JP7429052B2 - 流体中の粒子の濃度を変えるためのシステムおよび方法 - Google Patents

流体中の粒子の濃度を変えるためのシステムおよび方法 Download PDF

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Description

本発明は、流体中の粒子の濃度を変えることによる前記流体の分画および濃縮の分野に関する。特に本発明は、音波発生器に関連づけられたシステムを用いて流体中の所与の群の粒子の濃度を変えることを含む。
濾過または遠心分離プロセスに基づくシステムは、粒子懸濁液、特に全血、骨髄または脳脊髄液などの細胞懸濁液あるいは鉱物スラリーまたは泥などの鉱物懸濁液中の成分の分離のために当該技術分野でよく知られている。
典型的な血液分画プロセスでは、全血を第１の管に採取し、次いで遠心分離して全血をその成分に分離する。空の管を第１の管に接続して弁を操作することにより血液成分を他の管に移す。前記血液成分は赤血球、血小板および血漿などであってもよい。
しかし全血の濾過または遠心分離はいくつかの問題を生じる。遠心分離の高い回転速度により全血の層化を可能にし、それによりその成分を分離するが、細胞に対して強力な剪断力も引き起こされる。血液細胞は膜細孔の中を押し通されるため、濾過によって損傷される場合もある。また濾過および遠心分離プロセスは高価であり、その機器の広範囲な清掃を必要とし、全血成分を分離するのに１００％効率的なものでもなく、時間がかかり、かつ試料の煩わしい操作を必要とする。
全血成分の音響泳動分離（ａｃｏｕｓｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）はこれらの欠点の多くを克服する。実際にそれはどんな回転または機械力も必要とせず、かつ印加される音響力はより低いため、血液成分の損傷を防止する。
全血成分の典型的な音響泳動分離では、全血をチャネル内に導入し、超音波場を前記チャネル内で発生させる。これにより、このチャネル内での音圧の節の生成が可能になる。全血成分は音圧の節に移動し、これにより選択的分離が可能になる。
国際公開第２０１７／１９１２８９号明細書は、複数の血液バッグシステムを用いた全血成分のそのような音響泳動分離を開示している。前記システムは、いくつかの採血バッグと、直列に配置された流体を移すための移送手段とを備える。全血をこのシステムに導入し、かつ移送手段の中で連続的な音響泳動分離に供し、これによりその成分の分離を引き起こす。しかしそのようなシステムでは分離サイクルを行うことができず、かつその成分の一部は音響泳動分離から逃れることができるため、全血成分の１００％有効な分離はできない。
同様の問題が、水の汚染除去などの血液分画以外の分野または流体中の粒子の濃度を変更しなければならない他の分野でも生じる。
上で特定されている最先端技術を考慮した本発明の根底にある１つの目的は、最適効率による流体中の１つまたはいくつの粒子群の濃度の変化、特に流体の分画、１種または幾種かの成分を含む流体の濃縮、流体からの１種または幾種かの成分の枯渇を可能にする単純かつ高価でないシステムを提供することにある。
本発明の別の目的は、流体中の１つまたはいくつの粒子群の濃度を変えるための単純かつ迅速な方法を提供することにある。
この目的を達成するために本発明は、流体に含まれる少なくとも１つの所与の粒子群の濃度を変えるためのシステムであって、
－第１の容器および第２の容器と、
－第１の移送装置および第２の移送装置であって、第１の容器は第１の移送装置の入口に流体接続されており、かつ第２の容器は第２の移送装置の入口に流体接続されており、第１および第２の移送装置はそれぞれ、
チャンバー内で音波を発生させるための少なくとも１つの音波発生器に関連づけられるように構成されたチャンバー、
前記所与の粒子群で濃縮された流体のための第１の出口および前記所与の粒子群が枯渇された流体のための第２の出口を含む少なくとも２つの出口
を備え、
第１の出口は第１の容器に流体接続されており、かつ第２の出口は第２の容器に流体接続されている
第１の移送装置および第２の移送装置と、
－第１および第２の容器のそれぞれの中の流体の体積を一定に維持するための手段と
を備えるシステムに関する。
本発明では、「流体に含まれる少なくとも１つの所与の粒子群の濃度を変えること」という表現は、特に当該流体を分画すること、少なくとも１つの所与の粒子群で濃縮すること、または当該流体から少なくとも１つの所与の粒子群を枯渇させることを目的として、前記濃度を増加させることまたは前記濃度を減少させることを包含する。
本発明のシステムを使用して流体を複数の所与の粒子群に分画することができる。
前記所与の粒子群の粒子を、発生させた音波の波長およびチャネルの形状に従って各移送装置の第１の出口に選択的に案内する。例えば第１の中央出口および２つの第２の周辺出口を含む３つの出口を有するチャンバーの場合、当該粒子を第１の中央出口に案内する。
一実施形態では、本発明のシステムは、本システム内の制御された流量を特に当該容器の出口から移送装置の入口に、次いで移送装置の出口から当該容器の入口に送るための流量制御手段を備える。
一実施形態によれば、前記流量制御手段は、制御装置と、第１の容器および／または第２の容器内の流体の体積を表す測定を行うための測定手段と、本システム内に流体の流れを与えるための流動手段とを備える。
一実施形態によれば、制御装置は、第１の容器および／または第２の容器内の流体の体積を表す測定値の関数として本システム内を循環している流体の流速を調整することにより、第１および第２の容器のそれぞれの中の流体の体積を一定に維持するように構成されている。本実施形態では、本システム内での流体の流量は好ましくは常に制御されている。
一実施形態では、測定手段は、第１の容器および／または第２の容器内の流体の体積、および／または第１の容器および／または第２の容器の重量、および／または第１の容器および／または第２の容器内での流体の流速を測定するように構成されている。例えば測定手段は、秤、流量計あるいは重量、体積、流速または当該技術分野で知られている体積を表すあらゆる他の値を測定するためのあらゆる他の手段であってもよい。
一実施形態では、第１の容器および／または第２の容器内の流体の体積を表す測定値は、第１の容器および／または第２の容器内の流体の体積の測定値、および／または第１の容器および／または第２の容器の重量の測定値、および／または第１の容器および／または第２の容器内での流体の流速の測定値である。特に流体流速は有利には、第１の容器の入口および／または第２の容器の入口で測定する。
一実施形態では、第１の容器および／または第２の容器の重量をリアルタイムで測定して、それらの重量を一定のままにし、かつ流速が電子的に調整されることを保証する。
一実施形態では、流動手段は、第１および第２の容器の入口ならびに第１および第２の移送装置の入口で流速を調整するように構成されている。本実施形態では、前記流動手段は測定手段と協働して動作して第１および第２の容器のそれぞれの中の流体の体積が一定であることを保証する。典型的には流動手段によって与えられる流速は、当該容器内の流体の体積および／または当該容器の重量および／または当該容器内での流体流速を測定する測定手段によって制御されている。
一実施形態では、流動手段は第１および第２の容器ならびに第１および第２の移送装置の出口に位置している。
一実施形態では、流動手段は、例えば蠕動ポンプ、歯車ポンプ、遠心ポンプ、膜ポンプ、ロータリーベーンポンプ、ピストンポンプ、圧力ポンプなどのポンプ、引力およびそれらの派生物を含む。一実施形態では、流動手段は弁を含む。本実施形態では、前記流動手段は第１および第２の容器の入口ならびにチャンバーの入口で流速を調整して、第１および／または第２の容器が完全に空になるのを防止する。
一実施形態では、第１および第２の移送装置のそれぞれの入口における流体流速は０．１ｍＬ／分～５０ｍＬ／分である。
一実施形態では、第１および第２の容器のそれぞれの入口における流体流速は０．１ｍＬ／分～５０ｍＬ／分である。
一実施形態では、本発明のシステムは、前記所与の粒子群で濃縮された流体のための第１の中央出口および前記所与の粒子群が枯渇された流体のための２つの第２の周辺出口を含む少なくとも３つの出口を備える。本実施形態では、チャンバー内で音場を印加すると、所与の粒子群はチャンバーの中心に生成された音圧の節に移動し、かつ第１の中央出口で送出されるが、当該流体の他の成分はチャンバーの両側にある第２の周辺出口で送出される。
一実施形態では、本発明のシステムは閉ループシステムである。本実施形態では、当該流体は、所与の粒子群の濃度が第２の容器内で所定のレベルに達するまで本システム内を数回循環する。
一実施形態では、前記所定のレベルは前記粒子の純度要求に等しいかそれよりも低い。前記要求は規制上の要求またはクライアントの要求であってもよい。
一実施形態では、本発明のシステムは閉ループ分離器である。それを使用して流体から所与の粒子群を分離し、かつ／または前記流体を前記粒子群で濃縮することができる。
一実施形態では、本発明のシステムは無菌である。
一実施形態では、本発明のシステムは閉鎖されたシステムである。
一実施形態では、本システムは使い捨てである。本実施形態では、この廃棄性により良好な衛生、法規制の順守を保証し、かつ時間を節約する。本実施形態では、本システムは使用する度に取り換える。
一実施形態によれば、本システムおよび全てのその部品は消毒可能である。本実施形態では、本システムは清浄浴、消毒薬での拭き取りまたは当業者によって公知のあらゆる他の手段を用いて消毒することができる。
一実施形態では、本システムは携帯可能なシステムである。本実施形態では、本システムの寸法および前記システムの各部品間の接続部により前記システムの容易な輸送が可能になる。
一実施形態では、当該流体は液体である。
一実施形態では、当該流体は、ヒトおよび／または非ヒトの細胞懸濁液、細胞集団懸濁液、血液、全血、手術血液、多血小板血漿、軟膜、尿、血清、リンパ、流体化糞便、脂肪組織、骨髄、脳脊髄液、精子、臍帯血液、乳、唾液、組織、卵胚乳、貝殻混合物またはそれらの混合物を含む群の中から選択される生物学的流体である。
一実施形態では、当該流体は限定されるものではないが、緩衝液媒体、水、油、泥、空気またはそれらの混合物であってもよい。
一実施形態では、第１の容器および／または第２の容器に含まれる流体は、ヒトおよび／または非ヒトの細胞懸濁液、血液、全血、手術血液、多血小板血漿、軟膜、尿、血清、リンパ、流体化糞便、脂肪組織、骨髄、脳脊髄液、精子、臍帯血液、乳、唾液、組織、卵胚乳、貝殻混合物またはそれらの混合物を含む群の中から選択される生物学的流体である。
一実施形態では、第１の容器および／または第２の容器に含まれる流体は限定されるものではないが、緩衝液媒体、水、油、泥、空気またはそれらの混合物であってもよい。
一実施形態によれば、緩衝液媒体は保存および／または血液凝固防止のための血液保存液である。例示的な一実施形態によれば、保存のための血液保存液は例えばＳＡＧ－マンニトール（ＳＡＧＭ）、ＰＡＳ ＩＩＩ ＭまたはＳＳＰ＋である。
例示的な一実施形態によれば、血液凝固防止のための血液保存液は例えばクエン酸－リン酸－デキストロース溶液（ＣＰＤ）である。
一実施形態では、当該粒子は、生体細胞、分散媒体中に分散させた細胞、単分散もしくは多分散細胞、血液細胞、血小板、赤血球、白血球、癌細胞、幹細胞、前駆細胞、細菌、タンパク質、リポソーム、細胞小器官、細胞集団、ウイルス、ベシクル、微小粒子、ナノ粒子、マイクロバブル、マイクロビーズ、微生物、寄生虫、藻類、砂、沈降物、粉塵、抗体、粉末、配偶子、寄生虫卵、プランクトン、組織、脂肪、花粉、胞子、金属粒子またはそれらの混合物を含む群の中から選択される。
多分散細胞の場合、細胞間のサイズの差により、細胞をチャンバーの厚さに沿って生成された音圧の節に向かうそれらの移動速度の差に従って分離するのを可能にしてもよい。
一実施形態によれば、生物学的流体は全血であり、本発明のシステムにより、遠心分離を行わずに赤血球（ＲＢＣ）、白血球（ＷＢＣ）、血小板、血液血漿、乏血小板血漿（ＰＰＰ）または多血小板血漿（ＰＲＰ）などの血液製剤の分画および濃縮を可能にする。
一実施形態では、当該粒子は１ｎｍ～１ｍｍの範囲の平均サイズを有する。小型のタンパク質は典型的には約１ｎｍの平均サイズを有するが、細胞集団は最大１ｍｍの平均サイズを有し得る。
一実施形態では、音波の波長は分離される粒子の平均サイズよりも大きく、好ましくはこの平均サイズの１０倍以上である。
一実施形態では、チャンバーの厚さは少なくとも音波を発生させる長手軸に沿った位置におけるものであり、分離される粒子の平均サイズの１０倍以上である。
一実施形態では、当該流体は、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０個の粒子群などの当該流体から分離される２つ以上の粒子群を含む。本実施形態では、異なる波長を有する音波を使用して当該流体から各粒子群を分離する。
一実施形態では、当該流体は、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０個の粒子群などの２つ以上の粒子群で濃縮されている。
一実施形態では、当該流体は、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０個の粒子群などの２つ以上の粒子群が枯渇されている。
一実施形態では、第１の容器内の流体は少なくとも１つの粒子群で濃縮することができるが、第２の容器は少なくとも別の粒子群で濃縮されている。
一実施形態では、本システムの部品間の接続部は無菌である。
一実施形態では、第１および第２の容器はそれぞれ流体を含むように構成されており、第１の容器に含まれる流体は少なくとも１つの所与の粒子群で濃縮されており、第２の容器に含まれる流体は前記粒子群が枯渇されている。
一実施形態では、第１および第２の容器はそれぞれ、流体が移されるか貯蔵または採取されるチャンバー、バイオリアクター、瓶、袋、小袋、バイアル、貯槽、モジュールまたは瓶である。
一実施形態では、第１の容器および第２の容器は同じ体積を有する。
一実施形態では、第１の容器および第２の容器は異なる体積を有する。
一実施形態では、第１の容器の体積と第２の容器の体積との比は０．１～１０の範囲である。
第１および第２の容器内の流体の体積または前記体積間の比を制御することにより、流体の体積および所与の粒子群の濃度に関して第１の容器に採取される最終流体の制御を可能にする。
一実施形態では、第１の容器は少なくとも１つの入口および少なくとも１つの出口を有する。
一実施形態では、第１の容器は、流体を前記容器に挿入し、かつチャンバーの第１の出口に流体接続されるように構成された１つの入口を有する。
一実施形態では、第２の容器は少なくとも１つの入口および少なくとも１つの出口を有する。
一実施形態では、第２の容器は、流体を前記容器に挿入し、かつチャンバーの第２の出口に流体接続されるように構成された１つの入口を有する。
一実施形態では、第１の容器は、流体を前記容器に挿入するように構成された第１の入口およびチャンバーの第１の出口に流体接続されている第２の入口の２つの入口を有する。
一実施形態では、第２の容器は、流体を前記容器に挿入するように構成された第１の入口およびチャンバーの第２の出口に流体接続されている第２の入口の２つの入口を有する。
一実施形態では、第１および第２の容器は使い捨てである。本実施形態では、その廃棄性により良好な衛生、規制上の要求を保証し、かつ時間を節約する。本実施形態では、第１および第２の容器は使用する度に取り換える。
一実施形態では、第１および／または第２の容器は、針を用いてその内容物を注入または試料採取するのを可能にするセプタムによって閉鎖された第２の入口を有する。
一実施形態では、第１および／または第２の容器は、分離プロセスの前にその内容物を第１および／または第２の容器の中に分配するためにそれらを別の容器に流体接続するのを可能にする第２の入口を有する。
一実施形態では、第１および／または第２の容器は少なくとも１つの静脈穿刺針に流体接続されている。本実施形態では、前記静脈穿刺針を対象の静脈に接続することができる。静脈穿刺針を使用して、血液を前記対象から第１および／または第２の容器の中に移し、かつ濃縮された血液を移送装置に少なくとも１回通した後に前記対象に戻してもよい。
一実施形態では、第１および第２の容器および／またはチャンバーは、生体適合性、抗菌性および／または低アレルギー誘発性材料を含む。生体適合性材料は生物学的流体との接触を可能にするので有利である。抗菌性および／または低アレルギー誘発性材料は、当該流体と接触した際に望ましくない微生物の増殖および／またはアレルギーを防止するので有利である。
一実施形態では、前記材料の例としては、限定されるものではないが、例えば有機ポリマーまたは無機ポリマーなどのポリマー、例えばステンレス鋼などの金属、例えばヒドロゲルなどのゲル、例えば溶融石英、パイレックスなどのガラス、例えばケイ素などの結晶、例えば炭化ケイ素などのセラミックまたはそれらの混合物が挙げられる。
一実施形態では、ポリマーの例としては、限定されるものではないが、ポリウレタン、シリコーン、ポリエチレン、ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）、ポリメチルペンテン、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリジメチルシロキサンまたはそれらの混合物が挙げられる。
一実施形態では、第１および第２の移送装置は直列に配置されていない。本実施形態では、当該容器に含まれる流体は、第１および第２の移送装置内で音波により連続的に処理されない。
一実施形態では、第１および第２の移送装置は平行に配置されている。本実施形態では、当該容器に含まれる流体は、第１もしくは第２の容器内に採取される前に第１および第２の移送装置内で音波により同時に処理され、前記容器のそれぞれの中の流体の体積を常に一定のままにするのを保証する。
一実施形態では、第１および第２の移送装置は使い捨てである。本実施形態では、その廃棄性により良好な衛生、規制上の要求を保証し、かつ時間を節約する。本実施形態では、第１および第２の容器は使用する度に取り換える。
一実施形態では、第１もしくは第２の移送装置はそれぞれチャンバーと流体連通している少なくとも１つの入口を備え、前記入口は第１もしくは第２の容器のうちの１つに流体接続されている。
一実施形態では、各移送装置のチャンバーは長手軸に沿って延在しており、かつ第１の短手軸に沿って測定された幅を有する断面および第１の短手軸に垂直な第２の短手軸に沿って測定された厚さを有し、その幅はその厚さよりも大きいかそれに等しく、チャンバーは第２の短手軸に沿って第１および第２の壁を有する。
一実施形態では、チャンバーは円筒形状または平行六面体形状を有する。
一実施形態では、チャンバーはチャネルである。
一実施形態では、チャンバーの幅／厚さ比は１よりも大きい。
チャンバーの厚さは、第１および第２の壁を分離している第２の短手軸に沿って測定された距離と等しい。
一実施形態では、チャンバーの厚さは１０μｍ～１ｍｍの範囲である。
一実施形態では、チャンバーはマイクロチャネルであり、すなわちチャンバーはその長さ全体にわたって１ｍｍ以下の厚さを有する。
一実施形態では、音波は波長λを有し、チャンバーの厚さはλ／４の倍数に実質的に等しい。
一実施形態では、チャンバーの厚さはチャンバーの長手軸に沿って一定または可変である。
一実施形態では、チャンバーの幅は０．１ｍｍよりも大きい。
一実施形態では、チャンバーの幅はチャンバーの長手軸に沿って一定または可変である。
一実施形態では、チャンバーはその長さの少なくとも一部にわたって、特にその長さ全体にわたって長方形、正方形、卵形または円形の断面を有する。
一実施形態では、長手軸に沿ったチャンバーの長さは１ｃｍよりも大きい。
一実施形態では、第１もしくは第２の移送装置はそれぞれ、長手軸に沿って前記少なくとも１つの音波発生器に対向して位置する少なくとも１つの反射体を備える。
一実施形態では、反射体は金属、好ましくはチタンまたはステンレス鋼から作られた層である。
一実施形態では、反射体は自由空気の層または例えばコルクなどの発泡体様材料である。
一実施形態では、反射体は移送装置のチャンバーの外側にある自由空気の層である。
一実施形態では、一方では反射体間のインピーダンスの差により、他方では当該流体および当該壁の材料により、チャンバーの第１の壁と第２の壁との間を行ったり来たりする音波の複数の反射が存在する。
一実施形態では、反射体の音波反射率は０．５～１、好ましくは０．７５～１、より好ましくは０．９～１の範囲である。一実施形態によれば、第２の壁（すなわち反射体層）は、０．５～１、好ましくは０．７５～１、より好ましくは０．９～１の範囲の音波反射率を示す材料から作られている。
一実施形態では、反射体は当該流体の音響インピーダンスとは異なる音響インピーダンスを有する材料を含む。
一実施形態では、反射体は当該流体の音響インピーダンスよりも低い音響インピーダンスを有する材料を含む。
一実施形態では、反射体は当該流体の音響インピーダンスよりも高い音響インピーダンスを有する材料を含む。
一実施形態では、チャンバーの第１および／または第２の壁、好ましくはどちらもが当該流体と同様の音響インピーダンスを有する材料を含む。
一実施形態では、音波発生器に結合された第１の壁に面している第２の壁は、当該流体の音響インピーダンスよりも少なくとも１０倍大きい音響インピーダンスを有する材料を含む。チャンバーの壁に高い音響インピーダンスを有する材料を使用することは、顕著な圧力極値の形成を促進することにより粒子の音響絞り込み（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｆｏｃｕｓｉｎｇ）を向上させるので有利である。
一実施形態では、チャンバーの第１および／または第２の壁、好ましくはどちらもがミネラルガラス、有機ガラス、石英、例えばＰＭＭＡまたはポリカーボネートなどの熱可塑性材料、金属またはそれらの混合物の群から選択される材料を含む。
一実施形態では、チャンバーの第１および／または第２の壁は平板、円筒体または球体の一部の形態であってもよい。
一実施形態では、チャンバーの第１および／または第２の壁は不透明であり、すなわちチャンバーの第１および／または第２の壁は光透過性でなく、すなわちそれらは２００ｎｍ～５０μｍの波長に対して透過性でない。
一実施形態では、チャンバーの第１および／または第２の壁は光透過性であり、すなわちそれらは２００ｎｍ～５０μｍの波長に対して透過性である。本実施形態は、チャンバー内に存在する細胞などの粒子の画像を取得することが望ましい場合に特に有利である。
一実施形態では、第１の移送装置および／または第２の移送装置は、チャンバーと流体連通しているただ１つの入口を備える。
一実施形態では、第１の移送装置および／または第２の移送装置は、チャンバーの長さに沿って配置された複数の音波発生器を備える。前記音波発生器はチャンバーの同じ側に位置している。あるいは、前記音波発生器は互いに対向して位置している。
複数の音波発生器の使用は、当該流体が高速で流れる場合、または大きい粒子の層が生成される場合に有利である。第１の事例では、流体速度が上昇するにつれて当該発生器下での飛行時間が減少する。これは絞り込みを達成するためにより大きい数の変換器を使用することを要求する場合がある。第２の事例では、例えば流れの非存在下で、複数の音波発生器を使用して大きい粒子の層を形成することが可能である。
複数の音波発生器を使用する場合、それらのうちの少なくとも１つはチャンバーの幅に沿って音波を発生してもよい。
一実施形態では、音波発生器は圧電変換器、広帯域音波発生器または電磁バイブレーターである。
一実施形態では、音波発生器はチャンバーの外側にある。
一実施形態では、第１の移送装置および／または第２の移送装置は、音波発生器に結合された送信体層をさらに備える。
一実施形態では、音波発生器はチャンバーの第１の壁に結合されている。
一実施形態では、例えば音波発生器は乾式音響結合によってチャンバーの第１の壁に結合されている。前記実施形態では、第１の壁は送信体であり、第２の壁は反射体層である。
一実施形態によれば、少なくとも１つの音波発生器は結合層により第１の壁（すなわち送信体層）に結合されている。
一実施形態によれば、前記結合層は熱可塑性エラストマー、熱可塑性ポリウレタンまたはシリコーンから作られている。
一実施形態によれば、前記結合層は油または油を含む混合物で作られている。
一実施形態によれば、第１の壁（すなわち送信体層）の音響コンダクタンス係数は０．５～１、好ましくは０．７５～１、より好ましくは０．９～１の範囲である。一実施形態によれば、第１の壁（すなわち送信体層）は０．５～１、好ましくは０．７５～１、より好ましくは０．９～１の範囲の音響コンダクタンス係数を示す材料から作られている。
一実施形態では、音波発生器は、例えば結合または当該技術分野で知られているあらゆる他の手段などによってチャンバーの第１の壁の中に組み込まれている。
一実施形態では、音波発生器は、例えばチャンバーの第１の壁に固定されていてもよい。この固定は当業者に公知のあらゆる方法によって、特に接着によって行われてもよい。
一実施形態では、反射体は例えばチャンバーの第２の壁に固定されていてもよい。この固定は当業者に公知のあらゆる方法によって、特に接着によって行われてもよい。
一実施形態では、反射体は、例えばチャンバーの第２の壁に一時的に置かれていてもよい。
一実施形態では、音波発生器に正弦波電圧を供給してもよい。一変形形態では、音波発生器に三角形もしくは矩形波電圧を供給してもよい。
一実施形態では、音波発生器はデジタルもしくはアナログ制御によって動作させてもよい。
一実施形態では、音響整合材料の層が音波発生器とチャンバーの第１の壁との間に存在してもよい。音響整合は、この目的に適したものとして当業者に知られているあらゆる材料を使用することにより提供してもよい。
一実施形態では、音波発生器は体積音波、表面音波、定常表面音波、多次元音波または定常音波を発生する。
一実施形態では、音波発生器はチャンバーの幅ではなく厚さにわたって音響力場を発生する。本実施形態は粒子の層の形成を可能にするので特に有利である。
一実施形態では、音波発生器はチャンバーの厚さおよび幅にわたって音響力場を発生する。本実施形態は、チャンバーのあらゆる領域においてそれらのサイズに応じて粒子群を移動させ、このようにして生物学的流体などの粒子懸濁液を選別および分画するのを可能にし得るので特に有利である。
一実施形態では、当該音波は８５°～９５°、例えば８９°～９１°の範囲のチャンバーの長手軸に対する入射角を有する。
一実施形態では、当該音波は実質的に９０°のチャンバーの長手軸に対する入射角を有する。
一実施形態では、当該音波は５μｍ～２ｃｍの範囲の波長λを有する。
一実施形態では、音波発生器は、第２の短手軸に沿ったチャンバーの共鳴周波数ｆ０とは異なり得る周波数ｆで動作する。
「ｆ０は第２の短手軸に沿ったチャンバーの共鳴周波数である」という表現は、ｆ０はチャンバーの長手軸に沿った所与の位置で測定されたチャンバーの厚さｅが、
Figure 0007429052000001
 （式中、ｎは整数であり、かつ
Figure 0007429052000002
 （式中、ｃｆは、例えば２０℃の流体温度におけるチャンバー内に存在する流体中での音の速度を意味する）である）
によって決定されるような厚さであることを示す。言い換えると、周波数ｆ０は、チャンバーの長手軸に沿った所与の位置においてチャンバー内の音波の共鳴条件を満たし、かつその第２の短手軸に沿って、言い換えるとその厚さに沿って定常波の形成をもたらす理論上の周波数と等しい。
一実施形態では、音波発生器は１００ＭＨｚ以下、特に０．０５～１００ＭＨｚの範囲の周波数で動作する。本実施形態は生細胞をそれらを損傷することなく取り扱うのを可能にするので特に有利である。
一実施形態では、音波発生器は、好ましくはｆ０とは異なり、かつ０．７５ｆ０～１．２５ｆ０の範囲である周波数ｆで動作する。
一実施形態では、粒子（例えば細胞）の少なくとも１つの層は音響絞り込みによって形成される。
一実施形態では、音圧の少なくとも１つの極値は、発生させた音波によって当該流体内に形成される。
粒子の層は好ましくは、発生させた音波によって当該流体内に形成された極値の音圧（音響の節または腹）において絞り込まれる。例えば異なる粒子の複数の層が形成され、これらの層のそれぞれが異なる音圧極値に存在する。
本実施形態では、細胞の層を極値の音圧でチャンバー内に形成し、それにより前記細胞による第１の容器内の流体の濃縮を可能にしてもよい。
形成されている粒子の層はチャンバーの長手軸に沿って細長い形状を有していてもよく、絞り込み面に垂直な方向から見た場合に例えば楕円形または長方形の形状であってもよい。一変形形態では、形成されている粒子の層は、その絞り込み面に垂直な方向から見た場合に円形または正方形の形状を有していてもよい。
一実施形態では、本システムの異なる部品間の流体接続部は、柔軟な多岐管または管およびクランプまたは弁などの当業者によって公知のあらゆる手段を備える。図面でのそれらの表現はそれらの寸法や位置を表していない。
一実施形態では、本発明のシステムは、第３の容器および第３の移送装置をさらに備える。
一実施形態では、本発明のシステムは複数の容器および複数の移送装置を備える。本実施形態では、各容器は１つの移送装置に接続されていてもよく、すなわち容器の数は移送装置の数に等しく、あるいは各容器は２つ以上の移送装置、典型的には２つの移送装置に接続されていてもよい。本実施形態は流体中の２つ以上の粒子群の分離を可能にするので特に有利である。
一実施形態では、本発明のシステムは限定されるものではないが、音響的、光学的もしくは電磁的手段を含む非侵襲的手段による測定を可能にするように設計されたいくつかの装置をさらに備えていてもよい。
本発明は、流体に含まれる少なくとも１つの所与の粒子群の濃度を変えるための方法であって、
－第１の容器および第２の容器と、
－それぞれが、
チャンバー内で音波を発生させるための少なくとも１つの音波発生器に関連づけられるように構成されたチャンバー、
入口ならびに前記所与の粒子群で濃縮された流体のための第１の出口および前記所与の粒子群が枯渇された流体のための第２の出口を含む少なくとも２つの出口
を備えた第１の移送装置および第２の移送装置と
を備えたシステムを用いて、
以下の予備工程：
（ａ）ある体積の流体を第１の容器に導入し、かつある体積の流体を第２の容器に導入する工程と、
（ｂ）第１および第２の移送装置のそれぞれのチャンバーの内部で音波を発生させることにより音場を印加する工程と、
その後に
（ｃ）同時に、第１の容器に含まれる流体を第１の移送装置のチャンバーの中に移し、かつ第２の容器に含まれる流体を第２の移送装置のチャンバーの中に移す工程と、
（ｄ）同時に、第１および第２の移送装置の第１の出口から回収された前記所与の粒子群で濃縮された流体を第１の容器の中に移し、かつ第１および第２の移送装置の第２の出口から回収された前記所与の粒子群が枯渇された流体を第２の容器の中に移す工程と
を含み、
第１および第２の容器内の流体のそれぞれの体積は工程（ｃ）および（ｄ）の間に一定に維持されている方法にも関する。
一実施形態では、本方法は、
（ａ’）上記のように本発明のシステムを提供する工程と、
（ａ）ある体積の流体を第１の容器に導入し、かつある体積の流体を第２の容器に導入する工程と、
（ｂ）第１および第２の移送装置のそれぞれのチャンバーの内部で音波を発生させることにより音場を印加する工程と、
その後に
（ｃ）同時に、第１の容器に含まれる流体を第１の移送装置のチャンバーの中に移し、かつ第２の容器に含まれる流体を第２の移送装置のチャンバーの中に移す工程と、
（ｄ）同時に、第１および第２の移送装置の第１の出口から回収された前記所与の粒子群で濃縮された流体を第１の容器の中に移し、かつ第１および第２の移送装置の第２の出口から回収された前記所与の粒子群が枯渇された流体を第２の容器の中に移す工程と
を含み、
ここでは第１および第２の容器内の流体のそれぞれの体積は工程（ｃ）および（ｄ）の間に一定に維持されている。
本発明の方法は、流体中の少なくとも１つの所与の群の粒子を分離するための単純かつ迅速な方法である。
本発明の方法は、取り扱われる粒子の選択的音響絞り込みによりフィルター不要の濾過を行うことも可能にする。
一実施形態では、本方法を上に記載されている本発明のシステムによって実行する。
一実施形態では、本発明のシステムは、各移送装置のチャンバー内で音波を発生させるための少なくとも１つの音波発生器に関連づけられている。
一実施形態では、工程（ｃ）および工程（ｄ）は同時である。
一実施形態では、当該流体は、第１および第２の容器のうちの１つから第１および第２の移送装置のうちの１つを通って第１および第２の容器のうちの１つまで、連続的に循環される。
一実施形態では、本発明の方法は、第１の容器および／または第２の容器内の流体の体積、および／または第１の容器および／または第２の容器の重量、および／または第１の容器および／または第２の容器内での流体の流速の測定を含む。
一実施形態では、流量制御手段は、制御された流量を特に当該容器の出口から移送装置の入口に、次いで移送装置の出口から当該容器の入口に送るために提供されている。
一実施形態によれば、前記流量制御手段は制御装置、測定手段および流動手段を備える。
一実施形態によれば、制御装置は、第１の容器および／または第２の容器内の流体の体積を表す測定値の関数として本システム内を循環している当該流体の流速を調整することにより、第１および第２の容器のそれぞれの中の流体の体積を一定に維持するように構成されている。本実施形態では、本システム内での当該流体の流量は好ましくは常に制御されている。
一実施形態では、測定手段は、第１の容器および／または第２の容器内の流体の体積、および／または第１の容器および／または第２の容器の重量、および／または第１の容器および／または第２の容器内での流体の流速を測定するように構成されている。例えば測定手段は、秤、流量計あるいは重量、体積、流量または当該技術分野で知られている体積を表すあらゆる他の値を測定するためのあらゆる他の手段であってもよい。
一実施形態では、第１の容器および／または第２の容器内の流体の体積を表す測定値は、第１の容器および／または第２の容器内の流体の体積の測定値、および／または第１の容器および／または第２の容器の重量の測定値、および／または第１の容器および／または第２の容器内での流体の流速の測定値である。
一実施形態では、第１の容器および／または第２の容器の重量をリアルタイムで測定して、それらの重量を一定のままにし、かつ流速が電子的に調整されることを保証する。
一実施形態では、流動手段は、第１および第２の容器の入口ならびに第１および第２の移送装置の入口で流速を調整するように構成されている。本実施形態では、前記流動手段は測定手段と協働して動作して、第１および第２の容器のそれぞれの流体の体積が一定になることを保証する。典型的には、流動手段によって与えられる流速は、当該容器の体積または重量を測定する測定手段によって制御されている。
一実施形態では、流動手段は、第１および第２の容器ならびに第１および第２の移送装置の出口に位置している。
一実施形態では、流動手段は、例えば蠕動ポンプ、歯車ポンプ、遠心ポンプ、膜ポンプ、ロータリーベーンポンプ、ピストンポンプ、圧力ポンプなどのポンプ、引力およびそれらの派生物を含む。一実施形態では、流動手段は弁を含む。本実施形態では、前記流動手段は第１および第２の容器の入口ならびにチャンバーの入口で流速を調整して、第１および／または第２の容器が完全に空になるのを防止する。
一実施形態では、第１および第２の移送装置のそれぞれの入口における流体流速は０．１ｍＬ／分～５０ｍＬ／分である。
一実施形態では、第１および第２の容器のそれぞれの入口における流体流速は０．１ｍＬ／分～５０ｍＬ／分である。
一実施形態では、本方法は、第１の容器および／または第２の容器内の流体の体積を表す測定値の関数として第１および第２の容器の入口ならびに第１および第２の移送装置の入口においてそれぞれの流速を調整することを含む。
一実施形態では、当該流体中の所与の粒子群の濃度が第２の容器内で所定のレベルに達するまで工程（ｃ）および（ｄ）を繰り返す。本実施形態では、第２の容器内で所定のレベルの所与の粒子群濃度に達するまで、すなわち第１の容器内の流体を少なくとも１つの粒子群で濃縮し、かつ同時に第２の容器内の流体から前記粒子群を枯渇させるために、当該容器に含まれる流体は移送装置内を繰り返し循環する。本実施形態では、本方法は閉ループ法または連続的ループ法である。
一実施形態では、前記所定のレベルは初期レベルに等しいかそれよりも低い。
一実施形態では、当該流体中の所与の粒子群の濃度が第２の容器内で無視し得るレベルかそれよりも低くなるまで、工程（ｃ）および（ｄ）を繰り返す。
一実施形態では、前記無視し得るレベルは必要とされる純度レベルかそれよりも低い。血液血漿の場合、ＥＵ要件は、１リットル当たり５０×１０９個の血小板、１リットル当たり６×１０９個の赤血球および１リットル当たり０．１×１０９個の白血球である。
一実施形態では、本方法は、対象から流体を試料採取する工程をさらに含む。
一実施形態では、当該流体は、例えば採血、献血、採尿、採便、臓器提供、腰椎穿刺、臍帯血寄付、骨髄採取、搾乳、母乳寄付、貝殻混合、生検または当該技術分野で知られているあらゆる手順によって対象から試料採取することができる。
一実施形態では、当該流体は、例えば採水、採泥または当該技術分野で知られているあらゆる手順により環境から試料採取することができる。
一実施形態では、血液細胞で濃縮された流体を第１の容器に採取し、かつ血液細胞が枯渇された血漿を第２の容器に採取する。
一実施形態では、血小板で濃縮された流体を第１の容器に採取し、かつ血漿を第２の容器に採取する。
一実施形態では、血液細胞で濃縮された流体を第１の容器に採取し、かつ血液細胞が枯渇された血液を第２の容器に採取する。
一実施形態では、血小板で濃縮された流体を第１の容器に採取し、かつ血小板が枯渇しており、かつ赤血球および白血球を含む流体を第２の容器に採取する。
一実施形態では、ランゲルハンス島で濃縮された流体を第１の容器に採取し、かつランゲルハンス島が枯渇された流体を第２の容器に採取する。
一実施形態では、幹細胞で濃縮された流体を第１の容器に採取し、かつ幹細胞が枯渇された流体を第２の容器に採取する。
一実施形態では、巨核球で濃縮された流体を第１の容器に採取し、かつ巨核球が枯渇された流体を第２の容器に採取する。
一実施形態では、リポソームで濃縮された流体を第２の容器に採取し、かつリポソームが枯渇された流体を第１の容器に採取する。
一実施形態では、微生物で濃縮された流体を第１の容器に採取し、かつ微生物が枯渇された流体を第２の容器に採取する。
一実施形態では、循環細胞で濃縮された流体を第１の容器に採取し、かつ循環細胞が枯渇された流体を第２の容器に採取する。
一実施形態では、寄生虫で濃縮された流体を第１の容器に採取し、かつ寄生虫が枯渇された流体を第２の容器に採取する。
一実施形態では、乳脂で濃縮された流体を第２の容器に採取し、かつ乳脂が枯渇された流体を第１の容器に採取する。
一実施形態では、粒子で濃縮された流体を第１の容器に採取し、かつ粒子が枯渇された流体を第２の容器に採取する。
一実施形態では、マイクロバブルで濃縮された流体を第２の容器に採取し、かつマイクロバブルが枯渇された流体を第１の容器に採取する。
一実施形態では、本方法は、少なくとも１つの所与の粒子群で濃縮された流体を対象に戻すか再投与する最終工程をさらに含む。一実施形態では、本方法は、少なくとも１つの所与の粒子群で濃縮された流体を初期の流体試料を提供した対象に再投与する工程をさらに含む。
一実施形態では、本発明の方法は、細胞などの粒子の少なくとも１つの層を音響絞り込みによって形成するのを可能にしてもよい。特に本発明の方法は、音響絞り込みによって形成された層中に存在する少なくとも２種類の化学種または２種類の細胞を反応させる工程をさらに含んでもよい。
一実施形態では、本発明の方法は、工程（ｃ）および（ｄ）との間に、限定されるものではないが、音響的、光学的もしくは電磁的手段を含む非侵襲的手段による測定を可能にし、このようにして音波発生器および／または流動手段を制御し、それにより第１および第２の容器内の最終製品の完璧な制御を可能にするためのいくつかの工程をさらに含んでいてもよい。
本発明は、本発明のシステムまたは本発明の方法の使用にも関する。
一実施形態では、本発明のシステムまたは本発明の方法は、流体濃縮または流体分画のために使用する。
一実施形態では、本発明のシステムまたは本発明の方法は、例えば細胞操作などの粒子操作、例えば細胞分離などの粒子分離、例えば細胞洗浄などの粒子洗浄、例えば細胞計数などの粒子計数、例えば細胞選別などの粒子選別、粒子濃縮、粒子除去、粒子単離のために使用する。前記粒子は細胞、微生物、細胞小器官、細菌、ウイルス、寄生虫、砂、沈降物、プランクトン、藻類、細胞集団、組織、タンパク質、マイクロバブル、脂肪、花粉、胞子、金属粒子、寄生虫卵またはそれらの混合物であってもよい。
一実施形態では、本発明のシステムまたは本発明の方法は、例えば細胞洗浄および細胞選別などの細胞療法のために使用する。
一実施形態では、本発明のシステムまたは本発明の方法は、フローサイトメトリーのために使用する。
一実施形態では、本発明のシステムまたは本発明の方法は、化学種を選別する方法、診断もしくは分析方法、化学種の精製、濃縮もしくは枯渇方法、化学種の合成方法、化学種の物理的もしくは化学的特性の修飾方法、医薬品の研究方法、混合方法、または拡散係数を測定する方法で使用する。
一実施形態では、本発明のシステムまたは本発明の方法は再生医療のために使用する。本実施形態では、濃縮された流体を対象に投与して組織または流体の再生を保証することができる。
一実施形態では、本発明のシステムまたは本発明の方法は、例えば採鉱もしくは掘削施設において水、油または石油を汚染除去するために使用する。
定義
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。
「血液」とは、血漿および／または血液保存液に懸濁されている血液細胞の組み合わせを指す。
「血液細胞」とは、赤血球、白血球および血小板を指す。
「軟膜」とは、全血の遠心分離後に得られる白血球および血小板の大部分を含む懸濁液（血漿の層と赤血球の層との間の薄い層）を指す。
「細胞集団」とは、細胞の集塊または群を指す。
「細胞処理」とは、診断もしくは生成目的で細胞懸濁液に適用されるあらゆるプロセスを指す。
「細胞懸濁液」とは、媒体、好ましくは液体媒体に懸濁されている細胞の混合物または単一種の細胞を指す。
「一定の体積」とは、１０％未満、好ましくは１％未満の偏差を有する体積を指す。
「枯渇された流体」または乏しい流体とは、その初期の濃度と比較して所与の粒子群の少なくとも５０％が失われている流体を指す。
「濃縮された流体」とは、その初期の濃度と比較して所与の粒子群が少なくとも５０％増加している流体を指す。
「流体接続された」とは、流体を一方から他方に安全に移すことができるように、装置のいくつかの部品が管を用いて接続されていることを指す。
「チャンバーの長手軸」とは、チャンバーの断面の中心の集合を結合している線を指す。チャンバーの長手軸は真っ直ぐであっても曲がっていてもよく、かつチャンバーの断面のいくつかまたは全てのために対称な平面であってもよい平面に含まれていてもよい。
「粒子」とは、流体に含まれるあらゆる物体、成分または細胞を指す。
「血漿」とは、赤血球、白血球および血小板が除去されている血液の液体成分を指す。
「血小板」とは、血餅の形成をもたらす一次止血の細胞機序に関わる無核細胞を指す。血小板（ｐｌａｔｅｌｅｔ）または血小板（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｅ）という用語は同義で使用することができる。
以下の詳細な説明は、図面と共に読んだ場合により良好に理解されるであろう。例示のために、本システムは好ましい実施形態で図示されている。但し当然のことながら、その用途は図示されている正確な構成、構造、特徴、実施形態および態様に限定されない。図面は縮尺どおりに描かれておらず、かつ特許請求の範囲を描写されている実施形態に限定することは意図されていない。従って当然のことながら、添付の特許請求の範囲において言及されている特徴に符号が付されている場合、そのような符号は特許請求の範囲の理解度を高めるためにのみ含まれており、決して特許請求の範囲を限定するものではない。
本発明の特徴および利点はシステムの実施形態の以下の説明から明らかになり、この説明は添付の図面を参照しながら単に例として与えられている。
チャンバー内の粒子に対する音場の印加の概略図である。 本発明の第１の実施形態に係るシステムの概略図である。 図２のシステムの移送装置の概略図である。 本発明の第２の実施形態に係るシステムの概略図である。 本発明の一実施形態に係る方法の工程を示すフローチャートである。
様々な実施形態について説明および図示してきたが、詳細な説明はそれらを限定するものとして解釈されるものではない。特許請求の範囲によって定められている本開示の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者はこれらの実施形態に対して様々な修飾をなすことができる。
図１に示すように、音波発生器１６と反射体４との間でチャンバー内の粒子２に音場を印加することにより前記粒子２の移動を引き起こし、前記音場の節に前記粒子２を集めることができる。
この例では、反射体４と送信体層に結合された音波発生器１６に関連づけられた壁５との間でチャンバー内で超音波を発生させる。これによりチャンバーの中心に音圧の節（音波発生器１６が動作する選択された周波数に応じて）、ひいては音響放射力（ＡＲＦ）の生成を可能にする。ＡＲＦは最大１００倍の重力当量の力で粒子２を音圧の節に向かって押す。その後、当該流体に懸濁されている粒子２は音圧の節に移動し、次いでこの位置に捕捉されたままにすることができる。
複数の音響の節をチャンバー内に生成することができ、前記音響の節はチャンバーの中心またはチャンバーの中心から外れた場所に位置づけることができる。
これは、特に前記粒子２が細胞のように脆弱である場合に、前記粒子２を損傷し得るどんな機械力、濾過または遠心分離工程も使用することなく、流体内の粒子２の単離を可能にするので特に有利である。
図２および図３に示されている第１の実施形態では、本発明に係るシステム１は、
－入口１１１および出口１１２を含む第１の容器１１と、
－入口１２１および出口１２２を含む第２の容器１２と、
－第１の移送装置１３および第２の移送装置１４であって、第１の容器１１は第１の移送装置１３の入口１３３に流体接続されており、かつ第２の容器１２は第２の移送装置１４の入口１４３に流体接続されており、第１の移送装置１３および第２の移送装置１４はそれぞれ、
・チャンバー１３１、１４１、
・前記所与の粒子群で濃縮された流体のための第１の中央出口１３４、１４４および前記所与の粒子群が枯渇された流体のための２つの第２の周辺出口１３５、１４５を含む３つの出口１３４、１３５、１４４、１４５、
を備えた第１の移送装置１３および第２の移送装置１４と、
－入口１１１、１２１、１３３、１４３で流速を調整するように構成されたポンプ１５と
を備える。
図３は、図２に表されているシステムに含まれる移送装置１３、１４のチャンバー１３１または１４１の概略拡大図を示す。
本実施形態では、第１の容器１１および第２の容器１２はそれぞれ流体を含むように構成されており、第１の容器１１に含まれる流体は少なくとも１つの粒子群で濃縮されており、かつ第２の容器１２に含まれる流体は前記粒子群が枯渇されている。
本実施形態では、システム１の動作は、ある体積の流体を第１の容器１１に導入し、かつある体積の流体を第２の容器１２に導入する工程と、第１の移送装置１３および第２の移送装置１４のそれぞれのチャンバー１３１、１４１の内部で音波を発生させることにより音場を前記流体に印加する工程と、次いで第１の容器１１に含まれる流体を第１の移送装置１４１のチャンバー１３１の中に移し、かつ第２の容器１２に含まれる流体を第２の移送装置１４のチャンバー１４１の中に同時に移す工程であって、これにより所与の粒子群は前記チャンバー１３１、１４１内での音場の発生により生成されたチャンバー１３、１４内の音圧の節に移動し、かつ中央出口１３４、１４４で送出され、当該流体の他の成分はチャンバーの両側１３１、１４１にある周辺出口１３５、１４５で送出される工程と、第１の移送装置１３および第２の移送装置１４の中央出口１３４、１４４から回収された前記所与の粒子群で濃縮された流体を第１の容器１１の中に移し、かつ同時に第１の移送装置１３および第２の移送装置１４の周辺出口１３５、１４５から回収された前記所与の粒子群が枯渇された流体を第２の容器の中に移す工程とを含む。第１および第２の容器内の流体のそれぞれの体積は、第１の容器１１および／または第２の容器１２内の流体の体積を表す測定値の関数としてポンプ１５を用いて得られるシステム１内を循環している当該流体の流速を調整することにより、動作中に一定に維持されている。
本実施形態は、どんな機械力も使用することなく所与の粒子群を当該流体の他の成分から分離し、このようにして前記所与の粒子群に対するあらゆる損傷を防止するので特に有利である。
本実施形態は、前記容器１１、１２のそれぞれの中の流体の体積を常に一定のままにすることを保証し、前記容器１１、１２のうちの１つが不都合に空になるのを防止するために、当該容器の入口１１１、１２１およびチャンバーの入口１３３、１４３で流速が調整されるので特に有利である。これらの体積を一定に維持することにより、最終製品の体積および粒子濃縮は完璧に制御される。
図３に示すように本実施形態では、各移送装置１３、１４は、
・音波を発生させるために音波発生器１６に関連づけられるように構成されたチャンバー１３１、１４１と、
・前記少なくとも１つの音波発生器１６に対向して位置する反射体であって、この例ではチャンバー１３１、１４１を取り囲んでいる空気３である反射体と、
・前記所与の粒子群で濃縮された流体のための第１の中央出口１３４、１４４および前記所与の粒子群が枯渇された流体のための２つの第２の周辺出口１３５、１４５を含む３つの出口１３４、１３５、１４４、１４５と
を備える。
本実施形態では、各移送装置１３、１４のチャンバー１３１、１４１は長手軸（ｘ）に沿って延在しており、第１の短手軸（ｙ）に沿って測定された幅および第１の短手軸に垂直な第２の短手軸（ｚ）に沿って測定された厚さを有する断面を有し、その幅はその厚さよりも大きいかそれに等しく、チャンバー１３１、１４１は第２の短手軸（ｚ）に沿って第１および第２の壁１３２、１３６、１４２、１４６を有する。チャンバー１３１、１４１は３５０～４５０μｍの厚さ、０．７～２．１ｃｍの幅および１～６ｃｍの長さを有し、壁１３２、１３６、１４２、１４６はＰＭＭＡで作られている。
本実施形態では、当該流体をチャンバー１３１、１４１の入口１３３、１４３で導入する。チャンバー１３１、１４１の入口１３３、１４３における流速は０．４～０．６ｍＬ／分の範囲である。前記チャンバー１３１、１４１に関連づけられた音波発生器１６は、チャンバー１３１、１４１内で１．８～２ＭＨｚの範囲の周波数を有する音波を発生し、これはチャンバー１３１、１４１の外側に位置する空気３である反射体によって反射される。これによりチャンバー１３１、１４１内に少なくとも１つの圧力の節を作り出し、中央出口１３４、１４４に向かう所与の粒子群の選択的移動を可能にすると共に、当該流体の他の成分を周辺出口１３５、１４５で排出する。音波発生器１６は送信体層に結合させることができる（図３には図示せず）。
本実施形態は、音波発生器１６によって音場をチャンバー１３１内で発生させるので特に有利である。図１に説明されているように、この単純な構成により特に粒子が細胞のように脆弱である場合に、前記粒子を損傷し得るどんな機械力、濾過または遠心分離工程を使用することなく流体内での前記粒子の単離が可能になる。
図４に示されている第２の実施形態では、第１の実施形態の要素と同様の要素は同一の符号を有する。第２の実施形態のシステム１は、各移送装置１３、１４が２つのみの出口を含むという点で第１の実施形態とは異なる。より詳細には、本発明の第２の実施形態に係るシステム１は、
－入口１１１および出口１１２を含む第１の容器１１と、
－入口１２１および出口１２２を含む第２の容器１２と、
－第１の移送装置１３および第２の移送装置１４であって、第１の容器１１は第１の移送装置１３の入口１３３に流体接続されており、かつ第２の容器１２は第２の移送装置１４の入口１４３に流体接続されており、第１の移送装置１３および第２の移送装置１４はそれぞれ、
・チャンバー１３１、１４１、
・前記所与の粒子群で濃縮された流体のための第１の出口１３４、１４４および前記所与の粒子群が枯渇された流体のための第２の出口１３５、１４５を含む２つの出口１３４、１３５、１４４、１４５
を含む第１の移送装置１３および第２の移送装置１４と、
－第１容器の入口１１１および第２の容器の入口１２１ならびにチャンバーの入口１３３、１４３で流速を調整するように構成されたポンプ１５と
を備える。
本実施形態では、第１の容器１１および第２の容器１２はそれぞれ流体を含むように構成されており、第１の容器１１に含まれる流体は少なくとも１つの粒子群で濃縮されており、かつ第２の容器１２に含まれる流体は前記粒子群が枯渇されている。
本実施形態では、第１の容器１１および第２の容器１２内の流体のそれぞれの体積は常に一定に維持されている。
本実施形態は、前記容器１１、１２のそれぞれの中の流体の体積を常に一定のままにすることを保証し、それにより前記容器１１、１２のうちの１つが不都合に空になるのを防止するために、流速は当該容器の入口１１１、１２１およびチャンバーの入口１３３、１４３の入口で調整されるので特に有利である。
図５に示すように、本発明の方法は、
－本発明のシステム１を提供する工程と、
－各音波発生器１６を用いて第１の移送装置１３および第２の移送装置１４の各チャンバー１３１、１４１の内部で音波を発生させることにより音場を印加する工程と、
－同時に、第１の容器１１に含まれる流体を第１の移送装置１３に移し、かつ第２の容器１２に含まれる流体を第２の移送装置１４に移す工程と、
－同時に、第１の出口から回収された少なくとも１つの粒子群で濃縮された流体を第１の容器１１に移し、かつ第２の出口から回収された前記粒子群が枯渇された流体を第２の容器１２に移す工程と
を含む。
さらに、第１の容器１１および第２の容器１２の入口１１１、１２１ならびにチャンバー１３１、１４１の入口１３３、１４３における流速は、本方法の工程の間に第１の容器１１および第２の容器１２内の流体のそれぞれの体積が一定に維持されるように調整される。
上に例示されているように、本発明の方法は、どんな希釈も必要とせずに流体から少なくとも１つの粒子群を分離するための単純かつ迅速な方法である。さらに前記方法の間に、濾過、遠心分離、または機械力を必要とするどんな工程も必要としない。これにより分離される粒子群に対する損傷を防止する。
本発明を以下の実施例によってさらに例示する。以下の実施例は、特に図２および図３のシステムを用いて行う。
実施例１：血小板濃縮
材料および方法
多血小板血漿を等しい量で本発明の第１および第２の容器に注入し、故にそれらはそれぞれ本システムにおいて総量の５０％の血小板を保持する。血小板濃度は高濃度から希釈された試料まで異なってもよい。血小板は２μｍの平均直径を有する。
流動手段によって移送装置を通る流れを引き起こす。流量制御手段が起動され、故に各容器はそれに応じて制御された流速を有するプロセスにより一定の流体体積を保持する。移送装置の入口における流量は０．４～０．６ｍＬ／分以内に維持する。移送装置のチャンバーは３５０～４５０μｍの厚さ、０．７～２．１ｃｍの幅および１～６ｃｍの長さを有する。
音波発生器を用いて移送装置内に音響力場を生成する。当該音波の周波数は正弦波で１．８～２ＭＨｚに設定する。
結果
第１の容器は血小板で濃縮されているが、第２の容器は第２の容器内で所定の血小板レベルに達するまで血小板が枯渇されている。２．５時間の処理後に、第１の容器は６０～８０％の血小板を保持しており、第２の容器は２０～４０％の血小板を保持している。
実施例２：血液分画
材料および方法
希釈した全血を等しい量で本発明の第１および第２の容器に注入し、故にそれらはそれぞれ本システムにおいて血液細胞の総量の５０％を保持する。血液細胞の濃度は高濃度から希釈された試料まで異なってもよい。赤血球は６μｍの平均直径を有し、血小板は２μｍの平均直径を有する。
流動手段によって移送装置を通る流れを引き起こす。流量制御手段が起動され、故に各容器はそれに応じて制御された流速を有するプロセスにより一定の流体体積を保持する。移送装置の入口における流量は０．６～１ｍＬ／分以内に維持する。移送装置のチャンバーは３５０～４５０μｍの厚さ、０．７～２．１ｃｍの幅および１～６ｃｍの長さを有する。
音波発生器を用いて移送装置内に音響力場を生成する。当該音波の周波数は正弦波で１．８～２ＭＨｚに設定する。この音響力場は中央出口に向かう赤血球の移動を引き起こすが、血小板は側方出口内に留まる傾向がある。
結果
第１の容器は赤血球で濃縮されているが、第２の容器は第２の容器内で所定の赤血球レベルに達するまで赤血球が枯渇されている。２．５時間の処理後に、第１の容器は９５～９９％の赤血球を保持しており、第２の容器は１～５％の赤血球を保持している。
符号
１ システム
１１ 第１の容器
１１１ 入口
１１２ 出口
１２ 第２の容器
１２１ 入口
１２２ 出口
１３ 第１の移送装置
１３１ チャンバー
１３２ チャンバーの第１の壁
１３３ 入口
１３４ 第１の出口
１３５ 第２の出口
１３６ チャンバーの第２の壁
１４ 第２の移送装置
１４１ チャンバー
１４２ チャンバーの第１の壁
１４３ 入口
１４４ 第１の出口
１４５ 第２の出口
１４６ チャンバーの第２の壁
１５ 流動手段
１６ 音波発生器
２ 粒子
３ 空気
４ 反射体
５ 壁
ｘ 長手軸
ｙ 第１の短手軸
ｚ 第２の短手軸

Claims (16)

  1. 流体に含まれる少なくとも１つの所与の粒子群の濃度を変えるためのシステム（１）であって、
    －第１の容器（１１）および第２の容器（１２）と、
    －第１の移送装置（１３）および第２の移送装置（１４）であって、前記第１の容器（１１）は前記第１の移送装置（１３）の入口（１３３）に流体接続されており、かつ前記第２の容器（１２）は前記第２の移送装置（１４）の入口（１４３）に流体接続されており、前記第１の移送装置（１３）および前記第２の移送装置（１４）はそれぞれ、
    ・チャンバー内で音波を発生させるために少なくとも１つの音波発生器（１６）に関連づけられるように構成されたチャンバー（１３１、１４１）、
    ・前記所与の粒子群で濃縮された流体のための第１の出口（１３４、１４４）および前記所与の粒子群が枯渇された流体のための第２の出口（１３５、１４５）を含む少なくとも２つの出口（１３４、１３５、１４４、１４５）
    を備え、
    前記第１の出口（１３４、１４４）は前記第１の容器（１１）に流体接続されており、かつ前記第２の出口（１３５、１４５）は前記第２の容器（１２）に流体接続されている
    第１の移送装置（１３）および第２の移送装置（１４）と、
    －前記第１の容器（１１）および前記第２の容器（１２）のそれぞれの中の流体の体積を一定に維持するための手段と
    を備えるシステム（１）。
  2. 前記所与の粒子群で濃縮された流体のための第１の中央出口（１３４、１４４）および前記所与の粒子群が枯渇された流体のための２つの第２の周辺出口（１３５、１４５）を含む少なくとも３つの出口（１３４、１３５、１４４、１４５）を備える、請求項１に記載のシステム。
  3. 前記第１の容器（１１）および／または前記第２の容器（１２）内の流体の体積を表す測定値の関数として前記システム（１）内を循環している流体の流速を調整することにより、前記第１の容器（１１）および前記第２の容器（１２）のそれぞれの中の流体の体積を一定に維持するように構成された制御装置を備える、請求項１または２のいずれか１項に記載のシステム。
  4. 前記第１の容器（１１）および／または前記第２の容器（１２）内の流体の体積を表す前記測定値は、前記第１の容器（１１）および／または前記第２の容器（１２）内の流体の体積の測定値、および／または前記第１の容器（１１）および／または前記第２の容器（１２）の重量の測定値、および／または前記第１の容器（１１）および／または前記第２の容器（１２）の流体流速の測定値である、請求項３に記載のシステム。
  5. 前記第１の容器（１１）および／または前記第２の容器（１２）内の流体の体積、および／または前記第１の容器（１１）および／または前記第２の容器（１２）の重量、および／または前記第１の容器（１１）および／または前記第２の容器（１２）内での流体流速を測定するための測定手段を備える、請求項１～４のいずれか１項に記載のシステム。
  6. 各前記移送装置（１３、１４）の前記チャンバー（１３１、１４１）は長手軸（ｘ）に沿って延在しており、第１の短手軸（ｙ）に沿って測定された幅をおよび前記第１の短手軸に垂直な第２の短手軸（ｚ）に沿って測定された厚さを有する断面を有し、前記幅は前記厚さよりも大きいかそれに等しく、前記チャンバー（１３１、１４１）は前記第２の短手軸（ｚ）に沿って第１および第２の壁（１３２、１３６、１４２、１４６）を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載のシステム。
  7. 前記チャンバー（１３１、１４１）の幅／厚さ比は１よりも大きい、請求項１～６のいずれか１項に記載のシステム。
  8. 前記音波は波長λを有し、かつ前記チャンバー（１３１、１４１）の前記厚さはλ／４の倍数に実質的に等しい、請求項１～７のいずれか１項に記載のシステム。
  9. 前記第１の移送装置（１３）および前記第２の移送装置（１４）のそれぞれの前記入口（１３３、１４３）における流速は０．１ｍＬ／分～５０ｍＬ／分である、請求項１～８のいずれか１項に記載のシステム。
  10. 前記流体は、ヒトおよび／または非ヒトの細胞懸濁液、細胞集団懸濁液、血液、全血、手術血液、多血小板血漿、軟膜、尿、血清、リンパ、流体化糞便、脂肪組織、骨髄、脳脊髄液、精子、臍帯血液、乳、唾液、組織、卵胚乳、貝殻混合物またはそれらの混合物を含む群の中から選択される生物学的流体である、請求項１～９のいずれか１項に記載のシステム。
  11. 前記粒子は、生体細胞、分散媒体中に分散させた細胞、単分散もしくは多分散細胞、血液細胞、血小板、赤血球、白血球、癌細胞、細菌、タンパク質、リポソーム、細胞小器官、細胞集団、ウイルス、ベシクル、微小粒子、ナノ粒子、マイクロバブル、マイクロビーズ、微生物、寄生虫、藻類、砂、沈降物、粉塵、抗体、粉末、配偶子、寄生虫卵、プランクトン、組織、脂肪、花粉、胞子、金属粒子またはそれらの混合物を含む群の中から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載のシステム。
  12. 流体に含まれる少なくとも１つの所与の粒子群の濃度を変えるための方法であって、
    －第１の容器（１１）および第２の容器（１２）と、
    －第１の移送装置（１３）および第２の移送装置（１４）であって、それぞれが
    ・チャンバー内で音波を発生させるために少なくとも１つの音波発生器（１６）に関連づけられるように構成されたチャンバー（１３１、１４１）、
    ・入口（１３３、１４３）ならびに前記所与の粒子群で濃縮された流体のための第１の出口（１３４、１４４）および前記所与の粒子群が枯渇された流体のための第２の出口（１３５、１４５）を含む少なくとも２つの出口（１３４、１３５、１４４、１４５）
    を含む第１の移送装置（１３）および第２の移送装置（１４）と
    を備えるシステム（１）を用いて、
    以下の予備工程：
    （ａ）ある体積の流体を前記第１の容器（１１）に導入し、かつある体積の流体を前記第２の容器（１２）に導入する工程と、
    （ｂ）前記第１の移送装置（１３）および前記第２の移送装置（１４）のそれぞれの前記チャンバー（１３１、１４１）の内部で音波を発生させることにより音場を印加する工程と、
    その後に
    （ｃ）同時に、前記第１の容器（１１）に含まれる流体を前記第１の移送装置（１３）の前記チャンバー（１３１）内に移し、かつ前記第２の容器（１２）に含まれる流体を前記第２の移送装置（１４）の前記チャンバー（１４１）内に移す工程と、
    （ｄ）同時に、前記第１の移送装置（１３）および第２の移送装置（１４）の前記第１の出口（１３４、１４４）から回収された前記所与の粒子群で濃縮された流体を前記第１の容器（１１）に移し、かつ前記第１の移送装置（１３）および第２の移送装置（１４）の前記第２の出口（１３５、１４５）から回収された前記所与の粒子群が枯渇された流体を前記第２の容器（１２）に移す工程と
    を含み、
    前記第１の容器（１１）および前記第２の容器（１２）内の流体のそれぞれの体積は工程（ｃ）および（ｄ）の間に一定に維持されている方法。
  13. 前記流体を前記第１の容器（１１）および前記第２の容器（１２）のうちの１つから、前記第１の移送装置（１３）および前記第２の移送装置（１４）のうちの１つを通って前記第１の容器（１１）および前記第２の容器（１２）のうちの１つまで連続的に循環させる、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記第１の容器（１１）および／または前記第２の容器（１２）内の流体の体積、および／または前記第１の容器（１１）および／または前記第２の容器（１２）の重量、および／または前記第１の容器（１１）および／または前記第２の容器（１２）内での流体流速の測定を含む、請求項１２または１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記第１の容器（１１）および／または前記第２の容器（１２）内の流体の体積を表す測定値の関数として、前記第１の容器（１１）および第２の容器（１２）の前記入口（１１１、１２１）ならびに前記第１の移送装置（１３）および前記第２の移送装置（１４）の前記入口（１３３、１４３）においてそれぞれの流速を調整することを含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記第２の容器（１２）に含まれる流体中の前記所与の粒子群の濃度が所定のレベルに達するまで、前記工程（ｃ）および（ｄ）を繰り返す、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の方法。
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