解性ウイルスは、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、麻疹ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、サイトメガロウイルス、バキュロウイルス、アデノ随伴ウイルス、粘液腫ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、コクサッキーウイルス、セネカウイルス、ワクシニアウイルス又はオルソポックスウイルスに由来することができる。好ましくは、腫瘍溶解性ウイルスは、ワクシニアウイルス、単純ヘルペスウイルス又はアデノウイルスに由来することができる。
ワクシニアウイルスは、限定されずに、以下のワクシニアウイルス株：Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ（ＷＲ）、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋワクシニアウイルス（ＮＹＶＡＣ）、Ｗｙｅｔｈ（Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｃｉｔｙ Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ；ＮＹＣＢＯＨ）、ＬＣ１６ｍ８、Ｌｉｓｔｅｒ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｔｉａｎ Ｔａｎ、ＵＳＳＲ、Ｔａｓｈｋｅｎｔ、Ｅｖａｎｓ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ－Ｊ（ＩＨＤ－Ｊ）及びＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ－Ｗｈｉｔｅ（ＩＨＤ－Ｗ）のうちの１つであってよい。本発明の一実施形態では、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ株ワクシニアウイルス及びＷｙｅｔｈ株ワクシニアウイルスが使用された。
腫瘍溶解性ウイルスは、野生型ウイルス又は組換えウイルスであってよい。具体的には、組換えウイルスは、野生型ウイルスの少なくとも１つの遺伝子を欠失させるか又は野生型ウイルスに少なくとも１つの外来遺伝子を挿入することによって得ることができる。ここでは、野生型ウイルスの少なくとも１つの遺伝子は、チミジンキナーゼ（ＴＫ）、ワクシニア増殖因子（ＶＧＦ）、ＷＲ５３．５、Ｆ１３．５Ｌ、Ｆ１４．５、Ａ５６Ｒ、Ｂ１８Ｒ及びその組合せからなる群から選択されるいずれか１つをコードする、ウイルス病原性に関係がある遺伝子であってよい。
さらに、少なくとも１つの外来遺伝子は、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ＨＳＶ－ＴＫ）、ＨＳＶ－ＴＫバリアント、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、シトシンデアミナーゼ（ＣＤ）、カルボキシルエステラーゼ１、カルボキシルエステラーゼ２、インターフェロンベータ（ＩＮＦ－β）、ソマトスタチン受容体２及びその組合せからなる群から選択されるいずれか１つをコードする、免疫促進遺伝子であってよい。
具体的には、組換えウイルスは、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、麻疹ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、サイトメガロウイルス、バキュロウイルス、アデノ随伴ウイルス、粘液腫ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、コクサッキーウイルス、セネカウイルス、ワクシニアウイルス又はオルソポックスウイルスのＴＫ遺伝子を欠失させることによって得ることができる。本発明の一実施形態では、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ株ワクシニアウイルスのＴＫ遺伝子を欠失させることによって得られた組換えワクシニアウイルスを使用し、この組換えウイルスは「ＷＲ ＶＶｔｋ－」と命名した。さらに本発明の一実施形態では、Ｗｙｅｔｈ株ワクシニアウイルスのＴＫ遺伝子を欠失させることによって得られた組換えウイルスを使用し、この組換えウイルスは「Ｗｙｅｔｈ ＶＶｔｋ－」と命名した。
さらに、組換えウイルスは、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、麻疹ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、サイトメガロウイルス、バキュロウイルス、アデノ随伴ウイルス、粘液腫ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、コクサッキーウイルス、セネカウイルス、ワクシニアウイルス又はオルソポックスウイルスのＴＫ遺伝子及びＶＧＦ遺伝子を欠失させることによって得ることができる。
さらに、組換えウイルスは、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、麻疹ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、サイトメガロウイルス、バキュロウイルス、アデノ随伴ウイルス、粘液腫ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、コクサッキーウイルス、セネカウイルス、ワクシニアウイルス又はオルソポックスウイルスのＴＫ遺伝子を欠失させ、ＨＳＶ－ＴＫ遺伝子を挿入することによって得ることができる。
さらに、組換えウイルスは、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、麻疹ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、サイトメガロウイルス、バキュロウイルス、アデノ随伴ウイルス、粘液腫ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、コクサッキーウイルス、セネカウイルス、ワクシニアウイルス又はオルソポックスウイルスのＴＫ遺伝子を欠失させ、ＨＳＶ－ＴＫバリアント遺伝子を挿入することによって得ることができる。本発明の一実施形態では、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ株ワクシニアウイルスのＴＫ遺伝子を欠失させ、欠失位置に配列番号１で表され、ＨＳＶ－ＴＫバリアントをコードする遺伝子を挿入することによって得られる組換えウイルスを使用し、この組換えウイルスは「ＷＯＴＳ－４１８」と命名した。
さらに、組換えウイルスは、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、麻疹ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、サイトメガロウイルス、バキュロウイルス、アデノ随伴ウイルス、粘液腫ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、コクサッキーウイルス、セネカウイルス、ワクシニアウイルス又はオルソポックスウイルスのＴＫ遺伝子を欠失させ、ＧＭ－ＣＳＦ遺伝子を挿入することによって得ることができる。
さらに、組換えウイルスは、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、麻疹ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、サイトメガロウイルス、バキュロウイルス、アデノ随伴ウイルス、粘液腫ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、コクサッキーウイルス、セネカウイルス、ワクシニアウイルス又はオルソポックスウイルスのＴＫ遺伝子を欠失させ、Ｇ－ＣＳＦ遺伝子を挿入することによって得ることができる。
さらに、組換えウイルスは、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、麻疹ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、サイトメガロウイルス、バキュロウイルス、アデノ随伴ウイルス、粘液腫ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、コクサッキーウイルス、セネカウイルス、ワクシニアウイルス又はオルソポックスウイルスのＴＫ遺伝子を欠失させ、シトシンデアミナーゼ（ＣＤ）遺伝子を挿入することによって得ることができる。
さらに、組換えウイルスは、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、麻疹ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、サイトメガロウイルス、バキュロウイルス、アデノ随伴ウイルス、粘液腫ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、コクサッキーウイルス、セネカウイルス、ワクシニアウイルス又はオルソポックスウイルスのＴＫ遺伝子を欠失させ、ソマトスタチン受容体２遺伝子を挿入することによって得ることができる。
さらに、組換えウイルスは、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、麻疹ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、サイトメガロウイルス、バキュロウイルス、アデノ随伴ウイルス、粘液腫ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、コクサッキーウイルス、セネカウイルス、ワクシニアウイルス又はオルソポックスウイルスのＴＫ遺伝子を欠失させ、そこに単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ＨＳＶ－ＴＫ）、ＨＳＶ－ＴＫバリアント、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、シトシンデアミナーゼ（ＣＤ）、又はソマトスタチン受容体２を各々コードする遺伝子からなる群から選択される任意の２つ以上の遺伝子を挿入することによって得ることができる。
さらに、組換えウイルスは、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、麻疹ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、サイトメガロウイルス、バキュロウイルス、アデノ随伴ウイルス、粘液腫ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、コクサッキーウイルス、セネカウイルス、ワクシニアウイルス又はオルソポックスウイルスのＴＫ遺伝子及びＶＧＦ遺伝子を欠失させ、そこにＨＳＶ－ＴＫ、ＨＳＶ－ＴＫバリアント、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＣＤ、又はソマトスタチン受容体２を各々コードする遺伝子及びその組合せからなる群から選択される任意の１つの遺伝子を挿入することによって得ることができる。
本明細書で使用されるように、用語「遺伝子欠失」は、遺伝子の部分的若しくは完全な欠失のために、又はそこへの外来遺伝子の挿入のために遺伝子が発現されないことを意味する。部分的欠失が遺伝子で起こる場合、遺伝子によって発現されるポリペプチドのＮ末端又はＣ末端の一部のアミノ酸が欠失してもよい。
本明細書で使用されるように、用語「チミジンキナーゼ（ＴＫ）」は、チミジンキナーゼと呼ばれてヌクレオチド生合成に関与する酵素を指す。ＴＫは、細胞及びウイルスの両方でヌクレオチド生合成のために使用される酵素である。ここで、細胞については、正常な細胞はもはや分裂せず、したがってＴＫはそこに存在しない；毛包細胞などの速やかに分裂する細胞であっても、ＴＫはウイルスが利用するのに十分な量で存在しない。これらの視点から、ウイルスはその中のＴＫ遺伝子の欠失によってＴＫが存在するがん細胞の存在下だけで増殖が許され、そのためがん細胞を選択的に死滅させることができる。
本明細書で使用されるように、用語「ワクシニア増殖因子（ＶＧＦ）」は上皮増殖因子と配列相同性を有し、感染細胞周囲の細胞増殖を刺激するポリペプチドを指す。ワクシニアウイルスは増殖細胞でより良好に複製し、したがってｉｎ ｖｉｖｏウイルス複製のために有利に使用することができる。腫瘍溶解性ウイルスをがん細胞だけでより特異的に増殖させるために、ウイルスはＴＫ遺伝子の欠失に加えてＶＧＦ遺伝子の欠失をさらに受けることができる。
本明細書で使用されるように、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子と呼ばれる「ＧＭ－ＣＳＦ」という用語は、マクロファージ、Ｔ細胞、肥満細胞、ナチュラルキラー細胞、内皮細胞及び線維芽細胞によって分泌されるタンパク質を指す。ＧＭ－ＣＳＦは、顆粒球（好中球、好塩基球、好酸球）及び単球を産生するように幹細胞を刺激する。さらに、ＧＭ－ＣＳＦはマクロファージの数を速やかに増加させ、それによって免疫応答を誘導する。ＧＭ－ＣＳＦはヒト起源であってよく、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＡ５２５７８．１の配列を有するタンパク質であってよい。
本明細書で使用されるように、シトシンデアミナーゼと呼ばれる「ＣＤ」という用語は、ウラシル及びアンモニアへのシトシンの加水分解性脱アミノを触媒する酵素を指す。
本明細書で使用されるように、顆粒球コロニー刺激因子と呼ばれる「Ｇ－ＣＳＦ」という用語は、炎症又はエンドトキシンによる刺激の後にマクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞などによって産生されるサイトカインを指す。Ｇ－ＣＳＦは、好中球の産生を促進する。Ｇ－ＣＳＦはヒト起源（ｒｈＧＣＳＦ）であってよく、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＡ０３０５６．１の配列を有するタンパク質であってよい。
本明細書で使用されるように、用語「ソマトスタチン受容体２」は、ヒトのＳＳＴＲ２遺伝子によってコードされるタンパク質を指す。ソマトスタチン受容体２は主に腫瘍で発現され、ソマトスタチン受容体２を過剰発現する神経内分泌腫瘍の患者は向上した予後を示す。ソマトスタチン受容体２は、がん細胞を含む多くの細胞でアポトーシスを刺激する能力を有する。
本明細書で使用されるように、用語「ヒドロキシ尿素」は、以下の式を有する化合物を指す。
Figure 2024038026000001
ヒドロキシ尿素は、ＤＮＡ合成を阻害する抗がん剤として知られる；しかし、その正確な機構は解明されていない。さらに、ヒドロキシ尿素は、ヒドロキシ尿素を含有する市販薬の形で医薬組成物に含まれてもよい。ヒドロキシ尿素を含有する市販薬の例は、ヒドロキシ尿素（登録商標）、ヒドレア（Ｈｙｄｒｅａ）（登録商標）、ドロキシア（Ｄｒｏｘｉａ）（商標）、ミロセル（Ｍｙｌｏｃｅｌ）（商標）、シクロス（Ｓｉｋｌｏｓ）（登録商標）及びヒドリン（Ｈｙｄｒｉｎｅ）（登録商標）カプセルを限定されずに含むことができる。ヒドロキシ尿素は経口的にとることができ、その非経口投与も可能である。
腫瘍溶解性ウイルスの投薬量は、個体の状態及び体重、疾患の重症度、薬物のタイプ、投与の経路及び期間によって異なり、当業者が適切に選択することができる。投薬量は、患者が１×１０５～１×１０１８のウイルス粒子、感染性ウイルス単位（ＴＣＩＤ５０）又はプラーク形成単位（ｐｆｕ）でワクシニアウイルスを受けるようなものであってよい。具体的には、投薬量は、患者が１×１０５、２×１０５、５×１０５、１×１０６、２×１０６、５×１０６、１×１０７、２×１０７、５×１０７、１×１０８、２×１０８、５×１０８、１×１０９、２×１０９、５×１０９、１×１０１０、５×１０１０、１×１０１１、５×１０１１、１×１０１２、１×１０１３、１×１０１４、１×１０１５、１×１０１６、１×１０１７又はそれ以上のウイルス粒子、感染性ウイルス単位又はプラーク形成単位で腫瘍溶解性ウイルスを受けるようなものであってよく、上記の数値の間の様々な数値及び範囲がその中に含まれてもよい。好ましくは、腫瘍溶解性ウイルスは１×１０５～１×１０１０ｐｆｕの用量で投与することができる。より好ましくは、ワクシニアウイルスは１×１０５以上及び１×１０９ｐｆｕ未満の用量で投与することができる。本発明の一実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは１×１０５又は１×１０７ｐｆｕで投与された。
さらに、ヒドロキシ尿素は１ｍｇ／ｋｇ／日～１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は１０ｍｇ／ｋｇ／日～９０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することができる。具体的には、ヒドロキシ尿素は１０ｍｇ／ｋｇ／日～９０ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日～８０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日～７０ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日～６５ｍｇ／ｋｇ／日、又は３０ｍｇ／ｋｇ／日～６０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することができる。本発明の一実施形態では、ヒドロキシ尿素は３０ｍｇ／ｋｇ／日又は６０ｍｇ／ｋｇ／日で投与された。投薬量によって、ヒドロキシ尿素は分割用量によって１日につき数回投与することができる。具体的には、ヒドロキシ尿素は１日につき１～４回又は１日につき１～２回投与することができる。
免疫チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞の活性化に干渉するがん細胞の機構を阻害する物質を指し、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＬＴＦ２コントロール抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗Ａ２ａＲ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＩＤＯ抗体及びその組合せからなる群から選択されるいずれか１つであってよい。
がん細胞は、免疫応答を回避する機構として免疫チェックポイントシステムを乗っ取る。具体的には、がん細胞は免疫応答を回避するために免疫チェックポイント受容体を使用し、免疫チェックポイント受容体の代表例にはＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４などが含まれる。これらのがん細胞が免疫を回避することを阻止するために、がんの処置のために免疫チェックポイント受容体に特異的に結合する分子である免疫チェックポイント阻害剤が使用される。第１の免疫チェックポイント阻害剤はイピリムマブ（エルボイ（Ｙｅｒｖｏｙ）（登録商標））であり、それは細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）に特異的に結合するモノクローナル抗体である。次に開発された免疫チェックポイント治療薬は、プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）及びそのリガンド、すなわちプログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）に対するモノクローナル抗体であった。代表薬物として、抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブ（オプジーボ（Ｏｐｄｉｖｏ）（登録商標））及びペムブロリズマブ（ケイツルーダ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（登録商標））、並びに抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えばアベルマブ（バベンシオ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）（登録商標））、アテゾリズマブ（テセントリク（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（登録商標））及びデュルバルマブ（イムフィンチ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）（登録商標））を指摘することができる。
さらに、様々な免疫チェックポイント受容体に特異的に結合するモノクローナル抗体、例えば、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有－３（ＴＩＭ－３）、並びに腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４）に関して研究が実行されている。
免疫チェックポイント阻害剤の投与は、各製造業者によって設定された使用法及び用量に従って実行することができる。免疫チェックポイント阻害剤は、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、又は１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。例えば、活性成分としてニボルマブを含有するオプジーボ注射剤の場合、２週間間隔で３ｍｇ／ｋｇを６０分間の静脈内点滴注入を通して投与することができる；併用療法としてのその使用法及び用量は、１ｍｇ／ｋｇが３０分間の静脈内点滴注入を通して投与されるようなものであってよい。さらに、活性成分としてペムブロリズマブを含有するケイツルーダ注射剤の場合、２００ｍｇを３週間間隔で３０分間の静脈内点滴注入を通して投与することができる。このように、同じ抗ＰＤ－１抗体であっても、その使用法及び用量は製品によって異なる。したがって、その投与は、好ましくは各製造業者によって設定された使用法及び用量に従って実行される。
がんは、固形がん又は血液がんであってよい。具体的には、血液がんは、リンパ腫、急性白血病及び多発性骨髄腫からなる群から選択されるいずれか１つであってよい。固形がんは、肺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、甲状腺がん、乳がん、脳がん、頭頸部がん、食道がん、皮膚がん、胸腺がん、胃がん、結腸がん、肝がん、卵巣がん、子宮がん、膀胱がん、直腸がん、胆嚢がん、胆道がん、膵がん及びその組合せからなる群から選択されるいずれか１つであってよい。
さらに、本発明の医薬組成物は、生理的に許容される担体をさらに含むことができる。さらに、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の調製で一般的に使用される好適な賦形剤及び希釈剤をさらに含むことができる。さらに、医薬組成物は、従来の方法によって注射剤の形で製剤化することができる。
非経口投与のための調製物として製剤化される場合、医薬組成物は、無菌水溶液、非水性溶液、懸濁液、乳剤、フリーズドライ調製物、坐薬などに製剤化することができる。非水性溶液又は懸濁液の場合、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射用エステルなどを使用することができる。坐薬の基剤として、ウィテップゾール（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）（商標）、マクロゴール、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）（商標）６１、カカオ脂、ラウリン系脂肪、グリセロゼラチンなどを使用することができる。
投与経路、投薬量及び投与の頻度に関して、医薬組成物は、患者の状態及び副作用の有無；並びに最適な投与経路、投薬量及び投与の頻度によって様々な方法及び量で対象に投与することができ、したがって、好適な範囲内で当業者が選択することができる。さらに、医薬組成物はその治療効果が処置する疾患について知られている別の薬物若しくは生理活性物質と併用投与することができるか、又は他の薬物との併用調製物の形で製剤化することができる。
医薬組成物は非経口的に投与することができ、そのような投与は任意の好適な方法、例えば腫瘍内、腹腔内、皮下、皮内、結節内、静脈内又は動脈内投与によって実行することができる。これらの中で、腫瘍内、腹腔内又は静脈内投与が好ましいかもしれない。他方、医薬組成物の投薬量は投与スケジュール、全投薬量及び患者の健康状態によって決定することができる。
本発明の別の態様では、活性成分として腫瘍溶解性ウイルスを含む第１の組成物、活性成分としてヒドロキシ尿素を含む第２の組成物、及び活性成分として免疫チェックポイント阻害剤を含む第３の組成物を含む、がんを処置するためのキットが提供される。
腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素は、医薬組成物について上で記載される通りである。
第１の組成物の投薬量は、個体の状態及び体重、疾患の重症度、薬物のタイプ、投与の経路及び期間によって異なり、当業者が適切に選択することができる。投薬量は、患者が１×１０５～１×１０１８のウイルス粒子、感染性ウイルス単位（ＴＣＩＤ５０）又はプラーク形成単位（ｐｆｕ）で腫瘍溶解性ウイルスを受けるようなものであってよい。具体的には、投薬量は、患者が１×１０５、２×１０５、５×１０５、１×１０６、２×１０６、５×１０６、１×１０７、２×１０７、５×１０７、１×１０８、２×１０８、５×１０８、１×１０９、２×１０９、５×１０９、１×１０１０、５×１０１０、１×１０１１、５×１０１１、１×１０１２、１×１０１３、１×１０１４、１×１０１５、１×１０１６、１×１０１７又はそれ以上のウイルス粒子、感染性ウイルス単位又はプラーク形成単位で腫瘍溶解性ウイルスを受けるようなものであってよく、上記の数値の間の様々な数値及び範囲がその中に含まれてもよい。好ましくは、腫瘍溶解性ウイルスは１×１０５～１×１０１０ｐｆｕの用量で投与することができる。より好ましくは、腫瘍溶解性ウイルスは１×１０５以上及び１×１０９ｐｆｕ未満の用量で投与することができる。本発明の一実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは１×１０５又は１×１０７ｐｆｕで投与された。
さらに、第２の組成物は、１ｍｇ／ｋｇ／日～１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は１０ｍｇ／ｋｇ／日～９０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することができる。具体的には、第２の組成物は、１０ｍｇ／ｋｇ／日～９０ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日～８０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日～７０ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日～６５ｍｇ／ｋｇ／日又は３０ｍｇ／ｋｇ／日～６０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することができる。本発明の一実施形態では、第２の組成物は３０ｍｇ／ｋｇ／日又は６０ｍｇ／ｋｇ／日で投与された。投薬量によって、第２の組成物は分割用量によって１日につき数回投与することができる。具体的には、第２の組成物は１日につき１～４回又は１日につき１～２回投与することができる。
第３の組成物の投与は、各製造業者によって設定される、第３の組成物に含まれる免疫チェックポイント阻害剤の使用法及び用量に従って実行することができる。第３の組成物の投薬量は、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、又は１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇであってよい。
がんは、固形がん又は血液がんであってよい。具体的には、血液がんは、リンパ腫、急性白血病及び多発性骨髄腫からなる群から選択されるいずれか１つであってよい。固形がんは、肺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、甲状腺がん、乳がん、脳がん、頭頸部がん、食道がん、皮膚がん、胸腺がん、胃がん、結腸がん、肝がん、卵巣がん、子宮がん、膀胱がん、直腸がん、胆嚢がん、胆道がん、膵がん及びその組合せからなる群から選択されるいずれか１つであってよい。
第１の組成物、第２の組成物及び第３の組成物は、生理的に許容される担体をさらに含むことができる。さらに、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の調製で一般的に使用される好適な賦形剤及び希釈剤をさらに含むことができる。さらに、医薬組成物は、従来の方法によって注射剤の形で製剤化することができる。
非経口投与のための調製物として製剤化される場合、第１の組成物、第２の組成物、及び第３の組成物は、無菌水溶液、非水性溶液、懸濁液、乳剤、フリーズドライ調製物、坐薬などに製剤化することができる。非水性溶液又は懸濁液の場合、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射用エステルなどを使用することができる。坐薬の基剤として、ウィテップゾール（商標）、マクロゴール、ツイーン（商標）６１、カカオ脂、ラウリン系脂肪、グリセロゼラチンなどを使用することができる。
投与経路、投薬量及び投与頻度に関して、第１の組成物、第２の組成物、及び第３の組成物は、患者の状態及び副作用の有無；並びに最適な投与経路、全投薬量及び投与頻度によって様々な方法及び量で対象に投与することができ、したがって、好適な範囲内で当業者が選択することができる。さらに、医薬組成物はその治療効果が処置する疾患について知られている別の薬物又は生理活性物質と併用投与することができるか、又は他の薬物との併用調製物の形で製剤化することができる。
第１の組成物、第２の組成物及び第３の組成物は非経口的に投与することができ、そのような投与は任意の好適な方法、例えば腫瘍内、腹腔内、皮下、皮内、結節内、静脈内又は動脈内投与によって実行することができる。これらの中で、腫瘍内、腹腔内又は静脈内投与が好ましいかもしれない。他方、第１の組成物、第２の組成物及び第３の組成物の投薬量は投与スケジュール、全投薬量及び患者の健康状態によって決定することができる。
さらに、第１の組成物は個体に２回投与することができ、投与は、７～３０日の間隔で実行することができる。具体的には、第１の組成物は、７日、１４日、２１日又は３０日の間隔で投与することができる。
第２の組成物は、第１の組成物の投与の前後に投与することができる。具体的には、第２の組成物は、第１の組成物の投与の３～５日前から開始して１日に１回連続的に投与することができ、第１の組成物の投与から２４時間以内又はその２４時間後に開始して９～２８日間、１日に１回連続的に投与することができる。本発明の一実施形態では、第２の組成物は、第１の組成物の投与の１～３日前から開始して１日に１回連続的に投与することができ、第１の組成物の投与の後に１３日間、１７日間、１８日間又は２８日間、１日に１回投与することができる。
第３の組成物は、第１の組成物の投与の後の１～１０週間、少なくとも週１回連続的に投与することができる。詳細には、第３の組成物は、第１の組成物の投与の後の１～８週間、少なくとも週２回連続的に投与することができる。
本発明のさらに別の態様では、がんを処置するための方法であって、がんの個体に腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素を投与するステップを含む方法が提供される。
腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素は、医薬組成物について上で記載される通りである。
腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素は、同時に、逐次的に、又は逆順に同時投与することができる。具体的には、腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素は、同時に投与することができる。さらに、ヒドロキシ尿素を最初に、続いて免疫チェックポイント阻害剤を、その後腫瘍溶解性ウイルスを投与することができる。ヒドロキシ尿素を最初に、続いて腫瘍溶解性ウイルスを、その後免疫チェックポイント阻害剤を投与することができる。ヒドロキシ尿素を最初に、続いて腫瘍溶解性ウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤を同時投与することができる。
さらに、腫瘍溶解性ウイルスを最初に、続いてヒドロキシ尿素を、その後免疫チェックポイント阻害剤を投与することができる。腫瘍溶解性ウイルスを最初に、続いて免疫チェックポイント阻害剤を、その後ヒドロキシ尿素を投与することができる。腫瘍溶解性ウイルスを最初に、続いてヒドロキシ尿素及び免疫チェックポイント阻害剤を同時投与することができる。
さらに、免疫チェックポイント阻害剤を最初に、続いてヒドロキシ尿素を、その後腫瘍溶解性ウイルスを投与することができる。免疫チェックポイント阻害剤を最初に、続いて腫瘍溶解性ウイルスを、その後ヒドロキシ尿素を投与することができる。免疫チェックポイント阻害剤を最初に、続いて腫瘍溶解性ウイルス及びヒドロキシ尿素を同時投与することができる。
さらに、ヒドロキシ尿素を最初に、続いて腫瘍溶解性ウイルスを、続いて免疫チェックポイント阻害剤を、その後ヒドロキシ尿素を再び投与することができる。ヒドロキシ尿素を最初に、続いて免疫チェックポイント阻害剤を、続いて腫瘍溶解性ウイルスを、その後ヒドロキシ尿素を再び投与することができる。ヒドロキシ尿素を最初に、続いて腫瘍溶解性ウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤の同時投与を、その後ヒドロキシ尿素を再び投与することができる。
さらに、ヒドロキシ尿素を最初に、続いて腫瘍溶解性ウイルスを、続いてヒドロキシ尿素を再び、その後免疫チェックポイント阻害剤を投与することができる。ヒドロキシ尿素を最初に、続いて免疫チェックポイント阻害剤を、続いてヒドロキシ尿素を再び、その後腫瘍溶解性ウイルスを投与することができる。
さらに、ヒドロキシ尿素を最初に、続いて腫瘍溶解性ウイルスを、続いてヒドロキシ尿素を再び、続いて免疫チェックポイント阻害剤を、その後ヒドロキシ尿素を再び投与することができる。ヒドロキシ尿素を最初に、続いて免疫チェックポイント阻害剤を、続いてヒドロキシ尿素を再び、続いて腫瘍溶解性ウイルスを、その後ヒドロキシ尿素を再び投与することができる。
さらに、腫瘍溶解性ウイルスを最初に、続いてヒドロキシ尿素を、続いて免疫チェックポイント阻害剤を、その後ヒドロキシ尿素を再び投与することができる。免疫チェックポイント阻害剤を最初に、続いてヒドロキシ尿素を、続いて腫瘍溶解性ウイルスを、その後ヒドロキシ尿素を再び投与することができる。
腫瘍溶解性ウイルスの投薬量は、個体の状態及び体重、疾患の重症度、薬物のタイプ、投与の経路及び期間によって異なり、当業者が適切に選択することができる。投薬量は、患者が１×１０５～１×１０１８のウイルス粒子、感染性ウイルス単位（ＴＣＩＤ５０）又はプラーク形成単位（ｐｆｕ）でワクシニアウイルスを受けるようなものであってよい。具体的には、投薬量は、患者が１×１０５、２×１０５、５×１０５、１×１０６、２×１０６、５×１０６、１×１０７、２×１０７、５×１０７、１×１０８、２×１０８、５×１０８、１×１０９、２×１０９、５×１０９、１×１０１０、５×１０１０、１×１０１１、５×１０１１、１×１０１２、１×１０１３、１×１０１４、１×１０１５、１×１０１６、１×１０１７又はそれ以上のウイルス粒子、感染性ウイルス単位又はプラーク形成単位で腫瘍溶解性ウイルスを受けるようなものであってよく、上記の数値の間の様々な数値及び範囲がその中に含まれてもよい。好ましくは、腫瘍溶解性ウイルスは１×１０５～１×１０１０ｐｆｕの用量で投与することができる。より好ましくは、腫瘍溶解性ウイルスは１×１０５以上及び１×１０９ｐｆｕ未満の用量で投与することができる。本発明の一実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは１×１０５又は１×１０７ｐｆｕで投与された。
さらに、ヒドロキシ尿素は１ｍｇ／ｋｇ／日～１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は１０ｍｇ／ｋｇ／日～９０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することができる。具体的には、ヒドロキシ尿素は１０ｍｇ／ｋｇ／日～９０ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日～８０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日～７０ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日～６５ｍｇ／ｋｇ／日又は３０ｍｇ／ｋｇ／日～６０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することができる。本発明の一実施形態では、ヒドロキシ尿素は３０ｍｇ／ｋｇ／日又は６０ｍｇ／ｋｇ／日で投与された。投薬量によって、ヒドロキシ尿素は分割用量によって１日につき数回投与することができる。具体的には、ヒドロキシ尿素は１日につき１～４回又は１日につき１～２回投与することができる。
免疫チェックポイント阻害剤の投与は、各製造業者によって設定された使用法及び用量に従って実行することができる。免疫チェックポイント阻害剤は、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、又は１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。例えば、活性成分としてニボルマブを含有するオプジーボ注射剤の場合、２週間間隔で３ｍｇ／ｋｇを６０分間の静脈内点滴注入を通して投与することができる。併用療法としてのその使用法及び用量は、１ｍｇ／ｋｇが３０分間の静脈内点滴注入を通して投与されるようなものであってよい。さらに、活性成分としてペムブロリズマブを含有するケイツルーダ注射剤の場合、２００ｍｇを３週間間隔で３０分間の静脈内点滴注入を通して投与することができる。このように、同じ抗ＰＤ－１抗体であっても、その使用法及び用量は製品によって異なる。したがって、その投与は、好ましくは各製造業者によって設定された使用法及び用量に従って実行される。
さらに、腫瘍溶解性ウイルスは、１～１０回又は２～５回投与することができ、個体に７～３０日の間隔で投与することができる。具体的には、腫瘍溶解性ウイルスは、７日、１４日、２１日又は３０日の間隔で投与することができる。
ヒドロキシ尿素は、腫瘍溶解性ウイルスの投与の前、その間又は後に投与することができる。具体的には、ヒドロキシ尿素は、腫瘍溶解性ウイルスの投与の前後に投与することができる。ヒドロキシ尿素は、腫瘍溶解性ウイルスの投与の３～５日前から開始して１日に１回連続的に投与することができ、腫瘍溶解性ウイルスの投与から２４時間以内又はその２４時間後に開始して９～２８日間、１日に１回連続的に投与することができる。本発明の一実施形態では、ヒドロキシ尿素は、腫瘍溶解性ウイルスの投与の１～３日前から開始して１日に１回連続的に投与することができ、腫瘍溶解性ウイルスの投与の後に１３日間、１７日間、１８日間又は２８日間、１日に１回投与することができる。
免疫チェックポイント阻害剤は、腫瘍溶解性ウイルスの投与の前、その間又は後に投与することができる。具体的には、免疫チェックポイント阻害剤は、腫瘍溶解性ウイルスの投与後に投与することができる。免疫チェックポイント阻害剤は、腫瘍溶解性ウイルスの投与の後の１～１０週間、少なくとも週１回連続的に投与することができる。具体的には、免疫チェックポイント阻害剤は、腫瘍溶解性ウイルスの投与の後の１～８週間、少なくとも週２回連続的に投与することができる。
がんは、固形がん又は血液がんであってよい。具体的には、血液がんは、リンパ腫、急性白血病及び多発性骨髄腫からなる群から選択されるいずれか１つであってよい。固形がんは、肺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、甲状腺がん、乳がん、脳がん、頭頸部がん、食道がん、皮膚がん、胸腺がん、胃がん、結腸がん、肝がん、卵巣がん、子宮がん、膀胱がん、直腸がん、胆嚢がん、胆道がん、膵がん及びその組合せからなる群から選択されるいずれか１つであってよい。
ヒドロキシ尿素は、経口的に又は非経口的に投与することができる。具体的には、ヒドロキシ尿素は非経口的に投与することができ、そのような投与は腹腔内又は静脈内投与によって実行することができる。
さらに、免疫チェックポイント阻害剤は、腹腔内又は静脈内に投与することができる。
腫瘍溶解性ウイルスは非経口投与することができ、そのような投与は任意の好適な方法、例えば腫瘍内、腹腔内、皮下、皮内、結節内、静脈内又は動脈内投与によって実行することができる。これらの中で、腫瘍内、腹腔内又は静脈内投与が好ましいかもしれない。一方、腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素の投薬量は、投与スケジュール、投薬量及び患者の健康状態によって決定することができる。
本明細書で使用されるように、用語「個体」は、本発明の医薬組成物を投与することによって緩和、抑制又は処置することができる状態の疾患を有するか又は患っている人を指す。
本明細書で使用されるように、用語「投与」は、適当な方法によって物質の有効量を個体に導入することを意味し、ワクシニアウイルス及びヒドロキシ尿素の投与は、物質が標的組織に到達することを可能にする一般的な経路を通して実行することができる。
さらに、腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素は、その治療効果が処置する疾患について知られている別の薬物又は生理活性物質と併用投与することができるか、又は他の薬物との併用調製物の形で製剤化することができる。
本発明のさらに別の態様では、がんの予防又は処置のための腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤、及びヒドロキシ尿素を含む組成物の使用が提供される。
本発明のさらに別の態様では、がんを処置するための医薬の製造のための、腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤、及びヒドロキシ尿素を含む組成物の使用が提供される。
［発明の形態］
以降、本発明は実施例によりさらに詳細に記載される。しかし、以下の実施例は例示だけが目的であり、本発明の範囲はそれに限定されない。
調製実施例１。腫瘍溶解性ウイルス（Ｗｙｅｔｈ ＶＶｔｋ－、ＷＲ ＶＶｔｋ－）の生成
調製実施例１．１。シャトルプラスミドベクターの構築
チミジンキナーゼ（ＴＫ）遺伝子が欠失している腫瘍溶解性ウイルスを生成するために、野生型ワクシニアウイルス、すなわち、Ｗｙｅｔｈ株（ＮＹＣ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）及びＷｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ株を、アメリカ基準株保存機構（ＡＴＣＣ）から購入した。組換えのために、野生型ワクシニアウイルスのＴＫ領域を、ホタルルシフェラーゼリポーター（ｐ７．５プロモーター）遺伝子又はＧＦＰ遺伝子を含有するシャトルプラスミドベクターを使用した置換にかけた。
調製実施例１．２。腫瘍溶解性ウイルスの生成
腫瘍溶解性ウイルスを得るために、ＨｅＬａ細胞（ＡＴＣＣ）を１ウェルにつき４×１０５細胞で６ウェルプレートに播種し、次に、１０％ウシ胎児血清を含有するＥＭＥＭ培地で培養を実行した。その後、野生型ワクシニアウイルスによる処理を０．０５のＭＯＩで実行した。２時間後に、培地を２％ウシ胎児血清を含有するＥＭＥＭ培地で置き換え、次に、Ｘｆｅｃｔ（商標）ポリマー（Ｃｌｏｎｅｔｅｃｈ６３１３１７、ＵＳＡ）を使用して、調製実施例１．１で構築されて線状化された４μｇのシャトルプラスミドベクターで細胞をトランスフェクトした。培養は、４時間実行した。その後、培地を２％ウシ胎児血清を含有するＥＭＥＭ培地で置き換え、その後、培養を７２時間実行した。最後に、感染細胞を収集し、次に凍結解凍を３回繰り返した。その後、細胞を超音波処理によって溶解し、スクロースクッション方法を使用して遊離の腫瘍溶解性ウイルスを得、それらをＷｙｅｔｈ ＶＶｔｋ－又はＷＲ ＶＶｔｋ－と命名した。
調製実施例２。腫瘍溶解性ウイルス（ＷＯＴＳ－４１８）の生成
チミジンキナーゼ（ＴＫ）遺伝子が欠失し、変異した単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ＨＳＶ１－ＴＫ）遺伝子を発現する腫瘍溶解性ウイルスを生成するために、ＷｅｓｔｅｒｎＲｅｓｅｒｖｅ株野生型ワクシニアウイルスのＴＫ領域を、配列番号１の合成された変異した１型ＨＳＶ－ＴＫ遺伝子（ｐＳＥ／Ｌプロモーター）及びホタルルシフェラーゼリポーター（ｐ７．５プロモーター）遺伝子を組み換えたｐＵＣ５７ａｍｐ＋プラスミド（Ｇｅｎｅｗｉｚ、ＵＳＡ）をシャトルベクターとして使用した置換にかけた。上で構築したシャトルベクターを使用して、腫瘍溶解性ウイルスを調製実施例１．２と同様に得、このウイルスをＷＯＴＳ－４１８と命名した。
実験的実施例１。マウス腎臓がん細胞移植マウス：Ｒｅｎｃａ（Ｉ）における腫瘍溶解性ウイルス（Ｗｙｅｔｈ ＶＶｔｋ－）、ＰＤ－１阻害剤及びヒドロキシ尿素の抗がん効果の特定
腫瘍溶解性ウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤の１つであるＰＤ－１阻害剤（ＣＤ２７９、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）の同時投与の後のヒドロキシ尿素の投与によって引き起こされる追加の効果を特定するために、マウス腎臓がん細胞移植マウスを使用して実験を行った。
先ず、ＯＲＩＥＮＴ ＢＩＯ（Ｂｕｓａｎ、Ｋｏｒｅａ）から購入したＢａｌｂ／ｃマウス（雌、８週齢）を１週間の順化にかけ、次にＲｅｎｃａがん細胞株（Ｋｏｒｅａ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｂａｎｋ）を５×１０６細胞で同種移植した。それが２００ｍｍ３～３００ｍｍ３に到達するまで腫瘍体積を観察し、その後腫瘍溶解性ウイルス（Ｗｙｅｔｈ ＶＶｔｋ－）の投与を開始した。腫瘍溶解性ウイルスは、同種異系移植モデルにおいて限定的な増殖を有する。
生成されたマウス腎臓がん細胞移植マウスは、５群（ｎ＝５）に分割した。食塩水の腹腔内投与を受ける群は陰性対照群として設定し、マウスＰＤ－１阻害剤を受ける群、腫瘍溶解性ウイルス（Ｗｙｅｔｈ ＶＶｔｋ－、１×１０７ｐｆｕ）の腫瘍内投与を受ける群、及び腫瘍溶解性ウイルス（Ｗｙｅｔｈ ＶＶｔｋ－、１×１０７ｐｆｕ）とＰＤ－１阻害剤の同時投与を受ける群は陽性対照群として設定した。さらに、腫瘍溶解性ウイルス（Ｗｙｅｔｈ ＶＶｔｋ－、１×１０７ｐｆｕ）、ＰＤ－１阻害剤及びヒドロキシ尿素（３０ｍｇ／ｋｇ）の同時投与を受ける群は実験群として設定した。ここで、腫瘍溶解性ウイルスは腫瘍内に１回投与し；ＰＤ－１阻害剤は、腹腔内に１４、１６、１８及び２０日目に２日おきに１回投与し；ヒドロキシ尿素は腹腔内に１週につき６回投与した。
腫瘍体積は、各群のマウスへの薬物投与から０、４、１０、１４、１７及び２１日目に測定した。その結果、実験群のマウスの腫瘍体積は、陽性対照群のマウスの腫瘍体積と比較して有意に抑制されることが特定された（図１）。
実験的実施例２。マウス腎臓がん細胞移植マウス：Ｒｅｎｃａ（ＩＩ）における腫瘍溶解性ウイルス（Ｗｙｅｔｈ ＶＶｔｋ－）、ＣＴＬＡ－４阻害剤及びヒドロキシ尿素の抗がん効果の特定
腫瘍溶解性ウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤であるＣＴＬＡ－４阻害剤（Ｂ７－Ｈ１、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）の同時投与の後のヒドロキシ尿素の投与によって引き起こされる追加の効果を特定するために、マウス腎臓がん細胞移植マウスを使用して実験を行った。
先ず、ＯＲＩＥＮＴ ＢＩＯ（Ｂｕｓａｎ、Ｋｏｒｅａ）から購入したＢａｌｂ／ｃマウス（雌、８週齢）を１週間の順化にかけ、次にＲｅｎｃａがん細胞株（Ｋｏｒｅａ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｂａｎｋ）を５×１０６細胞で同種移植した。それが５０ｍｍ３～１５０ｍｍ３に到達するまで腫瘍体積を観察し、その後腫瘍溶解性ウイルス（Ｗｙｅｔｈ ＶＶｔｋ－）の投与を開始した。腫瘍溶解性ウイルスは、同種異系移植モデルにおいて限定的な増殖を有する。
生成されたマウス腎臓がん細胞移植マウスは、５群（ｎ＝６）に分割した。食塩水の腹腔内投与を受ける群は陰性対照群として設定し、ＣＴＬＡ－４阻害剤を受ける群、腫瘍溶解性ウイルス（Ｗｙｅｔｈ ＶＶｔｋ－、１×１０７ｐｆｕ）の腫瘍内投与を受ける群、及び腫瘍溶解性ウイルス（Ｗｙｅｔｈ ＶＶｔｋ－、１×１０７ｐｆｕ）とＣＴＬＡ－４阻害剤の同時投与を受ける群は陽性対照群として設定した。さらに、腫瘍溶解性ウイルス（Ｗｙｅｔｈ ＶＶｔｋ－、１×１０７ｐｆｕ）、ＣＴＬＡ－４阻害剤及びヒドロキシ尿素（３０ｍｇ／ｋｇ）の同時投与を受ける群は実験群として設定した。ここで、腫瘍溶解性ウイルスは腫瘍内に１回投与し；ＣＴＬＡ－４阻害剤は、腹腔内に３、５、７及び９日目に２日おきに１回投与し；ヒドロキシ尿素は腹腔内に１週につき６回投与した。
腫瘍体積は、各群のマウスへの薬物投与から０、４、７、１０、１４及び１７日目に測定した。その結果、実験群のマウスの腫瘍体積は、陽性対照群のマウスの腫瘍体積と比較して有意に抑制されることが特定された（図２）。これらの結果から、腫瘍溶解性ウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤（ＣＴＬＡ－４阻害剤）の同時投与の後にヒドロキシ尿素も投与される場合に、優れたマウス腎臓がん阻害効果が示されることが特定された。
実験的実施例３。マウス腎臓がん細胞移植マウス：Ｒｅｎｃａ（ＩＩＩ）における腫瘍溶解性ウイルス（Ｗｙｅｔｈ ＶＶｔｋ－）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びヒドロキシ尿素の抗がん効果の特定
腫瘍溶解性ウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤の１つであるＰＤ－Ｌ１阻害剤（ＣＤ１５２、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）の同時投与の後のヒドロキシ尿素の投与によって引き起こされる追加の効果を特定するために、マウス腎臓がん細胞移植マウスを使用して実験を行った。
先ず、ＯＲＩＥＮＴ ＢＩＯ（Ｂｕｓａｎ、Ｋｏｒｅａ）から購入したＢａｌｂ／ｃマウス（雌、８週齢）を１週間の順化にかけ、次にＲｅｎｃａがん細胞株（Ｋｏｒｅａ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｂａｎｋ）を５×１０６細胞で同種移植した。それが５０ｍｍ３～１００ｍｍ３に到達するまで腫瘍体積を観察し、その後腫瘍溶解性ウイルス（Ｗｙｅｔｈ ＶＶｔｋ－）の投与を開始した。腫瘍溶解性ウイルスは、同種異系移植モデルにおいて限定的な増殖を有する。
生成されたマウス腎臓がん細胞移植マウスは、５群（ｎ＝６）に分割した。食塩水の腹腔内投与を受ける群は陰性対照群として設定し、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（マウスごとに３００μｇ）を受ける群、腫瘍溶解性ウイルス（Ｗｙｅｔｈ ＶＶｔｋ－、１×１０７ｐｆｕ）の腫瘍内投与を受ける群、及び腫瘍溶解性ウイルス（Ｗｙｅｔｈ ＶＶｔｋ－、１×１０７ｐｆｕ）とＰＤ－Ｌ１阻害剤の同時投与を受ける群は陽性対照群として設定した。さらに、腫瘍溶解性ウイルス（Ｗｙｅｔｈ ＶＶｔｋ－、１×１０７ｐｆｕ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びヒドロキシ尿素（３０ｍｇ／ｋｇ）の同時投与を受ける群は、実験群として設定した。ここで、腫瘍溶解性ウイルスは腫瘍内に１回投与し；ＰＤ－１阻害剤は腹腔内に０、３、７、１０、１４、１７及び２１日目に投与し；ヒドロキシ尿素は腹腔内に１週につき６回投与した。
腫瘍体積は、各群のマウスへの薬物投与から０、３、７、１０、１４、１７及び２１日目に測定した。その結果、実験群のマウスの腫瘍体積は陽性対照群のマウスの腫瘍体積と比較して有意に抑制されることが特定された（図３）。特に、マウス屠殺の前に腫瘍体積について比較した場合、実験群は、腫瘍溶解性ウイルス及びＰＤ－Ｌ１阻害剤の同時投与を受けた群より約４６％小さい腫瘍体積を示すことが特定された。
これらの結果から、腫瘍溶解性ウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤（ＰＤ－Ｌ１阻害剤）の同時投与の後にヒドロキシ尿素も投与される場合に、優れたマウス腎臓がん阻害効果が示されることが特定された。
実験的実施例４。マウス乳がん細胞移植マウス：４Ｔ１（Ｉ）における腫瘍溶解性ウイルス（ＷＲ ＶＶｔｋ－）、ＣＴＬＡ－４阻害剤及びヒドロキシ尿素の抗がん効果の特定
実験的実施例４．１。マウス乳がん細胞移植マウスの生成及び薬物投与
腫瘍溶解性ウイルス及びＣＴＬＡ－４阻害剤（Ｂ７－Ｈ１、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）の同時投与の後のヒドロキシ尿素の投与によって引き起こされる追加の効果を特定するために、マウス乳がん細胞移植マウスを使用して実験を行った。
先ず、ＯＲＩＥＮＴ ＢＩＯ（Ｂｕｓａｎ、Ｋｏｒｅａ）から購入したＢａｌｂ／ｃマウス（雌、８週齢）を１週間の順化にかけ、次に４Ｔ１がん細胞株（Ｋｏｒｅａ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｂａｎｋ）を１×１０６細胞で同種移植した。それが５０ｍｍ３～１５０ｍｍ３に到達するまで腫瘍体積を観察し、次に腫瘍溶解性ウイルス（ＷＲ ＶＶｔｋ－）の投与を開始した。Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ株ワクシニアウイルス由来腫瘍溶解性ウイルス（ＷＲ ＶＶｔｋ－）は、同種移植モデルにおいてＷｙｅｔｈ株ワクシニアウイルス由来腫瘍溶解性ウイルスより強力な増殖能力を有する。
生成されたマウス乳がん細胞移植マウスは、５群（ｎ＝５）に分割した。食塩水の腹腔内投与を受ける群は陰性対照群として設定し、ＣＴＬＡ－４阻害剤（マウスごとに３００μｇ）を受ける群、腫瘍溶解性ウイルス（ＷＲ ＶＶｔｋ－、１×１０７ｐｆｕ）の腫瘍内投与を受ける群、及び腫瘍溶解性ウイルス（ＷＲ ＶＶｔｋ－、１×１０７ｐｆｕ）とＣＴＬＡ－４阻害剤の同時投与を受ける群は陽性対照群として設定した。さらに、腫瘍溶解性ウイルス（ＷＲ ＶＶｔｋ－、１×１０７ｐｆｕ）、ＣＴＬＡ－４阻害剤及びヒドロキシ尿素（３０ｍｇ／ｋｇ）の同時投与を受ける群は実験群として設定した。ここで、腫瘍溶解性ウイルスは腫瘍内に２回投与し；ＣＴＬＡ－４阻害剤は腹腔内に３、５、７及び９日目に投与し；ヒドロキシ尿素は腹腔内に１週につき６回投与した。
実験的実施例４．２。腫瘍体積の変化の検査
腫瘍体積は、各群のマウスへの薬物投与から０、３、７、１０及び１４日目に測定した。その結果、実験群のマウスの腫瘍体積は、陽性対照群のマウスの腫瘍体積と比較して有意に抑制されることが特定された（図４）。
実験的実施例４．３。生存の分析
さらに、生存に関しては、実験群のマウスが最高の生存期間及び生存率を示すことが特定された（図５）。これらの結果から、腫瘍溶解性ウイルス及びＣＴＬＡ－４阻害剤のマウス乳がん細胞移植マウスへの同時投与の後にヒドロキシ尿素も投与される場合に、有意な効果が示されることが特定された。
実験的実施例５。マウス乳がん細胞移植マウス：４Ｔ１（ＩＩ）における腫瘍溶解性ウイルス（ＷＯＴＳ－４１８）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びヒドロキシ尿素の抗がん効果の特定
実験的実施例５．１。マウス乳がん細胞移植マウスの生成及び薬物投与
腫瘍溶解性ウイルス及びＰＤ－Ｌ１阻害剤（ＣＤ１５２、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）の同時投与の後のヒドロキシ尿素の投与によって引き起こされる追加の効果を特定するために、マウス乳がん細胞移植マウスを使用して実験を行った。
先ず、ＯＲＩＥＮＴ ＢＩＯ（Ｂｕｓａｎ、Ｋｏｒｅａ）から購入したＢａｌｂ／ｃマウス（雌、８週齢）を１週間の順化にかけ、次に４Ｔ１がん細胞株（Ｋｏｒｅａ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｂａｎｋ）を１×１０６細胞で同種移植した。それが５０ｍｍ３～１００ｍｍ３に到達するまで腫瘍体積を観察し、その後Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ株ワクシニアウイルス由来腫瘍溶解性ウイルス（ＷＯＴＳ－４１８）の投与を開始した。Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ株は、同種移植モデルにおいてＷｙｅｔｈ株より強力な増殖能力を有する。
生成されたマウス乳がん細胞移植マウスは、５群（ｎ＝６）に分割した。食塩水の腹腔内投与を受ける群は陰性対照群として設定し、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（マウスごとに３００μｇ）を受ける群、腫瘍溶解性ウイルス（ＷＯＴＳ－４１８、１×１０７ｐｆｕ）の腫瘍内投与を受ける群、及び腫瘍溶解性ウイルス（ＷＯＴＳ－４１８、１×１０７ｐｆｕ）とＰＤ－Ｌ１阻害剤の同時投与を受ける群は陽性対照群として設定した。さらに、腫瘍溶解性ウイルス（ＷＯＴＳ－４１８、１×１０７ｐｆｕ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びヒドロキシ尿素（３０ｍｇ／ｋｇ）の同時投与を受ける群は、実験群として設定した。ここで、腫瘍溶解性ウイルスは腫瘍内に２回投与し；ＰＤ－Ｌ１阻害剤は腹腔内に３、５、７及び９日目に投与し；ヒドロキシ尿素は腹腔内に１週につき６回投与した。
実験的実施例５．２。腫瘍体積の変化の検査
腫瘍体積は、実験的実施例５．１の各群のマウスへの薬物投与の０、３、７、１０及び１４日目に測定した。その結果、実験群のマウスの腫瘍体積は陽性対照群のマウスの腫瘍体積と比較して有意に抑制されることが特定された（図５）。特に、マウス屠殺の前に腫瘍体積について比較した場合、実験群は、腫瘍溶解性ウイルス及びＰＤ－Ｌ１阻害剤の同時投与を受けた群より約３０％小さい腫瘍体積を示すことが特定された。
これらの結果から、腫瘍溶解性ウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤（ＰＤ－Ｌ１阻害剤）の同時投与の後にヒドロキシ尿素も投与される場合に、マウス乳がんの抑制において相乗効果が示されることが特定された。
実験的実施例５．３。生存分析
実験的実施例５．１の各群のマウスについて、３０日生存率を分析した。その結果、実験群のマウスが陰性及び陽性対照群のマウスより高い生存率を有することが特定された。
実験的実施例６。マウス結腸直腸がん細胞移植マウス：ＣＴ－２６Ｉにおける腫瘍溶解性ウイルス（ＷＲ、ＷＯＴＳ－４１８）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びヒドロキシ尿素についての生存分析
Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ株ワクシニアウイルス（ＷＲ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びヒドロキシ尿素の同時投与の後の安全性を特定するために、マウス結腸直腸がん細胞移植マウスを使用して生存期間を分析した。
先ず、ＯＲＩＥＮＴ ＢＩＯ（Ｂｕｓａｎ、Ｋｏｒｅａ）から購入したＢａｌｂ／ｃマウスを１週間の順化にかけ、次にマウス結腸直腸がん（ＣＴ－２６）細胞株（Ｋｏｒｅａ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｂａｎｋ）を皮下に１×１０６細胞で移植した。７日後、腫瘍溶解性ウイルス（ＷＲ）及びＰＤ－Ｌ１阻害剤を腹腔内に投与し、その翌日から５日間、ヒドロキシ尿素を毎日投与した。他方、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ株ワクシニアウイルスは、同種異系移植モデルにおいてＷｙｅｔｈ株ワクシニアウイルスより強力な増殖能力を有する。
生成されたマウス結腸直腸がん細胞移植マウスは、５群（ｎ＝１３）に分割した。食塩水の腹腔内投与を受ける群は陰性対照群として設定し、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（マウスごとに２００μｇ）を単独で受ける群、及び腫瘍溶解性ウイルス（ＷＯＴＳ－４１８）とヒドロキシ尿素（３０ｍｇ／ｋｇ）の同時投与を受ける群は陽性対照群として設定した。さらに、腫瘍溶解性ウイルス（ＷＲ、１×１０６ｐｆｕ；又はＷＯＴＳ－４１８、１×１０７ｐｆｕ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びヒドロキシ尿素の同時投与を受ける群は、実験群として設定した。ここで、腫瘍溶解性ウイルスは腫瘍内に１回投与し；ＰＤ－Ｌ１阻害剤は腹腔内に１、４、８及び１１日目に投与し；ヒドロキシ尿素は腹腔内に１週につき５回投与した。
各群のマウスの生存曲線を分析した。その結果、実験群のマウスが陰性及び陽性対照群のマウスと比較して最長の生存期間を有することが観察された。これらの結果から、腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素の同時投与の場合に安全性が向上することが特定された。
実験的実施例７。マウス腎臓がん細胞移植マウス：Ｒｅｎｃａ（ＩＶ）におけるＷｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ株ワクシニアウイルス（ＷＲ）、ＣＴＬＡ－４阻害剤及びヒドロキシ尿素による生存分析
Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ株ワクシニアウイルス及び免疫チェックポイント阻害剤の１つであるＣＴＬＡ－４阻害剤（Ｂ７－Ｈ１、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）の同時投与の後のヒドロキシ尿素の投与によって引き起こされる追加の効果を特定するために、マウス腎臓がん細胞移植マウスを使用して実験を行った。
先ず、ＯＲＩＥＮＴ ＢＩＯ（Ｂｕｓａｎ、Ｋｏｒｅａ）から購入したＢａｌｂ／ｃマウス（雌、８週齢）を１週間の順化にかけ、次にＲｅｎｃａがん細胞株（Ｋｏｒｅａ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｂａｎｋ）を５×１０６細胞で同種移植した。それが３０ｍｍ３～５０ｍｍ３に到達するまで腫瘍体積を観察し、その後Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ株ワクシニアウイルス（ＷＲ）の投与を開始した。Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ株ワクシニアウイルスは、同種移植モデルにおいてＷｙｅｔｈ株ワクシニアウイルスより強力な増殖能力を有する。
生成されたマウス腎臓がん細胞移植マウスは、４群（ｎ＝４）に分割した。食塩水の腹腔内投与を受ける群は陰性対照群として設定し、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ株ワクシニアウイルス（ＷＲ、１×１０５ｐｆｕ）とヒドロキシ尿素（３０ｍｇ／ｋｇ）の同時投与を受ける群、及びＷｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ株ワクシニアウイルスとＣＴＬＡ－４阻害剤（マウスごとに１５０μｇ）の同時投与を受ける群は陽性対照群として設定した。さらに、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ株ワクシニアウイルス、ＣＴＬＡ－４阻害剤及びヒドロキシ尿素の投与を受ける群は実験群として設定した。ここで、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ株ワクシニアウイルスは腫瘍内に１回投与し；ＣＴＬＡ－４阻害剤は腹腔内に２、４、６及び８日目に投与し；ヒドロキシ尿素は腹腔内に１週につき４回投与した。
腫瘍体積は、各群のマウスへの薬物投与の０、３及び７日目に測定した。その結果、実験群のマウスの腫瘍体積は、陽性対照群のマウスの腫瘍体積と比較して有意に抑制されることが特定された（図６）。

Claims (24)

  1. 活性成分として：
    腫瘍溶解性ウイルス；
    免疫チェックポイント阻害剤；及び
    ヒドロキシ尿素
    を含む、がんを処置するための医薬組成物。
  2. 前記腫瘍溶解性ウイルスが、アデノウイルス、麻疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、サイトメガロウイルス、バキュロウイルス、アデノ随伴ウイルス、粘液腫ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、コクサッキーウイルス、セネカウイルス、ワクシニアウイルス又はオルソポックスウイルスに由来する、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記腫瘍溶解性ウイルスがワクシニアウイルスに由来する、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記ワクシニアウイルスが以下のワクシニアウイルス株：Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ（ＷＲ）、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋワクシニアウイルス（ＮＹＶＡＣ）、Ｗｙｅｔｈ（Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｃｉｔｙ Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ；ＮＹＣＢＯＨ）、ＬＣ１６ｍ８、Ｌｉｓｔｅｒ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｔｉａｎ Ｔａｎ、ＵＳＳＲ、ＴａｓｈＫｅｎｔ、Ｅｖａｎｓ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ－Ｊ（ＩＨＤ－Ｊ）及びＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ－Ｗｈｉｔｅ（ＩＨＤ－Ｗ）のうちの１つである、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記腫瘍溶解性ウイルスが野生型ウイルス又は組換えウイルスである、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 前記組換えウイルスが前記野生型ウイルスの少なくとも１つの遺伝子を欠失させるか又は前記野生型ウイルスに少なくとも１つの外来遺伝子を挿入することによって得られたものである、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 野生型ウイルスの少なくとも１つの前記遺伝子が、チミジンキナーゼ遺伝子、ワクシニア増殖因子遺伝子、ＷＲ５３．５遺伝子、Ｆ１３．５Ｌ遺伝子、Ｆ１４．５遺伝子、Ａ５６Ｒ遺伝子、Ｂ１８Ｒ遺伝子及びその組合せからなる群から選択されるいずれか１つである、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 少なくとも１つの前記外来遺伝子が、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ＨＳＶ－ＴＫ）、ＨＳＶ－ＴＫバリアント、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、シトシンデアミナーゼ（ＣＤ）、カルボキシルエステラーゼ１、カルボキシルエステラーゼ２、インターフェロンベータ（ＩＮＦ－β）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）又はソマトスタチン受容体２をコードする遺伝子である、請求項６に記載の医薬組成物。
  9. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＬＴＦ２コントロール抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗Ａ２ａＲ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＩＤＯ抗体及びその組合せからなる群から選択されるいずれか１つである、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 前記がんが、肺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、甲状腺がん、乳がん、脳がん、頭頸部がん、食道がん、皮膚がん、胸腺がん、胃がん、結腸がん、肝がん、卵巣がん、子宮がん、膀胱がん、直腸がん、胆嚢がん、胆道がん、膵がん及びその組合せからなる群から選択されるいずれか１つである、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. がんを処置するためのキットであって：
    活性成分として腫瘍溶解性ウイルスを含む第１の組成物；
    活性成分としてヒドロキシ尿素を含む第２の組成物；及び
    活性成分として免疫チェックポイント阻害剤を含む第３の組成物
    を含むキット。
  12. がんを処置するための方法であって：
    がんの個体に腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素を投与すること
    を含む方法。
  13. 前記腫瘍溶解性ウイルス、前記免疫チェックポイント阻害剤及び前記ヒドロキシ尿素が同時に、逐次的に、又は逆順に同時投与される、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ヒドロキシ尿素が前記腫瘍溶解性ウイルスの投与の前、その間又は後に投与される、請求項１２に記載の方法。
  15. 前記ヒドロキシ尿素が、前記腫瘍溶解性ウイルスの投与の３～５日前に投与され、前記腫瘍溶解性ウイルスの投与の後の９～２８日間、１日に１回連続的に投与される、請求項１２に記載の方法。
  16. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記腫瘍溶解性ウイルスの投与後に投与される、請求項１２に記載の方法。
  17. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、前記腫瘍溶解性ウイルスの投与の後の１～１０週間、少なくとも週１回連続的に投与される、請求項１２に記載の方法。
  18. 前記ヒドロキシ尿素が１０ｍｇ／ｋｇ／日～９０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される、請求項１２に記載の方法。
  19. 前記腫瘍溶解性ウイルスが１×１０５ｐｆｕ～１×１０１０ｐｆｕの用量で投与される、請求項１２に記載の方法。
  20. 前記腫瘍溶解性ウイルスが７～３０日の間隔で前記個体に投与される、請求項１２に記載の方法。
  21. 前記ヒドロキシ尿素が腹腔内又は静脈内に投与される、請求項１２に記載の方法。
  22. 前記腫瘍溶解性ウイルスが腫瘍内、腹腔内又は静脈内に投与される、請求項１２に記載の方法。
  23. がんの処置のための、腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素を含む組成物の使用。
  24. がんを処置するための医薬の製造のための、腫瘍溶解性ウイルス、免疫チェックポイント阻害剤及びヒドロキシ尿素を含む組成物の使用。
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