JP7464654B2 - 心筋梗塞の再構成された高密度リポタンパク質治療 - Google Patents

心筋梗塞の再構成された高密度リポタンパク質治療 Download PDF

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Description

本発明は、急性心筋梗塞の治療に関する。より詳細には、本発明は、急性心筋梗塞を治療するためのある特定の低毒性の再構成された高密度リポタンパク質製剤の使用に関する。これまでまたは最近急性心筋梗塞（ＭＩ）イベントを経験していない患者を治療して、かかる患者における主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）のリスクを低下させるためのこのような製剤の使用をも記載する。
急性心筋梗塞（ＭＩ）の治療戦略の進歩にも関わらず、患者は、再発性の虚血イベントの、特に、イベント直後の数週間から数カ月においてリスクが高いままである１。再発性のイベントは、さらなるプラーク破綻または侵食によるものが最も一般的であり、著しい罹患率および死亡率に関連する２、３。これらは、インデックスＭＩ管の部位で起こるおそれがあり、これらは、冠動脈の枝分かれのいかなる異なる部位でも等しく起こる可能性が高い２。低レベルの高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）が、主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）についてのリスク因子であるけれども４～１２、ＨＤＬ－Ｃを上昇させるいくつかの療法に臨床成績の改善が伴わなかったため、ＨＤＬの上昇が、ＭＡＣＥを減少させるかどうかは依然として明らかでない１３～１７。これらの試験は、修正可能な高いリスクを伴う患者を濃縮できなかったこと、オフターゲットの毒性、または機能的ＨＤＬを上昇させることができなかったことにより制限されている。ＨＤＬ機能のｅｘ－ｖｉｖｏ測度であるコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ：Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｅｆｆｌｕｘ ｃａｐａｃｉｔｙ）は、肝臓に輸送するために、動脈硬化性プラークから過剰のコレステロールを除去するＨＤＬの能力として評価される。ＣＥＣは、ＨＤＬ－Ｃとは無関係である、ＭＡＣＥと相関するものであり、ＣＥＣは、ＨＤＬを単独で上昇させる療法よりもむしろ、急性ＭＩ後速やかに働いて、コレステロール引き抜きを改善し、それによって、プラーク面積率を減少させ、脆弱なプラークを安定させる薬物療法を同定することにより、臨床成績を改善する上で実用的な可能性がある１８～２０。重要なことに、失敗に終わったＨＤＬ－Ｃを上昇させる試験の大部分は、長期にわたる薬物療法を評価し、療法は、コレステロール引き抜きが、著しく障害される期間である、心筋梗塞（ＭＩ）期間直後に開始されなかった２１～２３。
本発明は、急性心筋梗塞（ＭＩ）イベント後に患者を治療するための、再構成されたＨＤＬ（ｒＨＤＬ）製剤の使用を広く対象とする。ある特定の形態において、本発明は、コレステロール引き抜き能を増強し、肝または腎機能において有意な変更をもたらさないｒＨＤＬの注入の繰り返しによるＭＩ患者の治療を提供する。いくつかの実施形態では、ＭＩ患者は、正常な腎機能を有する。いくつかの実施形態では、ＭＩ患者は、軽度の腎機能障害を有する。いくつかの実施形態では、ＭＩ患者は、中等度の腎機能障害を有する。本発明はまた、これまでＭＩイベントを経験したことがない患者、または最近ＭＩイベントを経験していない（すなわち、治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していない）患者において、主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）のリスクを低下させるためのｒＨＤＬ製剤の使用を広く対象とする。詳細な実施形態では、かかる患者は、中等度の腎機能障害を有する。いくつかの実施形態では、かかる患者は、軽度の腎機能障害を有する。いくつかの実施形態では、かかる患者は、正常な腎機能を有する。これまでまたは最近ＭＩイベントがなかった患者の治療は、ｒＨＤＬの注入の繰り返しによるものとなり得、コレステロール引き抜き能を増強することができ、好ましい実施形態では、肝または腎機能において実質的な変更をもたらさない。
本発明の一態様は、急性心筋梗塞（ＭＩ）イベント後にヒトの患者においてコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させるための方法であって、急性ＭＩイベントの約七（７）日以内に、アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を、患者に投与する工程であって、アポリポタンパク質と脂質との間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）である、工程と；
続いて、好ましくは、少なくとも約四（４）週間、ｒＨＤＬ製剤を患者に投与し、それによって、ヒトの肝もしくは腎機能において実質的な変更をもたらさずに、コレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させる工程と
を含む方法を提供する。
適切には、急性ＭＩイベントの約七（７）日以内の用量は、再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤の初回量である。続いて、患者は、初回量からおよび初回量を含めて、好ましくは、少なくとも約四（４）週間にわたって、合計が（初回量を含めて）少なくとも４回の用量のため、ｒＨＤＬ製剤の少なくとも三（３）回の用量がさらに投与される。治療期間は、ｒＨＤＬの初回量の投与から、最終投与用量の１週間後までの期間として定義され得る。
本発明の関連した態様は、アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を提供し、アポリポタンパク質と脂質との間の比は、急性心筋梗塞（ＭＩ）イベント後に、ヒトの患者において、コレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させることにおける使用のために、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）であり、ｒＨＤＬ製剤は、急性ＭＩイベントの約七（７）日以内に、ヒトの患者に投与され、次いで、続いて、好ましくは、少なくとも約四（４）週間患者に投与される。
本発明の他の態様は、ヒトの患者において急性心筋梗塞（ＭＩ）イベントを治療するための方法であって、急性ＭＩイベントの約七（７）日以内に、アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を患者に投与する工程であって、アポリポタンパク質と脂質との間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）である、工程と；
続いて、好ましくは、少なくとも約四（４）週間、ｒＨＤＬ製剤を患者に投与し、それによって、患者の肝もしくは腎機能において実質的な変更をもたらさずに、患者において急性心筋梗塞（ＭＩ）イベントを治療する工程と
を含む方法を提供する。
適切には、急性ＭＩイベントの約七（７）日以内の用量は、再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤の初回量である。続いて、患者は、初回量からおよび初回量を含めて、好ましくは、少なくとも約四（４）週間にわたって、合計が（初回量を含めて）少なくとも４回の用量のため、ｒＨＤＬ製剤の少なくとも三（３）回の用量がさらに投与される。治療期間は、ｒＨＤＬの初回量の投与から、最終投与用量の１週間後までの期間として定義され得る。
本発明の関連した態様は、アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を提供し、アポリポタンパク質と脂質との間の比は、ヒトの患者において急性心筋梗塞（ＭＩ）イベントを治療することにおける使用のための、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）であり、ｒＨＤＬ製剤は、急性ＭＩイベントの約七（７）日以内に、ヒトの患者に投与さ
れ、次いで、続いて、好ましくは、少なくとも約四（４）週間患者に投与される。
本発明の他の態様は、これまでＭＩイベントを経験したことがないヒトの患者、または治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していないヒトの患者において、主要有害心臓イベント（ＭＡＣＥ）のリスクを低下させるための方法であって、
アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を、患者に投与する工程であって、アポリポタンパク質と脂質との間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）であり、それによって、患者においておよびいくつかの実施形態では、患者の肝もしくは腎機能において実質的な変更をもたらさずに、ＭＡＣＥのリスクを低下させる工程
を含む方法を提供する。
本発明の関連した態様は、アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を提供し、これまでＭＩイベントを経験したことがないヒトの患者、または治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していないヒトの患者において、およびいくつかの実施形態では、患者の肝もしくは腎機能において実質的な変更をもたらさずに、ＭＡＣＥのリスクを低下させる方法における使用のために、アポリポタンパク質と脂質との間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）である。
本発明の他の態様は、これまでＭＩイベントを経験したことがないヒトの患者、または治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していないヒトの患者において、ＣＥＣを増加させるための方法であって、
アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を、患者に投与する工程であって、アポリポタンパク質と脂質との間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）であり、それによって、コレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させ、いくつかの実施形態では、ヒトの肝もしくは腎機能において実質的な変更をもたらさない工程
を含む方法を提供する。
本発明の関連した態様は、アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を提供し、これまでＭＩイベントを経験したことがないヒトの患者、または治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していないヒトの患者において、およびいくつかの実施形態では、ヒトの肝もしくは腎機能において実質的な変更をもたらさずに、コレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させる方法における使用のために、アポリポタンパク質と脂質との間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）である。
患者が、これまでＭＩイベントを経験したことがない、もしくは治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していない実施形態において、患者は、正常な腎機能、中等度の腎機能障害を有し得る、または軽度の腎機能障害を有し得る。詳細な実施形態では、患者は、実施例２などの場合、中等度の腎機能を有する。
好ましくは、本明細書に記載した方法によって、ヒトにおけるコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させる。
前述の態様のいくつかの実施形態では、総ＣＥＣは、１．５倍から２．５倍の範囲で増加される。
前述の態様のいくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ１－依存性ＣＥＣは、約３倍から約５
倍の範囲で増加される。
適切には、前述の態様によれば、患者が、最近急性ＭＩイベントを経験している場合、患者は、急性ＭＩイベントの５日以内にｒＨＤＬを最初に投与される。いくつかの実施形態では、ヒトの患者は、急性ＭＩイベント後または血管造影用の造影剤の投与後１２時間より後に、ｒＨＤＬ製剤を最初に投与される。
好ましくは、ｒＨＤＬ製剤のその後の投与は、毎週、好ましくは、少なくとも四（４）週間である。
患者が、これまでＭＩイベントを経験したことがない、または治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していない場合、ｒＨＤＬ製剤の初回の投与は、任意の時間となり得、その後、１、２、３もしくは４週間、またはそれ以上にわたってのような、適当な時点で、投与してもよい。好ましくは、ｒＨＤＬ製剤のその後の投与は、毎週、好ましくは、四（４）週間、またはそれ以上である。
適切には、前述の態様によれば、ｒＨＤＬ製剤は、静脈内に（ＩＶ）注入される。
適切には、アポリポタンパク質は、アポＡＩである。好ましくは、ｒＨＤＬ製剤中のアポＡＩの量は、少なくとも２ｇまたは少なくとも４ｇまたは少なくとも６ｇである。詳細な実施形態では、ｒＨＤＬ製剤中のアポＡＩの量は、２ｇから８ｇである。一実施形態では、ｒＨＤＬ製剤中のアポＡＩの量は、６ｇである。
適切には、安定剤は、スクロースである。好ましくは、スクロースは、約１．０％から６．０％ｗ／ｗ未満の濃度でｒＨＤＬ製剤中に存在する。
詳細な実施形態では、急性ＭＩイベント後に、ヒトの患者において、コレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させるための方法であって、急性心筋梗塞（ＭＩ）イベントの約七（７）日以内に、アポＡ－Ｉ少なくとも６ｇ、ホスファチジルコリン、安定剤およびコール酸ナトリウムを含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を、アポＡ－Ｉ約０．５～１．５ｇ／Ｌおよび／または約０．０１０～０．０３０ｇ／ｇ、ならびにスクロース約１．０％～６．０％ｗ／ｗ未満からなる群から選択されるレベルで、患者に投与する工程であって、アポＡ－Ｉとホスファチジルコリンとの間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）である、工程と；続いて、少なくとも四（４）週間、ｒＨＤＬ製剤をヒトに投与し、それによって、ヒトの肝および／または腎機能において実質的な変更をもたらさずに、ヒトの患者においてコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させる工程とを含み、肝機能における実質的な変更は、正常値範囲の上限（ＵＬＮ）の約２もしくは３倍を超えるＡＬＴ；またはＵＬＮの少なくとも１．５～２倍の、総ビリルビンの増加であり；腎機能における実質的な変更は、ベースライン値の約１．２～１．５倍を超えるもしくはそれに等しい血清クレアチニンがおよび／または実質的に、９０ｍＬ／分／ｍ２未満（例えば、実質的に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満）のｅＧＦＲである、方法を提供する。例えば、腎機能における実質的な変更は、ｅＧＦＲが実質的に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満であることにより示され得る。さらにまたはあるいは、患者は、腎機能の実質的な変更がないことを考慮してもよく、ｒＨＤＬ治療後のｅＧＦＲは、以下により詳細に論じる通り、治療前のｅＧＦＲが３０、２０または１０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以内である。
関連する詳細な実施形態では、アポＡ－Ｉ約０．５～１．５ｇ／Ｌおよび／または約０．０１０～０．０３０ｇ／ｇ、ならびにスクロース約１．０％～６．０％ｗ／ｗ未満からなる群から選択されるレベルで、アポＡ－Ｉ少なくとも６ｇ、ホスファチジルコリン、安
定剤およびコール酸ナトリウムを含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤が提供され、急性ＭＩイベントの約七（７）日以内の、ヒトの患者において、コレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させることにおける使用のために、アポＡ－Ｉとホスファチジルコリンとの間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）であり、ｒＨＤＬ製剤は、少なくとも約四（４）週間、ヒトの患者に、続いて投与され、それによって、ヒトの肝および／または腎機能において実質的な変更をもたらさずに、ヒトの患者においてコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させ；肝機能における実質的な変更は、正常値範囲の上限（ＵＬＮ）の約２もしくは３倍を超えるＡＬＴ；またはＵＬＮの少なくとも１．５～２倍の、総ビリルビンの増加であり；腎機能における実質的な変更は、ベースライン値の約１．２～１．５倍を超えるもしくはそれに等しい血清クレアチニンおよび／または実質的に９０ｍＬ／分／ｍ２未満（例えば、実質的に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満）のｅＧＦＲである。例えば、腎機能における実質的な変更は、ｅＧＦＲが実質的に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満であることにより示され得る）。さらにまたはあるいは、患者は、腎機能の実質的な変更がないことを考慮してもよく、ｒＨＤＬ治療後のｅＧＦＲは、以下により詳細に論じる通り、治療前のｅＧＦＲが３０、２０または１０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以内である。
さらなる実施形態では、これまでＭＩイベントを経験したことがないヒトの患者、または治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していないヒトの患者において、ＭＡＣＥのリスクを低下させるおよび／またはＣＥＣを増加させるための方法であって、アポＡ－Ｉ約０．５～１．５ｇ／Ｌおよび／または約０．０１０～０．０３０ｇ／ｇ、ならびにスクロース約１．０％～６．０％ｗ／ｗ未満からなる群から選択されるレベルで、アポＡ－Ｉ少なくとも６ｇ、ホスファチジルコリン，安定剤およびコール酸ナトリウムを含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤を患者に投与する工程であって、アポＡ－Ｉとホスファチジルコリンとの間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）であり、それによって、ＭＡＣＥのリスクを低下させる、および／または患者においてＣＥＣを増加させる工程を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、患者におけるＭＡＣＥのリスクのこうした低下および／またはＣＥＣの増加は、ヒトの肝および／または腎機能において実質的な変更をもたらさずに生じる。
関連する詳細な実施形態では、アポＡ－Ｉ約０．５～１．５ｇ／Ｌおよび／または約０．０１０～０．０３０ｇ／ｇ、ならびにスクロース約１．０％～６．０％ｗ／ｗ未満からなる群から選択されるレベルで、アポＡ－Ｉ少なくとも６ｇ、ホスファチジルコリン、安定剤およびコール酸ナトリウムを含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤が提供され、これまでＭＩイベントを経験したことがないヒトの患者、または治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していないヒトの患者において、ＭＡＣＥのリスクを低下させるおよび／またはＣＥＣを増加させる方法における使用のために、アポＡ－Ｉとホスファチジルコリンとの間の比は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）である。いくつかの実施形態では、患者におけるＭＡＣＥのリスクの低下および／またはＣＥＣの増加は、ヒトの肝および／または腎機能において実質的な変更をもたらさずに生じる。
本明細書に開示される方法が、１種またはそれ以上の追加の治療薬の投与を含むことができることも理解されたい。同様に、本明細書に開示される特定の方法における使用のための、本明細書に開示される再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤は、１種またはそれ以上の追加の治療薬と共に使用することができる。適切には、１種またはそれ以上の追加の治療薬は、それだけには限らないが、急性心筋梗塞（ＭＩ）イベントおよび／もしくはＭＡＣＥの治療、予防もしくはそのリスクの低下、および／またはヒトの患者におけるコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）の増加を補助するまたは容易にすることができる。
本明細書に開示される再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤が使用されるまたは１種もしくはそれ以上の追加の治療薬と共に本明細書において指定される、ある特定の方法における使用のためである場合、これは、１種またはそれ以上の追加の治療薬（例えば、１種またはそれ以上の脂質調整剤；１種またはそれ以上のコレステロール吸収阻害剤；１種またはそれ以上の抗凝固剤；１種またはそれ以上の高血圧治療薬；および１個またはそれ以上の胆汁酸結合分子）と組み合わせた、その方法における使用のための、本明細書で言及したｒＨＤＬ製剤として記載することができる。これはまた、本明細書で言及したｒＨＤＬ製剤と組み合わせた、その方法における使用のための、１種もしくはそれ以上の脂質調整剤；１種もしくはそれ以上のコレステロール吸収阻害剤；１種もしくはそれ以上の抗凝固剤；１種もしくはそれ以上の高血圧治療薬；および１個もしくはそれ以上の胆汁酸結合分子から選択される、１種またはそれ以上の治療薬として記載することができる。本明細書において指定されるある特定の方法における合わせた配合物としての使用のための、本明細書で言及したｒＨＤＬ製剤および１種またはそれ以上の追加の治療薬（例えば、１種またはそれ以上の脂質調整剤；１種またはそれ以上のコレステロール吸収阻害剤；１種またはそれ以上の抗凝固剤；１種またはそれ以上の高血圧治療薬；および１個またはそれ以上の胆汁酸結合分子）がやはり提供される。合わせた配合物の薬剤は、同時のまたは逐次の使用のためとなり得る。
１種またはそれ以上の追加の治療薬には、１種またはそれ以上の脂質調整剤；１種またはそれ以上のコレステロール吸収阻害剤；１種またはそれ以上の抗凝固剤；１種またはそれ以上の高血圧治療薬；および１個またはそれ以上の胆汁酸結合分子を含むことができる。
本明細書にわたって、別段の指示がない限り，「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」は、定められた整数または整数の群が、１もしくはそれ以上の他の定められていない整数または整数の群を含むことができるように、排他的にではなく包括的に使用される。
不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、単数としてまたは不定冠詞が参照する、１人を超えるもしくは単数を超える対象を除くその他のものとして、読み取るべきではない。例えば、「ａ」ｐｒｏｔｅｉｎ（タンパク質）には、１種のタンパク質、１種もしくはそれ以上のタンパク質または複数種のタンパク質が含まれる。
本明細書で使用される場合、「最近ＭＩイベントを経験していない」ヒトの患者とは、患者が、治療を開始する前の７日以内に、ＭＩイベントを経験していないことを意味する。すなわち、本明細書に記載したｒＨＤＬ製剤の第１の投与時に、患者がＭＩイベントを経験してから８日またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、そのような患者は、治療開始前の８、９もしくは１０日以内、または２、３、もしくは４週間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２カ月、またはそれ以上、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、もしくは９０年のように、ＭＩイベントを経験していない。さらにまたはあるいは、いくつかの実施形態では、かかる患者は、上記で参照された期間のうちに１回生じたＭＩイベントを診断されていない。
上記で述べた通り、本明細書で使用される場合、「肝機能における実質的な変更」とは、正常値範囲の上限（ＵＬＮ）の約２倍もしくは３倍を超えるＡＬＴ；またはＵＬＮの少なくとも１．５～２倍の、総ビリルビンの増加を意味し、語句「肝機能の有意な変更」と同義的に使用される。
上記で述べた通り、本明細書で使用される場合、「腎機能における実質的な変更」とは
、血清クレアチニンが、ベースライン値の約１．２～１．５倍以上であるかつ／またはｅＧＦＲが実質的に９０ｍＬ／分／ｍ２未満（例えば、実質的に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満）であることを意味する。例えば、腎機能における実質的な変更は、ｅＧＦＲが実質的に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満）であることにより示すことができる。さらにまたはあるいは、患者は、腎機能の実質的な変更がないことを考慮してもよく、ｒＨＤＬ治療後のｅＧＦＲは、以下により詳細に論じる通り、治療前のｅＧＦＲが３０、２０または１０ｍＬ／分／１．７３ｍ２である。本明細書で使用される場合、「腎機能における実質的な変更」は、語句「肝機能の有意な変更」と同義的に使用される。
Ｃｏｎｓｏｒｔ図である。 第１のＭＡＣＥの時間対発生率を示す図である。ＣＶ死、非致死性ＭＩ、虚血性脳卒中、および不安定狭心症のための入院の複合である。１１２日目の破線は、試験来診の最終を示す。 第１の探索的ＭＡＣＥの時間対発生率を示す図である。ＣＶ死、非致死性ＭＩ、および脳卒中の複合である。１１２日目の破線は、試験来診の最終を示す。 ランダム化から死亡までの日数を示す図である。 中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）または正常な腎機能（ＮＲＦ）を伴う対象におけるＣＳＬ１１２による注入後のアポＡ－Ｉプロファイルを示す図である。示された値は、標準偏差に加えた、（ベースライン補正された）平均である。 中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）または正常な腎機能（ＮＲＦ）を伴う対象におけるＣＳＬ１１２による注入後のコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）およびｐｒｅ－β１－ＨＤＬ値を示す図である。示された値は、標準偏差に加えた、（ベースライン補正された）平均である。 中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）または正常な腎機能（ＮＲＦ）を伴う対象におけるＣＳＬ１１２による注入後のコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）およびｐｒｅ－β１－ＨＤＬ値を示す図である。示された値は、標準偏差に加えた、（ベースライン補正された）平均である。 中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）または正常な腎機能（ＮＲＦ）を伴う対象におけるコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）およびｐｒｅ－β１－ＨＤＬ値に対するＣＳＬ１１２の投与量の増加の効果を示す図である。回帰線と平行して個別のデータポイントが示される。 中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）または正常な腎機能（ＮＲＦ）を伴う対象におけるコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）およびｐｒｅ－β１－ＨＤＬ値に対するＣＳＬ１１２の投与量の増加の効果を示す図である。回帰線と平行して個別のデータポイントが示される。 中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）および正常な腎機能（ＮＲＦ）を伴う対象におけるＣＳＬ１１２による注入後の、非エステル化コレステロール（ＨＤＬ－ＵＣ）のエステル化コレステロール（ＨＤＬ－ＥＣ）への転換を示す図である。示された値は、ＣＳＬ１１２ ６ｇの場合の、標準偏差に加えた、（ベースライン補正された）平均である。 対象の配列を示す図である。対象が、安全性フォローアップ期間／来診８回目までおよびそれらを含めた、予定された全試験来診を完了した場合、対象は、試験を終了したとみなされる。 ＡＥＧＩＳ－Ｉの集合箱ヒゲ図ならびに腎機能、来診および治療（安全性対象集団）によるベースライン値（中央測定施設）からの２００１血清クレアチニンの変化を示す図である。ｅＧＦＲ＝推定糸球体ろ過率である。注：各箱の末端は、上方および下方四分位数を表し、中央値は、箱の内側の横線によりしるし付けされ、円（ＣＳＬ１１２）および四角（プラセボ）は、平均値を表す。２つの垂直のひげは、それぞれ、下方および上方四分位数から最小および最大の非外れ値に伸びている。外れ値は、各ひげの終わりを超えて個別のデータポイントとして示される。傾向をより良く同定するために、Ｙ－軸は、切断されており、その結果、極値は示されない。ＣＳＬ１１２－２００１試験来診７回目、２９日目（最後の注入の７～１０日後）には、試験治療を中断したまたは試験早期から中止した対象についてのデータが含まれる。重症腎機能障害（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）を伴う対象は、集計分析から除外される。予定された試験日［Ｘ］：ＡＥＧＩＳ－Ｉ来診／２００１来診－２日目：２ａ／３、８日目：３／４、１５日目：４／５、２２日目：５／６、２９日目：６／７ ＡＥＧＩＳ－Ｉの集合箱ヒゲ図ならびに血管造影および第１の用量の間の時間、腎機能、来診および治療（安全性対象集団）によるベースライン値（中央測定施設）からの２００１年血清クレアチニンの変化を示す図である。Ａ：サブグループ：１２～＜２４時間；Ｂ：サブグループ：２４～＜４８時間；Ｃ：サブグループ：＞＝４８時間。ｅＧＦＲ＝推定糸球体ろ過率。注：各箱の末端は、上方および下方四分位数を表し、中央値は、箱の内側の横線によりしるし付けされ、円（ＣＳＬ１１２）および四角（プラセボ）は、平均値を表す。２つの垂直のひげは、それぞれ、下方および上方四分位数から最小および最大の非外れ値に伸びている。外れ値は、各ひげの終わりを超えて個別のデータポイントとして示される。傾向をより良く同定するために、Ｙ－軸は、切断されており、その結果、極値は示されない。ＣＳＬ１１２－２００１試験来診７回目、２９日目（最後の注入の７～１０日後）には、試験治療を中断したまたは試験早期から中止した対象についてのデータが含まれる。重症腎機能障害（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）を伴う対象は、集計分析から除外される。予定された試験日［Ｘ］：ＡＥＧＩＳ－Ｉ来診／２００１来診－２日目：２ａ／３、８日目：３／４、１５日目：４／５、２２日目：５／６、２９日目：６／７。 ＡＥＧＩＳ－Ｉの集合箱ヒゲ図ならびに血管造影および第１の用量の間の時間、腎機能、来診および治療（安全性対象集団）によるベースライン値（中央測定施設）からの２００１年血清クレアチニンの変化を示す図である。Ａ：サブグループ：１２～＜２４時間；Ｂ：サブグループ：２４～＜４８時間；Ｃ：サブグループ：＞＝４８時間。ｅＧＦＲ＝推定糸球体ろ過率。注：各箱の末端は、上方および下方四分位数を表し、中央値は、箱の内側の横線によりしるし付けされ、円（ＣＳＬ１１２）および四角（プラセボ）は、平均値を表す。２つの垂直のひげは、それぞれ、下方および上方四分位数から最小および最大の非外れ値に伸びている。外れ値は、各ひげの終わりを超えて個別のデータポイントとして示される。傾向をより良く同定するために、Ｙ－軸は、切断されており、その結果、極値は示されない。ＣＳＬ１１２－２００１試験来診７回目、２９日目（最後の注入の７～１０日後）には、試験治療を中断したまたは試験早期から中止した対象についてのデータが含まれる。重症腎機能障害（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）を伴う対象は、集計分析から除外される。予定された試験日［Ｘ］：ＡＥＧＩＳ－Ｉ来診／２００１来診－２日目：２ａ／３、８日目：３／４、１５日目：４／５、２２日目：５／６、２９日目：６／７。 ＡＥＧＩＳ－Ｉの集合箱ヒゲ図ならびに血管造影および第１の用量の間の時間、腎機能、来診および治療（安全性対象集団）によるベースライン値（中央測定施設）からの２００１年血清クレアチニンの変化を示す図である。Ａ：サブグループ：１２～＜２４時間；Ｂ：サブグループ：２４～＜４８時間；Ｃ：サブグループ：＞＝４８時間。ｅＧＦＲ＝推定糸球体ろ過率。注：各箱の末端は、上方および下方四分位数を表し、中央値は、箱の内側の横線によりしるし付けされ、円（ＣＳＬ１１２）および四角（プラセボ）は、平均値を表す。２つの垂直のひげは、それぞれ、下方および上方四分位数から最小および最大の非外れ値に伸びている。外れ値は、各ひげの終わりを超えて個別のデータポイントとして示される。傾向をより良く同定するために、Ｙ－軸は、切断されており、その結果、極値は示されない。ＣＳＬ１１２－２００１試験来診７回目、２９日目（最後の注入の７～１０日後）には、試験治療を中断したまたは試験早期から中止した対象についてのデータが含まれる。重症腎機能障害（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）を伴う対象は、集計分析から除外される。予定された試験日［Ｘ］：ＡＥＧＩＳ－Ｉ来診／２００１来診－２日目：２ａ／３、８日目：３／４、１５日目：４／５、２２日目：５／６、２９日目：６／７。 ＡＥＧＩＳ－Ｉの集合箱ヒゲ図ならびに腎機能、来診および治療（安全性対象集団）によるベースライン値（中央測定施設）からの２００１血清クレアチニンの変化を示す図である。ｅＧＦＲ＝推定糸球体ろ過率である。注：各箱の末端は、上方および下方四分位数を表し、中央値は、箱の内側の横線によりしるし付けされ、円（ＣＳＬ１１２）および四角（プラセボ）は、平均値を表す。２つの垂直のひげは、それぞれ、下方および上方四分位数から最小および最大の非外れ値に伸びている。外れ値は、各ひげの終わりを超えて個別のデータポイントとして示される。ＣＳＬ１１２－２００１試験来診７回目、２９日目（最後の注入の７～１０日後）には、試験治療を中断したまたは試験早期から中止した対象についてのデータが含まれる。重症腎機能障害（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）を伴う対象は、集計分析から除外される。予定された試験日［Ｘ］：ＡＥＧＩＳ－Ｉ来診／２００１来診－２日目：２ａ／３、８日目：３／４、１５日目：４／５、２２日目：５／６、２９日目：６／７。 ベースライン、来診２、３および６回目に、ＣＳＬ１１２＿２００１（実施例３）からＣＳＬ１１２（６ｇ）を投与されている患者母集団から、ＡＥＧＩＳ－Ｉ（実施例１）からＣＳＬ１１２を投与されている患者における、総コレステロール引き抜き能ＣＥＣ（％）を示す図である。 ベースライン、来診２、３および６回目に、ＣＳＬ１１２＿２００１（実施例３）からＣＳＬ１１２（６ｇ）を投与されている患者母集団から、ＡＥＧＩＳ－Ｉ（実施例１）からＣＳＬ１１２を投与されている患者における、コレステロールＡＢＣＡ１非依存性ＣＥＣ引き抜き能（％）を示す図である。 ベースライン、来診２、３および６回目に、ＣＳＬ１１２＿２００１（実施例３）からＣＳＬ１１２（６ｇ）を投与されている患者母集団から、ＡＥＧＩＳ－Ｉ（実施例１）からＣＳＬ１１２を投与されている患者における、コレステロールＡＢＣＡ１依存性ＣＥＣ引き抜き能（％）を示す図である。
いくつかの態様では、本発明は、再構成されたＨＤＬ（ｒＨＤＬ）製剤の投与が、急性ＭＩ患者を治療する上で有用となり得るという発見を前提としている。より詳細には、ＣＳＬ１１２のようなｒＨＤＬ製剤の注入毎週四（４）回は、有効であり、耐容性があり、肝もしくは腎機能におけるいかなる有意な変更または他の安全性上の懸念をも伴わない。ＣＳＬ１１２のような製剤は、患者への投与後にコレステロール引き抜き（ＣＥＣ）を増強する。この効果は、正常な腎機能および軽度の腎機能障害を伴う急性ＭＩ患者について示されている（実施例１を参照のこと）。
いくつかの態様では、本発明は、中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）を伴う患者への再構成されたＨＤＬ（ｒＨＤＬ）製剤の投与によって、コレステロール引き抜き（ＣＥＣ）が増強されるという発見に関する。ＣＥＣに対する類似の効果は、実施例１に示される結果によると、ｒＨＤＬ製剤の投与後に、健常者および中等度の腎機能障害患者において観察された。さらに、ｐｒｅ－β１－ＨＤＬの増加は、正常な腎機能を伴う患者の場合よりも中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）を伴う患者の場合の方が大きかった（実施例２を参照のこと）。これらの結果は、治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験しなかったＭｏｄ ＲＩ対象において得られた。したがって、いくつかの態様では、本発明は、これまでＭＩイベントを経験したことがない患者、または最近ＭＩイベントを経験していない患者への再構成されたＨＤＬ（ｒＨＤＬ）製剤の投与によって、コレステロール引き抜き（ＣＥＣ）が増強され、したがって、ＭＡＣＥのリスクを低下させるのに有用となり得るという発見に関する。かかる対象は、中等度の腎機能障害、軽度の腎機能障害、または正常な腎機能を有し得る。さらなる実施形態では、実施例３に示されたデータは、Ｍｏｄ
ＲＩを伴う対象へのｒＨＤＬの投与の安全性および効能を示し、これらの患者は、まだ
対応されない重要な医学上の必要性を有するＭＩ患者の重要な高リスクサブセットとなっている。
理論に縛られることを望むわけではないが、Ｍｏｄ ＲＩ患者において達成されたこれらの結果は、二重の意味で臨床的に有意義である。初めに、急性ＭＩ患者におけるＣＥＣに対するｒＨＤＬの効果は、Ｍｏｄ ＲＩ患者において反復させることができるということが確認されている。さらに、ＣＥＣの増加が、急性ＭＩ患者でなかった患者において、ｒＨＤＬ投与後に観察されたという事実は、ｒＨＤＬの使用が、ＣＥＣを増加させるその能力に基づいて、ＭＡＣＥのリスクを低下させることを裏付けている。
本明細書に開示される通り、いくつかの態様では、本発明は、急性ＭＩイベント後のヒトの患者の治療を提供する。ＭＩは、通常、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、または冠動脈疾患、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心室性不整脈および／または心室細動を含めた関連疾患、障害もしくは状態の結果である。ＣＨＤは、心筋の潜在的に致命的な破壊である、心筋梗塞（ＭＩ）をもたらすおそれがある、冠動脈におけるコレステロールの徐々の蓄積によって生じる。
急性冠症候群（ＡＣＳ）とは、ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）の場合の臨床像から非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）または不安定狭心症（ＵＡ）において見出される臨床像までに及ぶ臨床像のスペクトルを意味する。これは、動脈硬化性プラークの破裂または侵食および梗塞関連動脈の部分的なもしくは完全な血栓症をほぼ常に伴う。
本明細書において一般に用いられる通り、「主要有害心臓イベント」または「ＭＡＣＥ」には、心血管死、致死性もしくは非致死性ＭＩ、ＵＡ、致死性もしくは非致死性脳卒中、血行再建手順の必要性、心不全、心停止の蘇生、および／または虚血の新たな客観的証拠、ならびにこれらのイベント型のそれぞれに属するイベントのすべてのサブカテゴリー（例えば、ＳＴＥＭＩおよびＮＳＴＥＭＩ、緊急の入院を要するＵＡの考証）が含まれる。いくつかの実施形態では、ＭＡＣＥは、心血管死、致死性もしくは非致死性ＭＩ、（緊急の入院を要するＵＡを含めた）ＵＡ、致死性もしくは非致死性脳卒中、および／または血行再建のリスクまたは血行再建に伴う危険である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣＥは、心血管死、致死性または非致死性ＭＩ、および虚血性脳卒中である。いくつかの実施形態では、ＭＡＣＥは、心血管死、致死性または非致死性ＭＩ、例えば、ＭＩである。いくつかの実施形態では、ｒＨＤＬのような製剤により冠動脈心疾患を治療するまたは予防する（または冠動脈心疾患のリスクを低下させる、または急性ＭＩがあった患者もしくは急性ＭＩがなかった患者、または治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していない患者を含めて、ＭＡＣＥのリスクがある患者を治療する）ことによって、ＭＡＣＥの発生の可能性が低くなり、ＭＡＣＥの発生が遅延し、かつ／またはＭＡＣＥの重症度が下がる。これらのそれぞれの場合、ＭＡＣＥに対する効果は、一般にＭＡＣＥに対する効果（例えば、ＭＡＣＥのすべてのタイプの発生の可能性の低下）、ＭＡＣＥの１つもしくはそれ以上の特定のタイプに対する効果、例えば、死亡、非致死性ＭＩ、緊急の入院を要するＵＡ、非致死性脳卒中、または血行再建手順についての必要性または血行再建手順に関するリスク、またはその組み合わせの可能性の低下に関することもある。
本明細書に記載したいくつかの態様によれば、ｒＨＤＬ製剤は、ｉ）最近ＭＩを経験した（すなわち、治療開始前の７日以内にＭＩを経験した）患者においてさらなるＭＡＣＥのリスクを低下させるまたは（ｉｉ）ＭＩを経験していない、もしくは最近ＭＩイベントを経験していない（すなわち、治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していない）患者においてＭＡＣＥのリスクを低下させることにおける使用のためである。これらの文脈において、ＭＡＣＥのリスクを低下させるとは、ＭＡＣＥの発生の可能性を低くする、ＭＡＣＥの発生を遅延させる、および／またはＭＡＣＥの重症度を下げることを意味し得
る。これは、ＣＥＣを増加させることにより起こり得；したがって、好ましい実施形態では、ＭＡＣＥのリスク（またはさらなるＭＡＣＥのリスク）の低下は、ＣＥＣの増加、より好ましくは、ＡＢＣＡ１－依存性ＣＥＣの増加に伴う。
ＭＡＣＥのリスクがある患者には、ＭＩを経験した患者、および冠動脈心疾患または上記に記載した関連疾患を伴う患者が含まれる。かかる患者は、本発明において対象として特に想定される。
用語「心筋梗塞」（「急性心筋梗塞」、「急性ＭＩ」または「ＡＭＩ」とも称する）は、当技術分野で十分に理解され、より一般的に使用される用語「心臓発作」と同義である。血流が、心筋への損傷を引き起こす心臓の一部を停止する場合、急性ＭＩは起こる。急性ＭＩは、心不全、（重篤なタイプを含めて）不規則な心拍、心原性ショック、または心停止を引き起こすおそれがある。
急性ＭＩの主な原因は、冠動脈疾患であり、急性ＭＩは、動脈硬化性プラークの破裂によって引き起こされる冠動脈の封鎖によってしばしば生じる。危険因子には、高血圧、喫煙、糖尿病、運動不足、肥満、高血中コレステロール、不十分な食事、および過剰なアルコール摂取が含まれる。
急性ＭＩは、心電図（ＥＣＧ、これにより、急性ＭＩがＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）または非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）であるか否かを決定することができる）、血液検査（例えば、トロポニンを検出するため）および冠血管造影図により一般に診断される。したがって、急性ＭＩ患者は、ＳＴＥＭＩまたはＮＳＴＥＭＩを経験するおそれがある。急性ＭＩを決定するための認識される基準は、例えば、Ｔｈｙｇｅｓｅｎらにおいて記載される３０。
理論に縛られずに、（これらの例で示される通り）ｒＨＤＬの投与によって生じるＣＥＣの増加は、動脈硬化性プラークからコレステロールの引き抜き、およびＭＡＣＥの可能性の結果的な低下に関連すると考えられる。
本明細書で使用される場合、「治療している」または「治療する」または「治療」とは、疾患または状態の１種もしくはそれ以上の既存のまたは前もって同定された病態もしくは症状を少なくとも部分的に（ｐａｒｔｙ）除去するまたは軽快させる治療介入を意味する。いくつかの実施形態では、急性ＭＩイベント後の治療は、さらなるＭＩイベントの可能性を、少なくとも部分的にもしくは一時的に防止するまたは抑制する、または低下させることができる。
疾患または状態のいくつかの症状が、現れまたは持続し、疾患、状態もしくは症状の完全なまたは絶対的な除去、軽快、予防または抑制を要さない場合でも、治療は行われることが考えられ得るということが理解されよう。
本明細書で言及した通り、任意のパラメーターにおける「減少」または「増加」は、通常、任意の量によるものであるが、好ましくは、統計的に有意な量によるものであり、参照される治療の非存在下のパラメーターに関してである。例えば、ＭＡＣＥのリスクの低下（例えば、ＭＡＣＥの発生の可能性の低下またはＭＡＣＥの重症度の低下）は、本明細書に記載した治療の非存在下のＭＡＣＥのリスク（例えば、ＭＡＣＥの発生の可能性またはＭＡＣＥの重症度）と比較した場合のＭＡＣＥのリスクの低下である。この減少または低下は、任意の量（例えば、５、１０、１５、２０、２５、５０％、またはそれ以上）によるものとなり得る。同様に、リスクの低下が、ＭＡＣＥの発生の遅延として明らかである場合、この遅延は、本明細書に記載した治療の非存在下のＭＡＣＥのタイミングに関し
てであり、任意の量（例えば、１、２、３、４、５、または６カ月、もしくはそれ以上、または１、２、５，または１０年、もしくはそれ以上の遅延、例えば、１カ月～１０年の遅延）によるものとなり得るが、好ましくは、統計的に有意な遅延である。
本発明のいくつかの態様では、ヒトの患者は、急性ＭＩイベントの７日以内に治療される。他の態様において、ヒトの患者は、ＭＩイベントがない、または最近ＭＩイベントがない、すなわち、治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していない（すなわち、治療開始時に、患者が、ＭＩイベントがあってから７日よりも長期である）。上記で論じられる通り、ＭＩ診断は、ルーチン的である。いくつかの実施形態では、ヒトの患者は、治療開始前の８、９、もしくは１０日またはそれ以上の期間内に、または治療開始前の２、３、もしくは４週間、またはそれ以上の期間内に、または治療開始前の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２カ月、またはそれ以上の期間内に、または治療開始前の１、２、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０年の期間内にＭＩイベントを経験していない。あるいは、ヒトの患者は、上記で参照した期間中に１回起こったＭＩイベントと診断されてない。
患者が、冠動脈心疾患、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心室性不整脈および／または心室細動に罹患しているから、または患者が、（過去７日以内に急性ＭＩを有するものを含めて）急性ＭＩを有するおそれがあるからのような、任意の理由により、患者は、ＭＡＣＥのリスクがあり得る。あるいはまたはさらに、患者は、ＭＡＣＥについての１つまたはそれ以上の他の危険因子を有し得、例えば、患者は：
・ ４５歳またはそれ以上（例えば、少なくとも５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、または８５歳）となり；
・ 喫煙し；
・ 高血圧（１４０／９０ｍｍＨｇまたはそれ以上）であり；
・ 血中コレステロールまたはトリグリセリドレベルが高く、例えば、高低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール（空腹ＬＤＬ－コレステロール値が１６０～１９９ｍｇ／ｄＬもしくは４．１～４．９ｍｍｏｌ／Ｌ）または高トリグリセリドレベルであり；
・ 糖尿病を有し；
・ ＭＩの家族歴があり；
・ 身体的に非活動的であり；
・ 肥満（例えば、ＢＭＩが３０またはそれ以上）であり得る。
治療しようとするヒトの患者は、患者の腎機能に関して任意の状態を有し得る。好ましい例には、正常な腎機能、軽度の腎機能障害および中等度の腎機能障害を伴う患者が含まれる。腎機能障害は、急性冠症候群において一般的に同時に起こる状態であり、対象のおよそ３０％が、ステージ３の慢性腎疾患を有する。腎機能は、Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ Ｅｑｕａｔｉｏｎ（例えば、Ｌｅｖｅｙ、２００９年Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ５月５日；１５０巻（９号）：６０４～６１２頁を参照のこと）を使用してルーチン的に決定され、腎機能の状態と相関する推定糸球体ろ過率（ｅＧＦＲ）の値を得る（例えば、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）ＣＫＤ Ｗｏｒｋ Ｇｒｏｕｐ．ＫＤＩＧＯ ２０１２ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ
Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｔｅｒ、Ｓｕｐｐｌ．２０１３年；３巻：１～１５０頁を参照のこと）。糸球体ろ過率（ＧＦＲ）は、健常および疾患において腎機能の最良の全指数と考えられる。正常な腎機能（腎機能ステージ１）は、ｅＧＦＲ≧９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２として一般に定義される。軽度の腎機能障害（腎機能ステージ２）を伴う患者は、ｅＧＦＲが≧６０～＜９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２であり、中等度の腎機能障害を伴う患者は、ｅＧＦ
Ｒが≧３０～＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２である。中等度の腎機能障害を伴う患者は、ｅＧＦＲが≧４５～＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２（腎機能ステージ３ａ）である患者およびｅＧＦＲが≧３０～＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２（腎機能ステージ３ｂ）である患者にさらに分類することができる。重症腎機能障害を伴う患者は、ｅＧＦＲが≧１５～＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２（腎機能ステージ４）であり、ｅＧＦＲが＜１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２（腎機能ステージ５）を有する患者は、腎不全となると考えられる。
他で述べた通り、好ましい実施形態では、ｒＨＤＬ治療は、腎機能における実質的な変更をもたらさないが、ｒＨＤＬ治療が始まる前に腎機能障害、例えば、軽度もしくは中等度の腎機能障害を有する患者は、本発明に従って治療することができる。
いくつかの実施形態では、急性心筋イベントの７日以内に治療されるヒトの患者は、正常な腎機能、軽度の腎機能障害、または中等度の腎機能障害を有する。
いくつかの実施形態では、これまでＭＩイベントを経験したことがない、または最近ＭＩイベントを経験していない（すなわち、治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験していない）ヒトの患者は、中等度の腎機能障害を有する。他の実施形態では、かかる患者は、軽度の腎機能障害を有する。他の実施形態では、かかる患者は、正常な腎機能を有する。詳細な実施形態では、治療は、実施例２および実施例３において例示される通り、中等度の腎機能障害を伴う患者のものである。
本発明の文脈内で、用語「再構成されたＨＤＬ（ｒＨＤＬ）製剤」とは、通常、血漿中に存在する高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）と機能的に同様の、それと類似の、それに対応するもしくはそれを模倣する任意の人工的に製造されたリポタンパク質製剤または組成物を意味する。ｒＨＤＬ製剤には、これらの範囲内で、「ＨＤＬ模倣体」および「合成ＨＤＬ粒子」が含まれる。ｒＨＤＬ製剤は、適切には、アポリポタンパク質、脂質、安定剤、場合により界面活性剤を含む。ｒＨＤＬ製剤の詳細な実施形態は、以下に、より詳細に論じる。ｒＨＤＬ製剤の詳細な好ましい実施形態は、「ＣＳＬ１１２」として本明細書で言及される。国際公開ＷＯ２０１２／００００４８、ＷＯ２０１３／０９０９７８およびＷＯ２０１４／０６６９４３に参照がなされ、これらは、ＣＳＬ１１２製剤の詳細な例を提供する。
適切には、前述の態様の治療の方法（例えば、患者は、急性心筋イベントの約７日以内に治療される）には、急性ＭＩイベントの約七（７）日以内のヒトの患者へのｒＨＤＬ製剤の初回量の投与が含まれる。これは、急性ＭＩイベントの数時間（例えば、４、６、１２もしくは１８時間）後、または急性ＭＩイベントの１、２、３、４、５、６もしくは７日後（またはこれらの間の任意の時間単位の期間）の初回の投与を含んでもよい。好ましくは、治療には、急性ＭＩイベントの約五（５）日以内のヒトの患者へのｒＨＤＬ製剤の初回量の投与が含まれる。
患者が急性ＭＩの７日以内に治療されない場合（例えば、患者が、ＭＩを有していない、または最近ＭＩを有していないため）、初回量は、任意の適当な時間で投与することができる。
詳細な実施形態では、ヒトの患者は、血管造影用の造影剤を投与される場合もある。そのような実施形態では、ｒＨＤＬ製剤の初回量は、造影剤の投与の１２時間後よりも遅く行う。
続いて、ｒＨＤＬ製剤の同じまたは異なる投与量は、約２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０週間の場合、１週間当たり１回またはそれ以上ヒトの患者に投与してもよ
い。続いて、好ましい形態では、ｒＨＤＬ製剤の同じ投与量は、約４週間の場合週１回ヒトの患者に投与される。治療期間は、ｒＨＤＬの初回量の投与から最終の注入後１週間までの時間として定義することができる。（例えば、患者が、ＭＩを有していないまたは最近ＭＩを有していないため）患者が、急性ＭＩの７日以内に治療されない場合、これは、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６カ月までもしくは少なくとも１、２、３、４、５、６カ月または少なくとも１、２、３、４、５年までまたは少なくとも１、２、３、４、５年継続することができる。
好ましくは、ｒＨＤＬ製剤は、注入として静脈内に（ＩＶ）投与される。ＩＶ注入は、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５または４時間の期間にわたって行うことができる。詳細な実施形態では、ＩＶ注入は、約２時間の期間にわたって行う。いくつかの実施形態では、ｒＨＤＬ製剤中のアポ－ＡＩのようなアポリポタンパク質の量は、２ｇ（「低用量」と称される）でも６ｇ（「高用量」と称される）でもよい。したがって、これらの実施形態の注入の好ましい速度は、１時間当たりアポ－ＡＩ約１ｇ～３ｇである。
好ましい形態では、ｒＨＤＬ製剤は、毎週２時間の静脈内注入として連続４週間投与される。治療期間は、ｒＨＤＬの初回量の投与から最終の注入後１週間までの時間として定義することができる。患者が、ＡＭＩの７日以内に治療されない場合（例えば、患者が、ＭＩを有していないまたは最近ＭＩを有していないため）、これは、例えば、１、２、３、４、５、６カ月までもしくは少なくとも１、２、３、４、５、６カ月、または１、２、３、４、５年までもしくは少なくとも１、２、３、４、５年継続することができる。
本発明の特徴は、前述の態様の方法によって、例えば、急性ＭＩイベント後、ヒトの患者においてコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）が増加するということである。コレステロール引き抜き能は、肝臓に輸送するために動脈硬化性プラークから過剰のコレステロールを除去するＨＤＬの能力を評価するＨＤＬ機能のｅｘ－ｖｉｖｏ測度である。ＣＥＣは、ＨＤＬ－Ｃとは無関係であるＭＡＣＥと相関するものであるが、それによって、ＣＥＣを増加させるまたは改善するｒＨＤＬ製剤は、プラーク面積率を減少させ、脆弱なプラークを安定させることができ、これは、ＨＤＬ単独で上昇するよりも有益な効果となり得る。
適切には、ＣＥＣは、好ましくは、％／４時間として測定されるまたは表される総コレステロール引き抜き能である。一実施形態では、ＣＥＣは、算術平均値が少なくとも約１２で測定される。好ましくは、ＣＥＣは、ＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能（好ましくは、％／４時間として測定されるまたは表される）を含み、算術平均が、少なくとも約５である。コレステロール引き抜きアッセイは、ｄｅ ｌｅ Ｌｌｅｒａ－Ｍｏｙａら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２０１０年；３０－７９６－８０１に記載されるような、Ｊ７７４マクロファージを使用して、アポＢ－除去血清サンプルにおいて行うことができる。
適切には、本明細書に開示される方法は、少なくとも約１．５倍、約２．５倍まで総コレステロール引き抜き能を増加させる。ＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能の増加は、少なくとも約３倍および約５倍までとなり得る。（循環アポ－ＡＩレベルの増加と比較してもより大きな）ＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能のこのより大きな増加は、ＣＳＬ１１２が、循環アポＡ－Ｉの量だけでなく、アポＡ－Ｉ当たりでＡＢＣＡ１－依存性引き抜きを増加させることもできることを示唆する。ＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能のための循環アポＡ－Ｉプールの「比活性」は、注入の終了時にＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能／アポＡ－Ｉ比として算出することができる。例として、ＣＳＬ１１２を注入すると、プラセボ群（０．０２）と比較して、２ｇ用量群（０．０５）の比が、２．５１倍増加し、６ｇ用量群（０．０３５）の比が１．７８
倍増加した。ＡＢＣＡ１－依存性引き抜き能力の上昇は、アポＡ－Ｉの上昇よりも高かった。理論に縛られることを望まないが、ＣＳＬ１１２注入によって、物質量が上昇するだけでなく、アポＡ－Ｉプールの機能性も高まることが推測される。ＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能／アポＡ－Ｉ比は、プラセボと比較してＣＳＬ１１２の用量２ｇおよび６ｇの両方で上昇した。
適切には、ＣＥＣの増加は、ヒトの患者の肝もしくは腎機能において実質的な変更を伴わない、またはもたらさない。
肝機能（複数可）の指示薬の非限定的な例には、アラニンアミノトランスフェラーゼ活性（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）活性および／またはビリルビンレベルが含まれる。これらの指示薬の測定は、当技術分野で周知であり（例えば、Ｆｉｓｃｈｂａｃｈ ＦＴ、Ｄｕｎｎｉｎｇ ＭＢ ＩＩＩ編．（２００９年）。Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｔｅｓｔｓ、第８版．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと）、医療検査室においてルーチン的に行われる。これらの指示薬を測定するためのキットは、市販されている。通常、肝および／または腎機能は、ｒＨＤＬ製剤の投与後に測定される。これによって、例えば、機能の変更が起こっているか否かを決定するために、ｒＨＤＬ製剤の投与前に肝および／または腎機能と比較することができる。肝および／または腎機能における実質的な変更の回避は、有利である。治療前に観察される肝および／または腎機能のレベルを維持することが好ましく、例えば、ｒＨＤＬ治療が、肝および／または腎機能におけるいかなる変更をももたらさないことが好ましい。いくつかの実施形態では、肝および／または腎機能のレベルは、改善し得る（すなわち、治療の非存在下においてよりも、より良い肝および／または腎機能の適応を生じる）が、任意のイベントにおいて、肝および／または腎機能の実質的な低下を回避することが好ましい。
いくつかの実施形態では、これらの方法は、（ｉ）ｒＨＤＬ製剤の投与後に、場合により、（ｉｉ）ｒＨＤＬ製剤の投与前にも、肝および／または腎機能を測定する工程をさらに含むことができる。ｒＨＤＬ製剤の投与前および投与後の腎および／または肝機能パラメーターは、肝および／または腎機能における変更が生じるか否かを決定するために、比較することができる。かかる方法は、いくつかの実施形態では、ヒトの患者から得られた適当なサンプル（例えば、血液、血清、血漿）を得る工程をさらに含むことができる。
いくつかの実施形態では、肝機能における実質的な変更は、正常値範囲の上限（ＵＬＮ）の約２もしくは３倍を超えるＡＬＴ；またはＵＬＮの少なくとも１．５～２倍の、総ビリルビンの増加である。したがって、好ましくは、ヒトの患者は、ＡＬＴが、ｒＨＤＬ治療前もしくはｒＨＤＬ治療後に、正常値範囲の上限（ＵＬＮ）の約２または３倍を超えない。さらに好ましくは、ヒトの患者は、総ビリルビンが、ｒＨＤＬ治療前またはｒＨＤＬ治療後に、ＵＬＮの少なくとも１．５～２倍でない。いくつかの好ましい実施形態では、ＡＬＴは、治療前および治療後に、依然としてほぼ一定である（例えば、治療前の値が依然として１０％または２０％以内のままである）。
腎毒性は、血清クレアチニンレベルによって定義することができる。いくつかの実施形態では、腎機能における実質的な変更は、ベースライン値の約１．２～１．５倍以上の血清クレアチニンである。したがって、好ましくは、ヒトの患者は、血清クレアチニン値が、ｒＨＤＬ治療前またはｒＨＤＬ治療後に、ベースライン値の約１．２～１．５倍以上でない。いくつかの好ましい実施形態では、血清クレアチニン値は、治療前および治療後に、依然としてほぼ一定のままである（例えば、依然として治療前の値が１０％または２０％以内のままである）。
さらにまたはあるいは、腎毒性は、糸球体ろ過率（ｅＧＦＲ）の減少によって定義することができる。ヒトの正常な糸球体ろ過率（ｅＧＦＲ）は、少なくとも約９０ｍＬ／分／ｍ２（例えば、少なくとも約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）である。これは、ＣＫＤ－ＥＰＩ式を使用して算出することができる（例えば、Ｌｅｖｅｙ、２００９年 Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ Ｍａｙ ５；１５０巻（９号）：６０４～６１２頁を参照のこと）。ｅＧＦＲおよび腎疾患の間の相関は、当技術分野で十分に確立され、標準化されている（例えば、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）ＣＫＤ Ｗｏｒｋ Ｇｒｏｕｐ．ＫＤＩＧＯ ２０１２ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｔｅｒ．、Ｓｕｐｐｌ．２０１３年；３巻：１～１５０頁を参照のこと）。したがって、腎機能における実質的な変更は、実質的に９０ｍＬ／分／ｍ２未満（例えば、実質的に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満）のｅＧＦＲとして測定される。軽度の腎機能障害は、通常、ｅＧＦＲ約６０ｍＬ／分／ｍ２以上（例えば、約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上）を伴う。
上記で述べた通り、本発明は、正常な腎機能、軽度の腎機能障害および中等度の腎機能障害を伴う患者に関連する。したがって、ｅＧＦＲが、ｒＨＤＬ治療前に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満である患者（例えば、軽度もしくは中等度の腎機能障害を有する患者）は、ｒＨＤＬ治療後に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満であるｅＧＦＲを有し得、そのｅＧＦＲレベルは、治療により引き起こされないことが理解される。したがって、このような場合には、ｒＨＤＬ治療は、単にｅＧＦＲが９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満であることに基づいて、本明細書で使用される「腎機能における変更」を引き起こすとはみなされない。したがって、治療によって、腎機能における変更がもたらされているか否かを決定するために、治療前に患者の腎機能を知ることは有用となり得る。
したがって、例えば、ヒトの患者が、ｒＨＤＬ治療前に、ｅＧＦＲが実質的に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満でない場合、前記患者は、好ましくは、ｒＨＤＬ治療後にｅＧＦＲが実質的に９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満でない。さらに、ヒトの患者が、ｒＨＤＬ治療前にｅＧＦＲが実質的に６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満でなく、前記患者は、好ましくは、ｒＨＤＬ治療後にｅＧＦＲが、実質的に６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満でない。同様に、ヒトの患者が、ｒＨＤＬ治療前にｅＧＦＲが実質的に３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満でない場合、前記患者は、好ましくは、ｒＨＤＬ治療後にｅＧＦＲが実質的に３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満でない。言い換えるならば、好ましい実施形態では、ｒＨＤＬ治療は、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）ＣＫＤ Ｗｏｒｋ Ｇｒｏｕｐ．ＫＤＩＧＯ ２０１２ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｔｅｒ．、Ｓｕｐｐｌ．２０１３年；３巻：１～１５０頁において使用されるおよび本明細書の他で参照される、標準的な定義によれば、患者の腎臓の状態に変化をもたらさない。
腎疾患モデルが、上記群の患者をいくつかの別々のカテゴリーに適用され、ｅＧＦＲ値が継続するならば、ｒＨＤＬ治療前のｅＧＦＲと比較して、ｒＨＤＬ治療後のｅＧＦＲの１０または２０または３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２、もしくはそれ以上の変化（例えば、ｒＨＤＬ治療後のｅＧＦＲの１０または２０または３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２、もしくはそれ以上の減少）に基づいて、腎機能における実質的な変更を決定するのに有用となり得る。例として、患者は、好ましくは、ｒＨＤＬ治療後のｅＧＦＲが、ｒＨＤＬ治療前のｅＧＦＲの１０、２０または３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以内である。例えば、患者は、
ｒＨＤＬ治療後のｅＧＦＲが、治療前のｅＧＦＲの３０、２０または１０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以内である腎機能の実質的な変更がないと考えられる。
あるいは、腎毒性は、腎代替療法の必要性として定義され得る。
適切には、ｒＨＤＬ製剤は、アポリポタンパク質またはその断片を含む。アポリポタンパク質は、任意のアポリポタンパク質となり得、これは、天然のＨＤＬまたは再構成された高密度リポタンパク質／ｒＨＤＬの機能的な、生物学的活性構成成分である。通常、アポリポタンパク質は、アポＡ－Ｉ、アポＡ－ＩＩ、アポＡ－Ｖ、ｐｒｏ－アポＡ－Ｉのような血漿－由来のもしくは組換え型アポリポタンパク質またはアポＡ－Ｉ Ｍｉｌａｎｏのような変種である。好ましくは、アポリポタンパク質は、アポＡ－Ｉである。より好ましくは、アポＡ－Ｉは、野生型配列またはＭｉｌａｎｏ配列を含む、組換え由来である、あるいは、これは、ヒト血漿から精製される。アポリポタンパク質は、アポリポタンパク質の生物学的活性断片の形態となり得る。かかる断片は、天然のものでも、化学合成されても組換え型でもよい。ただの例として、アポＡ－Ｉの生物学的活性断片は、好ましくは、アポＡ－Ｉのレシチン－コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）刺激活性が、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは９５％から１００％であり、さらには、１００％を超える。
いくつかの一般的な実施形態では、アポリポタンパク質は、約５～約５０ｍｇ／ｍｌの濃度である。これには、５、８、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５および５０ｍｇ／ｍｌならびにこれらの量の間の任意の範囲が含まれる。アポリポタンパク質は、好ましくは、約２５～４５ｍｇ／ｍｌの濃度である。詳細な実施形態では、アポリポタンパク質は、好ましくは、約２５～４５ｍｇ／ｍｌの濃度のアポＡ－Ｉである。他の実施形態では、アポリポタンパク質は、約５～２０ｍｇ／ｍｌの濃度、例えば、約８～１２ｍｇ／ｍｌの濃度となり得る。いくつかの実施形態では、アポリポタンパク質は、アポＡ－Ｉであり、ｒＨＤＬ製剤中のその含有量は、約２５～４５ｍｇ／ｍＬである。他の実施形態では、再構成されたｒＨＤＬ製剤中のアポＡ－Ｉ含有量が、約５～５０ｍｇ／ｍＬであるように、ｒＨＤＬは、凍結乾燥後再構成される。凍結乾燥されたｒＨＤＬ製剤の再構成後のアポＡ－Ｉ含有量は、好ましくは、約２５～４５ｍｇ／ｍｌの濃度である。詳細な実施形態では、凍結乾燥されたｒＨＤＬ製剤の再構成後のアポＡ－Ｉ含有量は、約３０～４０ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、凍結乾燥されたｒＨＤＬ製剤の再構成後のアポＡ－Ｉ含有量は、約３０ｍｇ／ｍＬである。
一般に、ｒＨＤＬ製剤の投与される投与量は、体重ｋｇ当たり約１～約１２０ｍｇの範囲となり得る。好ましくは、投与量は、投与量８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、および７０ｍｇ／ｋｇを含めて、約５～約８０ｍｇ／ｋｇの範囲となり得る。
代替の実施形態では、ｒＨＤＬ製剤は、「固定された投与量」の製剤の形態であってよい。適切には、固定された投与量のアポリポタンパク質製剤は、任意の体重またはある体重の範囲における任意の体重のヒトの患者への投与後に治療的に有効である投与量である。したがって、ｒＨＤＬ製剤投与量は、「体重について調整される投薬」の場合に通常行うはずであるようにヒトの特定の体重に応じて算出、決定または選択されることはない。
それに反して、固定された投与量のアポリポタンパク質製剤は、任意の体重またはある体重の範囲における任意の体重のヒトの患者に投与される場合、アポリポタンパク質製剤のアポリポタンパク質構成物への曝露に関して、患者間の変動性の相対的な減少を示すはずである、投与量として決定される。患者間の変動性の相対的な減少は、患者母集団の体重について調整される投薬によって観察されるものまたはそれに伴うものと比較される。
曝露の変動性は、固定された投与量のアポリポタンパク質製剤の投与後の患者のアポリポタンパク質への曝露における変動に関して、表すまたは測定することができる。好ましくは、この変動性は、固定された投与量のアポリポタンパク質製剤が、ある範囲の体重にわたって、ヒトの患者に投与される場合に生じるはずの変動性を、固定された投与量の患者と同じ範囲の体重にわたって、ヒトの患者に投与される、体重について調整される投与量について生じるはずである変動性と比較したものである。いくつかの実施形態では、アポリポタンパク質への曝露は、平均曝露（例えば、平均または中央値曝露）、総曝露（例えば、曝露の時間にわたって積分された量）または最大曝露レベル（例えば、Ｃｍａｘ）として測定することができる。一般に、体重または体重の範囲は、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０もしくは２００ｋｇ、またはこれらの値間の任意の範囲である。好ましくは、体重または体重の範囲は、２０～２００ｋｇ、２０～６０ｋｇ、４０～１６０ｋｇ、５０～８０ｋｇ、６０～１４０ｋｇ、７０～８０ｋｇ、８０～１２０ｋｇ、１００～１８０ｋｇまたは１２０～２００ｋｇである。
適切には、変動性は、１００％未満、または、好ましくは、体重について調整される投薬によって生じる変動性９９％、９８％、９７％、９６％ ９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、または９０％、８５％もしくは８０％未満である。変動性は、それだけには限らないが、変動の係数（例えば、％ＣＶ）、標準偏差、標準誤差などとして含めた、当技術分野で公知の任意の統計的表示によって算出し、表すことができる。
著しく異なる体重の患者に固定された投与量のアポリポタンパク質製剤を投与したにも関わらず、アポリポタンパク質への患者の曝露は、驚くべきことに、均一である。したがって、固定された投与量のアポリポタンパク質製剤の治療効果が、体重について調整される投与量と比較して、実質的に損なわれないまたは減少しないことが提唱される。
ただの例として、体重の範囲６０～１２０ｋｇの患者に固定された投与量のアポリポタンパク質製剤を投与した後、アポリポタンパク質への総曝露における差がないことが示されている。さらに、アポリポタンパク質についてのＣｍａｘは、体重の範囲６０～１２０ｋｇに対して平均１６％まで減少した。
比較において、同じアポリポタンパク質製剤を用いた、体重について調整される投薬レジメン（ｒｅｇｉｍｅ）の場合、６０ｋｇ～１２０ｋｇまでの体重の倍加は、アポリポタンパク質の投与量の倍加およびアポＡ－Ｉ曝露の増加を要する。
固定された投与量のアポリポタンパク質製剤は、毎日、週２回、毎週、２週間毎または毎月を含めて、任意の適当な頻度で、複数の用量で投与することができる。固定された投与量のアポリポタンパク質製剤は、静脈内投与（例えば、ボーラスとしてまたは６０、９０、１２０もしくは１８０分にわたるような、ある期間にわたる連続的な注入により）のような、当技術分野で公知の投与の任意の経路により、筋肉内、腹腔内、直接冠動脈を含めた動脈内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑膜内、くも膜下腔内、経口、局所、または吸入経路により投与することができる。通常、固定された投与量のアポリポタンパク質製剤は、静脈内注入または注射によるような、非経口で投与される。
好ましい固定された投与量には、アポリポタンパク質０．１～１５ｇ、０．５～１２ｇ、１～１０ｇ、２～９ｇ、３～８ｇ、４～７ｇまたは５～６ｇが含まれる。特に好ましい固定された投与量には、アポリポタンパク質１～２ｇ、３～４ｇ、５～６ｇまたは６～７ｇが含まれる。詳細な固定された投与量の非限定的な例には、アポリポタンパク質０．２５ｇ、０．５ｇ、１ｇ、１．７ｇ、２ｇ、３．４ｇ、４ｇ、５．１ｇ、６ｇ、６．８ｇお
よび８ｇが含まれる。したがって、固定された投与量のｒＨＤＬ製剤のバイアルは、バイアル当たりのアポリポタンパク質含有量が０．２５ｇ、０．５ｇ、１、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、８または１０ｇである、凍結乾燥されたｒＨＤＬ製剤を、好ましくは含む。より好ましくは、アポリポタンパク質含有量は、バイアル当たり２、４、６、８、または１０ｇである。特に好ましいバイアルは、ｒＨＤＬ製剤６ｇまたはそれ以上を含む。
固定された投与量ＣＳＬ１１２ ｒＨＤＬ製剤の非限定的な例は、国際公開ＷＯ２０１３／０９０９７８において見出すことができる。
ｒＨＤＬ製剤中の脂質は、任意の脂質となり得、これは、天然に存在するＨＤＬまたは再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）の機能的な、生物学的活性構成成分である。かかる脂質には、リン脂質、コレステロール、コレステロール－エステル、脂肪酸および／またはトリグリセリドが含まれる。好ましくは、脂質は、少なくとも１種の荷電もしくは非荷電リン脂質またはその混合物である。
好ましい実施形態では、本発明によるｒＨＤＬ製剤は、界面活性剤および非荷電リン脂質の組み合わせを含む。代替の好ましい実施形態では、ｒＨＤＬ製剤は、荷電リン脂質を含むが、界面活性剤は全く含まない。さらなる好ましい実施形態では、ｒＨＤＬ製剤は、荷電および非荷電脂質ならびに界面活性剤を含む。
本明細書で使用される場合、中性リン脂質とも呼ばれる「非荷電リン脂質」は、生理的ｐＨで実効電荷が約０であるリン脂質である。非荷電リン脂質は、中性リン脂質の他のタイプが公知であるとしても、両性イオンとなり得、使用することができる。「荷電リン脂質」は、生理的ｐＨにおける実効電荷を有するリン脂質である。荷電リン脂質は、荷電リン脂質の単一タイプ、または２種もしくはそれ以上の異なる、通常、様－荷電リン脂質の混合物を含むことができる。いくつかの例では、荷電リン脂質は、負に荷電した糖リン脂質である。
ｒＨＤＬ製剤はまた、いくつかの非電荷脂質の混合物または非電荷脂質および荷電脂質の混合物のような、異なる脂質の混合物をも含むこともできる。リン脂質の例には、ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、ホスファチジルグリセリン（ＰＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびスフィノゴミエリン（ＳＭ）またはそれらの天然もしくは合成の誘導体が含まれる。天然の誘導体には、卵ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルグリセリン、ダイズホスファチジルコリン、水素化ダイズホスファチジルコリン、ダイズホスファチジルグリセリン、脳ホスファチジルセリン、スフィンゴ脂質、脳スフィンゴミエリン、卵スフィンゴミエリン、ガラクトセレブロシド、ガングリオシド、セレブロシド、セファリン、カルジオリピンおよびジセチルホスペート（ｄｉｃｅｔｙｌｐｈｏｓｐａｔｅ）が含まれる。合成の誘導体には、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジデカノイルホスファチジルコリン（ＤＤＰＣ）、ジエルコイルホスファチジルコリン（ＤＥＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＭＰＣ）、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジラウロイルホスファチジルグリセリン（ＤＬＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルグリセリン（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルグリセリン（ＤＯＰＧ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセリン（ＰＯＰＧ）、ジミリストイルホスファチジン酸（ＤＭＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）、ジステアロイルホスファチジン酸（ＤＳＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジオレオイルホスファチジ
ルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）、ジパルミトイルスフィンゴミエリン（ＤＰＳＭ）およびジステアロイルスフィンゴミエリン（ＤＳＳＭ）が含まれる。
リン脂質はまた、上記リン脂質のうちのいずれかの誘導体またはアナログとなり得る。最善の結果は、ホスファチジルコリンで得られ得る。他の実施形態では、本発明による製剤中の脂質は、スフィンゴミエリンおよびホスファチジルグリセリン（例えば、ＤＰＰＧ）のような、負に荷電したリン脂質である。
ｒＨＤＬ製剤は、スフィンゴミエリンおよびホスファチジルグリセリン（特に、ＤＰＰＧ）の混合物を含むことができる。これらの実施形態では、スフィンゴミエリンおよびホスファチジルグリセリンは、任意の適当な比、例えば、９０：１０～９９：１（ｗ：ｗ）、通常、９５：５～９８：２、最も通常には、９７：３で存在し得る。他の実施形態では、ｒＨＤＬ製剤は、スフィンゴミエリンおよびホスファチジルグリセリン（特に、ＤＰＰＧ）の混合物を含まない。
適切には、アポリポタンパク質：脂質のモル比は、通常、約１：２０～約１：１２０、好ましくは、約１：２０～約１：１００、より好ましくは、約１：２０～約１：７５（モル：モル）、特に、１：４５～１：６５である。この範囲には、約１：２５、１：３０、１：３５、１：４０、１：４５、１：５０、１：５５、１：６０、１：６５、１：７０、１：７５、１：８０、１：８５、１：９０、１：９５および１：１００のような、モル比が含まれる。アポリポタンパク質：脂質の特に有利な比は、１：４０～１：６５（モル：モル）である。これによって、本発明によるｒＨＤＬ製剤は、肝毒性を引き起こさないレベルで、脂質を含むことが保証される。
他の実施形態では、アポリポタンパク質：脂質のモル比は、約１：８０～約１：１２０の範囲となり得る。例えば、この比は、１：１００～１：１１５、または１：１０５～１：１１０となり得る。これらの実施形態では、モル比は、例えば、１：８０～１：９０、１：９０～１：１００、または１：１００～１：１１０となり得る。別の実施形態として、アポリポタンパク質：脂質のモル比は、約１：８０～約１：１２０の範囲とならない。
適切には、ｒＨＤＬ製剤は、安定剤を含む。通常、安定剤は、約１．０％～約６．０％の濃度、例えば、１．０、１．１、１．２または１．３％～５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、または６．０％の濃度、好ましくは、約１．０％～６．０％未満の濃度、例えば、約１．０％～５．９％の濃度（ｒＨＤＬ製剤ｗ／ｗ）で存在する。好ましくは、約３．０％～６．０％未満、例えば、約３．０％～５．９％未満、好ましくは、約４．０～５．９％、好ましくは、約４．０％～５．５％、好ましくは、４．３～５．３％、好ましくは、４．３～５．０％、最も好ましくは、４．６～４．８％（ｗ／ｗ）であり、前記製剤中で、アポリポタンパク質と脂質との間の比は、好ましくは、約１：２０～約１：７５であり、より好ましくは、約１：４５～約１：６５（モル：モル）である。凍結乾燥安定剤は、好ましくは、糖類（例えば、スクロースのような二糖類）である。
この比較的低量の安定剤は、腎毒性のリスクを低下することができる。これらの薬剤が、腎臓におけるクリアランスのための安定剤と競合することがあるため、これはまた、急性冠症候群療法（ＡＣＳ）中に造影剤を投与されている患者に特に適している。
好ましくは、安定剤は、「凍結乾燥安定剤」であり、これは、凍結乾燥中、タンパク質を安定させる物質である。好ましい凍結乾燥安定剤は、糖類を含む。例えば、スクロースのような二糖は、凍結乾燥安定剤として使用するための、特に適当な糖類である。使用することができる他の二糖には、果糖、トレハロース、マルトースおよび乳糖が含まれる。
二糖の他に、ラフィノースおよびマルトトリオースのような三糖を使用することができる。より大型のオリゴ糖はまた、適当となり得、例えば、マルトペンタオース、マルトヘキサオース（ｍａｌｔｏｈｅｘａｏｓｅ）およびマルトヘプタオース（ｍａｌｔｏｈｅｐｔａｏｓｅ）である。あるいは、ブドウ糖、マンノースおよびガラクトースのような単糖類を、使用することができる。これらのモノ－、ジ－、トリ－およびより大型のオリゴ糖は、単独でまたは互いに組み合わせて使用することができる。
他のいくつかの実施形態では、凍結乾燥安定剤は、糖アルコール、アミノ酸、または糖類および糖アルコールおよび／またはアミノ酸の混合物である。
詳細な糖アルコールは、マンニトールである。使用することができる他の糖アルコールには、イノシトール、キシリトール、ガラクチトール、およびソルビトールが含まれる。グリセリンのようなポリオールはまた、適し得る。
スクロースおよびマンニトールの混合物は、使用することができる。糖類および糖アルコールは、任意の適当な比、例えば、約１：１（ｗ：ｗ）～約３：１（ｗ：ｗ）、特に、約２：１（ｗ：ｗ）で混合することができる。２：１未満の比が、特に想定され、例えば、３：２未満である。通常、この比は、１：５を超え、例えば、１：２（ｗ：ｗ）を超える。いくつかの実施形態では、本製剤は、４％未満のスクロースおよび２％マンニトール（ｒＨＤＬ製剤のｗ／ｗ）、例えば、３％スクロースおよび２％マンニトールを含む。いくつかの実施形態では、本製剤は、４％スクロースおよび２％未満のマンニトールを含む。いくつかの実施形態では、本製剤は、４％未満のスクロースおよび２％未満のマンニトール、例えば、約１．０％～３．９％スクロースおよび約１．０％～１．９％（ｗ／ｗ）マンニトールを含む。
凍結乾燥安定剤として使用することができるアミノ酸には、プロリン、グリシン、セリン、アラニン、およびリジンが含まれる。修飾アミノ酸を、やはり使用することもでき、例えば、４－ヒドロキシプロリン、Ｌ－セリン、グルタミン酸ナトリウム、サルコシン、およびγ－アミノ酪酸である。プロリンは、凍結乾燥安定剤として使用するための、特に適当なアミノ酸である。いくつかの実施形態では、凍結乾燥安定剤は、糖類およびアミノ酸の混合物を含む。例えば、スクロースおよびプロリンの混合物を、使用することができる。糖類およびアミノ酸は、任意の適当な比、例えば、約１：１～約３：１（ｗ：ｗ）、特に、約２：１（ｗ：ｗ）で混合することができる。２：１未満の比が、特に想定され、例えば、３：２（ｗ：ｗ）未満である。通常、比は、１：５を超え、例えば、１：２（ｗ：ｗ）を超える。好ましくは、アミノ酸は、約１．０～約２．５％の濃度、例えば、１．０、１．２、または１．３～２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、または２．５％（ｒＨＤＬ製剤のｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、本製剤は、１．０％スクロースおよび２．２％プロリン、または３．０％スクロースおよび１．５％プロリン、または４％スクロースおよび１．２％プロリンを含む。アミノ酸を、糖類に加えて、等張液を維持することができる。重量モル浸透圧濃度が３５０ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇを超える溶液は、通常、高張であり、２５０ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇ未満の溶液は、通常、低張である。重量モル浸透圧濃度が２５０ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇ～３５０ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇである溶液は、通常、等張である。
アポリポタンパク質および凍結乾燥安定剤の間の比は、比が、約１：１～約１：７（ｗ：ｗ）であるように、通常調整される。より好ましくは、比は、約１：１～約１：３であり、特に、約１：１．１～約１：２である。したがって、詳細な実施形態では、ｒＨＤＬ製剤は、比が、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９または１：２（ｗ：ｗ）である。しかしながら、低量のタンパク質（例えば、＜２０ｍｇ／ｍＬ）がある詳細な実施形態の場合、アポ
リポタンパク質および凍結乾燥安定剤の間の比は、約１：７（ｗ：ｗ）と同程度、例えば、約１：４．５（ｗ：ｗ）に拡張することができると考えられる。
国際公開ＷＯ２０１４／０６６９４３に参照がなされ、これは、ＣＳＬ１１２ ｒＨＤＬ製剤に関連して、凍結乾燥安定剤の、非限定的で詳細な例および考察が提供される。
いくつかの場合による実施形態では、ｒＨＤＬ製剤は、界面活性剤を含む。界面活性剤は、ｒＨＤＬ製剤において使用するために適した、胆汁酸およびそれらの塩を含めた、任意のイオン性（例えば、陽イオン性、陰イオン性、両性イオン性）界面活性剤または非イオン性界面活性剤となり得る。イオン性界面活性剤は、胆汁酸およびそれらの塩、ポリソルベート（例えば、ＰＳ８０）、３－［（３－コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパン－スルフォネート（ＣＨＡＰＳ）、３－［（３－コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－２－ヒドロキシ－１－プロパンスルフォネート（ＣＨＡＰＳＯ）、セチルトリメチル－アンモニウムブロミド、ラウロイルサルコシン、ｔｅｒｔ－オクチルフェニルプロパンスルホン酸および４’－アミノ－７－ベンゾアミド－タウロコール酸を含むことができる。
胆汁酸は、コール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸またはウルソデオキシコール酸を含めた、通常、２４個の炭素を有する、ジヒドロキシル化もしくはトリヒドロキシル化ステロイドである。好ましくは、界面活性剤は、胆汁酸塩、例えば、コール酸塩、デオキシコール酸塩、ケノデオキシコール酸塩またはウルソデオキシコール酸塩である。特に好ましい界面活性剤は、コール酸ナトリウムである。界面活性剤の濃度、特に、コール酸ナトリウムの濃度は、好ましくは、０．３～１．５ｍｇ／ｍＬである。本発明のいくつかの実施形態では、ｒＨＤＬ製剤は、アポリポタンパク質約０．０１５～０．０３０ｇ／ｇのコール酸塩レベルを含む。胆汁酸濃度は、比色アッセイ（例えば、Ｌｅｒｃｈら、１９９６年、Ｖｏｘ Ｓａｎｇ．７１巻：１５５～１６４頁；Ｓｈａｒｍａ、２０１２年、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｍｅｄ．３巻（２号）、２８～３４頁；＆ Ｇａｌｌｓａｕｒｅｎ ｔｅｓｔ ｋｉｔ ａｎｄ Ｇａｌｌｓａｕｒｅｎ－Ｓｔｏｐｐｒｅａｇｅｎｓ（Ｔｒｉｎｉｔｙ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を参照のこと）を含めた、様々な方法を使用して決定することができる。本発明のいくつかの実施形態では、ｒＨＤＬ製剤は、比色アッセイによって決定された通り、コール酸塩レベル０．５～１．５ｍｇ／ｍＬを含む。
好ましい実施形態において、本明細書に開示されるｒＨＤＬ製剤は、ｐＨが、６～８の範囲であり、好ましくは、７～８の範囲内である。さらにより好ましくは、ｐＨは、７．３～７．７の範囲となる。
好ましい実施形態において、ｒＨＤＬ製剤は、凍結乾燥される。アポリポタンパク質：脂質比と組み合わせた、前述した凍結乾燥安定剤、好ましくは、スクロースの存在により、凍結乾燥によって、長期の有効期間を有する安定した粉末が生成される。この粉末は、貯蔵することもでき、粉末として貯蔵後直接使用することもできるまたは再構成された高密度リポタンパク質製剤を形成するために、再水和後に使用することもできる。
本発明は、ヒト血漿由来アポＡ－Ｉを使用して、大規模な生産で製造されたｒＨＤＬで使用することができる。凍結乾燥した生成物は、バルク製剤のために製造することができ、あるいは、混合されたタンパク質／脂質溶液は、凍結乾燥前に、より小型の容器（例えば、単一の用量単位）に分配することができ、かかるより小型の単位は、滅菌した単位剤形として使用することができる。凍結乾燥した製剤は、再構成された高密度リポタンパク質であるタンパク質－脂質複合体の溶液または懸濁液を得るために、再構成することができる。凍結乾燥された粉末は、適当な容積に水溶液で再水和される。好ましい水溶液は、注射用の水（ＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水または生理食塩水である。混合物は、振り混ぜ
て、再水和を容易にすることができる。好ましくは、再構成工程は、室温で行われる。
ＷＯ２０１２／００００４８に記載されているような、脂質、およびアポリポタンパク質を含む溶液を得る方法は、当業者に周知である。
本発明の凍結乾燥されたｒＨＤＬ製剤は、それだけには限らないが、フリーズドライを含めた、当技術分野で公知の凍結乾燥の任意の方法を使用して形成することができる、すなわち、アポリポタンパク質／脂質－含有溶液は、減圧蒸発後、凍結される。
提供される凍結乾燥されたｒＨＤＬ製剤は、少なくとも２、４、６、８、１０、１２、１８、２４、３６カ月間またはそれ以上実質的にこれらの本来の安定性特性を保持することができる。例えば、２～８℃または２５℃で貯蔵された凍結乾燥されたｒＨＤＬ製剤は、６カ月間もしくはそれ以上貯蔵する場合、ＨＰＬＣ－ＳＥＣにより測定される通り、実質的に同じ分子サイズ分布を、通常、保持することができる。ｒＨＤＬ製剤の詳細な実施形態は、２～８℃および／または室温で貯蔵した場合、少なくとも６カ月、１２カ月、１８カ月、２４カ月、３６カ月さらにそれ以上の間、市販用の医薬品の使用を安定させることができ、それらの使用に適し得る。
本明細書に開示される方法および／またはｒＨＤＬ製剤が、１種もしくはそれ以上の追加の治療薬を含むことができるということもやはり理解されよう。同様に、本明細書に開示される詳細な方法における使用のための、本明細書に開示される再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤は、１種またはそれ以上の追加の治療薬と共に使用することができる。適切には、１種またはそれ以上の追加の治療薬は、それだけには限らないが、急性心筋梗塞（ＭＩ）イベントおよび／もしくはＭＡＣＥの治療、予防もしくはそのリスクの低下、および／またはヒトの患者におけるコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）の増加を補助するまたは容易にすることができる。
１種またはそれ以上の追加の治療薬には、１種またはそれ以上の脂質調整剤；１種またはそれ以上のコレステロール吸収阻害剤；１種またはそれ以上の抗凝固剤；１種またはそれ以上の高血圧治療薬；および１個またはそれ以上の胆汁酸結合分子を含むことができる。
脂質調整剤は、ＬＤＬおよび／またはトリグリセリドを減少させるまたは低下させることができる、かつ／またはＨＤＬを増加させることができる。非限定的な例には、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、フィブレート（例えば、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル）、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシンタイプ９（ＰＣＳＫ９）阻害剤およびナイアシンが含まれる。
ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の非限定的な例には、それだけには限らないが、ロバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびシンバスタチンのような「スタチン」が含まれる。
コレステロール吸収阻害剤の非限定的な例には、エゼチミブが含まれ、これは、単独でまたは前述したような、スタチンと一緒に、投与してもよい。
抗凝固剤の非限定的な例には、それだけには限らないが、ワルファリン、ビタミンＫアンタゴニスト、ヘパリンまたはそれらの誘導体、第Ｘａ因子インヒビターおよびトロンビン阻害剤が含まれる。
高血圧治療薬の非限定的な例には、それだけには限らないが、アンジオテンシン変換酵
素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、エナラプリル、ライミプリル、カプトプリルなど）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、イルベサルタン）、レニン阻害剤、アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、血管拡張剤、ベンゾジアゼピンおよび利尿剤（例えば、チアジド）が含まれる。
胆汁酸結合分子または「捕捉剤」の非限定的な例には、それだけには限らないが、コレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラムが含まれる。
１種またはそれ以上の追加の治療薬の適当な投与量は、これらの薬剤についての既存の、確立された安全な投与量レジメン（ｒｅｇｉｍｅ）への参照により容易に決定することができ、これは、当技術分野の実行者により容易に変更されても修正されてもよい。
１種またはそれ以上の追加の治療薬は、本明細書に開示されるｒＨＤＬ製剤に組み込むことができるまたは本明細書に開示される治療もしくは治療的使用の方法に従って、別々に投与することができることが理解されよう。これには、本明細書に開示されるｒＨＤＬ製剤の投与前または投与後、ｒＨＤＬ製剤の投与の少なくとも２４、１８、１２、６、３、２もしくは１時間以内に、投与することを含むことができる。
本発明の詳細な実施形態は、容易に理解し、実際的に実施することができるように、次の非限定的な例に言及する。
略語
ＡＣＳ：急性冠症候群
ＡＥ：有害事象
ＡＫＩ：急性腎傷害
ＡＭＩ：急性心筋梗塞
アポＡ－Ｉ：アポリポタンパク質Ａ－Ｉ
ＡＳＴ：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＡＵＣ：曲線下面積
ＢＡＲＣ：ＢＡＲＣ出血基準（Ｂｌｅｅｄｉｎｇ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ）
ＣＡＤ：冠動脈疾患
ＣＥＣ：コレステロール引き抜き能
ＣＫＤ－ＥＰＩ：慢性腎疾患疫学コラボレーション（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）
ＣＬ：全身クリアランス
Ｃｍａｘ：血漿中最大濃度
ＣＶ：心血管の
ＤＳＭＢ：データ安全性モニタリング委員会
ｅＧＦＲ：推定糸球体ろ過率
ＨＡＶ：Ａ型肝炎ウイルス
ＨＢＶ：Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＣＶ：Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＤＬ：高密度リポタンパク質
ＨＩＶ：ヒト免疫不全ウイルス
ＩＴＴ：治療企図
ＬＶＥＦ：左室駆出分画
ＭＡＣＥ：主要有害心イベント
ＭＩ：心筋梗塞
Ｍｏｄ ＲＩ：中等度の腎機能障害
ＮＡＴ：核酸検査
ＮＲＦ：正常な腎機能
ＮＹＨＡ：ニューヨーク心臓病学会
ＰＣ：ホスファチジルコリン
ＰＣＩ：経皮的冠動脈形成術
ＰＫ／ＰＤ：薬物動態／薬力学
ＲＩ：腎機能障害
ＳＡＥ：重篤な有害事象
ｔ１／２：半減期
ＴＥＡＥ：治療下で発現した有害事象
Ｔｍａｘ：血漿中最大濃度到達時間
ＵＬＮ：正常値範囲の上限
Ｖｓｓ：定常状態時の分布容積
ＣＳＬ１１２は、ホスファチジルコリンを有する円板型のリポタンパク質へと再構成され、スクロースで安定化される、ＨＤＬの第１の機能的構成成分である、血漿－由来のアポＡ－Ｉである２４。ＣＳＬ１１２の初回の研究では、血漿アポＡ－Ｉの有意な用量－依存的増加、および全体における用量－依存的増加およびＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能を実証している２５～２７。好ましい安全性プロファイルは、急性ＭＩを伴う患者において特徴付けられていないが、安定動脈硬化性疾患を伴う患者を含めて、現在まで臨床プログラムにおいて実証されている２７。ＣＳＬ１１２のプロトタイプ製剤は、ホスファチジルコリン添加剤含有量に関連して推定された、肝酵素の一過的な上昇の発生により、開発が中断された２８、２９。腎毒性のリスクは、高用量の静脈内のスクロースと共に記載されている。したがって、本発明者らは、ＭＩ患者におけるＣＳＬ１１２のこのより低いホスファチジルコリンおよび低スクロース－含有配合物の注入後の肝および腎機能の両方を評価した。
Ａｐｏ－Ｉ Ｅｖｅｎｔ ｒｅｄｕｃｔｉｎＧ ｉｎ Ｉｓｃｈｅｍｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ Ｉ（ＡＥＧＩＳ－Ｉ：虚血性症候群におけるアポ－Ｉイベントの減少）試験は、多施設、ランダム化、プラセボ対照、用量設定２ｂ相臨床試験であり、安全性および忍容性を評価することが第１の目的であり、第２のおよび探索的な目的は、ＭＡＣＥの初回発生時間、ならびに急性ＭＩを伴う患者および正常な腎機能または軽度の腎機能障害を伴う患者間のプラセボと比較した、ＣＳＬ１１２の２種の用量の週４回投与の薬物動態および薬力学を含んだ（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ：ＮＣＴ０２１０８２６２）。
方法
試験の監視
ＡＥＧＩＳ－Ｉは、試験スポンサー（ＣＳＬ Ｂｅｈｒｉｎｇ社）ならびに実行および運営委員会のメンバー間の協力で設計された、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、用量設定、２ｂ相試験であった。統計解析は、ＰＥＲＦＵＳＥ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐによって、ＳＤＴＭデータセットを使用して独立に実施された。実行委員会は、原稿のすべてのバージョンを起案し、最終バージョンの内容に同意した。スポンサーは、照査する機会を有し、原稿の最終草案に関して論評するが、編集の権限を持たなかった。試験デザインは、１９６４年ヘルシンキ宣言およびその後の改正と調和し、適切な各国および施設の規制当局ならびに倫理委員会によって承認された。独立したデータおよび安全性モニタリング委員会（ＤＳＭＢ）は、試験をモニターし、盲検化されていないデータを論評した。
試験母集団
過去７日以内にＩ型（自発的な）ＭＩと一致する臨床像を有し、正常な腎機能または軽度の腎機能障害を有する、少なくとも１８歳の男性および女性が登録された。ＭＩの基準は、ＭＩの第３の普遍的定義に基づいた３０。正常な腎機能は、ｅＧＦＲ≧９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２として定義され、軽度の腎機能障害は、ｅＧＦＲ＜９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２および≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２として定義された。
主な除外基準には、現在の肝胆道疾患、ベースライン中等度もしくは重症慢性腎疾患、造影剤によって誘発された急性腎傷害の病歴、または進行中の血行動態不安定の証拠が含まれる。血管造影を行い、造影剤を投与した対象の中でもとりわけ、造影剤投与の少なくとも１２時間後の安定した腎機能（すなわち、造影剤投与前の値（ｐｒｅ－ｃｏｎｔｒａｓｔ ｖａｌｕｅ）から血清クレアチニン≧０．３ｍｇ／ｄＬの増加がない）は、登録のために必要とされた。本試験は、機関審査委員会によって承認され、すべての対象は、登録前に書面のインフォームドコンセントを提出した。
試験プロトコール
米国食品医薬品局は、最初の９名の患者が登録された後、ＤＳＭＢによる腎臓および肝臓の安全性のレビューを命令し、ＤＳＭＢの承認後、主な試験における登録を開始した。適格とされた患者を、最初に腎機能（正常な腎機能または軽度の腎機能障害）により層別化し、次いで、１：１：１の比で、３つの治療群、すなわち、低用量ＣＳＬ１１２（用量当たりアポＡ－Ｉ２ｇ）、高用量ＣＳＬ１１２（用量当たりアポＡ－Ｉ６ｇ）、またはプラセボのうちの１つに、無作為に割り付けた。試験薬物を、週１回２時間（試験１、８、１５、および２２日目に）静脈内注入連続４週間として投与した。実薬による治療期間は、試験薬物の第１の用量の投与（試験１日目）から、最後の注入の１週間後まで（試験２９日目）の期間として定義された。
患者を、スクリーニングから最終のフォローアップ来診までの予定された間隔でルーチン的に評価した。評価には、身体検査、血清クレアチニン、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＢＵＮ、Ｃｒ、ブドウ糖、代謝性、心血管、および脂質バイオマーカー、免疫原性のマーカー、および注入部位の評価、出血、および有害事象が含まれた。主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）の発生を、ランダム化の１年後までまたは最終のランダム化対象が、試験１１２日目の来診を終了するまで、すべての対象についてやはりモニターした。
アポＡ－Ｉの血漿濃度、およびｅｘ－ｖｉｖｏコレステロール引き抜きを、いくつかの時点で測定した。さらに、薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）サブスタディを、患者６３名の間で実施した。サブスタディに含まれる対象を、腎機能により、等しく層別化し、プラセボ、低用量ＣＳＬ１１２（用量当たりアポＡ－Ｉ２ｇ）、または高用量ＣＳＬ１１２（用量当たりアポＡ－Ｉ６ｇ）に、それぞれ２：３：３の比で無作為に割り付けた。培養されたＪ７７４細胞からコレステロール引き抜きを媒介する血漿の能力を、前述のように測定した２６。これらのアッセイは、総コレステロール引き抜き能ならびにＡＢＣＡ１輸送体に帰せられ得る引き抜きの両方を測定する。両方の引き抜きの測度は、細胞コレステロール含有量のパーセントとして示される。ＡＥＧＩＳ－Ｉ試験デザインの追加の詳細は、すでに公表されている３１。
共主要安全性評価項目（Ｃｏ－ｐｒｉｍａｒｙ Ｓａｆｅｔｙ Ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）
共主要安全性評価項目は、肝毒性および腎毒性の率である。肝毒性を、ＡＬＴ＞３×正常値範囲の上限（ＵＬＮ）または反復測定において確認された、総ビリルビン＞２×ＵＬＮの発生率として定義した。腎毒性を、反復測定において確認された、血清クレアチニン≧１．５×ベースライン値、または新たに生じた、腎代替療法の必要性として定義した。
肝臓および腎臓の安全性評価項目は、ベースライン（第１の注入前）から実薬による治療期間の終了（試験２９日目）までを評価した。共主要安全性評価項目のすべての測度は、中央測定施設値に基づいた。
第２および探索的評価項目
第２および探索的有効性評価項目を、治療企図（ＩＴＴ）母集団において評価し（すべての患者は、試験薬物を投与されなかった患者を含めてランダム化された）、ＭＡＣＥの初回発生時間を含め、ＭＡＣＥは、最後に治療された対象が、試験１１２日を終了するまで、ランダム化から、心血管死、非致死性ＭＩ、虚血性脳卒中、または不安定狭心症のための入院の複合として定義された。すべてのＭＡＣＥは、治療の割付けに関して盲検化された、独立した臨床事象委員会により決定された。
対象の大部分が、ＭＩ後、抗血小板薬二剤併用療法で治療されることを予測されたため、出血を、第２の安全性評価項目として評価した。測定されたおよびベースライン補正された血漿アポＡ－Ｉ濃度、総およびＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き測度（ｅｘ－ｖｉｖｏ）の変化を含めたＣＳＬ１１２の薬理学的特性の分析、ならびに脂質、代謝性、および心血管バイオマーカーを評価した。追加の予め指定された評価項目は、前もって記載されている３１。
統計解析
統計解析を、ＳＡＳ（登録商標）ｖｅｒｓｉｏｎ ９．４を使用して行った。すべての安全性評価項目を、安全性対象集団において評価し、これは、試験薬物の少なくとも１種の部分的な用量を投与されたランダム化された対象からなる。安全性対象集団では、対象を、患者が受けた実際の治療および患者の真の腎臓層（ｔｒｕｅ ｒｅｎａｌ ｓｔｒａｔｕｍ）に従って分類した。有効性評価項目を、ＩＴＴ母集団において評価し、この母集団は、すべてランダム化された対象からなる。ＩＴＴ母集団では、対象を、実際の治療または真の腎機能層に関わらず、患者がランダム化された治療に従っておよび患者がランダム化された腎機能層に従って分類した。ＰＫ分析母集団、ＰＫ／ＰＤ分析母集団、および生物マーカー分析母集団のような、追加の母集団を、試験プロトコールにおいて事前定義した。
Ｎｅｗｃｏｍｂｅ－Ｗｉｌｓｏｎスコア法を使用して、共主要安全性評価項目についての率の差（ＣＳＬ１１２－プラセボ）の両側９５％信頼区間を算出した。両側９５％信頼区間の上限を、非劣性評価のための肝臓および腎臓の評価項目についての指定された閾値と比較し、共主要評価項目を試験するために、指定した。これにより、肝臓および腎臓の評価項目のそれぞれについて片側の２．５％の第一種の過誤を得、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法の適用に基づいて５％で全般的な第一種の過誤を制御した。９５％信頼区間の上限が、対治療群比較についての、肝臓の予後が≦４％であり、腎臓の予後が≦５％である場合、非劣性基準を、予め指定して、率の差を満たした。出血率を、３群間で比較した。
ＭＡＣＥにおける差の検出を行う検出力はなかったが、第２のおよび探索的なＭＡＣＥ転帰を、共変量として治療割付けおよびベースライン腎機能層と共に、Ｃｏｘの比例ハザードモデルを使用して、治療群間の第１のＭＡＣＥ時間の差を算出することにより評価した。両側ログランク検定ｐ値を、腎機能によって層別化される、各ＣＳＬ１１２用量対プラセボについて算出した。ＭＡＣＥについての正式な仮説検定を意図しなかった。
結果
２０１５年１月から２０１５年１１月まで、１６カ国の合計１，２５８名の患者をランダム化し、そのうち１２４４名（９９．６％）に、少なくとも１種の用量の試験薬物を投与し、１１４７名（９１．２％）に、４種すべてを注入した。合計６８０名（５４．１％
）の患者を、正常な腎機能層に層別化し、５７８名（４５．９％）を、軽度の腎機能障害層に層別化した（図１）。インデックスイベントの場合、６１．６％の患者が、ＳＴＥＭＩを経験し、３８．４％の患者が、ＮＳＴＥＭＩを経験した。インデックスイベントからランダム化までの中央期間は、４日であり、治療群当たり２４～３４名の患者は、フォローアップ１年であり、フォローアップの中央期間は、７．５（ＩＱＲ５．８、９．７）カ月であった。ベースライン特性は、３つの治療群間でバランスが取れていた（表１）。
共主要評価項目の結果
実薬による治療期間中、共主要安全性評価項目の肝障害は、プラセボ群における患者０（０．０％）において生じ、２ｇ用量群における患者４１５名のうち４名（１．０％）において生じ（ｐ＝０．１２対プラセボ）、６ｇ用量群における患者４１６名のうち２名（０．５％）において生じた（ｐ＝０．５０対プラセボ）。プラセボとの両用量の比較は、有意差はなく、予め指定したマージンは≦４％以内であった（表２）。試験中にＨｙの法則の症例はなかった（すなわち、組み合わせを説明するような他の理由がない、ＡＬＴ／ＡＳＴおよびビリルビンの同時の上昇）。確認値に関わらず、ベースラインビリルビンが上昇およびすべての値が上昇した患者を含めた、２つの予め指定した感度分析から得られた結果は、主要安全性分析の結果と整合した（表７）。
共主要安全性評価項目の腎機能障害は、プラセボ群における患者４１３名のうち１名（０．２％）において生じ、２ｇ用量群における患者４１５名のうち０名（０．０％）において生じ（ｐ＝０．５０対プラセボ）、６ｇ用量群における患者４１６名のうち３名（０．７％）において生じた（ｐ＝０．６２対プラセボ）。プラセボとの両用量の比較は、有意差はなく、予め指定したマージンは、≦５％であった（表２）。追加の予め指定した探索的安全性分析および事後解析を、表８および表９に示す。
第２および探索的評価項目の結果
１２カ月のフォローアップを通して、プラセボと比較した、ＣＳＬ１１２療法によるＭＡＣＥ複合第２評価項目（ＣＶ死、非致死性ＭＩ、虚血性脳卒中および不安定狭心症のための入院）のリスクは、類似した（低用量［２ｇ］（４１９名のうち２７名、６．４％）対プラセボ（４１８名のうち２３名、５．５％）：ハザード比、１．１８；９５％ＣＩ、０．６７～２．０５；ｐ＝０．７２）および高用量［６ｇ］：（４２１名のうち２４名、５．７％、ハザード比、１．０２；９５％ＣＩ、０．５７～１．８０；ｐ＝０．５２）（図２）。探索的ＭＡＣＥ複合評価項目についての治療群間の類似のリスクを、心血管死、非致死性ＭＩおよび脳卒中の伝統的な第３相評価項目を含めて観察した（図３）。第２のＭＡＣＥ複合評価項目に関して、追加の探索的ＭＡＣＥ評価項目の大部分は、治療群間で類似した。ＣＳＬ１１２ ６ｇアポＡ－Ｉ（ｎ＝４、１．０％；ｐ＝０．０４７７）対プラセボ（ｎ＝０、０．０％）を比較した場合、心血管関連死の数に差があったが、これは、ＣＳＬ１１２ ２ｇアポＡ－Ｉ（ｎ＝２、０．５％；ｐ＝０．３２）をプラセボと比較した場合示されなかった。しかしながら、心血管関連死を経験している患者の数は、少なかった（表３）。同様に、ＣＳＬ１１２ ６ｇアポＡ－Ｉ（ｎ＝４、１．０％；ｐ＝０．２５２５）をプラセボ（ｎ＝１、０．２％）と比較した場合およびＣＳＬ１１２ ２ｇアポＡ－Ｉ（ｎ＝５、１．２％；ｐ＝０．１２０５）をプラセボと比較した場合、心不全イベントの数の差が観察された。心不全を経験している患者の数は少なかった（表３）。
ＢＡＲＣ出血のすべてのグレードの率は低く、３アーム間で同様であった（表４）。薬物過敏性反応および注入部位反応は、群間でバランスが取れていた。全体で、重篤なおよび生命を脅かす有害事象および薬物の中断をもたらす重篤な有害事象の率は、比較的低く、すべての群間で同様であった（表１０および表１１）。
アポＡ－Ｉのベースライン血漿濃度、コレステロール引き抜き能ならびに脂質および心
血管バイオマーカーは、３つの治療群間で類似した（表５）。ＣＳＬ１１２の注入は、アポＡ－Ｉおよびコレステロール引き抜き能の用量依存的上昇をもたらした（表６）。用量２ｇでは、アポＡ－Ｉが１．２９倍、総コレステロール引き抜き能が１．８７倍上昇し、用量６ｇでは、アポＡ－Ｉが２．０６倍、総コレステロール引き抜き能が２．４５倍上昇した。前の知見と一致して、ＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能の上昇（用量２ｇの場合３．６７倍、用量６ｇの場合４．３０倍）は、アポＡ－Ｉの上昇または総コレステロール引き抜き能のいずれよりも実質的に高かった。これは、ＣＳＬ１１２が、循環アポＡ－Ｉの量を増加し得るだけでなく、アポＡ－Ｉ当たりでＡＢＣＡ１－依存性引き抜きについての活性も増加し得ることを示唆している２６。本発明者らは、注入の終了時にＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能／アポＡ－Ｉ比を算出することにより、ＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能についての循環アポＡ－Ｉプールのこうした「比活性」を評価した。ＣＳＬ１１２の注入によって、プラセボ群（０．０２）と比較して、２ｇ用量群（０．０５）の場合の比が２．５１倍の増加をもたらし、６ｇ用量群（０．０３５）の場合の比が１．７８倍の増加をもたらした２６。ＡＢＣＡ１－依存性引き抜き能力の上昇は、アポＡ－Ｉの上昇より高かった。この比が、バリデートされた測度でないが、注入によって、物質量だけでなく、アポＡ－Ｉプールの機能性も上昇させたことが推測され得る。実際、ＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能／アポＡ－Ｉ比は、プラセボと比較してＣＳＬ１１２の両用量と共に上昇した（表９）。
考察
低［２ｇ］用量および高［６ｇ］用量で、急性ＭＩの７日以内に開始する週４回の注入として投与される、再構成された血漿－由来のアポＡ－ＩであるＣＳＬ１１２の注入は、肝もしくは腎機能における変更を伴わなかった。これは、ＣＳＬ１１２が、急性ＭＩ患者に投与された初めての試験であり、急性ＭＩの標準治療に加えられたのはこれが初めてであった。大規模な第３相転帰試験（ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｔｒｉａｌ）の開始前に、急性ＭＩの設定における安全性および実行可能性の確立は重要であった。ＡＥＧＩＳ－Ｉから得られた結果によって、プロトタイプ製剤と比較した、ＣＳＬ１１２の現在の製剤が、肝臓の安全性上の懸念を実証していなかったことが示唆される。さらに、ＭＩ患者間の造影剤負荷直後のＣＳＬ１１２の注入は、腎毒性を伴わず、血管造影直後に、正常な腎機能または軽度の腎機能障害を伴うＭＩ患者に、ＣＳＬ１１２を投与する実行可能性を実証している。中等度の腎機能障害を伴うＭＩ患者における試験は、進行中である。
全体的なＭＡＣＥイベントの数は、１年を通じてフォローアップを終了する対象の数（１２５８名のうち８９名）と同じく、低かった（ｎ＝７４）。第２のＭＡＣＥ評価項目を評価する統計的検出力は、非常に低く、およそ８．４％であった（表１３）。心血管の死亡率が、プラセボと比較して、６ｇ群において高かったが（死亡４対０、ｐ＝０．０４７７）、ＭＡＣＥ率は、群間で全体として同様であった。算出されたｐ値を、３２個の効能の比較の多重性について調整しなかった。ＣＳＬ１１２注入の近傍で死亡のクラスター形成はなかった（表１２および図４）。死亡の不確定性の（ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ）原因が、心血管死として含まれるのは、留意すべきである。死亡率の分離された差は、ＭＡＣＥ率における全体的な類似性と整合しなかった。
プラセボと比較して、ＣＳＬ１１２は、コレステロール引き抜き能の測度の改善をやはり伴った。ＨＤＬ濃度ではなく、ＨＤＬ機能の改善が、動脈硬化性プラーク病変の安定化およびＣＶイベントの減少のためにより重要となり得ることが仮定されている。Ｄａｌｌａｓ Ｈｅａｒｔ Ｓｔｕｄｙでは、有効なコレステロール逆転送のマーカーである、高コレステロール引き抜き能には、低コレステロール引き抜き能と比較して６７％低いＭＡＣＥリスクが関連し、この関連性は、ＨＤＬ濃度と無関係であった１８。現在まで、ＨＤＬを上昇させる療法によって、実際にＨＤＬ濃度が上昇したが、ＨＤＬを上昇させる療法は、コレステロール引き抜きに対して適度の効果があるまたは効果がなかった。これは、
ＨＤＬを上昇させる療法が、なぜ過去においてＭＡＣＥ転帰を減少することに失敗したのかを少なくとも部分的に説明することができる知見である３２～３８。それに対して、コレステロール引き抜き能は、ＣＳＬ１１２注入直後に著しく上昇した。特に、プラークにおいてコレステロールを含む細胞に特に関連する経路である、ＡＢＣＡ１－依存性引き抜きを、ＣＳＬ１１２の注入後３倍を超えて上昇した。ＡＢＣＡ１－依存性引き抜き能力の上昇が、アポＡ－Ｉの上昇より高かったことは注目すべきであり、したがって、注入は、物質量だけでなく、アポＡ－Ｉプールの機能性も上昇させることが示唆されている。実際、ＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能／アポＡ－Ｉ比は、プラセボと比較して、ＣＳＬ１１２の両用量で上昇した（表６）。以前のメカニズム試験３９は、同様の機能的な変化を示しており、内因性のＨＤＬをリモデリングして、ＡＢＣＡ１と相互作用する高い能力を有する、より小型の、より多くの機能的ＨＤＬ種を形成することにより、ＣＳＬ１１２が、ＡＢＣＡ１－依存性引き抜きを上昇させることが決定される。
ＣＳＬ１１２によりもたらされるコレステロール引き抜きの上昇は、一過的であり、アポＡ－Ｉのクリアランスによりベースラインまで後退することが示されている２６。Ｄａｌｌａｓ Ｈｅａｒｔ Ｓｔｕｄｙにおいて評価されたコレステロール引き抜きの持続性のまたは長期の測度と比較して、急性ＭＩ直後のコレステロール引き抜き能の一過的な増強がどのように臨床成績に影響を与えるかは公知でない１８。ＭＡＣＥイベントが、ＡＥＧＩＳ－Ｉにおいて減少しなかったが、この２ｂ相試験は、安全性試験として設計され、効能を評価するのに十分な検出力はなかった（表１３）。他の２相安全性試験と整合して、適切に行われた第３相試験が、この効能を決定的に評価する検出力を有するよう計画され得るように、主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）を、ＡＥＧＩＳ－Ｉにおいて探索して、イベントのタイミングおよび頻度を評価し、イベントのより高いリスクの患者のサブグループを同定した。これらの分析が探索的であるとしても、第３相計画のための分析に焦点を合わせるよう、これらを予め指定した。
共主要安全性評価項目は、非劣性分析について予測されたものより頻度が少なかったが、非常に低い頻度のこれらのイベントは、臨床的に関連する肝臓または腎臓の安全性シグナルがないことが示唆される。いくつかの脂質およびリポタンパク質分析が行われたが、Ｌｐ（ａ）およびアポＥは、注入後評価されなかった。
これは、第２相安全性試験であり、効能を評価するには検出力不足であり、効能について規制当局への承認を求めるために設計されなかった。第２のＭＡＣＥ評価項目の場合、その検出力は、臨床的に関連する１５％のリスク低下を検出するのに８．４％であり、プラセボイベント率を５．５％と仮定した（表１３）。多くの第２相試験と同様に，適切な検出力がある重要な第３相試験が、効能を評価するために行われ得るように、本試験を主として行って、安全性を評価するだけでなく、ＭＡＣＥの頻度およびタイミングをも評価し、イベントのためのリスクで患者を同定した。
結論として、急性ＭＩの７日以内に開始するおよび造影剤投与の近傍で低［２ｇ］および高［６ｇ］用量で、再構成された血漿－由来のアポＡ－ＩであるＣＳＬ１１２の週４回の注入は、適しており、肝もしくは腎機能または他の有意な安全性上の懸念の変更を伴わず、コレステロール引き抜き能の急性の増強を伴った。急性ＭＩ後の早期の再発性心血管イベントの減少のためのＣＳＬ１１２の臨床的効能のさらなる評価を、適切な検出力がある、多施設、ランダム化第３相試験において行うことが正当化される。
緒言
本例は、中等度の腎機能障害を伴う患者において、ＣＳＬ１１２およびマクロファージからコレステロールを引き抜くその能力の臨床試験データを記載している。
以前のＣＳＬ１１２による臨床試験によって、健常対象、安定動脈硬化性疾患を伴う患者および正常な腎機能（ＮＲＦ）または軽度の腎機能障害を伴う急性ＭＩ患者における好都合な安全性、薬物動態（ＰＫ）および薬力学的応答が実証されている２６、２７。腎機能障害は、急性冠症候群において一般化した同時的な状態であり、対象のおよそ３０％は、３期の慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する。本試験の目的は、中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ
ＲＩ）を伴う対象において、ＣＥＣおよびリポタンパク質バイオマーカーに対するＣＳＬ１１２注入の影響を評価することである。
コレステロール逆転送
コレステロール逆転送では、遊離コレステロール（ＦＣ）を、ＡＢＣＡ１輸送体によって細胞からｐｒｅ－β１－ＨＤＬに移動させ、これを、アテローム性動脈硬化性病変においてプラークマクロファージで大量に発現させる。次いで、ＨＤＬ粒子中のＦＣを、より大型のＨＤＬ粒子（ＨＤＬ３およびＨＤＬ２）を形成するレシチン－コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）によりエステル化させる。ＦＣをやはり、ＡＢＣＧ１およびＳＲ－Ｂ１輸送体によってＨＤＬ３に移動させる。次いで、エステル化されたＨＤＬコレステロールを、排出または再利用のために肝臓に移動させる。
ＣＳＬ１１２の注入によって、ｐｒｅ－β１－ＨＤＬの形成が増加し、これによって、主としてＡＢＣＡ１輸送体を介してＣＥＣが増加し、最終的に、ＬＣＡＴ活性およびＦＣのエステル化が増加する。
方法
試験デザイン
第１相、二重盲検、単回漸増投与試験（ＮＣＴ０２４２７０３５）を実施して、Ｍｏｄ
ＲＩを伴う成人におけるＣＳＬ１１２のＰＫ、安全性およびバイオマーカーを評価した。ｅＧＦＲが≧３０および＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２である場合、腎機能障害は、中等度として分類された。ｅＧＦＲが≧９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２である場合、これは、ＮＲＦと比較される。
ＮＲＦを伴う対象１６名およびＭｏｄ ＲＩを伴う対象１６名を含めて、対象は、合計３２名であった。対象を、腎機能群によりランダム化して、ＣＳＬ１１２ ２ｇ（１群当たりｎ＝６）もしくは６ｇ（１群当たりｎ＝６）またはプラセボ（ｎ＝４［ＣＳＬ１１２用量群当たりｎ＝２］）を投与した。
本試験は、２８日間のスクリーニング期間、その後、強制的な院内の滞在を含めた１６日間の実薬による治療期間（その間、ＣＳＬ１１２は、単回２時間静脈内（ＩＶ）注入として投与される）、数回の外来患者の来診、および７６日間の安全性フォローアップ期間からなる。
生物マーカー評価
１３個の異なるベースラインコレステロール引き抜きおよびリポタンパク質パラメーターを、各腎機能群において測定した。血漿アポＡ－Ｉ、アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）および高感受性Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を、免疫比濁法により測定した。総およびＡＢＣＡ１－非依存性ＣＥＣを、放射標識されたコレステロールで予め負荷した、ＡＢＣＡ１を発現しないまたは環式ＡＭＰによって誘発されたＡＢＣＡ１発現を伴うマクロファージを使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏで血清のインキュベーション後に測定した（例えば、ｄｅ ｌｅ Ｌｌｅｒａ－Ｍｏｙａら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２０１０年；３０－７９６－８０１を参照のこと）。ＡＢＣＡ１－依存性ＣＥＣを、総ＣＥＣからＡＢＣＡ１－非依存性ＣＥＣを減算することにより算出し
た。Ｐｒｅ－β１－ＨＤＬを、ｐｒｅ－β１－ＨＤＬの範囲内でアポＡ－Ｉに立体構造特異的抗体を使用したサンドイッチＥＬＩＳＡを使用して測定した。他の脂質パラメーターを、標準的な酵素法によって評価した。
統計解析
平行ｔ検定を使用して、Ｍｏｄ ＲＩを伴う患者およびＮＲＦを伴う患者間のベースラインコレステロール引き抜きおよびリポタンパク質パラメーターを比較した。ＣＳＬ１１２用量にわたる生物マーカー曝露を、ＡＮＯＶＡによる腎機能群間で比較した。
結果
ベースライン特性
合計で、３２名の対象（ＮＲＦ ｎ＝１６およびＭｏｄ ＲＩ ｎ＝１６）に、ＣＳＬ１１２の単回ＩＶ注入またはプラセボを投与した。これらの患者群のそれぞれのベースライン特性を、表１４に示す。
ベースラインレベルで、総およびＡＢＣＡ１－依存性ＣＥＣは、ＮＲＦを伴う対象と比較して、Ｍｏｄ ＲＩ対象において、それぞれ、１．３倍および１．８倍高かったが、ＡＢＣＡ１－非依存性ＣＥＣにおける有意差はなかった。この知見と整合して、ＮＲＦ群と比較して、Ｍｏｄ ＲＩ群において、ベースラインｐｒｅ－β１－ＨＤＬの１．４倍の有意な増加であった。すべての他の脂質およびリポタンパク質レベルおよびｈｓＣＲＰは、ベースライン時に、腎機能群間で類似であった（表１５）。（Ｍｅｉｅｒら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ２０１５年；１３６巻：１～６頁、成人のＣＫＤ患者において低ｅＧＦＲでより高いＣＥＣを前もって観察した（）。
すべての他の脂質およびリポタンパク質レベルおよびｈｓＣＲＰは、ベースライン時に腎機能群間で類似した。（表１５）。ＣＳＬ１１２の注入は、いずれかの腎機能群において、ベースラインレベルからアテローム生成促進的な脂質アポＢ、非ＨＤコレステロールまたはトリグリセリドのレベルを有意に変更しなかった（データは図示せず）。
ＣＳＬ１１２注入後のコレステロール引き抜きおよびリポタンパク質パラメーター
ＣＳＬ１１２の注入後、アポＡ－Ｉは、用量－依存的な方式で、速やかに増加し、注入期間（２時間）の終了時にピークに達し、注入の７２時間後に、ベースラインレベルを超えて依然として上昇したままであった。経時的な血漿アポＡ－Ｉ濃度は、各ＣＳＬ１１２用量群内の腎機能群間で類似した（図５）。
全体の速やかな用量－依存的増加、ＡＢＣＡ１－依存性ＣＥＣおよびＡＢＣＡ１－非依存性ＣＥＣを、ＣＳＬ１１２注入後に観察した。総ＣＥＣおよびＡＢＣＡ１－非依存性ＣＥＣに対するＣＳＬ１１２注入の影響は、腎機能群間で類似した。両方の腎機能群では、ＣＳＬ１１２は、ｐｒｅ－β１－ＨＤＬレベルによって、用量－依存的に増加した（図６Ａ～Ｂ）。
両方の腎機能群では、ＣＳＬ１１２によって、総ＣＥＣ、ＡＢＣＡ１－非依存性ＣＥＣ、ＡＢＣＡ１－依存性ＣＥＣおよびｐｒｅ－β１－ＨＤＬレベルが用量－依存的に増加した。ｐｒｅ－β１－ＨＤＬについて、この用量－依存的増加は、ＮＲＦを伴う対象と比較して、Ｍｏｄ ＲＩを伴う対象の場合で高かった（図７Ａ～Ｂ）。
理論に縛られずに、この知見についてのあり得る説明は、Ｍｏｄ ＲＩを伴う対象における末梢神経細胞に対するＡＢＣＡ１の発現のダウンレギュレーションであり、ｐｒｅ－β１－ＨＤＬをＨＤＬ３に代謝させる能力の低下により、ｐｒｅ－β１－ＨＤＬを増加させる。この場合では、ＣＳＬ１１２を注入すると、ＮＲＦを伴う対象と比較して、Ｍｏｄ
ＲＩ対象におけるｐｒｅ－β１－ＨＤＬのより頑健な増加をもたらすはずである。これは、ｐｒｅ－β１－ＨＤＬにおけるベースライン差と整合する（表１４）。
ＣＳＬ１１２の注入後、ＨＤＬ－非エステル化コレステロールレベル（ＨＤＬ－ＵＣ）の一過的な用量－依存的増加があり、ＨＤＬ－非エステル化コレステロールレベルは、注入（２時間）の終了時にピークに達し、次いで、減少した（図８）。それに続いて、これによって、ＨＤＬ－エステル化コレステロール（ＨＤＬ－ＥＣ）が増加し、注入の２４時間後ピークに達し、ＨＤＬ－ＵＣのレベルを超えた。ＨＤＬ－ＵＣおよびＨＤＬ－ＥＣレベルは、注入の１４４時間後にベースラインレベルを超えて持続性であった。類似の知見は、２ｇの用量のＣＳＬ１１２と共に示された。本知見は、ＨＤＬへの非エステル化コレステロールの連続的な動きおよびＬＣＡＴによる速やかなエステル化と整合する。ＬＣＡＴ活性は、本試験において直接測定されなかったが、エステル化の強力な上昇は、ＣＳＬ１１２を注入したウサギから得られた血漿中で前もって観察された。用量群内で、ＣＳＬ１１２は、両方の腎機能群では、ＨＤＬ－ＵＣおよびＨＤＬ－ＥＣのレベルに対して類似の影響を与えた（図８）。
ＣＳＬ１１２の注入は、いずれの腎機能群においても、ベースラインレベルから、アテローム生成促進的な脂質アポＢ、非－ＨＤＬコレステロールまたはトリグリセリドのレベルを有意に変更しなかった。
結論
Ｍｏｄ ＲＩおよびＮＲＦを伴う対象におけるＣＳＬ１１２の注入によって、アポＡ－ＩおよびＣＥＣにおける類似の即時の、頑健な、用量－依存的上昇がもたらされた。Ｍｏｄ ＲＩ対象は、ｐｒｅ－β１－ＨＤＬにおいてより大きな上昇を有し（ｐ＝０．００３）、これは、ｐｒｅ－β１－ＨＤＬをＨＤＬ３に代謝させる能力の低下を反映し得る。ＬＣＡＴ活性は、遊離コレステロール対エステル化コレステロール比の時間依存的変化によって示され、Ｍｏｄ ＲＩおよびＮＲＦ対象において類似すると思われた。ベースラインからの変化は、いずれの群においても、アポＢ、非－ＨＤＬコレステロール、またはトリグリセリド濃度でＣＳＬ１１２と関連して観察されなかった。
本試験データによって、ＣＳＬ１１２が、Ｍｏｄ ＲＩおよびＮＲＦを伴う対象において同様にコレステロール逆転送のバイオマーカーを増強させることが示されている。これによって、ＣＳＬ１１２が、アテローム性動脈硬化症の負荷を速やかに低下させ、急性心筋梗塞後Ｍｏｄ ＲＩを伴うまたは伴わない患者における再発性心血管イベントのリスクを減少させる新規な療法を提供することができるということが示される。
これらの結果は、治療開始前の７日以内にＭＩイベントを経験しなかったＭｏｄ ＲＩ対象において得られた。
緒言
ＡＣＳおよびＲＩを伴う患者において、ＣＶイベントおよび死亡のリスクが、推定糸球体ろ過率（ｅＧＦＲ）に反比例するため、短期および長期の予後は、正常な腎機能を伴う患者の場合よりも悪化する［Ｎａｂａｉｓら、２００８年；Ｂｈａｎｄａｒｉ ａｎｄ Ｊａｉｎ、２０１２年］。中等度ＲＩを伴う対象が、ＡＣＳ母集団の有意な部分を示すため（すなわち、３０％まで［Ｇｉｂｓｏｎら、２００４年；Ｆｏｘら、２０１０年］）、ＣＳＬ１１２第３相プログラムにおける本分集団を含むことが重要である。
試験ＣＳＬ１１２＿２００１、第２相、多施設、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、平行群試験を行って、ＡＭＩおよび中等度ＲＩを伴う対象において、ＣＳＬ１１２ ６ｇ
の反復投与の腎臓および他の安全性を評価した。
試験デザイン
ＣＳＬ１１２＿２００１試験では、ＡＭＩを経験して５～７日以内にスクリーニングされた中等度ＲＩを伴う対象が登録された。およそ８１名の対象が、登録され、ＣＳＬ１１２ ６ｇ（対象およそ５４名）対プラセボ（対象およそ２７名）の週４回の注入を受けるよう無作為に割り付けて、腎臓および他の安全性パラメーターを評価する予定であった。試験母集団の少なくとも３分の１が、慢性腎疾患（ＣＫＤ）ステージ３ｂの範囲内（ｅＧＦＲ３０～＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２）でｅＧＦＲを有したことを保証するために、試験母集団の３分の２（すなわち、対象５４名）以下は、ＣＫＤステージ３ａの範囲（４５～＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）でｅＧＦＲを有することであった。ランダム化を、慢性腎疾患疫学（ＣＫＤ－ＥＰＩ）式［Ｌｅｖｅｙら、２００９年；Ｓｔｅｖｅｎｓら、２０１０年］により計算されたｅＧＦＲ（３０～＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２または４５～＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）によって、および現在の薬物療法による糖尿病の病歴によって層別化した。対象は、およそ６０日間追跡される予定であった。
試験目的および評価項目
ＣＳＬ１１２＿２００１試験の主要な目的は、中等度ＲＩおよびＡＭＩを伴う対象におけるＣＳＬ１１２の腎臓の安全性を評価することであった。共主要評価項目は、腎臓のＳＡＥおよびＡＫＩイベントの発生率であった。発生率は、問題となるイベントが少なくとも１回発生している対象の数に基づいた。
・ 腎臓のＳＡＥは、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）基本語（ＰＴ）によって定義され、急性腎不全の狭域ＭｅｄＤＲＡ標準検索式（ＳＭＱ：Ｓｔａｎｄａｒｄ ＭｅｄＤＲＡ Ｑｕｅｒｙ）またはＰＴの腎尿細管壊死、腎皮質壊死、腎臓壊死、もしくは腎乳頭壊死に含まれた。
・ 急性腎傷害は、実薬による治療期間中、値の上昇後２４時間よりも遅く、中央測定施設による反復測定後持続性であった、ベースライン≧０．３ｍｇ／ｄＬ（２６．５μｍｏｌ／Ｌ）から血清クレアチニンの絶対的な増加として定義された。（例えば、フォローアップの喪失またはプロトコール違反により）値の繰り返しが得られなかった場合、実薬による治療期間中ベースライン≧０．３ｍｇ／ｄＬ（２６．５μｍｏｌ／Ｌ）から増加した単独の血清クレアチニン値がやはり、ＡＫＩの定義を満たすはずである。ＡＫＩの決定のためのベースラインを、試験第１日目の予め注入した中央測定施設の血清クレアチニンレベルとして定義した。
試験の第２の目的は、１）中等度ＲＩおよびＡＭＩを伴う対象においてＣＳＬ１１２の安全性および忍容性をさらに特徴付けることならびに２）中等度ＲＩおよびＡＭＩを伴う対象において反復投与後に、ＣＳＬ１１２のＰＫを特徴付けることであった。
これらの目的のための対応する評価項目には、以下が含まれる。
・ ＴＥＡＥおよび薬物有害反応（ＡＤＲ）または疑わしいＡＤＲの発生率
・ 治療で発現した出血イベントの発生率
・ 腎機能（血清クレアチニン、ｅＧＦＲ）および肝機能（アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］、総ビリルビン）検査におけるベースラインからの変化
・ 臨床検査結果（血清生化学、血液学、および尿検査）、身体検査所見、体重、心電図（ＥＣＧ）、およびバイタルサインにおける臨床的に重要な変化
・ ＣＳＬ１１２またはアポＡ－Ｉに対する抗体の発生
・ ベースライン時ならびにアポＡ－ＩおよびＰＣについての注入終了時の血漿濃度
・ アポＡ－ＩおよびＰＣについての集積比（Ｒ）
本試験の探索的な目的は、１）コレステロール引き抜きおよび他の脂質およびＣＳＬ１１２活性のＣＶバイオマーカーを評価することにより、ＣＳＬ１１２の薬理学的特徴を特徴付けること、ならびに２）腎臓の安全性バイオマーカーに対するＣＳＬ１１２の効果を評価することである。
結果
対象の配列
合計の１０２名の対象は、書面のインフォームドコンセントを提出し、ＣＳＬ１１２＿２００１試験における組み入れのためにスクリーニングされた（図９）。これらの対象のうち、１９名は、選別に失敗し、残り８３名（８１．４％）の適格な対象を、それぞれＣＳＬ１１２ ６ｇ（対象５５名、５３．９％）またはプラセボ（対象２８名、２７．５％）を投与するように、活性対プラセボ２：１にランダム化した。ＣＳＬ１１２にランダム化された対象３名は、治療を受けなかった。ランダム化された対象６９名（８３．１％）は、本試験を完了し、対象４６名（８３．６％）は、ＣＳＬ１１２－群において完了し、対象２３名（８２．１％）は、プラセボ群において完了した。
ＣＳＬ１１２群の対象５５名のうち９名（１６．４％）およびプラセボ群の対象２８名のうち５名（１７．９％）の１４名（１６．９％）は、本試験を完了しなかった。試験を完了しなかった対象の理由としては、ＡＥ（ＣＳＬ１１２ １．８％；プラセボ０）、死亡（ＣＳＬ１１２ ３．６％；プラセボ７．１％）、プロトコールからの逸脱（ＣＳＬ１１２ １．８％；プラセボ０）、対象による決定（ＣＳＬ１１２ ９．１％；プラセボ７．１％）、およびその他（ＣＳＬ１１２ ０；プラセボ３．６％）が含まれた。
ベースライン特性
対象の平均年齢は、７１．１年であり、対象の８１．９％は、少なくとも６５歳であり、平均ＢＭＩは、２９．５ｋｇ／ｍ２であった。治療群は、年齢および性別についてバランスが取れていた（表１６）。
スクリーニング時の対象の平均ｅＧＦＲは、中央測定施設により決定された通り４６．３２ｍＬ／分／１．７３ｍ２であった。中央ｅＧＦＲ臨床検査値は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）ステージ３ａ／３ｂのカットポイントに近似した（すなわち、４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２）。ランダム化で、対象４７．０％および５３．０％は、それぞれＣＫＤステージ３ｂ（３０～＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２）またはステージ３ａ（４５～＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）を有するものとして、地方検査施設評価に基づき分類し、中央測定施設データは、ＣＫＤステージ３ｂを有する対象３９．８％およびＣＫＤステージ３ａを有する対象４４．６％をカテゴリー化した。中央測定施設および地方検査施設間のアッセイの変動は、ランダム化のために使用した地方検査施設の結果と比較して、中央測定施設の結果に基づいた対象の再カテゴリー化に寄与し得る。
対象は、アスピリン（９５．２％）、他の抗血小板薬（９１．６％）、スタチン（全体で８９．２％；高強度５９．０％）、他の脂質調整剤（６．０％）、β－遮断薬（７９．５％）、アンジオテンシンＩ変換酵素阻害薬またはアンジオテンシン受容体遮断薬（７４．７％）、および経口抗血栓薬（２６．５％）を投与していた。
全体で、これらの治療群は、人口統計的特性およびベースライン特性についてバランスが取れていた。
安全性の分析
試験薬物曝露
安全性対象集団中の対象８０名（１００％）はすべて、試験薬物の少なくとも１回の注入を完了し；ほとんどの対象（８１．３％）は、試験薬物の３または４回の注入を受け、完了した。
安全性対象集団における合計８０名のうち５５名（６８．８％）の対象は、全４回の注入を完了した。全４回の注入を完了していない対象についての理由には、ＡＥ（ＣＳＬ１１２ １９．２％；プラセボ１４．３％）、対象による決定（ＣＳＬ１１２ ５．８％；プラセボ１０．７％）、死亡（ＣＳＬ１１２ １．９％；プラセボ３．６％）、最重要な腎臓の値（ＣＳＬ１１２ ０；プラセボ３．６％）、医師による決定（ＣＳＬ１１２ １．９％；プラセボ０）、およびその他（ＣＳＬ１１２ １．９％；プラセボ０）が含まれる。
治験薬は、それぞれＣＳＬ１１２ ６ｇ群およびプラセボ群において、対象３名（３．８％）および１名（３．４％）の対象４名が腎臓関連有害事象により、中止した。ＣＳＬ１１２ ６ｇ群では、すべてのイベントは、治験責任医師により関連がないと評価された。対象２名における２つのイベントは、非重篤であり、各対象に、ＣＳＬ１１２の３回の用量を投与した。３番目の対象は、ＣＳＬ１１２の１回の用量の投与の２日後に試験でネフロパシー毒性のＳＡＥを有した。プラセボ群では，対象１名は、試験１２日目に腎不全のＳＡＥを有し、プラセボの２回目の用量を投与した。このイベントは、治験責任医師によりＩＰに関連するものと評価された。ＣＳＬ１１２群における対象１名は、「血中クレアチニンの増加」により注入がスキップされ、プラセボ群における対象２名が、注入をスキップしたが、そのうち、１名は「急性腎傷害」を原因とし、もう１名は、個別の対象の用量の遅延により定義される最重要な腎臓の臨床検査値および有害事象として評価されなかった中止基準を満たしたことを原因とする。
ＣＳＬ１１２群における対象２名は、試験薬物の中断に関するプロトコール基準を満たした肝臓のＡＥ（ＡＬＴの増加、総ビリルビンの増加；軽度で、かつ一過的）を有し；プラセボ群における対象では、肝臓の理由により中止した対象はいなかった。
試験薬物の第１の注入までの時期
血管造影および試験薬物の第１の注入の間で経過した平均時間は、６５．２時間（２．７日）であり、経過時間は、プラセボ（７１．７９ｈ［２．９９日］）治療群に対して、ＣＳＬ１１２ ６ｇ（６１．８３ｈ［２．５７日］）群の方がわずかに短かった。血管造影および第１の注入の間で経過した平均時間は、ＳＴＥＭＩとして分類されたこれらのＭＩを有する対象の場合５９．４７時間（２．４８日）であり、これに対して、ＮＳＴＥＭＩとして分類された者の場合６７．２時間（２．８日）であった。類似の百分率のＳＴＥＭＩ（４０．０％）およびＮＳＴＥＭＩ（３８．６％）の対象に、造影剤投与後に４８時間よりも短い時間の範囲内で試験薬物を投与した。低い百分率（５／７７、６．５％）の対象に、血管造影の１２～＜２４時間以内に第１の注入を投与した（表１７）。
共主要評価項目
治療で発現した腎臓のＳＡＥおよびＡＫＩイベントのまとめを、表１８に示す。
治療で発現した腎臓のＳＡＥを、プラセボ群における対象４／２８（１４．３％）と比較して、ＣＳＬ１１２ ６ｇ治療群における対象１／５２名（１．９％）について報告した。主要な分析に基づき、これらの治療群群間の発生率の差（９５％信頼区間）は、－０．１２４（－０．２９６、－０．００５）であった。２回のイベントを経験した、プラセボ群における対象１名の場合を除いて、腎臓のＳＡＥを伴う対象はすべて、１回のイベントを経験した。
治療で発現したＡＫＩイベントは、プラセボ群における対象２８名のうち４名（１４．３％）であったのと比較して、ＣＳＬ１１２ ６ｇ治療群における対象５０名のうち２名（４．０％）が報告された。主要な分析に基づき、これらの治療群間の発生率の差（９５％信頼区間）は、－０．１０３（－０．２７７、０．０２５）であった。ＡＫＩイベントが１回を超える対象はいなかった。ＡＫＩイベントを有する対象６名について、これらのイベントは、試験完了時に進行中であった。造影剤および血清クレアチニンの決定の間の時間に基づいた対象の両群内で、ＡＫＩの観察された率は、プラセボ群と比較して、ＣＳＬ１１２群において数値的に小さかった（表１８）。
治療で発現した腎臓のＳＡＥ構成成分についての独立に決定された結果および治療で発現したＡＫＩ構成成分についての地方検査施設データを用いた共主要評価項目の感度分析は、主要な分析の結果を裏付ける。
腎臓のＳＡＥまたはＡＫＩイベントの率が、ＣＫＤステージ３ａもしくは３ｂサブグループ内の対象または糖尿病を伴う対象におけるプラセボに対して、ＣＳＬ１１２群において高かったという指標はなかった。これらのサブグループ内で、より高い率の腎臓のＳＡＥおよびＡＫＩイベントを、プラセボ群では観察した（表１９）。糖尿病の病歴がない対象についてのＣＳＬ１１２群において、ＡＫＩイベントの率が高かった。
決定された腎臓の重篤なイベント
治験責任医師によって同定された腎臓の重篤なイベントが、臨床事象委員会によって決定され、そのうち６名の治験責任医師が、イベントを報告し、５名を確実に決定した。すなわち、ＣＳＬ１１２群中の２名のうち１名およびプラセボ群中の４名のうち４名である。ＣＳＬ１１２群における１つのイベントは、重篤でなかったためイベントと決定されなかった。
すべてのイベントを、非閉塞性（すなわち、腎結石のような腎臓または尿管における物理的な閉塞によらない）として分類し、イベントについての因果関係は、ＣＳＬ１１２群における１つのイベントが起こり得、プラセボ群におけるそれぞれ３つおよび２つのイベントが起こり得たまたは起こりそうになかった。診断時に、すべてのイベントは、ステージ１であった。ステージ２への進行は、ＡＫＩイベントの開始から７日以内に、ＣＳＬ１１２群において単回の確実に決定されたイベントが起こり；プラセボ群の場合、２つのイベントは、この時間枠内で、各１イベントがステージ２（２５％）およびステージ３（２５％）に進行した。
有害事象
別段の記載がない限り、本セクションに記載のすべてのＡＥは、ＴＥＡＥを参照する。
全体的なまとめ
本明細書中で論じられるＴＥＡＥの全体的なまとめを、表２０に示す。
治療で発現した有害事象
ＣＳＬ１１２およびプラセボ群における対象の類似の百分率は、治療で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）で報告された。すなわち、ＣＳＬ１１２ ６ｇ群において対象３８名（７３．１％）およびプラセボ群において対象２０名（７１．４％）であった。プラセボと比較して、ＣＳＬ１１２群において、高率で頻回の（≧１０％）ＴＥＡＥを有する器官別大分類（Ｓｙｓｔｅｍ ｏｒｇａｎ ｃｌａｓｓ）には、以下が含まれる：すなわち、心機能障害、調査、呼吸障害、胸郭異常および縦隔障害、胃腸障害、および神経系障害である。
全体で、重症度におけるＣＴＣＡＥグレード３、４、および５のＴＥＡＥの類似の百分
率を、ＣＳＬ１１２群（それぞれ１７．３％、７．７％、および３．８％）およびプラセボ群（それぞれ３５．７％、３．６％、および７．１％）について報告した。プラセボ群における対象２８名のうち１３名（４６．４％）と比較して、グレード３、４および５ＴＥＡＥを経験したＣＳＬ１１２群における対象は５２名のうち１５名（２８．８％）であった。グレード５イベントは、ＣＳＬ１１２群（５２名のうち２名、３．８％）と比較して、プラセボ群（２８名のうち２名、７．１％）では高頻度で起こった。ＣＳＬ１１２群単独で起こった頻回の（≧１０％またはそれ以上の対象）ＴＥＡＥには、血中クレアチニンの増加、心不全、および心房細動が含まれる。
重篤な有害事象
合計８０名のうち２２名（２７．５％）の対象は、重篤なＴＥＡＥを経験し、ＣＳＬ１１２ ６ｇ群およびプラセボ群において、それぞれ５２名のうち１２名［２３．１％］および２８名のうち１０名［３５．７％］であった（表２１）。重篤なＴＥＡＥは、次のＳＯＣの間で報告された：すなわち、心機能障害（１２．５％）、泌尿器障害および腎障害（６．３％）、感染および寄生（３．８％）、胃腸障害、一般的な障害および投与部位の状態、外傷、中毒および処置合併症、神経系障害、および呼吸障害、胸郭異常および縦隔障害（各２．５％）、血液障害およびリンパ系障害、耳疾患および迷路障害、眼疾患、および血管障害（各１．３％）である。
ＣＳＬ１１２群において２名またはそれ以上の対象について報告された重篤なＴＥＡＥには、（基本語により）心房細動（５２名のうち３名、５．８％）および心不全（５２名のうち３名、５．８％）が含まれる。プラセボ群における対象の場合、２名またはそれ以上の対象について報告された重篤なＴＥＡＥには、うっ血性心不全（２８名のうち２名、７．１％）およびＡＫＩ（２８名のうち２名、７．１％）が含まれる。
問題となる心不全およびすべての腎臓イベント
より詳細に評価された有害事象には、心不全およびすべての腎臓イベントが含まれる。
報告された心不全の治療で発現した有害事象には、基本語により：心不全、うっ血性心不全、および急性心不全が含まれた。プラセボ（２８名のうち２名、７．１％）群と比較して、より高い百分率の、ＣＳＬ１１２（５２名のうち７名、１３．５％）群における対象は、心不全のＴＥＡＥを有した。心不全の治療で発現したＳＡＥは、ＣＳＬ１１２（５２名のうち４名、７．６％）群およびプラセボ（２８名のうち２名、７．１％）群において、類似の頻度で起こった。ＣＳＬ１１２群およびプラセボ群のそれぞれにおける対象１名は、心不全のイベントがあり、その結果、死亡した。
治療で発現した腎臓イベントには、基本語により：腎不全、ネフロパシー毒性、ＡＫＩ、腎機能障害、および血中クレアチニンの増加が含まれる。これらのイベントは、ＣＳＬ１１２（１７．３％）群およびプラセボ（１４．３％）群における対象について類似の率で起こった。前もって述べた通り（共主要評価項目を参照のこと）、治療で発現した腎臓のＳＡＥは、プラセボ群（１４．３％）と比較して、ＣＳＬ１１２群（１．９％）における対象について低い率で起こった。
治療で発現した出血イベント
治療で発現した出血イベントは、治験責任医師により報告され、Ｂｌｅｅｄｉｎｇ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ（ＢＡＲＣ）基準に基づき、臨床事象委員会により決定された。出血イベントの類似の率および重症度を、各治療群において観察した。出血イベントを経験した対象の中でもとりわけ、全員が、ＢＡＲＣグレード３またはそれ以下であった。ＢＡＲＣグレードタイプ３の出血を経験したＣＳＬ１１２ ６ｇ群における合計５２名のうち３名（５．８％）の対象を、プラセボ群における２
８名のうち１名（３．６％）と比較した。いずれの治療群における対象も、ＢＡＲＣグレードタイプ４または５のイベントを経験しなかった。出血イベントに関連する死亡はなく、中枢神経系の出血はなかった。
薬物有害反応または疑わしい薬物有害反応
ＦＤＡ定義１に基づいたＡＤＲまたは疑わしいＡＤＲとして分類した、治療で発現したＡＥは、プラセボ群（１４．３％）と比較して、ＣＳＬ１１２群（５７．７％）において高頻度であった。
疑わしいＡＤＲとしてのＣＳＬ１１２群におけるＴＥＡＥの大きな百分率の分類は、４パートのＦＤＡ定義を、小型のサンプルサイズを有する試験に適用することによる。第４の判定基準に従って、実薬による治療アームにおける対象１名にイベントがあり、プラセボアームにおける対象にイベントがなかった場合、イベントは、疑わしいＡＤＲとして分類されるはずである。小型のサンプルサイズを得たことから、試験において報告される全ＴＥＡＥがＡＤＲである（すなわち、ＣＳＬ１１２と因果関係がある）かどうか決定する適切なデータがない。
臨床検査結果
腎機能検査の変化
腎臓のＳＡＥのステージの臨床事象委員会の評価に加えて、臨床検査値を、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ｏｆ ＡＫＩ（ＫＩＤＧＯ、２０１２年）を満たすはずである上昇について分析した。ＣＳＬ１１２群またはプラセボ群における対象は、中央測定施設または地方検査施設による血清クレアチニン値に基づき、ステージ３ＡＫＩイベント（血清クレアチニン≧３×ベースライン値または≧４．０ｍｇ／ｄＬ［３５３．６μｍｏｌ／Ｌ］）を経験した（表２２）。２名の対象は、ベースライン時に欠測中央測定施設血清クレアチニン値を有した。ほとんどの血清クレアチニン上昇（ＣＳＬ１１２ ６ｇ ６７．３％；プラセボ６４．３％）は、＞０～＜０．３ｍｇ／ｄＬの範囲で、ベースラインから増加した。絶対値のこれらのカテゴリーのそれぞれが、≧０．３～≦０．５ｍｇ／ｄＬの範囲でベースラインから増加し、ベースラインから血清クレアチニンを＞０．５ｍｇ／ｄＬ増加する場合、対象は、プラセボ群と比較して、ＣＳＬ１１２ ６ｇ群において、百分率がより低かった。ＣＳＬ１１２群における対象１名（１．９％）およびプラセボ群における４名（１４．３％）は、血清クレアチニンにおいてベースラインから≧０．３～≦０．５ｍｇ／ｄＬの範囲で増加し、≧２４時間持続した。ＣＳＬ１１２ ６ｇにおける対象１名（１．９％）は、血清クレアチニンレベルが＞０．５ｍｇ／ｄＬであり、≧２４時間持続した。対象は、血清クレアチニン値がベースライン値の≧２倍であった。
肝機能検査の変化
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、および総ビリルビンおよび直接ビリルビンについてのベースライン時の平均値は、プラセボ群およびＣＳＬ１１２ ６ｇ群で類似した。これらのパラメーターは、ＣＳＬ１１２の注入後上昇しなかった。
ＡＬＴもしくは総ビリルビンについての欠測値を有した、プラセボ群またはＣＳＬ１１２ ６ｇ群における対象の百分率は、低かった。来診にわたって、欠測値を有する対象の最大の百分率は、ＡＬＴおよび総ビリルビンの場合７．５％であった。
ＣＳＬ１１２ ６ｇ群またはプラセボ群における対象は、実薬による治療期間中、総ビリルビンまたは直接ビリルビンがＵＬＮの２×を超え、ＡＬＴまたはＡＳＴがＵＬＮの３×を超え、同時に上昇した（表２２）。実薬による治療期間中、＞３×ＵＬＮの、ＡＬＴ
の上昇を有する対象はいなかった。ＣＳＬ１１２群における１名（１．９％）の対象は、来診３回目における＞５×ＵＬＮの、ＡＳＴの単独増加があり、来診４回目までに回復した。実薬による治療期間中、ＣＳＬ１１２群における３名（５．８％）の対象は、注入の開始の２４～４８時間後、来診３回目に、＞１．５×ＵＬＮの、総ビリルビン（またはジルベール症候群を伴う対象の場合直接ビリルビン）の一過的増加を有し、これは来診４日目にはもはや存在しなくなった。これに比べ、プラセボ群にはそのような対象はいなかった。
他の血清生化学
他の血清生化学パラメーターにおける臨床的に意義のある差は、治療群間で確認されず、臨床的に意義のある傾向は、全体で観察されなかった。
血液学
血液学パラメーターにおける臨床的に意義のある差は、治療群間で確認されず、臨床的に意義のある傾向は、全体で観察されなかった。
合計８０名のうち９名（１１．３％）の対象は、試験の経過中、ベースラインからヘモグロビンが≧２ｇ／Ｌ減少し、プラセボ（２８名のうち２名、７．１％）群と比較して、ＣＳＬ１１２ ６ｇ（５２名のうち７名、１３．５％）における対象の百分率がより高かった。
尿検査
尿検査パラメーターにおける臨床的に意義のある差は、治療群間で確認されず、臨床的に意義のある傾向は、全体で観察されなかった。ヘモグロビンおよび尿中の定性総蛋白についてのベースラインからのシフトは、数的に少なく、起こったこれらのシフトについて、これは、１カテゴリー以下までであった。スポット尿タンパク／クレアチニン比および尿シスタチンＣ／クレアチニン比は、第１のＣＳＬ１１２の注入の２４～４８時間後の中央値が、穏やかな、一過的な増加を示し、データ中の大きな変動性を有した。
臨床検査値異常
対象は、ヘモグロビン、血清クレアチニン、ｅＧＦＲ、ブドウ糖（血清もしくは尿）、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、またはビリルビン（直接、間接、もしくは総）における臨床検査値異常がグレード４であった対象はいなかった。グレード３の臨床検査値異常は、ｅＧＦＲ（ＣＳＬ１１２ ３．８％；プラセボ７．４％）およびブドウ糖（ＣＳＬ１１２ １３．５％；プラセボ２２．２％）についての両治療群における対象において示された。ＡＳＴにおける単一のグレード３の臨床検査値異常は、ＣＳＬ１１２ ６ｇ群において見出された（セクション：肝機能検査の変化を参照のこと）。
免疫原性
ベースライン時に、すべての対象は、陰性（１０または１１）と考えられた相反的な抗体価を有した。ＣＳＬ１１２ ６ｇ群またはプラセボ群における対象は、実薬による治療期間（来診７回目）の終了時もしくは試験終了後（来診８回目）に、抗－ＣＳＬ１１２または抗－アポＡ－Ｉの相反的な抗体価においてベースラインからの変化がなかった。
薬物動態の分析
ベースラインおよびプラセボ群に関連して、アポＡ－ＩおよびＰＣについての平均血漿濃度は、ＣＳＬ１１２群について増加し、最高の平均値が、注入１回目（来診２回目）および４回目（来診６回目）の時点の終了時に観察された。
アポＡ－ＩおよびＰＣの血漿濃度における類似の増加は、注入１回目（来診２回目）お
よび４回目（来診６回目）の時点の終了時に、各腎機能サブグループにおけるＣＳＬ１１２によって治療された対象について観察された。
アポＡ－ＩおよびＰＣについての、平均のベースライン補正された最大の観察された血漿濃度（Ｃｍａｘ）値は、第１および第４の注入後、プラセボに対して、ＣＳＬ１１２ ６ｇ群で増加した（表２４）。アポＡ－ＩおよびＰＣについての１回目の注入に関連して、４回目の注入後得られた、Ｃｍａｘ値についての集積比は、それぞれ１．２０（２０％）および１．００（０％）であった。両方のＣＳＬ１１２分析対象物の場合、血漿集積は低かった。
総ＣＥＣは、ＡＥＧＩＳ－Ｉ患者母集団と比較して、２００１の患者におけるベースライン時に、１３％高かった（Ｐ＜０．００１）（実施例１）。特に、総ＣＥＣ％は、ＡＥＧＩＳ－Ｉの場合８．７±２．７（ｎ＝１２０４）に対して、ＣＳＬ１１２＿２００１の場合９．８±２．７（ｎ＝７８）であった。同様に、ＡＢＣＡ１依存性ＣＥＣは、ＡＥＧＩＳ－Ｉ患者と比較して、２００１の患者において、ベースライン時に３５％高かった（Ｐ＜０．００１）。ＡＢＣＡ１依存性ＣＥＣ％は、ＡＥＧＩＳ－Ｉの場合２．６±１．８（ｎ＝１２０４）に対して、ＣＳＬ１１２＿２００１の場合３．６±２．０（ｎ＝７８）であった。ＡＢＣＡ１非依存性ＣＥＣにおいて差は示されず、ＡＢＣＡ１非依存性ＣＥＣ％は、ＡＥＧＩＳ－Ｉの場合６．０±１．５（ｎ＝１２０４）に対して、ＣＳＬ１１２＿２００１の場合６．２±１．７（ｎ＝７８）であった。これらの観察は、ＣＳＬ１１２＿１００１試験（実施例２）における正常な腎機能に対して、中等度ＲＩを伴う対象において観察されたＣＥＣのパターンと整合する。
腎臓パラメーターの集計データ：ＡＥＧＩＳ ＩおよびＣＳＬ１１２＿２００１
血清クレアチニンおよびｅＧＦＲにおけるベースラインからの変化の集計データ分析は、本明細書においてＡＥＧＩＳ－Ｉ（ＣＳＬＣＴ－ＨＤＬ－１２－７７試験）およびＣＳＬ１１２＿２００１試験について提供される。本データ分析の目的は、全体の影響ならびに様々な程度の腎機能障害を伴う対象についての腎機能における血管造影に対するＣＳＬ１１２注入のタイミングに関する影響を確認することであった。ＡＥＧＩＳ－Ｉによって、正常な腎機能または軽度のＲＩを伴うＭＩ対象におけるＣＳＬ１１２が評価された。ＣＳＬ１１２＿２００１試験によって、中等度ＲＩを伴うＡＭＩ対象が評価された。これらのデータの集計分析によって、第３相標的母集団間で予測された腎機能のスペクトルによっての評価が可能になる。両試験について、登録した対象は、年齢、性別、同時発生的な医学上の状態（例えば、糖尿病、高血圧）および慢性の併用の医薬品（例えば、抗血小板薬二剤併用療法スタチン）において、標的第３相母集団の代表である。
血清クレアチニン
集計分析（図１０）では、実薬による治療期間中および最終の注入後７～１０日を超えて、ｅＧＦＲ≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２であるＣＳＬ１１２またはプラセボで治療した対象の場合、ならびにｅＧＦＲ４５～６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２である対象の場合の、平均血清クレアチニンレベルにおけるベースラインからの変化はほとんど示されなかった。ｅＧＦＲ３０～＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２である対象の場合、平均血清クレアチニンレベルにおけるベースラインからの減少が、両治療群について試験１５日目に開始していることが観察された。平均血清クレアチニンレベルの相対的に同様の減少を、ＣＳＬ１１２群およびプラセボ群における対象について観察した。
腎臓層ならびに血清クレアチニンにおけるベースライン値（中央測定施設）からの変化についての血管造影および第１の用量間の時間による分析では、２４～＜４８時間ウィンドウおよび≧４８時間ウィンドウにおいて、３０～＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２の範囲のｅＧＦＲである対象についてのベースラインからの減少が示された（図１１）。２４～
＜４８時間ウィンドウにおいて投与されたｅＧＦＲが４５～＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２である対象に関して、ほとんどの対象の場合、クレアチニンの変化は、ベースラインからの増加が０．３ｍｇ／ｄＬを下回った。データは、血管造影の＜２４時間後に投与した対象について結論を下すには不十分である。
推定糸球体ろ過率
集計分析（図１２）では、実薬による治療期間を通しておよび最終の注入後７～１０日を超えて、ｅＧＦＲ≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２である対象の場合ならびにｅＧＦＲ ４５～＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２である場合の、ｅＧＦＲにおけるベースラインからの変化はほとんど示されなかった。ｅＧＦＲ３０～＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２である対象の場合、ｅＧＦＲにおけるベースラインからの平均の変化の小さな増加は、ＣＳＬ１１２－およびプラセボで治療した対象について試験１５日目に開始していることが観察された。ｅＧＦＲ値についての集計データの概要表を、図１０～１２に示す。
結果
共主要評価項目
腎臓に関連する重篤なおよび非重篤な有害事象の率は、治療群間で類似した（表１９）。中央測定施設または地方検査施設分析によってプラセボと比較した、ＣＳＬ１１２治療による、より高い率のクレアチニン上昇の証拠はなかった。ベースラインからのほとんどのクレアチニン上昇は、軽度および一過的であった。
有害事象の分析
治療で発現したＡＥは、ＣＳＬ１１２（７３．１％）群およびプラセボ（７１．４％）群における対象の類似の百分率で起こった。治療群間でＳＯＣの範囲内のイベントで明らかな不均衡はなく、最も頻回のＡＥを、急性ＭＩおよび中等度ＲＩの患者母集団に基づき予想した。関連するＴＥＡＥの頻度は低く、ＣＳＬ１１２群において４種類（ＡＬＴ増加、血液ビリルビン増加、注入部位の腫脹、および過換気）であり；プラセボ群における腎不全のＳＵＳＡＲは１であった。溶血のイベントは起こらず、出血の類似の率および重症度は、両方の治療アームにおいて観察された。致命的な出血または中枢神経系の出血は、試験の経過中起こらなかった。
肝臓およびその他の臨床検査所見
肝臓の所見に関して、いずれの治療群における対象についても、＞３×ＵＬＮの、ＡＬＴの上昇、および＞２×ＵＬＮの、総ビリルビンの上昇が同時には観察されなかったため、対象は、薬剤性肝損傷についてのＨｙの法則の基準を満たさなかった。ジルベール症候群を伴う対象についての、総ビリルビンまたは直接ビリルビンの穏やかな、一過的な増加を、ＣＳＬ１１２を投与された対象の少ない百分率（５．８％）で、ＣＳＬ１１２の注入１回目の開始の２４～４８時間後に観察した。間接ビリルビンのこれらの一過的な増加は、プログラムで前もって示されており、臨床的に有意とも考えられず、これらが、肝機能の変更にも関連していない。
他の臨床検査所見に関して、臨床的に意義のある差は、血液学または生化学パラメーターについて、治療群間で観察されなかった。総尿タンパクに関する安全性所見またはスポット尿タンパク／クレアチニン比の治療群間での臨床的に意義のある変化もしくは差はなかった。治療アーム間の臨床的に意義のある差を、血清シスタチンＣについて観察した。ＣＳＬ１１２またはアポＡ－Ｉに対する抗体は検出されなかった。
薬物動態
薬物動態評価では、急性ＭＩおよび中等度ＲＩを伴う対象における、ＣＳＬ１１２治療（１回目の注入と比較した４回目の注入）によるアポＡ－ＩまたはＰＣの蓄積がないこと
が実証され、本母集団における使用のためのＣＳＬ１１２ ６ｇ用量の受容可能性を確認している。ベースラインに対するアポＡ－Ｉにおける類似の上昇を、ＣＫＤステージ３ａ（ｅＧＦＲ＝４５～＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）および３ｂ（ｅＧＦＲ＝３０～＜４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２）を伴う、ＣＳＬ１１２によって治療された対象において観察した。
本試験では、薬物動態的観点から、６ｇ用量が、中等度ＲＩを伴う急性ＭＩ患者に適していることが実証された。ＣＳＬ１１２ ６ｇ用量は、ＡＥＧＩＳ－Ｉ試験におけるものと比較して、ＣＥＣがＣＳＬ１１２＿２００１対象と同程度まで上昇した（実施例１）。注入時点の終了時に、ＣＥＣにおける相対的増加は、両試験において類似した（図１３～１５）。ＡＢＣＡ１依存性ＣＥＣは、ＣＳＬ１１２＿２００１対象においてより長く上昇し、これは、ＣＳＬ１１２－１００１試験においてＣＳＬ１１２を投与しているＭＲＩ患者において観察されるものと整合する（実施例２）。
集計検査値分析
ＡＥＧＩＳ－ＩおよびＣＳＬ１１２＿２００１試験から得られた集計検査値データ分析では、血清クレアチニンおよびｅＧＦＲにおけるベースラインからの変化を検査し、軽度のＲＩまたは正常な腎機能と比較した場合、中等度ＲＩを伴う対象のサブグループにおけるこれらの腎機能パラメーターに対してＣＳＬ１１２注入の悪影響を示さなかった。血清クレアチニンにおけるベースラインからの変化は、造影剤投与に対する第１のＣＳＬ１１２の用量の投与の時間に関わらず、腎機能群にわたって類似した。
結論
急性ＭＩおよび中等度ＲＩを伴う対象のＣＳＬ１１２＿２００１試験は、本母集団におけるプラセボと比較して、ＣＳＬ１１２ ６ｇの週４回注入の投与による腎臓の安全性を支持するものである。全体的な安全性プロファイルは好ましく、正常な腎機能または軽度のＲＩを伴う対象と比較して、中等度ＲＩを伴う対象についての特別なモニタリングを正当化することになる新たな安全性シグナルは、同定されなかった。
本明細書を通して、本目的は、本発明をいかなる一実施形態または特徴の特定の収集物に制限することなく、本発明の好ましい実施形態を記載することであった。本発明から逸脱することなく、記載されるおよび例示される実施形態に、様々な変更および修正がなされてもよい。
本明細書で言及される各特許および科学文献、コンピュータプログラムならびにアルゴリズムの開示は、その全体を参照により本明細書に組み入れる。
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１７．Ｔａｒｄｉｆ ＪＣ， Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅ ＣＭ， Ｂａｒｔｅｒ Ｐ， Ｄａｓｓｅｕｘ ＪＬ， Ｆａｙａｄ ＺＡ， Ｇｕｅｒｔｉｎ ＭＣ， Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ ＪＪ， Ｋｅｙｓｅｒｌｉｎｇ Ｃ， Ｋｌｅｐｐ Ｈ， Ｋｏｅｎｉｇ Ｗ， Ｌ’Ａｌｌｉｅｒ ＰＬ， Ｌｅｓｐｅｒａｎｃｅ Ｊ， Ｌｕｓｃｈｅｒ ＴＦ， Ｐ
ａｏｌｉｎｉ ＪＦ， Ｔａｗａｋｏｌ Ａ， Ｗａｔｅｒｓ ＤＤ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ ｃｅｒ－００１ ｏｎ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１４；３５：３２７７－３２８６
１８．Ｒｏｈａｔｇｉ Ａ， Ｋｈｅｒａ Ａ， Ｂｅｒｒｙ ＪＤ， Ｇｉｖｅｎｓ ＥＧ， Ａｙｅｒｓ ＣＲ， Ｗｅｄｉｎ ＫＥ， Ｎｅｅｌａｎｄ ＩＪ， Ｙｕｈａｎｎａ ＩＳ， Ｒａｄｅｒ ＤＲ， ｄｅ Ｌｅｍｏｓ ＪＡ， Ｓｈａｕｌ ＰＷ．Ｈｄｌ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｅｆｆｌｕｘ ｃａｐａｃｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｃｉｄｅｎｔ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１４；３７１：２３８３－２３９３
１９．Ｓａｌｅｈｅｅｎ Ｄ， Ｓｃｏｔｔ Ｒ， Ｊａｖａｄ Ｓ， Ｚｈａｏ Ｗ，
Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ Ａ， Ｐｉｃａｔａｇｇｉ Ａ， Ｌｕｋｍａｎｏｖａ Ｄ， Ｍｕｃｋｓａｖａｇｅ ＭＬ， Ｌｕｂｅｎ Ｒ， Ｂｉｌｌｈｅｉｍｅｒ Ｊ， Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ ＪＪ， Ｂｏｅｋｈｏｌｄｔ ＳＭ， Ｋｈａｗ ＫＴ， Ｗａｒｅｈａｍ Ｎ， Ｒａｄｅｒ ＤＪ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｄｌ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｅｆｆｌｕｘ ｃａｐａｃｉｔｙ ｗｉｔｈ ｉｎｃｉｄｅｎｔ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｅｖｅｎｔｓ：Ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｃａｓｅ－ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｕｄｙ．Ｔｈｅ ｌａｎｃｅｔ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ ＆
ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２０１５；３：５０７－５１３
２０．Ｓｉｄｄｉｑｉ ＨＫ， Ｋｉｓｓ Ｄ， Ｒａｄｅｒ Ｄ．Ｈｄｌ－ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｔｈｉｎｋｉｎｇ ｏｕｒ ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．２０１５；３０：５３６－５４２
２１．Ｒａｙ ＫＫ， Ｄｉｔｍａｒｓｃｈ Ｍ， Ｋａｌｌｅｎｄ Ｄ， Ｎｉｅｓｏｒ ＥＪ， Ｓｕｃｈａｎｋｏｖａ Ｇ， Ｕｐｍａｎｙｕ Ｒ， Ａｎｚｕｒｅｓ－Ｃａｂｒｅｒａ Ｊ， Ｌｅｈｎｅｒｔ Ｖ， Ｐａｕｌｙ－Ｅｖｅｒｓ Ｍ， Ｈｏｌｍｅ Ｉ， Ｓｔａｓｅｋ Ｊ， ｖａｎ Ｈｅｓｓｅｎ ＭＷ， Ｊｏｎｅｓ Ｐ， ｄａｌ ＡＩ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｎ ｌｉｐｉｄｓ， ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ， ａｎｄ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｈｄｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ａｎ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｔｈｅ ｄａｌ－ａｃｕｔｅ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１４；３５：１７９２－１８００
２２．Ｂｏｕｎａｆａａ Ａ， Ｂｅｒｒｏｕｇｕｉ Ｈ， Ｉｋｈｌｅｆ Ｓ， Ｅｓｓａｍａｄｉ Ａ， Ｎａｓｓｅｒ Ｂ， Ｂｅｎｎｉｓ Ａ， Ｙａｍｏｕｌ Ｎ， Ｇｈａｌｉｍ Ｎ， Ｋｈａｌｉｌ Ａ．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｄｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ ａｎｄ ｐｏｎ１ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１４；４７：３１８－３２５
２３．Ｓｈａｏ Ｂ， Ｔａｎｇ Ｃ， Ｓｉｎｈａ Ａ， Ｍａｙｅｒ ＰＳ， Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ ＧＤ， Ｂｒｏｔ Ｎ， Ｏｄａ ＭＮ， Ｚｈａｏ ＸＱ， Ｈｅｉｎｅｃｋｅ ＪＷ．Ｈｕｍａｎｓ ｗｉｔｈ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｈａｖｅ ｉｍｐａｉｒｅｄ ａｂｃａ１ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｅｆｆｌｕｘ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｂｙ ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．２０１４；１１４：１７３３－１７４２
２４．Ｄｉｄｉｔｃｈｅｎｋｏ Ｓ， Ｇｉｌｌｅ Ａ， Ｐｒａｇｓｔ Ｉ， Ｓｔａｄｌｅｒ Ｄ， Ｗａｅｌｃｈｌｉ Ｍ， Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｒ， Ｌｅｉｓ Ａ，
Ｗｒｉｇｈｔ ＳＤ．Ｎｏｖｅｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ（ｃｓｌ１１２） ｄｒａｍａｔｉｃａｌｌｙ ｅｎｈａｎｃｅｓ ａｂｃａ１－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｅｆｆｌｕｘ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ．２０１３；３３：２２０２－２２１１
２５．Ｅａｓｔｏｎ Ｒ， Ｇｉｌｌｅ Ａ， Ｄ’Ａｎｄｒｅａ Ｄ， Ｄａｖｉｓ Ｒ， Ｗｒｉｇｈｔ ＳＤ， Ｓｈｅａｒ Ｃ．Ａ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｓｃｅｎｄｉｎｇ ｄｏｓｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｃｓｌ１１２， ａｎ ｉｎｆｕｓｅｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｐｏａ－ｉ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１４；５４：３０１－３１０
２６．Ｇｉｌｌｅ Ａ， Ｅａｓｔｏｎ Ｒ， Ｄ’Ａｎｄｒｅａ Ｄ， Ｗｒｉｇｈｔ
ＳＤ， Ｓｈｅａｒ ＣＬ．Ｃｓｌ１１２ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ
ｏｆ ｒｅｖｅｒｓｅ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｆｔｅｒ ｓｉｎｇｌｅ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｉｎｆｕｓｉｏｎｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ
ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ．２０１４；３４：２１０６－２１１４
２７．Ｔｒｉｃｏｃｉ Ｐ， Ｄ’Ａｎｄｒｅａ ＤＭ， Ｇｕｒｂｅｌ ＰＡ， Ｙａｏ Ｚ， Ｃｕｃｈｅｌ Ｍ， Ｗｉｎｓｔｏｎ Ｂ， Ｓｃｈｏｔｔ Ｒ， Ｗｅｉｓｓ Ｒ， Ｂｌａｚｉｎｇ ＭＡ， Ｃａｎｎｏｎ Ｌ， Ｂａｉｌｅｙ Ａ， Ａｎｇｉｏｌｉｌｌｏ ＤＪ， Ｇｉｌｌｅ Ａ， Ｓｈｅａｒ ＣＬ， Ｗｒｉｇｈｔ ＳＤ， Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ＪＨ．Ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ
ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ， ｃｓｌ１１２， ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｐｈａｓｅ ２ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．２０１５；４：ｅ００２１７１
２８．Ｈｅｒｚｏｇ Ｅ， Ｐｒａｇｓｔ Ｉ， Ｗａｅｌｃｈｌｉ Ｍ， Ｇｉｌｌｅ
Ａ， Ｓｃｈｅｎｋ Ｓ， Ｍｕｅｌｌｅｒ－Ｃｏｈｒｓ Ｊ， Ｄｉｄｉｔｃｈｅｎｋｏ Ｓ， Ｚａｎｏｎｉ Ｐ， Ｃｕｃｈｅｌ Ｍ， Ｓｅｕｂｅｒｔ Ａ， Ｒａｄｅｒ ＤＪ， Ｗｒｉｇｈｔ ＳＤ．Ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃａｎ ｅｌｅｖａｔｅ ｐｌａｓｍａ ａｌａｎｉｎｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｂｙ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ．Ｊ Ａｐｐｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１６；３６：１０３８－１０４７
２９．Ｔａｒｄｉｆ ＪＣ， Ｇｒｅｇｏｉｒｅ Ｊ， Ｌ’Ａｌｌｉｅｒ ＰＬ， Ｉｂｒａｈｉｍ Ｒ， Ｌｅｓｐｅｒａｎｃｅ Ｊ， Ｈｅｉｎｏｎｅｎ ＴＭ， Ｋｏｕｚ Ｓ， Ｂｅｒｒｙ Ｃ， Ｂａｓｓｅｒ Ｒ， Ｌａｖｏｉｅ ＭＡ， Ｇｕｅｒｔｉｎ ＭＣ， Ｒｏｄｅｓ－Ｃａｂａｕ Ｊ， Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒ ＨＤＬｏＡ－Ｓ， Ｅｆｆｉｃａｃｙ Ｉ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｆｕｓｉｏｎｓ ｏｎ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．ＪＡＭＡ．２００７；２９７：１６７５－１６８２
３０．Ｔｈｙｇｅｓｅｎ Ｋ， Ａｌｐｅｒｔ ＪＳ， Ｊａｆｆｅ ＡＳ， Ｓｉｍｏｏｎｓ ＭＬ， Ｃｈａｉｔｍａｎ ＢＲ， Ｗｈｉｔｅ ＨＤ， Ｔｈｙｇｅｓｅｎ Ｋ， Ａｌｐｅｒｔ ＪＳ， Ｗｈｉｔｅ ＨＤ， Ｊａｆｆｅ ＡＳ， Ｋａｔｕｓ ＨＡ， Ａｐｐｌｅ ＦＳ， Ｌｉｎｄａｈｌ Ｂ， Ｍｏｒｒｏｗ ＤＡ， Ｃｈａｉｔｍａｎ ＢＲ， Ｃｌｅｍｍｅｎｓｅｎ ＰＭ， Ｊｏｈａｎｓｏｎ Ｐ， Ｈｏｄ Ｈ， Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ Ｒ， Ｂａｘ ＪＪ， Ｂｏｎｏｗ ＲＯ， Ｐｉｎｔｏ
Ｆ， Ｇｉｂｂｏｎｓ ＲＪ， Ｆｏｘ ＫＡ， Ａｔａｒ Ｄ， Ｎｅｗｂｙ ＬＫ，
Ｇａｌｖａｎｉ Ｍ， Ｈａｍｍ ＣＷ， Ｕｒｅｔｓｋｙ ＢＦ， Ｓｔｅｇ ＰＧ， Ｗｉｊｎｓ Ｗ， Ｂａｓｓａｎｄ Ｊ－Ｐ， Ｍｅｎａｓｃｈｅ Ｐ， Ｒａｖｋｉｌｄｅ Ｊ， Ｏｈｍａｎ ＥＭ， Ａｎｔｍａｎ ＥＭ， Ｗａｌｌｅｎｔｉｎ ＬＣ， Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ＰＷ， Ｓｉｍｏｏｎｓ ＭＬ， Ｊａｎｕｚｚｉ ＪＬ，
Ｎｉｅｍｉｎｅｎ ＭＳ， Ｇｈｅｏｒｇｈｉａｄｅ Ｍ， Ｆｉｌｉｐｐａｔｏｓ Ｇ， Ｌｕｅｐｋｅｒ ＲＶ， Ｆｏｒｔｍａｎｎ ＳＰ， Ｒｏｓａｍｏｎｄ ＷＤ，
Ｌｅｖｙ Ｄ， Ｗｏｏｄ Ｄ， Ｓｍｉｔｈ ＳＣ， Ｈｕ Ｄ， Ｌｏｐｅｚ－Ｓｅｎｄｏｎ Ｊ－Ｌ， Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ＲＭ， Ｗｅａｖｅｒ Ｄ， Ｔｅｎｄｅｒａ Ｍ， Ｂｏｖｅ ＡＡ， Ｐａｒｋｈｏｍｅｎｋｏ ＡＮ， Ｖａｓｉｌｉｅｖａ
ＥＪ， Ｍｅｎｄｉｓ Ｓ．Ｔｈｉｒｄ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ
ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．２０１２；６０：１５８１－１５９８
３１．Ｇｉｂｓｏｎ ＣＭ， Ｋｏｒｊｉａｎ Ｓ， Ｔｒｉｃｏｃｉ Ｐ， Ｄａａｂｏｕｌ Ｙ， Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ＪＨ， Ｓｔｅｇ ＰＧ， Ｌｉｎｃｏｆｆ ＡＭ， Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ ＪＪＰ， Ｍｅｈｒａｎ Ｒ， Ｄ’Ａｎｄｒｅａ Ｄ， Ｍｅｒｋｅｌｙ Ｂ， Ｚａｒｅｂｉｎｓｋｉ Ｍ， Ｏｐｈｉｕｓ ＴＯ， Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ ＲＡ．Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ａｐｏ－ｉ ｅｖｅｎｔ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ｉ（ａｅｇｉｓ－ｉ）：Ａ ｐｈａｓｅ ２ｂ， ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， ｄｏｓｅ－ｒａｎｇｉｎｇ ｔｒｉａｌ ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｓｌ１１２， ａ ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ， ｉｎｆｕｓｉｂｌｅ， ｈｕｍａｎ ａｐｏａ－ｉ， ａｆｔｅｒ ａｃｕｔｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ．２０１６；１８０：２２－２８
３２．Ｎｉｃｈｏｌｌｓ ＳＪ．Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅ：Ｅｖａｃｅｔｒａｐｉｂ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｒｅｄｕｃｅ ｍａｊｏｒ ｃｖ ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ ｐａｔｉｅｎｔｓ．２０１６， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｈｅｃａｒｄｉｏｌｏｇｙａｄｖｉｓｏｒ．ｃｏｍ／ａｃｃ－ｍｅｅｔｉｎｇ－ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓ／ｅｖａｃｅｔｒａｐｉｂ－ｄｉｄ－ｎｏｔ－ｒｅｄｕｃｅ－ｃｖ－ｅｖｅｎｔｓ－ｉｎ－ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ－ｐａｔｉｅｎｔｓ／ａｒｔｉｃｌｅ／４８７２２８
３３．Ｃｈａｐｍａｎ ＭＪ， Ｌｅ Ｇｏｆｆ Ｗ， Ｇｕｅｒｉｎ Ｍ， Ｋｏｎｔｕｓｈ Ａ．Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ：Ａｔ ｔｈｅ ｈｅａｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｐｉｄ－ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｓｔａｔｉｎｓ， ｆｉｂｒａｔｅｓ， ｎｉａｃｉｎ， ａｎｄ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１０；３１：１４９－１６４
３４．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ ＴＡ－Ｈ．Ｎｉａｃｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈ ｌｏｗ ｈｄｌ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｌｅｖｅｌｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｓｔａｔｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１１；３６５：２２５５－２２６７
３５．Ｂａｙｓ ＨＥ， Ｓｈａｈ Ａ， Ｌｉｎ Ｊ， Ｓｉｓｋ ＣＭ， Ｄｏｎｇ
Ｑ， Ｍａｃｃｕｂｂｉｎ Ｄ．Ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ ｏｆ ｅｘｔｅｎｄｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ ｎｉａｃｉｎ／ｌａｒｏｐｉｐｒａｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｌｐ（ａ）， ａｐｏｂ， ｎｏｎ－ｈｄｌ－ｃ， ａｐｏ ａ１， ａｎｄ ａｐｏｂ／ａｐｏａ１ ｒａｔｉｏ ａｃｒｏｓｓ ｐａｔｉｅｎｔ ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｒｕｇｓ ：ｄｒｕｇｓ， ｄｅｖｉｃｅｓ， ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ．２０
１２；１２：１９７－２０６
３６．Ｍａｃｃｕｂｂｉｎ Ｄ， Ｂａｙｓ ＨＥ， Ｏｌｓｓｏｎ ＡＧ， Ｅｌｉｎｏｆｆ Ｖ， Ｅｌｉｓ Ａ， Ｍｉｔｃｈｅｌ Ｙ， Ｓｉｒａｈ Ｗ， Ｂｅｔｔｅｒｉｄｇｅ Ａ， Ｒｅｙｅｓ Ｒ， Ｙｕ Ｑ， Ｋｕｚｎｅｔｓｏｖａ Ｏ， Ｓｉｓｋ ＣＭ， Ｐａｓｔｅｒｎａｋ ＲＣ， Ｐａｏｌｉｎｉ ＪＦ．Ｌｉｐｉｄ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｅｘｔｅｎｄｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ ｎｉａｃｉｎ／ｌａｒｏｐｉｐｒａｎｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉａ ｏｒ ｍｉｘｅｄ ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ．２００８；６２：１９５９－１９７０
３７．Ｆａｙａｄ ＺＡ， Ｍａｎｉ Ｖ， Ｗｏｏｄｗａｒｄ Ｍ， Ｋａｌｌｅｎｄ
Ｄ， Ａｂｔ Ｍ， Ｂｕｒｇｅｓｓ Ｔ， Ｆｕｓｔｅｒ Ｖ， Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅ ＣＭ， Ｓｔｅｉｎ ＥＡ， Ｔａｒｄｉｆ ＪＣ， Ｒｕｄｄ ＪＨ， Ｆａｒｋｏｕｈ ＭＥ， Ｔａｗａｋｏｌ Ａ．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｄａｌｃｅｔｒａｐｉｂ ｏｎ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ
ｕｓｉｎｇ ｎｏｖｅｌ ｎｏｎ－ｉｎｖａｓｉｖｅ ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌｉｔｙ ｉｍａｇｉｎｇ（ｄａｌ－ｐｌａｑｕｅ）：Ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１１；３７８：１５４７－１５５９
３８．Ｎｉｃｈｏｌｌｓ ＳＪ， Ｒｕｏｔｏｌｏ Ｇ， Ｂｒｅｗｅｒ ＨＢ， Ｋａｎｅ ＪＰ， Ｗａｎｇ ＭＤ， Ｋｒｕｅｇｅｒ ＫＡ， Ａｄｅｌｍａｎ ＳＪ， Ｎｉｓｓｅｎ ＳＥ， Ｒａｄｅｒ ＤＪ．Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｅｆｆｌｕｘ ｃａｐａｃｉｔｙ ａｎｄ ｐｒｅ－ｂｅｔａ－１ ｈｄｌ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ａｒｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｖａｃｅｔｒａｐｉｂ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．２０１５；６６：２２０１－２２１０
３９．Ｄｉｄｉｃｈｅｎｋｏ ＳＡ， Ｎａｖｄａｅｖ ＡＶ， Ｃｕｋｉｅｒ ＡＭ，
Ｇｉｌｌｅ Ａ， Ｓｃｈｕｅｔｚ Ｐ， Ｓｐｙｃｈｅｒ ＭＯ， Ｔｈｅｒｏｎｄ
Ｐ， Ｃｈａｐｍａｎ ＭＪ， Ｋｏｎｔｕｓｈ Ａ， Ｗｒｉｇｈｔ ＳＤ．Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｈｄｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ ｉｎ ｓｍａｌｌ ｈｄｌ ｓｐｅｃｉｅｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｕｐｏｎ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｈｄｌ ｂｙ ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ ｈｄｌ， ｃｓｌ１１２：Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｅｆｆｌｕｘ， ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．２０１６；１１９：７５１－７６３
４０．Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＷＡＤ， Ｂｅｔｈｅａ ＷＲ．Ｒｅｎａｌ ｌｅｓｉｏｎｓ
ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｏｎｉｃ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｕｃｒｏｓｅ．Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｓｉｘ Ｃａｓｅｓ．ＪＡＭＡ．１９４０；１１４（２０）：１９８３－７．
４１．Ｂｈａｎｄａｒｉ Ｓ， Ｊａｉｎ Ｐ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ａｓｓｏｃ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｉｎｄｉａ．２０１２；６０：４８－５１．
４２．Ｅｐｓｔｅｉｎ ＪＳ， Ｚｏｏｎ ＫＣ．Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｒｕｇ ｗａｒｎｉｎｇ：Ｉｍｍｕｎｅ ｇｌｏｂｕｌｉｎ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ（ｈｕｍａｎ）（ＩＧＩＶ） ｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｎｅｔｗ．２０００；１９（２）：６０－２．
４３．Ｆｏｘ ＫＡＡ， Ｄａｂｂｏｕｓ ＯＨ， Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＲＪ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｉｓｋ ｏｆ ｄｅａｔｈ ａｎｄ ｍｙｏｃａｒ
ｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｓｉｘ ｍｏｎｔｈｓ ａｆｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｙ（ＧＲＡＣＥ）．ＢＭＪ．２００６；３３３：１０９１－４．
４４．Ｆｏｘ ＣＳ， Ｍｕｎｔｎｅｒ Ｐ， Ｃｈｅｎ ＡＹ， ｅｔ ａｌ．Ｕｓｅ
ｏｆ ｅｖｉｄｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ ＳＴ－ｓｅｇｍｅｎｔ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｏｎ－ＳＴ－ｓｅｇｍｅｎｔ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ
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Claims (13)

  1. 急性心筋梗塞（ＭＩ）イベント後の、中程度の腎機能障害（Ｍｏｄ ＲＩ）を有するヒト患者を治療し、さらなるＭＩイベントの可能性を減少させるための再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤であって、
    該ｒＨＤＬ製剤は、少なくとも６ｇのアポリポタンパク質ＡＩ（ＡｐｏＡ－Ｉ）、リン脂質、安定剤、および、場合により、界面活性剤を含み、該製剤中のアポリポタンパク質ＡＩとリン脂質との間の比（アポリポタンパク質ＡＩ：リン脂質）は、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）であり、
    該ｒＨＤＬ製剤は、該急性ＭＩイベントの約七日以内に、該Ｍｏｄ ＲＩを有する患者に静脈内投与され、
    該患者は、該急性ＭＩイベント後、該ｒＨＤＬ製剤の最初の投与の前に、血管造影のための造影剤が投与されており、そして、
    該ｒＨＤＬ製剤は、続いて、一週間ごとに、全部で少なくとも四週間、該患者に静脈内投与され、
    それによって、該ヒト患者においてさらなるＭＩイベントの可能性を減少させ、患者のベースライン値の約１．２～１．５倍以上の血清クレアチニン値をもたらすことはなく、かつｒＨＤＬ治療後のｅＧＦＲを治療前のｅＧＦＲの３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ2外
    にすることはない、
    前記ｒＨＤＬ製剤。
  2. 該患者における総コレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を、１．５倍～２．５倍に増加させるのに有効である、請求項１に記載のｒＨＤＬ製剤。
  3. ＡＢＣＡ１－依存性コレステロール引き抜き能を、約３倍～約５倍に増加させるのに有効である、請求項１に記載のｒＨＤＬ製剤。
  4. 最初の投与は、急性ＭＩイベントの五日以内である、請求項１に記載のｒＨＤＬ製剤。
  5. 最初の投与は、急性ＭＩイベント後１２時間より後である、請求項１に記載のｒＨＤＬ製剤。
  6. 静脈内に（ＩＶ）注入される、請求項１に記載のｒＨＤＬ製剤。
  7. 注入の速度は、１時間当たりアポリポタンパク質約１～３ｇである、請求項６に記載のｒＨＤＬ製剤。
  8. （ｉ）正常値範囲の上限（ＵＬＮ）の３倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ活性（ＡＬＴ）、および、（ｉｉ）少なくとも２×ＵＬＮの総ビリルビンの増加、の1つ
    以上として計測される肝機能の有意な変更をもたらさない、請求項１に記載のｒＨＤＬ製剤。
  9. アポＡ－Ｉ少なくとも６ｇ、ホスファチジルコリン、該製剤の約１．０重量％から６．０重量％未満までの量のスクロース、並びに、（ｉ）約０．５～１．５ｇ／Ｌおよび（ｉｉ）1ｇのアポＡ－Ｉ当たり約０．０１０～０．０３０ｇの一方または両方から選択されるレベルのコール酸ナトリウムを含み、ここで、該アポＡ－Ｉと該ホスファチジルコリンとの間の比（アポＡ－Ｉ：ホスファチジルコリン）が、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）である、請求項１に記載のｒＨＤＬ製剤。
  10. １種またはそれ以上の脂質調整剤；１種またはそれ以上のコレステロール吸収阻害剤；１種またはそれ以上の抗凝固剤；１種またはそれ以上の高血圧治療薬；および１個またはそれ以上の胆汁酸結合分子から選択された、急性心筋梗塞（ＭＩ）イベントの治療、予防もしくはそのリスクの低下を補助するもしくは容易にすること、主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）の治療、予防もしくはそのリスクの低下を補助するもしくは容易にすること、及び、患者におけるコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させることから選択された1つ以上の効果を有する、１種またはそれ以上の治療薬と組み合わせて投与される、請求項１に記載のｒＨＤＬ製剤。
  11. 最初の投与は、血管造影のための造影剤の投与後１２時間より後である、請求項１に記載のｒＨＤＬ製剤。
  12. スクロースを４．６重量％～４．８重量％の量含む、請求項１に記載のｒＨＤＬ製剤。
  13. スクロースを４．６重量％～４．８重量％の量含む、請求項９に記載のｒＨＤＬ製剤。
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