JP7434243B2 - 遺伝子サンプルを識別且つ区別するためのシステムと方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年1月16日出願の米国仮特許出願第61/256,049号、及び2016年3月10日出願の米国仮特許出願第62/306,597号の利益を請求するものであり、その各々は、全ての目的のために全体を参照することで本明細書に組み込まれる。
以下の用語は、当業者によるこれらの用語の理解に加えて、本明細書において使用される用語の意味を例示するために説明される。本明細書および特許請求の範囲で使用されるように、「a」、「an」、および「the」は、その内容が他に明確に示していない限り、複数の参照を含む。例えば、用語「細胞」は複数の細胞を含み、その混合物も含む。
標的核酸配列は、1つの被験体を別の被験体と識別するか、あるいは抗生物質耐性または病原性などの標的の属性を区別するあらゆる核酸配列であり得る。場合によっては、複合サンプル中に存在する1つを超える被験体は、実質的に同一であり、かつ標準的なマイクロアレイ技術を駆使しても解決するのが難しいこともあるゲノムを有する。場合によっては、1つを超える被験体は、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%、99.99%、99.999%同一であるゲノムを有する。場合によっては、1つを超える被験体は、微生物の1つ以上の異なる菌株、例えば、細菌、ウイルス、真菌などの1つ以上の菌株である。
本明細書で開示されたバイオチップは、表面に分布する複数のプローブを有する。場合によっては、複数のプローブはバイオチップの表面に固定される。場合によっては、表面は固形物である。他の場合では、表面は半固形物である。場合によっては、表面はガラスまたはシリコンである。複数のプローブは界面化学を用いて表面へ固定可能である。
いくつかの態様において、本明細書に記載された方法は、複数の異なる被験体を含むサンプルを提供する工程を含む。場合によっては、サンプルは、複数の異なる被験体に由来する複数の核酸を含む。場合によっては、複数の核酸は、複数の様々な被験体の少なくとも2つ以上から得られる少なくとも1つの標的核酸を含む。
本開示のいくつかの態様において、バイオチップ上のプローブへの標的核酸の結合が検出される。検出は、当業者に公知の任意の方法を包含し得る。場合によっては、検出は、標的核酸分子、プローブ、またはその両方に存在する検出可能な標識を検出することを含む。他の場合では、検出は、標的核酸分子とプローブとの相互作用に基づいて生成されるシグナルを検出することを含む。
本開示のシステムは1つ以上のコンピュータシステムを含むことができる。本開示の技術およびデバイスは、操作、自動化、サンプル処理、データ処理、データの送信、分析、結果の提示、および他の機能のためのコンピュータシステムを使用することができる。図3は、データを受信し、サンプル中の被験体の存在または非存在を識別するなど、本開示の方法を実施するようにプログラムされた、または他の形で構成された、コンピュータシステム(301)を示す。コンピュータシステム(301)は、単一コアまたはマルチコアプロセッサ、または並列処理のための複数のプロセッサとすることができる中央処理装置(CPU、本明細書では「プロセッサ」および「コンピュータプロセッサ」)(305)を含む。コンピュータシステム(301)はまた、メモリ(310)(例えば、ランダムアクセスメモリ、リードオンリーメモリ、フラッシュメモリ)と、電子ストレージユニット(315)(例えば、ハードディスク)と、一つ以上の他のコンピュータシステムと通信するための通信インターフェース(320)(例えば、ネットワークアダプタ)と、キャッシュ、他のメモリ、データストレージおよび/または電子ディスプレイアダプタなどの周辺装置(125)と、を含む。メモリ(310)、ストレージユニット(315)、インターフェース(320)および周辺装置(325)は、マザーボードなどの通信バス(実線)を介してCPU(305)と通信する。ストレージユニット(315)は、データを保存するためのデータストレージユニット(またはデータリポジトリ)であってもよい。コンピュータシステム(301)は、通信インタフェース(320)の助けを借りてコンピュータネットワーク(「ネットワーク」)(330)に動作可能に結合される。ネットワーク(330)は、インターネット、インターネットおよび/またはエクストラネット、またはインターネットと通信しているイントラネットおよび/またはエクストラネット、であることができる。ネットワーク(330)は、場合によっては、電気通信および/またはデータネットワークである。ネットワーク(330)は、クラウドコンピューティングのような分散コンピューティングを可能にすることができる1つ以上のコンピュータサーバを含むことができる。ネットワーク(330)は、場合によっては、コンピュータシステム(301)の助けを借りて、コンピュータシステム(301)に連結されたデバイスがクライアントまたはサーバとして動作することを可能にするピアツーピアネットワークを実装することができる。コンピュータシステムは、物理的にデバイスの近くにある必要はなく;有線または無線のモダリティを介してデバイスと通信することができる。
方法およびシステムはレポートの作成を提供し、ここでレポートは、複合サンプルに存在する1つ以上の被験体を特定することができる。代替的に、レポートは、マイクロアレイ上に含まれるすべての特徴の読み出しに関する詳細情報を提供することができる。レポートは、本明細書に記載される方法の結果がエンドユーザーに中継される技術であり得る。レポートは、スクリーンまたは電子ディスプレイに表示され得るか、または例えば1枚の紙に印刷され得る。幾つかの場合では、レポートはネットワークを介して送信される。幾つかの場合では、ネットワークはインターネットである。幾つかの場合では、レポートは手動で作成され得る。他の場合では、レポートは自動的に作成され得る。幾つかの場合では、レポートはリアルタイムで作成され得る。幾つかの場合では、レポートは、モバイルデバイス、スマートフォン、タブレットまたは別のネットワーク使用可能な装置に提供され得る。
サンプルを得る。サンプルは複数の被験体を含む。特定されるべき各被験体のゲノムが得られる。被験体のゲノムの非重複領域が特定される。非重複領域に特異的なプローブが設計される。
主題の特異的な特徴を含むバイオチップを構築する。特徴はそれぞれ、個々の被験体に特異的な複数のプローブを含む。
多くのタイプの被験体を含む試験サンプルを得る。サンプルからのDNAをひとまとめに得る。増幅なしで、DNAをバイオチップにハイブリダイズする。複数の標的がバイオチップの表面上のプローブに結合する。十分な数のプローブが特徴内で結合されると、シグナルが検出可能であり、被験体に特異的な特徴は陽性(positive)と呼ばれる。陽性の特徴は、サンプル中の被験体の存在を暗示している。幾つかの場合では、陽性シグナルは、特異的な有機体または種の存在を示す。別の場合では、陽性シグナルは、対象の特異的な遺伝子または形質の存在を示す。
2段階EDC(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)プロトコルを利用して、シリカビーズへのプローブの固定化を改善した。シリカビーズを、低濃度のEDCで処理し、洗浄し、続いてより高濃度のEDCで処理した。下記の表1は、プローブの固定化の効率に対する異なるEDC濃度の効果を実証している。
プローブを、M13バクテリオファージに由来するM13mp8ファージベクターに対して設計した。簡単には、M13mp8配列を、GenBank Viruses, Bacteria, and Humanのデータベースおよび「天然の」M13バクテリオファージ配列に対してクエリした。M13mp8が22の固有の領域(例えば図4を参照)および380の固有の35-merを有することが判定された。これらの配列を使用して、M13mp8を複合サンプルと区別することができる10のプローブを生成した。プローブを、様々なGC含量/TmおよびヘアピンTmを有するように設計した。幾つかの場合では、プローブを以下を含むように修正した:1.修飾なし;2.アミノ修飾(5’);3.アミノ修飾(5’)+Cy5(3’)。幾つかの場合では、標的核酸を、修飾なし又はCy3(5’)修飾のいずれかで生成した。図5は、本明細書に提供される方法を使用して設計されたプローブの例を示す。
ウイルス(TBV)および非ウイルス(TBA)の結核サンプルの2つのカテゴリーを、ビーズベースのプローブを使用して分析した。プローブを、異なるプールに入れて選択し、様々な多重のプローブを生成した。プローブを、その後、1ミクロンのビーズ上に置いた。その後、これらのビーズを、TB株の特異的な標的(TBV)およびプローブが結合するべきでない非特異的な標的(TBA)を使用してハイブリダイズした。
Claims (15)
- (a)複数の異なる対象に由来する複数の核酸分子を含むサンプルを提供する工程と、
(b)前記複数の核酸分子を、複数の特徴を含むバイオチップに接触させる工程であって、前記複数の特徴のうちの第1の特徴は、第1の複数の同一のプローブを含み、前記第1の複数の同一のプローブは、前記複数の異なる対象のうちの第1の対象における第1の対象特異的属性を標的とし、前記複数の特徴のうちの第2の特徴は、第2の複数の同一のプローブを含み、前記第2の複数の同一のプローブは、前記第1の対象における第2の対象特異的属性を標的とし、前記第1の複数の同一のプローブと前記第2の複数の同一のプローブは、検出システムの有する光学的解像度未満またはそれに等しい領域に位置する、工程と、
(c)前記核酸分子の少なくとも1つ以上の核酸分子の、前記複数の特徴の少なくとも1つ以上の前記プローブへの結合に関連する複数のシグナルを、前記検出システムを使用して検出する工程であって、それによって、(i)前記第1の複数の同一のプローブに関連するシグナル、および(ii)前記第2の複数の同一のプローブに関連するシグナルが、単一の解像度要素に統合される、工程と、
(d)前記結合に関連する前記複数のシグナルに基づいて、前記複数の異なる対象のうちの少なくとも前記第1の対象の同一性を決定する工程であって、前記同一性は、種または株の同一性を含む、工程と、
を含んでなる方法。 - 前記シグナルが、少なくとも2つの異なる固有のプローブへの前記複数の核酸分子の核酸の結合に関連する、請求項1に記載の方法。
- 前記同一性が、前記複数の異なる対象のうちの少なくとも前記第1の対象の同一性を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の複数の同一のプローブおよび前記第2の複数の同一のプローブが、前記複数の異なる対象のうちの少なくとも前記第1の対象の1つの病原性または毒性を示す核酸配列にハイブリダイズすることができる、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の複数の同一のプローブおよび前記第2の複数の同一のプローブが、前記複数の異なる対象のうちの少なくとも前記第1の対象の抵抗を示す核酸配列にハイブリダイズすることができる、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の対象特異的属性および前記第2の対象特異的属性が異なる遺伝的属性を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の対象特異的属性および前記第2の対象特異的属性が、前記複数の異なる対象の前記第1の対象のゲノムの固有の領域を標的とする、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の対象の前記ゲノムの前記固有の領域が、前記複数の異なる対象の第2の対象のゲノムに表されていない、請求項7に記載の方法。
- 前記複数の特徴が、アレイ上のスポットまたは領域を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記複数の特徴がビーズを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記工程(d)の決定が、少なくとも5の対象の識別を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプルが環境サンプルを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記複数の異なる対象が、異なる種のマイクロバイオームを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプルが液状の生体サンプルを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプルが固形の生体サンプルを含む、請求項1に記載の方法。
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