JP7471606B2 - 肺の炎症および線維症を予防または治療する方法 - Google Patents

肺の炎症および線維症を予防または治療する方法 Download PDF

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Description

本発明は全般に、肺損傷および肺損傷に関連する疾患の制御、予防および／または治療における酸化セリウムナノ粒子および／または活性成分の使用に関する。
ＡＳＣＩＩテキストファイルとして提出した配列表を引用により本書の一部とする。
肺は、気管支、細気管支、肺胞管および肺胞からなり、空気から血液への酸素運搬、および血液から体外への二酸化炭素排出を包含するガス交換のために機能する。肺機能の低下または喪失は、呼吸器系全体に影響を及ぼすだけでなく、身体の水分代謝、血液循環および免疫系にも影響を及ぼす。肺機能の低下または喪失は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肺気腫、慢性気管支炎（ＣＢ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）、塞性細気管支炎（ＢＯ）および／または特発性器質化肺炎（ＣＯＰ）を来たしうる。
急性肺損傷（ＡＬＩ）およびそのより重篤な形態の急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、肺の気腔および肺実質に限局的な急性炎症反応によって特徴付けられる。ＡＬＩおよびＡＲＤＳは、急性呼吸不全の主因であり、有病率、および重症患者における死亡率が高い。ＡＲＤＳを主な原因とする死亡者の数は、米国規模の国において年間に３６０００に上りうる。肺保護換気がなされるといったようにＡＬＩおよびＡＲＤＳ患者管理は進歩しているが、効果的な治療の必要性は依然として存在する。
現在の治療法は、肺の炎症および線維症といった肺疾患に罹患した患者の生存を改善するのにあまり効果的ではないので、代替療法は喫緊に必要である。本発明は、そのような必要性に対処するものである。
概要
本開示は、対象に処置有効量の酸化セリウムナノ粒子（「ＣｅＯ２ナノ粒子」、「ナノセリア」または「ＣＮＰ」とも称する）を肺投与用製剤として投与することによって、対象における肺の疾患または状態を処置する、そのリスクを低減する、それを予防する、またはその症状を軽減する方法を提供する。本開示の製剤中のＣＮＰは、遺伝子発現の転写後調節に関与する短いノンコーディングＲＮＡ分子であるマイクロＲＮＡ（ｍｉＲまたはｍｉＲＮＡ）を含みうる。ｍｉＲはいくつかのレベルで炎症反応を調節する。特に、ｍｉＲ－１４６ａ（配列ugagaacugaauuccauggguuを有する配列番号１）は、炎症反応に対する「分子ブレーキ」として作用する。
したがって、ｍｉＲ－１４６ａ結合ＣＮＰが本開示の医薬製剤に配合される活性成分または処置剤として働くように、本開示の製剤中のＣＮＰは、ＣＮＰに結合しまたは包埋（すなわち、共有結合によらずに会合）されたｍｉＲ－１４６ａを含みうる。
本開示はまた、患者において肺修復を促進するための医薬の製造における、ＣＮＰを含む医薬製剤の使用に関する。本開示は、対象において肺修復を促進するためのＣＮＰを含む医薬製剤にも関する。
本開示はまた、対象において、肺の疾患または状態を処置する、そのリスクを低減する、それを予防する、もしくはその症状を軽減するため、または肺の炎症を軽減もしくは抑制するため、または肺修復を促進するための、ＣＮＰを含む医薬製剤に関する。
本開示はさらに、対象において、肺の疾患または状態を処置する、そのリスクを低減する、それを予防する、もしくはその症状を軽減する、または肺の炎症を軽減もしくは抑制する、または肺修復を促進する方法において使用するための、本開示の医薬組成物を含むキットに関する。
本概要は、本開示の全範囲を代表するものであることを意図するものではなく、そのように解釈されるべきものでもない。さらに、「本開示」またはその側面として記載されるものは、本開示のある態様を意味するものと理解すべきであり、すべての態様を特定の記載で限定するものと解釈すべきではない。本概要において、また、添付の図面および詳細な説明において、本開示はさまざまなレベルの詳しさで記載され、要素、成分等が本概要に含まれまたは含まれないことで本開示の範囲の限定が意図されるものではない。本発明の他の特徴および利点は下記の詳細な説明および特許請求の範囲によって明らかにされうる。
図１は、肺の線維症および構造（コラーゲンのトリクローム染色）および炎症（免疫組織化学によるＣＤ４５＋細胞）に対するＰＢＳ（対照）気管内注入の、処置後７日目の効果を示す。 図２は、肺の線維症および構造（トリクローム染色）および炎症（ＣＤ４５＋免疫組織化学）に対するブレオマイシン気管内注入の、処置後７日目の効果を示す。 図３は、肺の線維症および構造（トリクローム染色）および炎症（ＣＤ４５＋免疫組織化学）に対するブレオマイシンとＣＮＰ－ｍｉＲ１４６ａ両方の気管内注入の、処置後７日目の効果を示す。 図４は、肺の線維症および構造（トリクローム染色）および炎症（ＣＤ４５＋免疫組織化学）に対する、ＰＢＳ、ブレオマイシン、およびブレオマイシンとＣＮＰ－ｍｉＲ１４６ａの組み合わせの気管内注入の、処置後１４日目の効果を示す。 図５は、肺の線維症および構造（トリクローム染色）に対する、肺のブレオマイシン処置の３日後のＰＢＳまたはＣＮＰ－ｍｉＲ１４６ａの気管内注入の、損傷後１４日目の効果を示す。 図６は、肺の線維症および構造（トリクローム染色）に対する、肺のブレオマイシン処置の７日後のＰＢＳまたはＣＮＰ－ｍｉＲ１４６ａの気管内注入の、損傷後１４日目の効果を示す。 図７Ａ～７Ｃは、ＰＢＳ、ブレオマイシンまたはブレオマイシンとＣＮＰ－ｍｉＲ１４６ａとの組み合わせで処置した肺における、７日目にｑＰＣＲによって測定した、炎症性サイトカインであるインターロイキン－６（ＩＬ－６；図７Ａ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ；図７Ｂ）、およびインターロイキン－１ｂ（ＩＬ－１ｂ；図７Ｃ）の産生を示すグラフを含む。 図８Ａおよび８Ｂは、ブレオマイシン誘導損傷のわずか３日後のＩＬ－６およびＩｒａｋ１の発現をそれぞれ示すグラフを含む。 図９は、ブレオマイシンとＣＮＰ－ｍｉＲ１４６ａの同時投与の後、およびブレオマイシン適用から３日目にＣＮＰ－ｍｉＲ１４６ａ処置を開始した後に組織サンプルにおいて測定したニトロオキシドレベルによって示される、活性酸素種の生成に対するブレオマイシンおよびＣＮＰ－ｍｉＲ１４６ａの効果を示す。 図１０Ａおよび１０Ｂは、ＣＮＰ－ｍｉＲ１４６ａ処置を伴うかまたは伴わないブレオマイシン誘導損傷から１０日後に存在した間質マクロファージおよび肺胞マクロファージの数をそれぞれ示すグラフを含む。 図１１は、損傷後３日目のマクロファージ動員に対するブレオマイシンおよびＣＮＰ－ｍｉＲ１４６ａの効果を示す。 図１２は、ＣＮＰ－ｍｉＲ１４６ａ処置を伴うかまたは伴わないブレオマイシン誘導損傷後に採取した組織の組織学的分析によって決定した肺損傷重篤度のスコアを示す。 図１３は、ブレオマイシンおよび／またはＣＮＰ－ｍｉＲ１４６ａによる処置後に測定した肺の最大吸気量を示すグラフである。 図１４は、ブレオマイシンおよびＣＮＰ－ｍｉＲ１４６ａの、組織エラスタンスに対する効果を示すグラフである。 図１５は、ブレオマイシンおよびＣＮＰ－１４６ａの、組織レジスタンスに対する効果を示すグラフである。 図１６Ａおよび１６Ｂは、吸気および呼気時の肺の容積および圧力に対するブレオマイシンおよびＣＮＰ－ｍｉＲ１４６ａの効果を示す、肺容積（ＰＶ）曲線のグラフを含む。 図１７は、ブレオマイシン誘導損傷後に採取した肺組織において経時的に測定したｍｉＲ１４６ａ発現を示すグラフである。
詳細な説明
本開示は、処置を必要とする対象の肺に酸化セリウムナノ粒子製剤を投与することによって、肺の疾患または状態を治療する、そのリスクを低減する、それを予防する、またはその症状を軽減する方法、肺の炎症を軽減または抑制する方法、および肺の修復を促進する方法に関する。
別の定義をしない限り、本書に用いられる技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する分野の専門家に一般に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が支配する。本明細書において、文脈から別の意味であることが明らかでない限り、単数形は複数をも包含する。本書に記載するのと同様または等価である方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、適当な方法および材料を下記に記載する。本書において言及する刊行物、特許出願、特許および他の参考文献はすべて、引用により本書の一部とする。本書において引用する参考文献は本発明に対する先行技術であると認めるわけではない。さらに、記載する材料、方法および例は単に説明のためのものであって、限定を意図したものではない。
酸化セリウムナノ粒子（「ＣｅＯ２ナノ粒子」、「ナノセリア」または「ＣＮＰ」とも称する）は、本開示の医薬製剤における特に有用な活性成分である。そのような酸化セリウムナノ粒子の製造は、例えばChigurupati, et al., Biomaterials 34(9):2194-2201 (2013)；および米国特許第７５３４４５３号（引用によりその全体を本書の一部とする）に記載されている。医薬製剤中のＣＮＰのサイズ範囲は、約２～１０ｎｍ、特に約３～５ｎｍでありうる。ＣＮＰは、さらなる処置剤（例えば後に述べるようなマイクロＲＮＡ分子）と共有結合させうる、またはそれを組み込ませうる（すなわち、共有結合によらずに包埋または会合させうる）。さらなる活性成分を含むものを包含するＣＮＰは、本書において、本開示のＣＮＰ組成物と称する。
製剤におけるもう１つの有用な活性成分は、遺伝子発現の転写後調節に関与する短いノンコーディングＲＮＡ分子であるマイクロＲＮＡ（ｍｉＲまたはｍｉＲＮＡ）である。ｍｉＲはいくつかのレベルで炎症反応を調節する。特に、ｍｉＲ－１４６ａは、ＮＦκＢ炎症経路を標的としその活性化を抑制することによって、炎症反応に対する「分子ブレーキ」として作用する。したがって、本開示の製剤はｍｉＲ－１４６ａを含みうる。ｍｉＲ－１４６ａ活性成分はさらに、ｍｉＲ－１４６ａ結合ＣＮＰ（「ＣＮＰ－１４６ａ」）が本開示の製剤中の活性成分または処置剤として働くように、前記ＣＮＰに結合させうる。ｍｉＲ－１４６ａと結合したＣＮＰの合成および特徴付けの詳細は、国際出願日２０１６年１１月２３日のＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１７／０９１７００（引用によりその全体を本書の一部とする）に記載されている。簡単に述べると、オリゴヌクレオチド（すなわち、ｍｉＲ－１４６ａ）は、その鎖に沿って、ＣＮＰの正荷電表面と静電相互作用することのできる負電荷を持つホスフェート基を含む。さらに、オリゴヌクレオチドは、ＣＮＰとの結合のために利用可能なリボースのヒドロキシル基およびアミノ基を有する。場合により、末端の官能基（アミノ、チオール、アジド）も結合のために利用される。オリゴヌクレオチドを適当に過剰に反応媒体に提供することにより（基本的にナノ粒子当たり１０～１５分子）、異なる反応による結合が達成されうる。例えば、オリゴヌクレオチドのアミノ基が、ＣＮＰのヒドロキシル基、またはＣＮＰコーティングの官能基と、カルボジイミド（ＣＤＩ）または他の二官能性活性化剤によるその活性化後に、カップリングしうる。未結合化合物および副生成物は、８０００ｇで１０分間遠心分離することにより、または少なくとも２０ｋＤａのカットオフでミニ透析カラムを使用して水もしくはＰＢＳに対して透析することにより、除去することができる。
本書において使用する用語「対象」は、ヒトまたは他の哺乳動物を意味する。好ましくは、対象はヒトである。対象は、処置を必要とするものであると考えることができる。
本書において使用する用語「薬学的に許容しうる賦形剤」または「薬学的に許容しうる担体」とは、医薬組成物の形状またはコンシステンシーの付与に関与する、薬学的に許容しうる材料、組成物またはビヒクルを意味する。対象への投与の際に本開示の活性ＣＮＰ組成物の効果を実質的に低下しうる相互作用、および薬学的に許容しえない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、各賦形剤または担体は、一緒にしたときに医薬組成物の他の成分と適合性でなければならない。さらに、各賦形剤または担体は、薬学的に許容しうるために十分に高い純度を有するものでなければならない。
本書において「促進」または「促進する」とは、肺がその損傷もしくは障害を修復するまたは損傷もしくは障害から回復する時間を短縮すること、または肺修復または回復の程度を高めることを意味する。本発明の製剤は、肺における炎症を軽減または抑制することによって肺修復または回復を促進しうる。
本書において「抑制」または「抑制する」とは、炎症が起こること、悪化すること、持続すること、続くこと、または再発することを阻止することを意味する。
「軽減」または「軽減する」とは、炎症の重篤度、頻度または持続時間を低下または短縮することを意味する。
「処置する」もしくは「処置」または「軽減」とは、治療的処置と予防的または抑制的手段との両方をさし、その目的は、標的とする病的状態または障害を防ぐまたは遅らせる（減らす）ことである。処置を要する者は、障害をすでに持つ者、および障害を持つ傾向のある者または障害を防ぐべき者を包含する。肺の疾患または障害が効果的に「処置」されたというのは、対象または動物が本開示の方法にしたがって処置量のＣＮＰ組成物が投与された後に、呼吸窮迫、酸素要求量、人工呼吸器依存性および炎症マーカーの１つ以上の観察可能および／または測定可能な低下または不存在を示す場合である。その代わりに、またはそれに加えて、対象は、肺の硬さの軽減およびコンプライアンスの改善を伴う肺機能改善を示してもよい。
前記のような徴候または症状の改善は、患者が感じることもありうる。肺の疾患および障害の効果的処置および改善を評価するための前記パラメータは、医療提供者に知られるルーチンな方法によって容易に測定可能である。
本開示のＣＮＰ組成物の「有効量」とは、所定の目的を遂行するのに十分な量である。「有効量」は、所定の目的に関して、経験的に、また、ルーチンな方法で決定されうる。用語「処置有効量」とは、対象において疾患または障害を「処置」するためのＣＮＰ組成物の量をいう。
処置方法
本書に記載するＣＮＰ組成物、例えばＣＮＰ－１４６ａを含む製剤は、さまざまな肺の疾患または状態を処置する、そのリスクを低減する、それを予防する、またはその症状を軽減するために適当である。肺の疾患または状態は、身体において肺または肺系に負の影響を及ぼすものである。理論による限定を意図するものではないが、本開示のＣＮＰ組成物は活性酸素種スカベンジャーであり、速やかに上皮細胞に取り込まれて、肺の透過性を低下し、および／または循環から炎症組織への白血球もしくはfibrocyteの移動を抑制する。ＣＮＰ組成物はまた、肺胞レベルで細胞生存および細胞再生を改善しうる。
本開示の医薬製剤、例えばＣＮＰ－１４６ａは、炎症、自己免疫疾患、例えば強皮症および関節リウマチ、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺における血栓（肺塞栓）、うっ血性心不全、長時間にわたる血中の低酸素レベル、および／またはさまざまな薬剤および物質の乱用によって引き起こされるまたはそれに伴う肺の疾患または状態を治療する、そのリスクを低減する、それを予防する、またはその症状を軽減するために適当である。一態様において、肺の疾患または症状は、肺の炎症によって引き起こされる、またはそれに伴う。他の一態様において、肺の疾患または状態は、ＡＬＩまたはＡＲＤＳによって引き起こされる、またはそれに伴う。
一態様において、本開示の医薬製剤、例えばＣＮＰ－１４６ａは、肺の障害または損傷によって引き起こされる、またはそれに伴う肺の疾患または状態を処置する、そのリスクを低減する、それを予防する、またはその症状を軽減するために適当である。肺の障害または損傷は、薬剤の使用、物質の乱用、医学的状態、汚染物質または毒性物質への暴露によるものでありうる。肺の障害または損傷は、肺の炎症を引き起こしうる。
一態様において、本開示の医薬製剤、例えばＣＮＰ－１４６ａは、肺血管の狭窄によって引き起こされる、またはそれに伴う肺の疾患または状態を治療する、そのリスクを低減する、それを予防する、またはその症状を軽減するために適当である。肺血管の狭窄は、薬剤の使用、物質の乱用、または医学的状態によるものでありうる。肺血管の狭窄は、血管の血流量低下および／または肺血管の血圧上昇を引き起こしうる。
本開示の医薬製剤および方法を用いて処置しうる肺の疾患または状態は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、喘息、特発性肺線維症、肺炎、結核、嚢胞性線維症、気管支炎、肺高血圧症（特発性肺動脈性肺高血圧症）（原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）および二次性肺高血圧症（ＳＰＨ）としても知られる）、間質性肺疾患、および肺がんを包含するがそれに限定されない。
間質性肺疾患は、肺の肺胞のまわりの間質組織が損傷されたときに起こる。損傷は組織の炎症を引き起こし、その酸素吸収能を損なう。間質性肺疾患の原因は、環境汚染物、外傷または感染の結果としての肺組織損傷、およびさまざまな結合組織疾患を包含するがそれに限定されない。
喘息は、子供から高齢者まで、世界中で何百万人もの患者がいる。喘息は、気道の筋肉の収縮、過剰な粘液産生、および気道または肺の枝の腫脹または炎症によって引き起こされる。気道の狭窄および炎症は、肺に送られる空気の減少を招き、これはしばしば、喘息発作を起こした人が発しうる喘鳴として表われうる。喘息の処置および管理法は、患者が経験する喘息発作の重篤度および頻度を包含する要素を考慮して、個体別に決定される。
気管支炎は、肺の細気管支の慢性感染症である。細気管支は、呼吸時のガス交換に与る肺胞を含む。細気管支が感染すると、免疫系の反応によって気道において腫脹および粘液産生増加が起こり、呼吸が困難になる。気管支炎はまた、痛みを伴う慢性の咳を伴う。
肺気腫も肺胞を、それを構成する細胞が完全に破壊される程度まで冒す。肺気腫は肺の絨毛をも破壊する。絨毛は、異物を肺から押し出す毛様構造である。絨毛が破壊されると、肺の感染の機会が増す。肺気腫の影響は永続的で、生涯にわたる呼吸困難をもたらす。
最も一般的な形態のＣＯＰＤの１つが肺気腫である。ＣＯＰＤは肺胞を傷害する。肺胞は、肺の枝（肺胞に空気を輸送する）の末端に存在する小さい空気の袋である。この袋の壁が弱まると、袋の十分な酸素流出入が阻害され、持続的な息切れが起こる。
また別の一般的な肺疾患に嚢胞性線維症があり、これは遺伝性であり、したがって、この状態はしばしば家系を通して受け継がれる。遺伝子変異によって、肺が過剰量の水およびナトリウムを吸収し、その結果、肺に液体が蓄積して、肺が最適な機能のために十分な酸素を吸収する能力を低下させる。この状態は次第に悪化して、肺細胞は損傷が増し、最終的に死滅する。
特発性肺線維症（ＩＰＦ）（または特発性線維化肺胞炎（ＣＦＡ））は、肺の支持フレームワーク（間質）の線維症によって特徴付けられる慢性進行性形態の肺疾患である。その名称が示すとおり、該用語は、肺線維症の原因が不明である場合（「特発性」）にのみ使用される。
結核は、空気を介してヒトからヒトへ伝染しうる疾患である。これは肺の細菌感染症である。細菌を非常に効果的に殺すためには抗結核薬が必要である。しかしながら、いくつかの結核菌株は、該疾患の処置に使用される抗菌薬に対する耐性を生じている。
本書に記載するＣＮＰ組成物、例えばＣＮＰ－１４６ａは、間質性肺疾患、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、肺気腫、嚢胞性線維症、ＩＰＦ、結核または肺高血圧症（例えばＩＰＡＨ、ＰＰＨおよびＳＰＨ）の処置、リスク低減、予防または症状改善に適当である。
本開示の肺製剤、例えばＣＮＰ－１４６ａは、肺における炎症の軽減または抑制にも適当である。理論による限定を意図するものではないが、本開示の肺製剤は、肺の透過性を低下させる、および／または循環から炎症組織への白血球もしくはfibtocyteの移動を抑制することによって、炎症を軽減または抑制する。炎症の軽減および／または抑制は、肺損傷の前、それと同時、またはその後に、本開示の肺製剤、例えばＣＮＰ－１４６ａで処置された損傷肺組織において見られるＣＤ４５＋細胞数の減少によって証明される。
本開示の肺製剤、例えばＣＮＰ－１４６ａは、肺の修復または回復を促進するためにも適当である。一態様において、本開示のＣＮＰ組成物は、循環から肺へ、または肺の損傷部分へと移動するfibrocyteの数を減少させる。これは、肺または肺の損傷部分におけるfibrocyteによるタンパク質、ペプチドまたはケモカイン産生量の減少を包含しうる。本書に開示する肺製剤、例えばＣＮＰ－１４６ａは、肺胞マクロファージの数を増加させながら、損傷肺組織に存在する間質マクロファージの数を減少させうる。そのような肺製剤での処置により、肺損傷部位に動員されるマクロファージの総数も減少しうる。
一態様において、本開示のＣＮＰ組成物、例えばＣＮＰ－１４６ａは、例えばＩＬ－６、ＴＮＦ、Ｉｒａｋ１および／またはＩＬ－１ｂの発現を低下させるといったように炎症性因子の発現を低下させることによって、炎症に関与する遺伝子の発現を調節する。関連する一態様において、本開示のＣＮＰ組成物、例えばＣＮＰ－１４６ａは、前記のようにＣＤ４５＋細胞の浸潤および蓄積を阻害する。本開示のＣＮＰ組成物のいくつかの態様、例えばＣＮＰ－１４６ａは、損傷肺組織における活性酸素種の存在の低減も促進する。
本書に記載する肺製剤、例えばＣＮＰ－１４６ａで肺組織を処置することによって、損傷肺組織は最大吸気量の増加と共に組織エラスタンスおよびレジスタンスの低下を示すことができ、それによってコンプライアンスも高められる。
本開示の製剤は、肺損傷の前または後に、対象に投与しうる。典型的には、本開示の製剤は、肺損傷の後に対象に投与する。
医薬製剤
本開示のＣＮＰ組成物、例えばＣＮＰ－１４６ａは、医薬製剤として投与しうる。本開示のＣＮＰ化合物および薬学的に許容しうる賦形剤を、典型的には、対象への肺または鼻投与に適した投与形態に製剤化しうる。例えば、投与形態は、エアロゾル、溶液および乾燥粉末といった吸入に適するものを包含しうる。
適当な薬学的に許容しうる賦形剤は、選択された特定の投与形態によって異なりうる。さらに、適当な薬学的に許容しうる賦形剤は、それが組成物において発揮しうる特定の機能のために選択しうる。例えば、ある薬学的に許容しうる賦形剤を、吸入のための均一なエアロゾルの形成を促進するその能力のために選択しうる。その代わりに、またはそれに加えて、ある薬学的に許容しうる賦形剤を、安定な投与形態の形成を促進するその能力のために選択しうる。その代わりに、またはそれに加えて、ある薬学的に許容しうる賦形剤を、コンプライアンスを高めるその能力のために選択しうる。
適当な薬学的に許容しうる賦形剤は、以下の種類の賦形剤を包含する：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香料、臭気マスキング剤、着色剤、ケーキング防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者は、ある薬学的に許容しうる賦形剤は１つより多い機能を示しうること、また、製剤中のその量によって、および製剤中に存在する他の成分によって、異なる機能を示しうることを理解しうる。
当業者は、本開示における使用のための適当な量の適当な薬学的に許容しうる賦形剤を選択することができるような当分野における知識および技術を有する。さらに、薬学的に許容しうる賦形剤を記載する、および適当な薬学的に許容しうる賦形剤の選択において有用でありうる、当業者に利用可能なリソースが存在する。その例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)を包含する。
本開示の医薬組成物は、当業者に知られている技術および方法を用いて調製する。当分野において一般に用いられる方法のいくつかが、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
本開示のＣＮＰ組成物はまた、標的可能薬剤担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせうる。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド－フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含しうる。さらに、本開示のＣＮＰ組成物は、薬剤の制御放出の達成に有用な、ある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、および架橋または両親媒性ブロックコポリマーのヒドロゲルとカップリングさせうる。
したがって、本開示の一側面は、ＣＮＰ含有組成物の経口吸入または鼻内投与である。そのような投与のための適当な投与形態、例えばエアロゾル製剤または定量吸入剤は、通常の技術によって調製しうる。
吸入による投与のために、ＣＮＰ組成物は、適当なプロペラント、例えばジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えばテトラフルオロエタンもしくはヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、または他の適当なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態でデリバーしうる。加圧エアロゾルの場合は、計量された量をデリバーするバルブを備えることによって投与量単位を決定しうる。吸入器またはインサフレーターに使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、本開示のＣＮＰ化合物とラクトースまたはデンプンといった適当な粉末基剤の粉末混合物を含んで調製しうる。
吸入による肺への局所デリバリーのための乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器またはインサフレーターにおける使用のために、カプセルおよびカートリッジ、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、またはブリスター、例えばラミネート加工アルミ箔のブリスター中に供しうる。粉末混合製剤は通常、本開示のＣＮＰ化合物と、単糖、二糖または多糖（例えばラクトースまたはデンプン）といった適当な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）の吸入用粉末混合物を含む。各カプセルまたはカートリッジは通常、２０μｇ～１０ｍｇの本開示のＣＮＰ組成物を、場合により他の処置活性成分との組み合わせとして含みうる。あるいは、本開示のＣＮＰ組成物は、賦形剤を伴わずに供しうる。
好ましくは、パッキング／医薬ディスペンサーは、レザバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）、多用量乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）、および定量吸入器（ＭＤＩ）からなる群から選択される種類のものである。
レザバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）は、多回（未計量）の用量の乾燥粉末形態医薬を含むのに適当なレザバ形態のパックを有し、レザバからデリバリー位置に向けて医薬用量を計量する手段を含む吸入器である。計量手段は、例えば計量カップを含むことができ、該カップは、そこにレザバから医薬を入れることのできる第１の位置から、計量された用量の医薬を対象が吸入するのに利用可能とする第２の位置へと移動可能でありうる。
多用量乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）は、医薬を乾燥粉末形態でディスペンスするのに適当な吸入器で、該吸入器において医薬は、多回の規定用量（またはその一部）のＣＮＰ組成物医薬を含む（または保持する）多用量パック内に配置される。該保持器はブリスターパック形態でありうるが、カプセルベースのパック形態、または医薬がプリンティング、ペインティングおよび減圧吸蔵を包含する任意の適当な方法で適用された保持器であってもよい。
多用量デリバリーの場合、製剤は、予め計量されうるか（例えば、Diskusにおけるようにであり、GB 2242134、米国特許第6,632,666号、第5,860,419号、第5,873,360号および第5,590,645号を参照されたい；またはDiskhalerにおけるようにであり、GB 2178965、2129691および2169265、米国特許第4,778,054号、第4,811,731号および第5,035,237号を参照されたい；これらの開示を引用により本書の一部とする）、または用時に計量されうる（例えば、Turbuhalerにおけるようにであり、EP 69715を参照されたい；または米国特許第6,321,747号に記載されるデバイスにおけるように；これらの開示を引用により本書の一部とする）。単位用量デバイスの一例は、Rotahalerである（GB 2064336および米国特許第4,353,656号を参照されたい；これらの開示を引用により本書の一部とする）。
Diskus吸入デバイスは、その長さに沿って間隔を置いて複数の窪みを有する底シートと、それに対して、複数の容器を規定するように気密封止された蓋シートで形成された長いストリップを含み、各容器はその中に、本開示のＣＮＰ組成物を場合によりラクトースとの組み合わせとして含む吸入用の製剤を有する。ストリップは、ロール状に巻かれるのに十分な可撓性を有する。蓋シートおよび底シートは好ましくは、互いに封止されていない先端部を有し、該先端部の少なくとも１つはワインディング手段に取り付けられるように構成される。また、底および蓋シート間の気密封止は、その幅全体にわたる。蓋シートは好ましくは、底シートから、底シートの第１の端から長さ方向に剥離されうる。
多用量パックは、乾燥粉末形態の医薬の格納のための複数のブリスターを含むブリスターパックでありうる。ブリスターは典型的には、そこからの医薬の放出を容易にする一定の様式で配置される。
多用量ブリスターパックは、ディスク形態のブリスターパック上に一般的には円形の様式で配置された複数のブリスターを含みうる。他の一態様において、多用量ブリスターパックは、長い形態、例えばストリップまたはテープを含む長い形態である。
多用量ブリスターパックは、互いに閉じ合わされた２つの部材の間に規定されうる。米国特許第5,860,419号、第5,873,360号および第5,590,645号に、この一般的な種類の医薬パックが記載されている。該デバイスは通常、各医薬用量にアクセスするよう部材間を剥がす剥離手段を含む開口ステーションを備える。好ましくは、デバイスは、部材が、その長さに沿って間隔を置いた複数の医薬容器を規定する長いシートである場合の使用に適合し、デバイスには各容器にインデックスを付すためのインデックス手段が備えられる。また、デバイスは、シートの１つが複数のポケットを有する底シートであり、他方のシートが蓋シートであり、各ポケットおよび隣接する蓋シート部分が各容器を規定する場合の使用に適合し、デバイスは開口ステーションにおいて蓋シートと底シートを引き離すドライブ手段を有しうる。
定量吸入器（ＭＤＩ）は、医薬をエアロゾル形態でディスペンスするのに適当な医薬ディスペンサーで、該吸入器において、医薬は、プロペラントベースのエアロゾル医薬製剤を含むのに適当なエアロゾル容器に含まれる。エアロゾル容器は典型的には、エアロゾル形態の医薬製剤を対象へと放出するために、計量バルブ、例えばスライドバルブを備える。エアロゾル容器は一般的には、容器が静置されるときにバルブを押すか、またはバルブが静置されるときに容器を押すことによって開くことのできるバルブによって、アクチュエーションの度に予め決定された用量の医薬をデリバーするようにデザインされる。
医薬容器がエアロゾル容器である場合、バルブは典型的には、バルブ本体に医薬エアロゾル製剤を入れうる入口ポート、バルブ本体からエアロゾルを出しうる出口ポート、および前記出口ポートを通る流れの制御を可能にする開閉機構を有する、バルブ本体を含む。バルブは、スライドバルブであってよく、スライドバルブにおいて開閉機構は、封止リング、および封止リングによって受けられる、ディスペンス路を有するバルブステムを含み、バルブステムはリング内をバルブ閉鎖位置からバルブ解放位置へとスライド式に移動可能であり、バルブ本体内部はバルブ本体外部とディスペンス路を通して連通する。
典型的には、バルブは計量バルブである。計量体積は典型的には、１０～１００μｌ、例えば２５μｌ、５０μｌまたは７５μｌである。一側面において、バルブ本体は、ある量の医薬製剤を計量するための計量チャンバー、および計量チャンバーへと入口ポートを通る流れの制御を可能にする開閉機構を規定する。好ましくは、バルブ本体は、第２の入口ポートを介して計量チャンバーと連通するサンプリングチャンバーを有し、該入口ポートは開閉機構によって制御可能であり、それによって計量チャンバーへの医薬製剤の流れを調節することができる。
バルブはまた、チャンバー、およびチャンバー内へと延びてディスペンスおよび非ディスペンス位置間をチャンバーに対して移動可能なバルブステムを有する、「フリーフロー・エアロゾルバルブ」を含みうる。非ディスペンスおよびディスペンス位置間の移動の間にバルブステムとチャンバーの間に計量体積が規定されるように、バルブステムはある形状を有し、チャンバーはある内部形状を有し、バルブステムは順次、（ｉ）チャンバー内へのエアロゾル製剤のフリーフローを可能にし、（ii）バルブステムの外表面とチャンバーの内表面の間に加圧エアロゾル製剤の閉鎖計量体積を規定し、（iii）チャンバー内を閉鎖計量体積と共に、計量体積が出口路と連通するまで閉鎖計量体積の体積を減少させることなく移動し、それによって加圧エアロゾル製剤の計量体積のディスペンスを可能にする。この種のバルブは米国特許第5,772,085号に記載されている。
さらに、本開示のＣＮＰ組成物は鼻内送達も有効である。有効な鼻内投与用医薬組成物を調製するのに、医薬は、それが薬理学的機能を発揮する鼻腔（標的組織）のすべての部分に容易に送達されなければならない。さらに、ＣＮＰ組成物は標的組織との接触を、比較的長時間にわたり維持すべきである。ＣＮＰ組成物は、粒子を鼻から除去するように機能する鼻腔中の力に対して抵抗することができるものでありうる。そのような力は「粘液繊毛クリアランス」を称されるが、鼻から粒子を速やかに、例えば粒子が鼻に入ってから１０～３０分以内に、除去するのに非常に効果的なものであると認識される。
鼻内投与用組成物は好ましくは、ｉ）使用者に不快感を引き起こす成分を含まず、ii）十分な安全性および貯蔵性を有し、iii）環境に有害と考えられる成分、例えばオゾンを減少させる化合物を含まない。典型的には、鼻への投与の際、対象は鼻腔を綺麗にしてから深く吸入する。吸入の際、製剤を一方の鼻孔に、他方の鼻孔を手で押さえながら適用しうる。他方の鼻孔への適用のために、手順を繰り返す。
本発明の製剤を鼻腔に適用する他の一手段は、プレコンプレッションポンプ（例えばValois SA製のプレコンプレッションポンプＶＰ７モデル）の使用である。そのようなポンプは、十分な力が加えられるまで製剤を確実に放出しないために有益であり、それでなければ少量の製剤が適用されうる。プレコンプレッションポンプのもう１つの利点は、スプレーの有効な噴霧のための圧力閾値に達するまで製剤を放出しないというスプレー噴霧が確実であるということである。典型的には、ＶＰ７モデルは、１０～５０ｍｌの製剤を保持しうるボトルと組み合わせて使用しうる。典型的には、１回の噴霧で５０～１００μｌの製剤が送達されうる。
吸入による肺への局所送達のための噴霧組成物は、加圧パック、例えば定量吸入器から、適当な液化プロペラントの使用によって送達される、水性の溶液もしくは懸濁液として、またはエアロゾルとして調製しうる。吸入に適当なエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液であることができ、通常、本開示のＣＮＰ組成物を、場合により他の処置活性成分および適当なプロペラント、例えばフルオロカーボンもしくは水素を含むクロロフルオロカーボンまたはその混合物、特にヒドロフルオロアルカン（それは例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に、１，１，１，２－テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロ－ｎ－プロパンまたはその混合物を包含する）との組み合わせとして含む。二酸化炭素または他の適当なガスもプロペラントとして使用しうる。エアロゾル組成物は、賦形剤不含有であるか、または場合により、界面活性剤（例えばオレイン酸またはレシチン）および共溶媒（例えばエタノール）といった、当分野において知られるさらなる製剤賦形剤を含有しうる。加圧製剤は通常、バルブ（例えば計量バルブ）で密閉され、マウスピースを備えるアクチュエーターに嵌合されたキャニスター（例えばアルミニウムキャニスター）中に保持しうる。
吸入による投与用の医薬は、好ましくは、制御された粒子サイズを有する。気管支系への吸入に最適な粒子サイズは、通常、１～１０μｍ、好ましくは２～５μｍである。約２０μｍを超える大きさの粒子は一般に、吸入により小さい気道に到達させるには大き過ぎる。そのような粒子サイズを達成するために、製造されたＣＮＰ活性成分の粒子は、通常の方法、例えば粉砕によって、小さいサイズとしうる。
鼻内スプレー剤は、水性または非水性のビヒクルを用い、増粘剤、ｐＨ調節のための緩衝塩または酸もしくは塩基、浸透圧調節剤または抗酸化剤といった成分を添加して調製しうる。
霧状にして吸入するための溶液は、水性ビヒクルを用い、酸もしくは塩基、緩衝塩、浸透圧調節剤、または抗微生物剤といった成分を添加して調製しうる。製剤は、濾過またはオートクレーブでの加熱によって滅菌しうるか、または無菌ではない製品として提供しうる。
以下の実施例は説明のためのものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
実施例
早産に起因する気管支肺異形成症および慢性肺疾患は、早産児の罹病および死亡の大きな原因である。気管支肺異形成症の原因の中核は、線維症をもたらす慢性の炎症である。炎症に加えて、顕著な酸化ストレスも存在する。本発明者は、炎症および酸化ストレスを標的とするＣＮＰ医薬が、そのような乳児の線維症および長期の後遺症を軽減することができるかを調べた。活性酸素種スカベンジャーであり、速やかに上皮細胞に取り込まれるので、酸化セリウムナノ粒子にマイクロＲＮＡ－１４６ａをコンジュゲートした（ＣＮＰ－１４６ａ）。本発明者は、肺の炎症およびそれに続く線維症の防止および／または軽減に対するＣＮＰ－１４６ａの効果を調べるために、ブレオマイシン損傷時およびそれから所定の期間後の両方で、ＣＮＰ－１４６ａの気管内デリバリーを開始した。
肺毒であるブレオマイシンにより誘導される肺損傷に対するＣＮＰ－１４６ａの効果を評価するために、２９匹の若い（１０週齢）雌雄のＣ５７ＢＬ／６マウスを麻酔し、ブレオマイシン（３単位／ｋｇ）、ＰＢＳ（対照）、またはブレオマイシンとさまざまな時点でのＣＮＰ－１４６ａ（１０μＭ）単回投与との組み合わせを気管内注入することによって処置した。気管支肺胞洗浄および組織採取のために７日目に半数の動物を安楽死させ、肺膨張および組織採取のために１４日目に半数の動物を安楽死させた。結合組織、例えばコラーゲンのトリクローム染色によって、採取したサンプルの組織学的分析を行った。炎症マーカーであるＣＤ４５の産生を免疫組織化学によって測定し、複数の炎症性サイトカインの発現を定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）によって測定した。そのようなマーカーの発現増加は、急性肺損傷（ＡＬＩ）に典型的である。肺組織および肺機能のさまざまなパラメータ（例えば組織エラスタンスおよび最大吸気量）も測定した。
図１は、肺の線維症および構造（コラーゲンのトリクローム染色）および炎症（免疫組織化学によるＣＤ４５＋細胞）に対するＰＢＳ（対照）気管内注入の、処置後７日目の効果を示す。結合組織は正常に見え、ＣＤ４５発現も同様である。一方、図２は、肺の線維症および構造（トリクローム染色）および炎症（ＣＤ４５＋免疫組織化学）に対するブレオマイシン気管内注入の、処置後７日目の効果を示すが、図１と比べて図２に示される組織は炎症を示しており（左）、より多くの数のＣＤ４５＋細胞を含んでいる。
図３は、肺の線維症および構造（トリクローム染色）および炎症（ＣＤ４５＋免疫組織化学）に対するブレオマイシンとＣＮＰ－１４６ａ両方の気管内注入の、処置後７日目の効果を示す。示されるように、ブレオマイシン損傷時にＣＮＰ－１４６ａで処置したこの試験群は、ブレオマイシンのみで処置した組織と比較して、少ない粘膜脱落／出血、ＣＤ４５＋細胞が少ないことにより裏付けられる少ない炎症、および顕著に少ない肺線維症を示した。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）標本を細胞生存性を調べるために処理した。ブレオマイシン処置群において７日目に細胞生存は観察されなかった（ＰＢＳ対照における細胞生存率が３２．０４％であったのに対し、細胞生存率０．０％）。ＣＮＰ－１４６ａ処置群における細胞生存は改善されており、対照動物と同等であった（細胞生存率３５．９２％）。
図４は、肺の線維症および構造（トリクローム染色）および炎症（ＣＤ４５＋免疫組織化学）に対する、ＰＢＳ、ブレオマイシン、およびブレオマイシンとＣＮＰ－１４６ａの組み合わせの気管内注入の、処置後１４日目の効果を示す。１４日目の組織学的分析により、ＰＢＳ対照群と比較して、ブレオマイシンによって、肺胞出血、増加したコラーゲン沈着、および多数のＣＤ４５＋細胞を包含する顕著な肺損傷が引き起こされたことが示された。ブレオマイシン損傷時にＣＮＰ－１４６ａで処置した試験群は、少ない粘膜脱落／出血、ＣＤ４５＋細胞が少ないことによって裏付けられる少ない炎症、および顕著に少ない肺線維症を示した。まとめると、これら知見は、ＣＮＰ－１４６ａが肺損傷を防止または少なくとも肺損傷の効果を低減するのに有効でありうることを示している。
図５は、肺の線維症および構造（トリクローム染色）に対する、肺のブレオマイシン暴露の３日後に投与したＰＢＳまたはＣＮＰ－１４６ａの気管内注入の、損傷後１４日目の効果を示す。示されるように、損傷の３日後のＣＮＰ－１４６ａによる肺処置によって、ブレオマイシンによって引き起こされる粘膜脱落／出血および線維症が軽減され、ＣＮＰ－１４６ａが、肺損傷による効果の少なくとも一部を回復するのに有効でありうることが示された。
図６は、肺の線維症および構造（トリクローム染色）に対する、肺のブレオマイシン暴露の７日後に投与したＰＢＳまたはＣＮＰ－１４６ａの気管内注入の、損傷後１４日目の効果を示す。図５に示した効果と同様、損傷の７日後のＣＮＰ－１４６ａによる肺処置によって、ブレオマイシンによる粘膜脱落／出血および線維症が軽減され、ＣＮＰ－１４６ａが、損傷から丸１週間経過後に投与した場合でも、肺損傷に関連する効果の少なくとも一部を回復するのに有効でありうることがさらに確認された。
図７Ａ～７Ｃは、ＰＢＳ、ブレオマイシンまたはブレオマイシンとＣＮＰ－１４６ａとの組み合わせで処置した肺における、７日目にｑＰＣＲによって測定した、炎症性サイトカインであるインターロイキン－６（ＩＬ－６；図７Ａ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ；図７Ｂ）、およびインターロイキン－１ｂ（ＩＬ－１ｂ；図７Ｃ）の産生を示す。示されるように、ＰＢＳ処置肺と比較して、ブレオマイシンは、ＩＬ－６、ＴＮＦおよびＩＬ－１ｂの遺伝子発現の顕著な増加をもたらした。ブレオマイシン暴露組織にＣＮＰ－１４６ａを加えた場合は、炎症性サイトカインの発現において、ＰＢＳ処置肺と同様のレベルとなる顕著なダウンレギュレーションが見られ、ＣＮＰ－１４６ａが、炎症促進に関与するサイトカインの発現を効果的に低下しうることが示された。
図８Ａおよび８Ｂは、ブレオマイシン誘導損傷のわずか３日後のＩＬ－６およびＩｒａｋ１の発現をそれぞれ示す。ＩＬ－６と同様、Ｉｒａｋ１発現の増加は、一般的な炎症の指標である。ＰＢＳ対照と比較して、ブレオマイシン損傷に応答して、ＩＬ－６およびＩｒａｋ１両方の発現が３日目までに顕著に増加した。しかしながら、ブレオマイシンと同時にＣＮＰ－１４６ａで処置した場合は、ＩＬ－６およびＩｒａｋ１の発現がより低いレベルに維持され、ＣＮＰ－１４６ａが肺損傷に関連する効果を防ぐのに有効でありうることがさらに示された。特に、Ｉｒａｋ１の発現は、ＰＢＳ対照サンプルにおいて測定された発現とほぼ同じレベルに抑えられた。
図９は、ブレオマイシン－ＣＮＰ－１４６ａ同時投与の後、およびブレオマイシン適用から３日目にＣＮＰ－１４６ａ処置した後に組織サンプルにおいて測定したニトロオキシドレベルによって示される、活性酸素種の生成に対するブレオマイシンおよびＣＮＰ－１４６ａの効果を示す。示されるように、ブレオマイシンは対照（ＣＯ）との比較で、酸化窒素生成を増加させた。この効果は、０日目におけるブレオマイシンとＣＮＰ－１４６ａの同時適用によって低減された。０日目にブレオマイシンを適用し３日目にＣＮＰ－１４６ａ処置を行った場合も、ブレオマイシンのみで処置した組織との比較で、ニトロオキシド生成が低下した。このデータは、ＣＮＰ－１４６ａが、肺損傷の効果を予防するだけでなく、すでに生じている効果を軽減するのにも有効でありうることを示している。
図１０Ａおよび１０Ｂは、ブレオマイシン誘導損傷から１０日後に肺組織に存在した間質マクロファージおよび肺胞マクロファージの数をそれぞれ示す。間質マクロファージ数の増加は、肺の炎症域においてしばしば見られ、肺胞マクロファージ数は典型的には炎症組織において減少する。図１０Ａに示されるように、ブレオマイシンは間質マクロファージ数の顕著な増加をもたらしたが、この効果は、０日目、３日目および特に７日目に開始したＣＮＰ－１４６ａ処置によって低減されたので、ＣＮＰ－１４６ａが、損傷によって誘導される肺状態の発症を予防し、またその効果を回復しうることが、ここでも示された。この知見と一致して、図１０Ｂは、０日目にブレオマイシンと同時に開始したＣＮＰ－１４６ａ処置、ならびにブレオマイシン暴露後３日目および７日目に開始したＣＮＰ－１４６ａ処置によって、肺胞マクロファージが増加したことを示している。
図１１は、損傷後３日目のマクロファージ動員に対するブレオマイシンおよびＣＮＰ－１４６ａの効果を示す。炎症、感染または損傷の部位に動員されるマクロファージの数は、典型的には増加する。ブレオマイシン誘導損傷により、マクロファージ動員レベルは顕著に増加したが、同時にＣＮＰ－１４６ａで処置することによって、マクロファージ動員増加はほとんど解消され、炎症防止におけるＣＮＰ－１４６ａの効果が改めて確認された。
図１２は、ブレオマイシン誘導損傷後に採取した組織の組織学的分析によって決定した総合的な肺損傷重篤度のスコアを示す。示されるように、ＰＢＳ処置後に決定した肺損傷スコアを１とすると、スコアはブレオマイシン誘導損傷後には１１．５に高まった。０日目にブレオマイシン暴露と同時にＣＮＰ－１４６ａで処置した場合のスコアは、わずか６．５であった。したがって、ブレオマイシンによる肺損傷の顕著な増加は、ＣＮＰ－１４６ａ処置によって抑制された。
ＣＮＰ－１４６ａの効果を、肺損傷が組織の特性および機能に及ぼす、より症候的な効果において評価するために、最大吸気量、組織エラスタンス、組織レジスタンスおよび肺容積の測定を行った。図１３は、ブレオマイシンおよび／またはＣＮＰ－１４６ａによる処置後の最大吸気量を示すグラフである。最大吸気量の減少は、肺損傷のもう１つの指標である。陰性対照との比較で、ブレオマイシンは最大吸気量を減少させたが、この効果は０日目の同時のＣＮＰ－１４６ａ処置によって実質的に回復された。効果は、損傷後３日目および７日目に開始したＣＮＰ－１４６ａ処置によっても軽減された。
図１４は、ブレオマイシンおよびＣＮＰ－１４６ａの、組織エラスタンスに対する効果を示す。組織エラスタンスは典型的には、損傷後に増加する。実際、ブレオマイシン暴露によって、肺組織エラスタンスは陰性対照と比べて増加した。この効果は０日目のＣＮＰ－１４６ａ処置によって軽減され、３日目および７日目に開始したＣＮＰ－１４６ａ処置によっても軽減された。したがって、ＣＮＰ－１４６ａ処置は、傷害によって典型的に引き起こされる肺組織の硬さの増加を防止および軽減しうる。
図１５は、ブレオマイシンおよびＣＮＰ－１４６ａの、組織レジスタンスに対する効果を示す。組織レジスタンスは、損傷後に通常増加するもう１つの特性である。示されるように、ブレオマイシンの適用はレジスタンスの増加をもたらした。この効果はＣＮＰ－１４６ａ処置によって軽減されたが、これは組織レジスタンスが、ブレオマイシンのみに暴露した組織との比較で低下したことにより裏付けられる。ＣＮＰ－１４６ａ処置によるこの効果は、ＣＮＰ－１４６ａ処置を０日目、３日目および７日目に開始した場合に見られた。
図１６Ａおよび１６Ｂは、吸気および呼気時の肺の容積および圧力に対するブレオマイシンおよびＣＮＰ－１４６ａの効果を示す、肺容積（ＰＶ）のグラフである。図１６ＡのＰＶ曲線により示されるように、ブレオマイシン暴露は、ブレオマイシン暴露されていない組織と同じ時点および圧力点で測定した肺容積において、一貫した低下をもたらした。この効果は、同時にＣＮＰ－１４６ａで処置した組織においては、それほど重篤ではなく、ブレオマイシン損傷と同時に開始されるＣＮＰ－１４６ａ処置に応答して肺組織の硬さが減少しうる、および最大の肺容積が増加しうることが示された。同様の効果が図１６Ｂにも示され、ここでは、虚脱時の肺の圧力および容積に対するブレオマイシンおよびＣＮＰ－１４６ａの効果が示される。
図１７は、ブレオマイシン誘導損傷およびＣＮＰ－１４６ａ処置後に採取した肺組織において経時的に測定したｍｉＲ１４６ａ発現を示す。グラフは、ＣＮＰ－１４６ａ投与の３日後にピークとなる山形のｍｉＲ１４６ａ発現を示し、それは７日目まで低下した後、実質的に横ばいとなっている。３日目に開始のｍｉＲ１４６ａ発現のレベルは、１４日目まで実質的に一定に保たれた。この結果は、ＣＮＰ－１４６ａ投与は、肺の損傷または感染の際、できるだけ早く投与するのが非常に効果的でありうることを示唆する。
上に述べたデータは、ＣＮＰ－１４６ａが、子供の慢性肺疾患の予防および治療のために投与しうる新たな処置法であることを示している。３、７および１４日目の組織学は、ブレオマイシンおよびＣＮＰ－１４６ａによる処置群における改善を示している。処置された肺は、対照と比較した場合、完全には正常でないので、完全な処置のためには反復投与が必要でありうる。さらに、ＢＡＬサンプルは、ブレオマイシン群において死細胞のみを示し、ＣＮＰ－１４６ａ群において改善された細胞生存を示しており、肺胞レベルでの細胞再生を示唆している。全般に、ＣＮＰ－１４６ａ処置によって見られる炎症および線維症の低減は、慢性肺疾患の効果的処置を示唆する。ＣＮＰ－１４６ａ投与の効果をブレオマイシン誘導肺損傷モデルに関して上記に説明したが、同様の効果は、リポ多糖誘導損傷モデルを包含する異なる肺損傷モデルにおいても示すことができる。
本発明の態様を、以下の項にさらに記載する：
［項１］
処置有効量の酸化セリウムナノ粒子（ＣＮＰ）を対象に投与することを含む、対象における肺の疾患または状態を処置する、そのリスクを低減する、それを予防する、またはそれを軽減する方法。
［項２］
ＣＮＰが処置剤を含む、上記項１に記載の方法。
［項３］
処置剤が抗炎症剤である、上記項１または２に記載の方法。
［項４］
処置剤がマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）である、上記項１または２に記載の方法。
［項５］
ｍｉＲＮＡがｍｉＲＮＡ－１４６ａである、上記項１～４のいずれかに記載の方法。
［項６］
ｍｉＲＮＡがＣＮＰに、共有結合により結合されている、上記項４または５に記載の方法。
［項７］
ｍｉＲＮＡがＣＮＰと、共有結合によらずに会合されている、上記項４または５に記載の方法。
［項８］
肺の疾患または状態が、肺の炎症、肺線維症、閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、喘息、特発性肺線維症、肺炎、結核、嚢胞性線維症、気管支炎、肺高血圧症（例えば、特発性肺動脈性肺高血圧症（ＩＰＡＨ））、間質性肺疾患、および肺がんから選択される、上記項１～７のいずれかに記載の方法。
［項９］
肺の疾患または状態が、肺の炎症、肺線維症、ＣＯＰＤ、肺気腫、喘息、肺線維症、および嚢胞性線維症から選択される、上記項８に記載の方法。
［項１０］
肺の疾患または状態が、炎症、自己免疫疾患、強皮症、関節リウマチ、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺塞栓、うっ血性心不全、心臓弁膜症、長時間にわたる血中の低酸素レベル、薬剤、または物質の乱用によって引き起こされるものである、上記項１～７のいずれかに記載の方法。
［項１１］
肺の疾患または状態が、炎症によって引き起こされるものである、上記項１０に記載の方法。
［項１２］
ｍｉＲＮＡ－１４６ａと結合したＣＮＰを処置有効量で必要とする対象の肺に投与することを含む、対象における肺の炎症を軽減または抑制する方法。
［項１３］
ｍｉＲＮＡ－１４６ａと結合したＣＮＰを処置有効量で必要とする対象の肺に投与することを含む、対象における肺の修復を促進する方法。
［項１４］
対象がヒトである、上記項１～１３のいずれかに記載の方法。
［項１５］
ＣＮＰが吸入により投与される、上記項１～１４のいずれかに記載の方法。
［項１６］
ＣＮＰがエアロゾル製剤として投与される、上記項１～１５のいずれかに記載の方法。
［項１７］
ＣＮＰが定量吸入剤として投与される、上記項１～１５のいずれかに記載の方法。
［項１８］
ＣＮＰがネブライザーから投与される、上記項１～１５のいずれかに記載の方法。
［項１９］
ＣＮＰが、吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物としてされる、上記項１～１５のいずれかに記載の方法。
［項２０］
ＣＮＰが、レザバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）、多用量乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）、または定量吸入器（ＭＤＩ）から投与される、上記項１～１５のいずれかに記載の方法。
［項２１］
ＣＮＰが、プレコンプレッションポンプから対象の鼻腔に投与される、上記項１～１５のいずれかに記載の方法。
［項２２］
ＣＮＰが、鼻内スプレーとして投与される、上記項１～１５のいずれかに記載の方法。
上に記載したさまざまな特徴およびプロセスは、互いに独立して使用しうる、またはさまざまに組み合わせうる。すべての可能なコンビネーションおよびサブコンビネーションを本開示の範囲に含むことが意図される。さらに、ある方法またはプロセスのブロックが、いくつかの実施形態において省略されうる。本書に記載される方法およびプロセスはまた、特定の順序に限定されず、それに関連するブロックまたは状態は他の適当な順序で実行することができる。例えば、記載されるブロックもしくは状態は、具体的に開示されるのとは異なる順序で実行されてよく、または複数のブロックもしくは状態は単一のブロックもしくは状態に組み合わされてよい。例示のブロックまたは状態は、連続して、並行して、または他のいくつかの様式で実行されうる。ブロックまたは状態は、開示される例示態様に追加され、またはそれから除外されうる。本書に記載される例示の系および成分は、記載されるのとは異なるように構成されうる。例えば、開示される例示態様に要素を追加し、もしくはそれから要素を削除し、またはそれとは異なるように要素を配置しうる。
本書において使用する「～できる」、「～しうる」、「～してよい」、「例えば」といった、条件に係る文言は、特に他の意味であることが記載されるのでない限り、または用いられる文脈において他の意味で理解されるのでない限り、ある特徴、要素および／またはステップを、いくつかの態様は含み、他のいくつかの態様は含まないことを意味することが通常意図される。したがって、そのような条件に係る文言は通常、特徴、要素および／またはステップが１つ以上の態様において必要であること、または１つ以上の態様が、特徴、要素および／またはステップが任意の特定の態様において含まれるまたは実行されるべきかを著者からの情報または助けの有無にかかわらず決定するためのロジックを含む必要があること、を意味することが意図されない。「含む」、「包含する」、「有する」等の用語は同義であり、インクルーシブにオープンエンドの様式で用いられ、さらなる要素、特徴、行為、オペレーション等を排除するものではない。また、用語「または」は、例えば複数の要素を接続するように用いられるとき、列挙される要素の１つ、いくつか、またはすべてを意味するように、インクルーシブな意味で（エクスクルーシブな意味ではなく）用いられる。
いくつかの例示態様を記載したが、それら態様は単に例として提示したもので、本書に開示される発明の範囲を限定することを意図するものではない。したがって、上記の記載は、特定の特徴、性質またはステップが必要または不可欠であることを意味することを意図するものではない。本書に記載される新規方法および系は、他のさまざまな形態で実施されうる。さらに、本書に記載される方法および系の形態において、本書に開示される方法の精神から外れることなく、さまざまな省略、置換および変更がなされうる。添付の特許請求の範囲およびその等価物は、そのような形態または変更を、本書に開示される発明の範囲および精神に含まれるものとして包含することを意図する。

Claims (15)

  1. ｍｉＲＮＡ－１４６ａを含む酸化セリウムナノ粒子（ＣＮＰ）を含む、対象における肺の疾患または状態を処置する、そのリスクを低減する、それを予防する、またはそれを軽減するための医薬組成物。
  2. ｍｉＲＮＡ－１４６ａがＣＮＰに、共有結合により結合されている、または共有結合によらずに会合されている、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 肺の疾患または状態が、肺の炎症、肺線維症、閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、喘息、特発性肺線維症、肺炎、結核、嚢胞性線維症、気管支炎、肺高血圧症（例えば、特発性肺動脈性肺高血圧症（ＩＰＡＨ））、間質性肺疾患、および肺がんから選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 肺の疾患または状態が、肺の炎症、肺線維症、ＣＯＰＤ、肺気腫、喘息、肺線維症、および嚢胞性線維症から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 肺の疾患または状態が、炎症、自己免疫疾患、強皮症、関節リウマチ、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺塞栓、うっ血性心不全、心臓弁膜症、長時間にわたる血中の低酸素レベル、薬剤、または物質の乱用によって引き起こされるものである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  6. 肺の疾患または状態が、炎症によって引き起こされるものである、請求項１～５のいずれかに記載の医薬組成物。
  7. ｍｉＲＮＡ－１４６ａを含むＣＮＰを含み、対象の肺に投与される、対象における肺の炎症を軽減または抑制するための医薬組成物。
  8. ｍｉＲＮＡ－１４６ａを含むＣＮＰを含み、対象の肺に投与される、対象における肺の修復を促進するための医薬組成物。
  9. 対象がヒトである、請求項１～８のいずれかに記載の医薬組成物。
  10. 吸入により投与される、請求項１～９のいずれかに記載の医薬組成物。
  11. エアロゾル製剤、鼻内スプレー、または乾燥粉末の形態である、請求項１～１０のいずれかに記載の医薬組成物。
  12. レザバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）、多用量乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）、ネブライザー、プレコンプレッションポンプまたは定量吸入器（ＭＤＩ）から投与される、請求項１～１１のいずれかに記載の医薬組成物。
  13. ｍｉＲＮＡ－１４６ａがＣＮＰに、共有結合により結合されている、請求項１～１２のいずれかに記載の医薬組成物。
  14. ｍｉＲＮＡ－１４６ａがＣＮＰに、共有結合によらずに会合されている、請求項１～１２のいずれかに記載の医薬組成物。
  15. 鼻内スプレーの形態である、請求項１～１４のいずれかに記載の医薬組成物。
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