JP7472102B2 - ビタミンaの合成方法 - Google Patents
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Description
R1は、Hおよびアルキルから選択され、
R2はH、アルキル、OR’から選択され、ここでR’はアルキル、シリル、CO-アルキルから選択され、
R3は、CO(R’’)型のアシル基、およびCO(OR’’)、CO(NR’’R’’’)、PO(OR’’)(OR’’’)、PO(OR’’)(R’’’)基から選択され、R’’とR’’’は、互いに独立して、Hとアルキルから選択され、一例として、R3は、CO(CH3)又はCO(CH2CH3)であり、
Rは、C(R4)=C(R5)(R6)基を表し、ここで、R4、R5及びR6は、互いに独立して、H、直鎖状または環状のアルキルおよびアルケニル、アリール、アルキルアリールから選択されるか、または、R4及びR5が一緒になって、飽和または不飽和の、置換または非置換の環を形成する。
以下に例示するレチノイドの1の炭素原子から10の炭素原子までの構造部分、
または、以下に例示する7,8-ジヒドロレチノイドの1の炭素原子から10の炭素原子までの構造部分、
または、以下に例示するレチノイドの1の炭素原子から6の炭素原子までの構造部分である。
前記式(I)の化合物は、式(II)の化合物を反応させることによって得られる。
ここで、強塩基の存在下または金属触媒の存在下で、R、R1、R2、及びR3は上記の定義を有する。
R、R1及びR2は上記の定義を有する。
ここで、R、R1、R2及びR3は、上記の定義を有しており、上記の化合物(III)から、上記の異性化方法に従って、化合物(II)を形成する。有利には、化合物(II)は単離されない。このワンポット異性化/アシル化法は、ビタミンA、その前駆体およびその誘導体の合成における真の進歩を意味する。
-以下の式を有するα-ファルネセン(3,7,11-トリメチル-1,3,6,10-ドデカテトラエン)
これは、次の4つの異性体(3E、6E)、(3E、6Z)、(3Z、6Z)、および(3Z、6E)として存在し得る。および、
-以下式を有するβ-ファルネセン(7,11-ジメチル-3-メチレン-1,6,10-ドデカトリエン)
これは、次の2つの異性体(6E)および(6Z)の形で存在し得る。
Rは、式(I)について先に定義したとおりである。
または、式(VI)の化合物を反応させることによって、
式(V)の中間化合物を経由する。有利には、化合物(V)は単離されない。
-11,12-ジヒドロレチナールエノールアセテート、デヒドロ-β-ファルネシルエノールアセテートおよびデヒドロ-シトラールエノールアセテートからそれぞれ選択される式(II)または(V)の化合物から、本発明のアシル化ステップに従って、または
-好ましくは、対応するアセテート中間体を単離することなく、それぞれ11,12-ジヒドロレチナール、ファルネサルおよびシトラールから選択される式(III)または(VI)の化合物から、本発明によるワンポットアシル化/異性化法に従って得ることができる。
R及びR1は、式(I)について以前に与えられた定義を有し、R’2は、Hおよびアルキルから選択される。
前記式(III)の化合物から式(VII)のスルホンを調製するには、前記化合物を式(I)の化合物にワンポットで異性化/アシル化する方法を含んでいる。
本発明の変形例では、デヒドロファルネシルスルホンをファルネサルエノールアセテートから調製する。
実施例では、使用される略語を以下に定義する。
TTは、変換率を定義する。
RRは、試薬に対する収率を定義する。
RRisolatedは、分離後の試薬の収率を定義する。
RRassayedは、反応媒体中で測定された試薬の収率を意味する。
この調製は、2つのステップ、11,12-ジヒドロレチナールから本発明の主の化合物である11,12-ジヒドロレチナールの酢酸エノールを得る第1のステップ、次いで11,12-ジヒドロレチナールの酢酸エノールのビタミンA酢酸塩へ変換する本発明の異性化方法を含む第2のステップを含む。
操作条件は以下のとおりである。
-11,12-ジヒドロレチナール(DHR)、2g(4.47mmol)
-DMAP、1g(8.10mmol)
-ピリジン、10g(126mmol)
-無水酢酸、10g(96mmol)
反応媒体を光のない状態で115℃で1時間撹拌する。25℃に冷却した後、反応媒体を、100mLの水、100mLのNaHCO3の飽和水溶液、および100mLのシクロヘキサンからなる混合物に注ぐ。分離後、水相を100mLのシクロヘキサンで再抽出し、合わせた有機相をNaClの飽和水溶液(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させる。
RRisolated=57%のエキソ/エンド異性体の混合物(80/20)
力価(HPLC)=41%(エキソ33%+エンド8%)。
試薬を、磁気撹拌を備えたピルボックスに窒素下で導入した:酢酸エノール(上記1.2の反応から生じる混合物、50mg、0.076mmol)、溶媒(1.15mL、DMSOを除く:2.3mL)、塩基(tBu0K:3.6mg)(DMSO、NMP、イソプロパノール、THFの場合は溶液に添加);ハイドロタルサイト:25mg;KOH:30mg片、力価85%;ソーダ水溶液:300g/Lで500μL)。光のない状態で反応媒体を撹拌した。
この実施例は、本発明によるアシル化/異性化法を含む、実施例1の「ワンポット」代替案である。
試薬は次の順序で窒素下に導入された。
-ジヒドロレチナール、3.62g(12mmol)
-アセトニトリル、141.5g(180mL)
-Ac2O、1.86g(18mmol)
-DBU、9.23g(60mmol)
TT(DHR)=100%(TLC)
RRisolated=77%の(trans+13-cis+9-cis)異性体の混合物
力価(HPLC)=77%(trans+13-cis+9-cis)
異性体の分布:trans/13-cis/9-cis=75/16/9
上記の反応粗生成物を以下のように結晶化させた。
トランス異性体の結晶化収率=88%
トランスタイター(HPLC)=81%
力価(トランス+13-シス+9-シス、HPLC)=90%
異性体分布:トランス/13-シス/9-シス=90/8/2
母液の特性評価:
タイター(トランス+13-シス+9-シス、HPLC)=23%
異性体分布:トランス/13-シス/9-シス=37/37/26
〈実施例3:本発明の「ワンポット」代替法による7,8-ジヒドロレチナールからのビタミンAアセテートの調製〉
この例は、本発明によるアシル化/異性化法を含む、酢酸ビタミンAを製造するための別の「ワンポット」代替物である。
試薬は、25℃の窒素下で次の順序で導入された。
-7,8-ジヒドロレチナール、0.2g(0.628mmol)
-アセトニトリル、0.42mL
-Ac2O、0.097g(0.943mmol)
-DBU、0.483g(3.142mmol)
(均質な暗黄色の)反応媒体を、光がない状態で、80℃で撹拌する。サンプルは24時間の反応中に採取される。
RRassayedVitaminAアセテート=4時間後の(trans+13-cis+9-cis)異性体の混合物の4%
異性体分布:トランス/13-シス/9-シス=86/10/4
〈実施例4:本発明の「ワンポット」代替法によるシトラールからのトリエンオールアセテートの調製〉
試薬は次の順序で窒素下に導入された。
-シトラール、7.7g(48mmol)
-アセトニトリル、72mL
-Ac2O、7.47g(72mmol)
-DBU、36.5g(240mmol)
(均一な)反応媒体を光のない状態で82℃で24時間撹拌する。 25℃に冷却した後、(均一な)反応媒体を[シクロヘキサン(300mL)+塩化アンモニウムの飽和水溶液(300mL)+水(300mL)]の撹拌混合物に注ぐ。水相(pH=5)を100mLのシクロヘキサンで再抽出し、次にシクロヘキサン相を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、9.34gの褐色の油を得た。
RRisolated=80%
力価(1H NMR)=80%
〈実施例5:本発明の「ワンポット」代替法によるファルネサルからの酢酸デヒドロファルネシルの調製〉
Ac2Oは、窒素雰囲気下で、マグネチックスターラーバーと温度計を備えた500mLの3つ口フラスコ内のCH3CN中のファルネサルの溶液に添加される。培地を25℃で5分間撹拌し、次にDBUを反応媒体中で撹拌する。反応媒体の組成の変化に続いてTLCが行われる。午後6時を過ぎると、ファルネサルの変換が完了する。反応媒体をNH4Cl(2x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下(40℃、10mbar)で濃縮する。クロマトグラフィー(SiOH、120g、シクロヘキサン→シクロヘキサン/AcOEt=98:2)による精製により、4.5gのオレンジ油を酢酸デヒドロファルネサルから単離することができる。
RRassayedデヒドロファルネサールアセテート=89%(GC)
RRisolatedデヒドロファルネサールアセテート=75%(クロマトグラフィー)
酢酸デヒドロファルネサールの力価=90%(1H NMR推定値)
〈実施例6:実施例5で得られたデヒドロファルネシルアセテートからのデヒドロファルネシルスルホンの調製〉
磁気撹拌棒を備えたショット管に、窒素雰囲気下で、Pd(p-allylCl)2(0.028g、0.075mmoles)と1,1'-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィン(dppf))(0.126g、0.21mmol)をCH2Cl2(4.4mL)に入れて脱気したもの(N2)を、PhSO2Na(1.1g、7.57mmol)とMe4NBr(0.15g、0.038mmol)をH2O(12.4mL)に入れた溶液と、デヒドロファレシルアセテート(1.1g、3.79mmol)をCH2Cl2(8.8mL)に入れた溶液に加えます。反応媒体の組成の変化を、有機相のTLCで追跡する。25℃で5時間後、デヒドロファルネシルアセテートの変換が完了する。反応媒体をCH2Cl2(2x20mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下(40℃、10mbar)で濃縮する。クロマトグラフィー(SiOH、40g、シクロヘキサン/AcoEt=95:5)による精製により、デヒドロファルネシルスルホンの淡黄色オイル1gを単離した。
RRassayedデヒドロファルネシルスルホン=76%(GC)
RRisolatedデヒドロ-ファルネシルスルホン=68%(クロマトグラフィー)
デヒドロファルネシルスルホンの力価=90%(1H NMR推定値)
Claims (11)
- 式(I)の化合物を調製する方法であって、
R1はHとアルキルから選択され、
R2はH、アルキル、OR’から選択され、R’はアルキル、シリル、およびCO-アルキルから選択され、
R3は、アシル基であるCO(R’’)、およびCO(OR’’)、CO(NR’’R’’’)、PO(OR’’)(OR’’’)、およびPO(OR’’)(R’’’)基から選択され、R’’とR’’’は、互いに独立して、Hとアルキルから選択され、
Rは、C(R4)=C(R5)(R6)基を表し、R4、R5およびR6は、互いに独立して、H、直鎖状および/または環状のアルキルおよびアルケニル、アリール、およびアルキルアリールから選択され、
R、R1、R2、およびR3が、上記の定義を有する式(II)の化合物を強塩基の存在下で反応させることで、
式(I)の化合物を調製する方法。 - 式(I)の化合物を調製するワンポット法であって、
R1は、Hおよびアルキルから選択され、
R2はH、アルキル、OR’から選択され、R’はアルキル、シリル、およびCO-アルキルから選択され、
R3は、アシル基であるCO(R’’)、およびCO(OR’’)、CO(NR’’R’’’)、PO(OR’’)(OR’’’)、およびPO(OR’’)(R’’’)基から選択され、R’’とR’’’は、互いに独立して、Hとアルキルから選択され、
Rは、C(R4)=C(R5)(R6)基を表し、R4、R5およびR6は、互いに独立して、H、直鎖状および/または環状のアルキルおよびアルケニル、アリール、およびアルキルアリールから選択され、
R、R1、およびR2が上記定義を有する式(III)の化合物から式(I)の化合物を調製し、
前記方法は、R、R1、R2、およびR3が上記定義を有する式(II)の化合物の形成と、
請求項1記載の方法に従って、前記化合物(II)から化合物(I)へ変換することを含む、
式(I)の化合物を調製する方法。 - ホスファゼン類、アミノイド類、およびアルコラート類から選択される強塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項1、3及び4のいずれか1項に記載の方法。
- P2Et、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、およびカリウムテルブトキシドから選択される強塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- ファルネサルエノールアセテートからデヒドロファルネシルスルホンを調製するための請求項8に記載の方法。
- 中間体化合物としての11,12-ジヒドロレチナールのエノールアセテート。
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