ES2931873T3 - Sistema y método para cambiar una concentración de partículas en un fluido - Google Patents

Sistema y método para cambiar una concentración de partículas en un fluido Download PDF

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Abstract

Este sistema (1) para cambiar una concentración de al menos un grupo dado de partículas comprendidas en un fluido, comprendiendo el sistema: - un primer contenedor (11) y un segundo contenedor (12); - un primer dispositivo de transferencia (13) y un segundo dispositivo de transferencia (14), donde el primer contenedor (11) está conectado de forma fluida a una entrada (133) del primer dispositivo de transferencia (13) y el segundo contenedor (12) está conectado de forma fluida conectado a una entrada (143) del segundo dispositivo de transferencia (14), comprendiendo cada uno de los dispositivos de transferencia primero y segundo (13, 14): una cámara configurada para asociarse con al menos un generador de ondas acústicas para generar ondas acústicas dentro del cámara; al menos dos salidas (134, 135, 144, 145) que comprenden una primera salida (134, 144) para fluido enriquecido con dicho grupo de partículas y una segunda salida (135, 144) 145) para fluido empobrecido de dicho grupo dado de partículas; la primera salida (134, 144) estando conectada de forma fluida al primer contenedor (11) y la segunda salida (135, 145) estando conectada de forma fluida al segundo contenedor (12); y - medios para mantener constante el volumen de fluido en cada uno de los primeros y segundos recipientes (11, 12). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sistema y método para cambiar una concentración de partículas en un fluido
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con el campo del fraccionamiento y enriquecimiento de fluidos cambiando la concentración de partículas en dicho fluido. En particular, la presente invención implica cambiar la concentración de un grupo dado de partículas en un fluido usando un sistema asociado con un generador de ondas acústicas.
Antecedentes de la invención
Los sistemas con base en procesos de filtración o centrifugación son bien conocidos en la técnica para la separación de componentes en suspensiones de partículas, en particular suspensiones celulares tales como sangre total, médula ósea o fluidos cerebroespinales, o suspensiones minerales tales como lodos o lodos de minas.
En un proceso típico de fraccionamiento de sangre, la sangre entera se recolecta en un primer tubo y luego se centrifuga para separar la sangre entera en sus componentes. Al conectar tubos vacíos al primer tubo y manipular una válvula, los componentes de la sangre se transfieren a los otros tubos. Dichos componentes sanguíneos pueden ser glóbulos rojos, plaquetas, plasma y similares.
Sin embargo, la filtración o centrifugación de sangre entera plantea diversos problemas. La alta velocidad de rotación de la centrifugación permite la estratificación de la sangre entera, separando así sus componentes, pero también induce un fuerte cizallamiento en las células. Las células sanguíneas también pueden resultar dañadas por la filtración, ya que son forzadas a través de los poros de la membrana. Los procesos de filtración y centrifugación también son costosos, requieren una limpieza exhaustiva del equipo, no son 100% eficientes para separar los componentes de sangre entera, consumen mucho tiempo y requieren manipulaciones onerosas de las muestras.
La separación acustoforética de los componentes de la sangre entera supera diversos de estos inconvenientes. De hecho, impide que se dañen los componentes de la sangre, ya que no requiere rotación ni fuerzas mecánicas y las fuerzas acústicas aplicadas son menores.
En una separación acustoforética típica de componentes de sangre entera, se introduce sangre entera en un canal y se genera un campo ultrasónico dentro de dicho canal. Esto permite la creación de nodos de presión acústica en el canal. Los componentes de la sangre entera migran a los nódulos de presión sonora, lo que permite una separación selectiva. El documento WO 2017/191289 divulga dicha separación acustoforética de componentes de sangre entera utilizando un sistema de múltiples bolsas de sangre. Dicho sistema comprende diversas bolsas colectoras de sangre y medios de transferencia de fluido dispuestos en serie. La sangre entera se introduce en el sistema y se somete a sucesivas separaciones acustoforéticas en los medios de transferencia, induciendo la separación de sus componentes. Sin embargo, dicho sistema no permite una separación 100% efectiva de los componentes de la sangre entera ya que no es posible realizar ciclos de separación y una parte de los componentes puede escapar de la separación acustoforética.
Problemas similares ocurren en campos distintos al fraccionamiento de la sangre, tal como la descontaminación del agua u otros campos en los cuales se tiene que cambiar la concentración de partículas en un fluido. La técnica anterior relevante adicional se divulga, por ejemplo, en el documento US2015/110763 A1.
Teniendo en cuenta el estado de la técnica identificado anteriormente, un objetivo subyacente de la presente invención es proporcionar un sistema simple y económico que permita un cambio en la concentración de uno o diversos grupos de partículas en un fluido, en particular un fraccionamiento de un fluido, un enriquecimiento de un fluido con uno o diversos componentes, un empobrecimiento de un fluido de uno o diversos componentes, con una eficiencia óptima.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método simple y rápido para cambiar la concentración de uno o diversos grupos de partículas en un fluido.
Resumen
Con este fin, la presente invención se refiere a un sistema para cambiar la concentración de al menos un grupo dado de partículas contenidas en un fluido, el cual comprende:
- un primer contenedor y un segundo contenedor;
- un primer dispositivo de transferencia y un segundo dispositivo de transferencia, en donde el primer contenedor está conectado de forma fluida a una entrada del primer dispositivo de transferencia y el segundo contenedor está conectado de forma fluida a una entrada del segundo dispositivo de transferencia, comprendiendo cada uno de los dispositivos de transferencia primero y segundo:
una cámara configurada para asociarse con al menos un generador de ondas acústicas para generar ondas acústicas dentro de la cámara;
al menos dos salidas que comprenden una primera salida para fluido enriquecido con dicho grupo dado de partículas y una segunda salida para fluido empobrecido de dicho grupo dado de partículas;
estando conectada la primera salida de forma fluida al primer contenedor y estando conectada la segunda salida de forma fluida al segundo contenedor; y
- medios para mantener constante el volumen de fluido en cada uno de los contenedores primero y segundo.
En la presente invención, la expresión “cambiar la concentración de al menos un grupo dado de partículas comprendidas en un fluido” comprende aumentar o disminuir dicha concentración, en particular con el fin de fraccionar, enriquecer el fluido con al menos un grupo dado de partículas, o empobrecimiento del fluido de al menos un grupo dado de partículas.
El sistema de la invención se puede utilizar para fraccionar un fluido en una pluralidad de grupos de partículas dados.
Las partículas de dicho grupo dado de partículas son guiadas selectivamente a la primera salida de cada dispositivo de transferencia de acuerdo con la longitud de onda de las ondas acústicas generadas y la geometría del canal. Por ejemplo, en el caso de una cámara con tres salidas, que comprende una primera salida central y dos segundas salidas periféricas, las partículas son conducidas a la primera salida central.
En una realización, el sistema de la invención comprende medios de control de flujo para aplicar un flujo controlado dentro del sistema, en particular a partir de las salidas de los contenedores a las entradas de los dispositivos de transferencia y a partir de las salidas de los dispositivos de transferencia a las entradas de los contenedores.
De acuerdo con una realización, dichos medios de control de flujo comprenden una unidad de control, medios de medición para realizar mediciones representativas del volumen de fluido en el primer contenedor y/o el segundo contenedor, y medios de flujo para imponer un flujo de fluido dentro del sistema.
De acuerdo con una realización, la unidad de control está configurada para mantener constante el volumen de fluido en cada uno de los contenedores primero y segundo regulando el caudal del fluido que circula en el sistema en función de mediciones representativas del volumen de fluido en el primer contenedor y/o el segundo contenedor. En esta realización, el flujo del fluido en el sistema está preferiblemente controlado en todo momento.
En una realización, los medios de medición están configurados para medir el volumen de fluido en el primer contenedor y/o el segundo contenedor, y/o el peso del primer contenedor y/o el segundo contenedor, y/o el caudal de fluido en el primer contenedor y/o el segundo contenedor. Por ejemplo, los medios de medición pueden ser balanzas, caudalímetros o cualquier otro medio para medir un peso, un volumen, un caudal, o cualquier otro valor representativo de un volumen conocido en la técnica.
En una realización, las mediciones representativas del volumen de fluido en el primer contenedor y/o el segundo contenedor son mediciones del volumen de fluido en el primer contenedor y/o el segundo contenedor, y/o mediciones del peso del primer contenedor y/o el segundo contenedor, y/o mediciones del caudal de fluido en el primer contenedor y/o el segundo contenedor. En particular, el caudal de fluido se mide ventajosamente en la entrada del primer contenedor y/o en la entrada del segundo contenedor.
En una realización, el primer contenedor y/o el segundo contenedor se pesan en tiempo real para garantizar que sus pesos permanezcan constantes y que los caudales se regulen electrónicamente.
En una realización, los medios de flujo están configurados para regular los caudales en las entradas del primer y segundo contenedor y el primer y segundo dispositivo de transferencia. En esta realización, dichos medios de flujo funcionan en cooperación con los medios de medición para garantizar que el volumen de fluido en cada uno de los contenedores primero y segundo sea constante. Típicamente, el caudal impuesto por los medios de flujo es controlado por los medios de medición que miden el volumen de fluido en los contenedores, y/o los pesos de los contenedores, y/o el caudal de fluido en los contenedores.
En una realización, los medios de flujo están ubicados en las salidas de los contenedores primero y segundo y los dispositivos de transferencia primero y segundo.
En una realización, los medios de flujo comprenden una bomba, tal como por ejemplo una bomba peristáltica, una bomba de engranajes, una bomba centrífuga, una bomba de diafragma, una bomba de paletas rotativas, bombas de pistón, bombas de presión, fuerzas gravitatorias, y sus derivados. En una realización, los medios de flujo comprenden válvulas. En esta realización, dichos medios de flujo regulan los caudales en las entradas del primer y segundo contenedores y de la cámara para impedir un vaciado completo del primer y/o segundo contenedores.
En una realización, el caudal de fluido en la entrada de cada uno de los dispositivos de transferencia primero y segundo está entre 0.1 mL/min y 50 mL/min.
En una realización, el caudal de fluido en la entrada de cada uno de los contenedores primero y segundo está entre 0.1 mL/min y 50 mL/min.
En una realización, el sistema de la invención comprende al menos tres salidas que comprenden una primera salida central para fluido enriquecido con dicho grupo dado de partículas y dos segundas salidas periféricas para fluido empobrecido de dicho grupo dado de partículas. En esta realización, tras la aplicación de un campo acústico en la cámara, el grupo dado de partículas migra al nodo de presión de sonido creado en el centro de la cámara y se entrega en la primera salida central, a la vez que otros componentes del fluido se entregan en los lados de la cámara en las segundas salidas periféricas.
En una realización, el sistema de la invención es un sistema de circuito cerrado. En esta realización, el fluido circula diversas veces en el sistema hasta que la concentración del grupo dado de partículas alcanza un nivel predefinido en el segundo contenedor.
En una realización, dicho nivel predefinido es igual o menor que los requisitos de pureza para dichas partículas. Dichos requisitos pueden ser requisitos reglamentarios o requisitos del cliente.
En una realización, el sistema de la invención es un separador de circuito cerrado. Puede utilizarse para separar un determinado grupo de partículas de un fluido y/o enriquecer dicho fluido con dicho grupo de partículas.
En una realización, el sistema de la invención es estéril.
En una realización, el sistema de la invención es un sistema cerrado.
En una realización, el sistema es desechable. En esta realización, la eliminación garantiza una buena higiene, el cumplimiento normativo y ahorra tiempo. En esta realización, el sistema se cambia después de cada uso.
De acuerdo con una realización, el sistema y todas sus partes son desinfectables. En esta realización, el sistema puede desinfectarse mediante un baño de limpieza, una toallita desinfectante, o cualquier otro medio conocido por el experto en la técnica.
En una realización, el sistema es un sistema portátil. En esta realización, las dimensiones del sistema y las conexiones entre cada parte de dicho sistema permiten un fácil transporte de dicho sistema.
En una realización, el fluido es un líquido.
En una realización, el fluido es un fluido biológico seleccionado del grupo que comprende suspensión de células humanas y/o no humanas, suspensión de grupos de células, sangre, sangre entera, sangre quirúrgica, plasma rico en plaquetas, capa leucocitaria, orina, suero, linfa, heces fluidificadas, tejido adiposo, médula ósea, líquido cefalorraquídeo, esperma, sangre del cordón umbilical, leche, saliva, tejido, albúmina de huevo, mezcla de conchas marinas, o una mezcla de los mismos.
En una realización, el fluido puede ser, pero no se limita a: un medio tampón, agua, aceite, lodo, aire, o una mezcla de los mismos.
En una realización, el fluido comprendido en el primer contenedor y/o el segundo contenedor es un fluido biológico seleccionado del grupo que comprende suspensión de células humanas y/o no humanas, sangre, sangre entera, sangre quirúrgica, plasma rico en plaquetas, capa leucocitaria, orina, suero, linfa, heces fluidificadas, tejido adiposo, médula ósea, líquido cefalorraquídeo, esperma, sangre del cordón umbilical, leche, saliva, tejido, albúmina de huevo, mezcla de conchas marinas, o una mezcla de los mismos.
En una realización, el fluido comprendido en el primer contenedor y/o el segundo contenedor puede ser, pero no se limita a: un medio tampón, agua, aceite, lodo, aire, o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con una realización, el medio tampón es una solución aditiva para la conservación y/o para la anticoagulación. De acuerdo con una realización de ejemplo, la solución aditiva para la conservación es por ejemplo SAG-Manitol (SAGM), PAS III M o SSP+.
De acuerdo con una realización de ejemplo, la solución aditiva para la anticoagulación es, por ejemplo, una solución de citrato-fosfato-dextrosa (CPD).
En una realización, las partículas se seleccionan del grupo que comprende células biológicas, células dispersas en un medio de dispersión, células monodispersas o polidispersas, células sanguíneas, plaquetas, glóbulos rojos, glóbulos blancos, células cancerosas, células madre, células progenitoras, bacterias, proteínas, liposomas, orgánulos, grupos de células, virus, vesículas, micropartículas, nanopartículas, microburbujas, microesferas, microorganismos, parásitos, algas, arena, sedimentos, polvo, anticuerpos, polvos, gametos, huevos de parásitos, plancton, tejido, grasa, polen, esporas, partículas de metal o una mezcla de los mismos.
En el caso de células polidispersas, las diferencias de tamaño entre células pueden permitir separar las células de acuerdo con las diferencias en su velocidad de migración hacia el nodo de presión acústica generado a lo largo del espesor de la cámara.
De acuerdo con una realización, el fluido biológico es sangre entera y el sistema de la invención permite el fraccionamiento y enriquecimiento con hemoderivados tales como glóbulos rojos (RBC), glóbulos blancos (WBC), plaquetas, plasma sanguíneo, tal como plasma pobre en plaquetas (PPP) o plasma rico en plaquetas (PRP), sin centrifugar.
En una realización, las partículas tienen un tamaño medio que oscila entre 1 nm y 1 mm. Las proteínas pequeñas suelen tener un tamaño medio de alrededor de 1 nm, a la vez que los grupos de células pueden tener un tamaño medio de hasta 1 mm.
En una realización, la longitud de onda de las ondas acústicas es superior al tamaño medio de las partículas a separar, preferiblemente superior o igual a diez veces este tamaño medio.
En una realización, el espesor de la cámara es, al menos en una posición a lo largo del eje longitudinal en el cual se generan las ondas acústicas, mayor o igual a diez veces el tamaño medio de las partículas a separar.
En una realización, el fluido comprende más de un grupo de partículas a separar del fluido, tal como por ejemplo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 grupos de partículas. En esta realización, se utilizan ondas acústicas con distintas longitudes de onda para separar cada grupo de partículas del fluido.
En una realización, el fluido se enriquece con más de un grupo de partículas, tal como por ejemplo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 grupos de partículas.
En una realización, el fluido se empobrece en más de un grupo de partículas, tal como por ejemplo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 grupos de partículas.
En una realización, el fluido del primer contenedor puede enriquecerse con al menos un grupo de partículas a la vez que el segundo contenedor está enriquecido con al menos otro grupo de partículas.
En una realización, las conexiones entre las partes del sistema son estériles.
En una realización, cada uno de los contenedores primero y segundo está configurado para comprender un fluido, estando el fluido contenido en el primer contenedor enriquecido con al menos un grupo dado de partículas y el fluido contenido en el segundo contenedor estando empobrecido de dicho grupo de partículas.
En una realización, cada uno de los contenedores primero y segundo es una cámara, un biorreactor, una botella, una bolsa, un saco, un vial, un depósito, un módulo, o una botella en la cual se transfiere, almacena o recoge un fluido. En una realización, el primer contenedor y el segundo contenedor tienen el mismo volumen.
En una realización, el primer contenedor y el segundo contenedor tienen volúmenes distintos.
En una realización, la relación entre el volumen del primer contenedor y el volumen del segundo contenedor oscila entre 0.1 y 10.
El control de los volúmenes de fluido en el primer y segundo contenedor, o la relación entre dichos volúmenes, permite el control del fluido final recogido en el primer contenedor en términos de volumen de fluido y concentración de un grupo dado de partículas.
En una realización, el primer contenedor tiene al menos una entrada y al menos una salida.
En una realización, el primer contenedor tiene una entrada configurada para insertar un fluido en dicho contenedor y para conectarse de forma fluida a la primera salida de la cámara.
En una realización, el segundo contenedor tiene al menos una entrada y al menos una salida.
En una realización, el segundo contenedor tiene una entrada configurada para insertar un fluido en dicho contenedor y para conectarse de forma fluida a la segunda salida de la cámara.
En una realización, el primer contenedor tiene dos entradas: una primera entrada configurada para insertar un fluido en dicho contenedor, y una segunda entrada conectada de forma fluida a la primera salida de la cámara.
En una realización, el segundo contenedor tiene dos entradas: una primera entrada configurada para insertar un fluido en dicho contenedor, y una segunda entrada conectada de forma fluida a la segunda salida de la cámara.
En una realización, los contenedores primero y segundo son desechables. En esta realización, la eliminación garantiza una buena higiene, los requisitos reglamentarios y ahorra tiempo. En esta realización, los contenedores primero y segundo se cambian después de cada uso.
En una realización, el primer y/o segundo contenedor tienen una segunda entrada cerrada por un tabique que permite inyectar o muestrear su contenido usando una aguja.
En una realización, el primer y/o segundo contenedor tienen una segunda entrada que les permite conectarse de forma fluida a otro contenedor para distribuir su contenido en el primer y/o segundo contenedor antes del proceso de separación.
En una realización, el primer y/o el segundo contenedor están conectados de forma fluida a al menos una aguja de punción venosa. En esta realización, dicha aguja de punción venosa se puede conectar a la vena de un sujeto. La aguja de punción venosa se puede usar para transferir la sangre de dicho sujeto al primer y/o segundo contenedor, y para transferir la sangre enriquecida de regreso a dicho sujeto después de al menos una etapa en el dispositivo de transferencia.
En una realización, los contenedores primero y segundo y/o la cámara comprenden un material biocompatible, antimicrobiano y/o hipoalergénico. Un material biocompatible es ventajoso ya que permite el contacto con un fluido biológico. Un material antimicrobiano y/o hipoalergénico es ventajoso ya que impide el crecimiento de microorganismos indeseables y/o la alergia al entrar en contacto con el fluido.
En una realización, los ejemplos de dicho material comprenden pero no se limitan a: polímero, tal como por ejemplo un polímero orgánico o un polímero inorgánico; metal, tal como por ejemplo acero inoxidable; gel, tal como por ejemplo hidrogel; vidrio, tal como por ejemplo cuarzo fundido, pírex; cristal, tal como por ejemplo silicio; cerámica, tal como por ejemplo carburo de silicio; o una mezcla de los mismos.
En una realización, los ejemplos de polímero comprenden pero no se limitan a: poliuretano, silicona, polietileno, poli(metacrilato de metilo) (PMMA), polimetilpenteno, poliestireno, policarbonato, polidimetilsiloxano, o una mezcla de los mismos.
En una realización, los dispositivos de transferencia primero y segundo no están dispuestos en serie. En esta realización, el fluido contenido en los contenedores no es tratado sucesivamente con las ondas acústicas en los dispositivos de transferencia primero y segundo.
En una realización, los dispositivos de transferencia primero y segundo están dispuestos en paralelo. En esta realización, el fluido contenido en los contenedores es tratado simultáneamente con las ondas acústicas en el primer y segundo dispositivos de transferencia antes de ser recogido en el primer o segundo contenedor, asegurando que el volumen de fluido en cada uno de dichos contenedores se mantenga constante en todo momento.
En una realización, los dispositivos de transferencia primero y segundo son desechables. En esta realización, la eliminación garantiza una buena higiene, los requisitos reglamentarios y ahorra tiempo. En esta realización, los contenedores primero y segundo se cambian después de cada uso.
En una realización, cada uno de los dispositivos de transferencia primero o segundo comprende al menos una entrada en comunicación fluida con la cámara, estando dicha entrada conectada fluidamente a uno de los contenedores primero o segundo.
En una realización, la cámara de cada dispositivo de transferencia se extiende a lo largo de un eje longitudinal, tiene una sección transversal con un ancho medido a lo largo de un primer eje transversal y un espesor medido a lo largo de un segundo eje transversal perpendicular al primer eje transversal, siendo el ancho mayor que o igual al espesor, teniendo la cámara paredes primera y segunda a lo largo del segundo eje transversal.
En una realización, la cámara tiene una forma cilíndrica, o una forma paralelepipédica.
En una realización, la cámara es un canal.
En una realización, la relación ancho/espesor de la cámara es mayor que 1.
El espesor de la cámara es igual a la distancia, medida a lo largo del segundo eje transversal, que separa las paredes primera y segunda.
En una realización, el espesor de la cámara oscila entre 10 pm y 1 mm.
En una realización, la cámara es un microcanal, es decir, la cámara tiene un espesor igual o inferior a 1 mm en toda su longitud.
En una realización, las ondas acústicas tienen una longitud de onda A y el espesor de la cámara es sustancialmente igual a un múltiplo de A/4.
En una realización, el espesor de la cámara es constante o variable a lo largo del eje longitudinal de la cámara.
En una realización, el ancho de la cámara es superior a 0.1 mm.
En una realización, el ancho de la cámara es constante o variable a lo largo del eje longitudinal de la cámara.
En una realización, la cámara tiene una sección transversal rectangular, cuadrada, ovoidal, o circular en al menos una porción de su longitud, en particular en toda su longitud.
En una realización, la longitud de la cámara a lo largo del eje longitudinal es superior a 1 cm.
En una realización, cada uno de los primeros o segundos dispositivos de transferencia comprende al menos un reflector situado frente a dicho al menos un generador de ondas acústicas a lo largo del eje longitudinal.
En una realización, el reflector es una capa hecha de un metal, preferiblemente titanio o acero inoxidable.
En una realización, el reflector es una capa de aire libre, o un material similar a una espuma tal como, por ejemplo, corcho.
En una realización, el reflector es una capa de aire libre en el exterior de la cámara del dispositivo de transferencia.
En una realización, existen múltiples reflexiones de las ondas acústicas que van y vienen entre la primera y la segunda paredes de la cámara debido a una diferencia de impedancia entre el reflector, por un lado, y el fluido y el material de las paredes, por otro lado.
En una realización, el coeficiente de reflexión acústica del reflector oscila entre 0.5 y 1, preferiblemente entre 0.75 y 1, más preferiblemente entre 0.9 y 1. De acuerdo con una realización, la segunda pared (es decir, la capa reflectora) está hecha de un material que exhibe un coeficiente de reflexión acústica que varía de 0.5 a 1, preferiblemente de 0.75 a 1, más preferiblemente de 0.9 a 1.
En una realización, el reflector comprende un material que tiene una impedancia acústica distinta de la impedancia acústica del fluido.
En una realización, el reflector comprende un material que tiene una impedancia acústica inferior a la impedancia acústica del fluido.
En una realización, el reflector comprende un material que tiene una impedancia acústica superior a la impedancia acústica del fluido.
En una realización, la primera y/o la segunda paredes de la cámara, preferiblemente ambas, comprenden un material que tiene una impedancia acústica similar a la del fluido.
En una realización, la segunda pared, frente a la primera pared acoplada con un generador de ondas acústicas, comprende un material que tiene una impedancia acústica al menos diez veces mayor que la del fluido. El uso de materiales que tienen una alta impedancia acústica en las paredes de la cámara es ventajoso ya que mejora el enfoque acústico de las partículas al promover la formación de un extremo de presión prominente.
En una realización, la primera y/o segunda paredes de la cámara, preferiblemente ambas, comprenden un material seleccionado del grupo de: vidrio mineral, vidrio orgánico, cuarzo, material termoplástico tal como por ejemplo PMMA o policarbonato, metal, o una mezcla de los mismos.
En una realización, las paredes primera y/o segunda de la cámara pueden tener forma de placas, porciones de cilindros o esferas.
En una realización, las paredes primera y/o segunda de la cámara son opacas, es decir, las paredes primera y/o segunda de la cámara no son ópticamente transparentes, es decir, no son transparentes a longitudes de onda entre 200 nm y 50 pm.
En una realización, las paredes primera y/o segunda de la cámara son ópticamente transparentes, es decir, son transparentes a longitudes de onda entre 200 nm y 50 pm. Esta realización es particularmente ventajosa si es deseable adquirir imágenes de partículas, tales como células, presentes dentro de la cámara.
En una realización, el primer dispositivo de transferencia y/o el segundo dispositivo de transferencia comprenden una sola entrada en comunicación fluida con la cámara.
En una realización, el primer dispositivo de transferencia y/o el segundo dispositivo de transferencia comprenden una pluralidad de generadores de ondas acústicas dispuestos a lo largo de la cámara. Dichos generadores de ondas acústicas están situados en el mismo lateral de la cámara. Alternativamente, dichos generadores de ondas acústicas están situados uno frente al otro.
El uso de una pluralidad de generadores de ondas acústicas es ventajoso cuando el fluido fluye a alta velocidad o cuando se van a generar capas de partículas grandes. En el primer caso, el tiempo de vuelo bajo los generadores disminuye a medida que aumenta la velocidad del fluido. Esto puede requerir el uso de un mayor número de transductores para lograr el enfoque. En el segundo caso, en ausencia de flujo por ejemplo, es posible utilizar una pluralidad de generadores de ondas acústicas para formar capas de partículas grandes.
Cuando se utiliza una pluralidad de generadores de ondas acústicas, al menos uno de ellos puede generar una onda acústica a lo largo del ancho de la cámara.
En una realización, el generador de ondas acústicas es un transductor piezoeléctrico, un generador de ondas acústicas de banda ancha o un vibrador electromagnético.
En una realización, el generador de ondas acústicas es externo a la cámara.
En una realización, el primer dispositivo de transferencia y/o el segundo dispositivo de transferencia comprenden además una capa transmisora acoplada al generador de ondas acústicas.
En una realización, el generador de ondas acústicas está acoplado con la primera pared de la cámara.
En una realización, por ejemplo, el generador de ondas acústicas está acoplado con la primera pared de la cámara mediante un acoplamiento acústico seco. En dicha realización, la primera pared es el transmisor y la segunda pared es la capa reflectora.
De acuerdo con una realización, el al menos un generador de ondas acústicas está acoplado a la primera pared (es decir, la capa transmisora) con una capa de acoplamiento.
De acuerdo con una realización, dicha capa de acoplamiento está hecha de elastómeros termoplásticos, poliuretanos termoplásticos o silicona.
De acuerdo con una realización, dicha capa de acoplamiento es de aceite o de una mezcla que comprende aceite. De acuerdo con una realización, el coeficiente de conductancia acústica de la primera pared (es decir, la capa transmisora) oscila entre 0.5 y 1, preferiblemente entre 0.75 y 1, más preferiblemente entre 0.9 y 1. De acuerdo con una realización, la primera pared (es decir, la capa transmisora) está hecha de un material que presenta un coeficiente de conductancia acústica que varía de 0.5 a 1, preferiblemente de 0.75 a 1, más preferiblemente de 0.9 a 1.
En una realización, el generador de ondas acústicas está integrado dentro de la primera pared de la cámara, por ejemplo, mediante unión o cualquier otro medio conocido en la técnica.
En una realización, el generador de ondas acústicas puede, por ejemplo, estar fijado a la primera pared de la cámara. Esta fijación puede realizarse por cualquier medio conocido por el experto en la técnica, en particular por encolado. En una realización, el reflector puede, por ejemplo, estar fijado a la segunda pared de la cámara. Esta fijación puede realizarse por cualquier medio conocido por el experto en la técnica, en particular por encolado.
En una realización, el reflector puede, por ejemplo, colocarse temporalmente en la segunda pared de la cámara. En una realización, el generador de ondas acústicas puede recibir un voltaje sinusoidal. En una variante, el generador de ondas acústicas puede ser alimentado con una tensión triangular o cuadrada.
En una realización, el generador de ondas acústicas puede funcionar mediante control digital o analógico.
En una realización, puede estar presente una capa de material de adaptación acústica entre el generador de ondas acústicas y la primera pared de la cámara. La adaptación acústica puede proporcionarse utilizando cualquier material conocido por los expertos en la técnica como adecuado para este fin.
En una realización, el generador de ondas acústicas genera ondas acústicas volumétricas, ondas acústicas superficiales, ondas acústicas superficiales estacionarias, ondas acústicas multidimensionales u ondas acústicas estacionarias.
En una realización, el generador de ondas acústicas genera un campo de fuerza acústica sobre el espesor, no sobre el ancho de la cámara. Esta realización es particularmente ventajosa ya que permite la formación de una capa de partículas.
En una realización, el generador de ondas acústicas genera un campo de fuerza acústica sobre el espesor y sobre el ancho de la cámara. Esta realización es particularmente ventajosa ya que puede ser posible mover un grupo de partículas dependiendo de sus tamaños en cualquier área de la cámara, y así clasificar y fraccionar una suspensión de partículas tal como un fluido biológico.
En una realización, las ondas acústicas tienen un ángulo incidente con el eje longitudinal de la cámara que oscila entre 85° y 95°, por ejemplo, entre 89° y 91°.
En una realización, las ondas acústicas tienen un ángulo incidente con el eje longitudinal de la cámara de sustancialmente 90°.
En una realización, las ondas acústicas tienen una longitud de onda A a partir de 5 pm hasta 2 cm.
En una realización, el generador de ondas acústicas opera a una frecuencia f la cual puede ser diferente de una frecuencia de resonancia fo de la cámara a lo largo del segundo eje transversal.
La expresión “Fo siendo una frecuencia de resonancia de la cámara a lo largo del segundo eje transversal” significa que fo es tal que el espesor e de la cámara, medida en una posición dada a lo largo del eje longitudinal de la cámara, nX A:
está determinada por — ~ 2 n , donde n es un número entero y J fo dónde ct denota la velocidad del sonido en el fluido presente dentro de la cámara, a la temperatura del fluido, por ejemplo 20°C. En otras palabras, la frecuencia fo es igual a la frecuencia teórica la cual, en una posición dada a lo largo del eje longitudinal de la cámara, cumple la condición de resonancia de la onda acústica en la cámara y da lugar a la formación de una onda estacionaria a lo largo de su segundo eje transversal, en otras palabras a lo largo de su espesor.
En un modo de realización, el generador de ondas acústicas funciona a una frecuencia igual o inferior a 100 MHz, y en particular en el intervalo de 0.05 a 100 MHz. Esta realización es particularmente ventajosa ya que permite manipular células vivas sin dañarlas.
En una realización, el generador de ondas acústicas opera preferiblemente a una frecuencia f la cual es diferente de fo y está en el rango de 0.75fo a 1.25fo.
En una realización, al menos una capa de partículas, por ejemplo células, se forma mediante enfoque acústico.
En una realización, al menos un extremo de la presión acústica se forma dentro del fluido por las ondas acústicas generadas.
La capa de partículas se enfoca preferiblemente en un extremo de la presión acústica (nodo o antinodo acústico) formado dentro del fluido por las ondas acústicas generadas. Por ejemplo, se forma una pluralidad de capas de partículas distintas, estando presente cada una de estas capas en un extremo de presión acústica distinto.
En esta realización, se puede formar una capa de células en la cámara en un extremo de la presión acústica, lo que permite el enriquecimiento del fluido en el primer contenedor con dichas células.
La capa de partículas que se forma puede tener una forma la cual se alarga a lo largo del eje longitudinal de la cámara, y puede ser, por ejemplo, de forma ovalada o rectangular cuando se ve en una dirección perpendicular al plano de enfoque. En una variante, la capa de partículas que se forma puede tener una forma circular o cuadrada cuando se mira en una dirección perpendicular a su plano de enfoque.
En una realización, la conexión fluídica entre las diferentes partes del sistema comprende cualquier medio conocido por un experto en la técnica, tales como colectores o tubos flexibles y abrazaderas o válvulas. Sus representaciones en los dibujos no son representativas de sus dimensiones y posiciones.
En una realización, el sistema de la invención comprende además un tercer contenedor y un tercer dispositivo de transferencia.
En una realización, el sistema de la invención comprende una pluralidad de contenedores y una pluralidad de dispositivos de transferencia. En esta realización, cada contenedor puede estar conectado a un dispositivo de transferencia, es decir, el número de contenedores es igual al número de dispositivos de transferencia, o cada contenedor puede estar conectado a más de un dispositivo de transferencia, típicamente dos dispositivos de transferencia. Esta realización es particularmente ventajosa ya que permite la separación de más de un grupo de partículas en un fluido.
En una realización, el sistema de la invención puede comprender además diversos dispositivos diseñados para permitir mediciones a través de medios no invasivos que comprenden, entre otros, medios acústicos, ópticos o electromagnéticos.
La presente invención también se refiere a un método para cambiar la concentración de al menos un grupo determinado de partículas contenidas en un fluido, mediante un sistema que comprende:
- un primer contenedor y un segundo contenedor;
- un primer dispositivo de transferencia y un segundo dispositivo de transferencia que comprenden cada uno:
una cámara configurada para asociarse con al menos un generador de ondas acústicas para generar ondas acústicas dentro de la cámara;
una entrada y al menos dos salidas que comprenden una primera salida para fluido enriquecido con dicho grupo dado de partículas y una segunda salida para fluido empobrecido de dicho grupo dado de partículas;
comprendiendo el método las etapas preliminares de:
(a) introducir un volumen de fluido en el primer contenedor y un volumen de fluido en el segundo contenedor;
(b) aplicar un campo acústico generando ondas acústicas dentro de la cámara de cada uno de los dispositivos de transferencia primero y segundo;
seguido de etapas de:
(c) transferir simultáneamente el fluido contenido en el primer contenedor a la cámara del primer dispositivo de transferencia, y transferir el fluido contenido en el segundo contenedor a la cámara del segundo dispositivo de transferencia;
(d) transferir simultáneamente fluido enriquecido con dicho grupo dado de partículas, recogido de la primera salida del primer y segundo dispositivos de transferencia, al primer contenedor, y transferir fluido empobrecido en dicho grupo dado de partículas, recogido de la segunda salida de los dispositivos de transferencia primero y segundo, al segundo contenedor;
en donde los respectivos volúmenes de fluido en el primer y segundo contenedores se mantienen constantes durante las etapas (c) y (d).
En una realización, el método comprende las etapas de:
(a') proporcionar un sistema de la invención como se describe anteriormente;
(a) introducir un volumen de fluido en el primer contenedor y un volumen de fluido en el segundo contenedor;
(b) aplicar un campo acústico generando ondas acústicas dentro de la cámara de cada uno de los dispositivos de transferencia primero y segundo;
seguido de etapas de:
(c) transferir simultáneamente el fluido contenido en el primer contenedor a la cámara del primer dispositivo de transferencia, y transferir el fluido contenido en el segundo contenedor a la cámara del segundo dispositivo de transferencia;
(d) transferir simultáneamente fluido enriquecido con dicho grupo dado de partículas, recogido de la primera salida del primer y segundo dispositivos de transferencia, al primer contenedor, y transferir fluido empobrecido en dicho grupo dado de partículas, recogido de la segunda salida de los dispositivos de transferencia primero y segundo, al segundo contenedor;
en donde los respectivos volúmenes de fluido en el primer y segundo contenedores se mantienen constantes durante las etapas (c) y (d).
El método de la invención es un método simple y rápido para separar al menos un grupo dado de partículas en un fluido.
El método de la invención también permite realizar una filtración sin filtro por focalización acústica selectiva de las partículas manipuladas.
En una realización, el sistema de la invención implementa el método como se ha descrito anteriormente.
En una realización, el sistema de la invención está asociado con al menos un generador de ondas acústicas para generar ondas acústicas dentro de la cámara de cada dispositivo de transferencia.
En una realización, la etapa (c) y la etapa (d) son simultáneas.
En una realización, el fluido circula continuamente a partir de uno de los contenedores primero y segundo, a través de uno de los dispositivos de transferencia primero y segundo, y hacia uno de los contenedores primero y segundo. En una realización, el método de la invención comprende la medición del volumen de fluido en el primer contenedor y/o el segundo contenedor, y/o el peso del primer contenedor y/o el segundo contenedor, y/o el caudal de fluido en el primer contenedor y/o en el segundo contenedor.
En una realización, se proporcionan medios de control de flujo para aplicar un flujo controlado, en particular a partir de las salidas de los contenedores a las entradas de los dispositivos de transferencia y a partir de las salidas de los dispositivos de transferencia a las entradas de los contenedores.
De acuerdo con una realización, dichos medios de control de flujo comprenden una unidad de control, medios de medición y medios de flujo.
De acuerdo con una realización, la unidad de control está configurada para mantener constante el volumen de fluido en cada uno de los contenedores primero y segundo regulando el caudal del fluido que circula en el sistema en función de mediciones representativas del volumen de fluido en el primer contenedor y/o el segundo contenedor. En esta realización, el flujo del fluido en el sistema está preferiblemente controlado en todo momento.
En una realización, los medios de medición están configurados para medir el volumen de fluido en el primer contenedor y/o el segundo contenedor, y/o el peso del primer contenedor y/o el segundo contenedor, y/o el caudal de fluido en el primer contenedor y/o el segundo contenedor. Por ejemplo, los medios de medición pueden ser balanzas, caudalímetros o cualquier otro medio para medir un peso, un volumen, un caudal, o cualquier otro valor representativo de un volumen conocido en la técnica.
En una realización, las medidas representativas del volumen de fluido en el primer contenedor y/o el segundo contenedor son medidas del volumen de fluido en el primer contenedor y/o el segundo contenedor, y/o medidas del peso del primer contenedor y/o el segundo contenedor, y/o mediciones del caudal de fluido en el primer contenedor y/o el segundo contenedor.
En una realización, el primer contenedor y/o el segundo contenedor se pesan en tiempo real para garantizar que sus pesos permanezcan constantes y que los caudales se regulen electrónicamente.
En una realización, los medios de flujo están configurados para regular los caudales en las entradas de los contenedores primero y segundo y los dispositivos de transferencia primero y segundo. En esta realización, dichos medios de flujo funcionan en cooperación con los medios de medición para garantizar que el volumen de fluido en cada uno de los contenedores primero y segundo sea constante. Normalmente, el caudal impuesto por los medios de flujo está controlado por los medios de medición que miden el volumen o los pesos de los contenedores.
En una realización, los medios de flujo están ubicados en las salidas de los contenedores primero y segundo y los dispositivos de transferencia primero y segundo.
En una realización, los medios de flujo comprenden una bomba, tal como por ejemplo una bomba peristáltica, una bomba de engranajes, una bomba centrífuga, una bomba de diafragma, una bomba de paletas rotativas, bombas de pistón, bombas de presión, fuerzas gravitatorias, y sus derivados. En una realización, los medios de flujo comprenden válvulas. En esta realización, dichos medios de flujo regulan los caudales en las entradas del primer y segundo contenedores y de la cámara para impedir un vaciado completo del primer y/o segundo contenedores.
En una realización, el caudal de fluido en la entrada de cada uno de los dispositivos de transferencia primero y segundo está entre 0.1 mL/min y 50 mL/min.
En una realización, el caudal de fluido en la entrada de cada uno de los contenedores primero y segundo está entre 0.1 mL/min y 50 mL/min.
En una realización, el método comprende la regulación de los caudales respectivos en las entradas del primer y segundo contenedores y del primer y segundo dispositivos de transferencia en función de mediciones representativas del volumen de fluido en el primer contenedor y/o el segundo contenedor.
En una realización, las etapas (c) y (d) se repiten hasta que la concentración del grupo dado de partículas en el fluido alcanza un nivel predefinido en el segundo contenedor. En esta realización, el fluido contenido en los contenedores circula repetidamente en los dispositivos de transferencia hasta que se alcanza un nivel predefinido de concentración del grupo dado de partículas en el segundo contenedor, es decir, para enriquecer el fluido en el primer contenedor con al menos un grupo de partículas y simultáneamente agotar el fluido en el segundo contenedor con dicho grupo de partículas. En esta realización, el método es un método de bucle cerrado, o un método de bucle continuo.
En una realización, dicho nivel predefinido es igual o inferior al nivel inicial.
En una realización, las etapas (c) y (d) se repiten hasta que la concentración del grupo dado de partículas en el fluido sea inferior o igual a un nivel insignificante en el segundo contenedor.
En una realización, dicho nivel insignificante es inferior o igual a un nivel de pureza requerido. En el caso del plasma sanguíneo, los requisitos de la UE son 50*109 plaquetas por litro, 6*109 glóbulos rojos por litro y 0.1*109 glóbulos blancos por litro.
En una realización, el método comprende además una etapa de muestreo de fluidos de un sujeto.
En una realización, el fluido puede tomarse como muestra de un sujeto, por ejemplo mediante muestreo de sangre, donación de sangre, muestreo de orina, muestreo de heces, donación de órganos, punción lumbar, donación de sangre del cordón umbilical, recolección de médula ósea, ordeño, donación de leche, mezcla de conchas marinas, biopsia o cualquier procedimiento conocido en la técnica.
En una realización, el fluido puede tomarse muestras del entorno, por ejemplo, mediante muestreo de agua, muestreo de lodo o cualquier procedimiento conocido en la técnica.
En una realización, se recoge un fluido enriquecido con células sanguíneas en el primer contenedor y el plasma sin células sanguíneas se recoge en el segundo contenedor.
En una realización, se recoge un fluido enriquecido con plaquetas en el primer contenedor y se recoge plasma en el segundo contenedor.
En una realización, un fluido enriquecido con células sanguíneas se recoge en el primer contenedor y la sangre sin células sanguíneas se recoge en el segundo contenedor.
En una realización, un fluido enriquecido con plaquetas se recoge en el primer contenedor y un fluido empobrecido en plaquetas y que comprende glóbulos rojos y glóbulos blancos se recoge en el segundo contenedor.
En una realización, un fluido enriquecido en islotes de Langerhans se recoge en el primer contenedor y un fluido empobrecido en islotes de Langerhans se recoge en el segundo contenedor.
En una realización, un fluido enriquecido en células madre se recoge en el primer contenedor y un fluido sin células madre se recoge en el segundo contenedor.
En una realización, un fluido enriquecido en megacariocitos se recoge en el primer contenedor y un fluido empobrecido en megacariocitos se recoge en el segundo contenedor.
En una realización, un fluido enriquecido en liposomas se recoge en el segundo contenedor y un fluido empobrecido en liposomas se recoge en el primer contenedor.
En una realización, un fluido enriquecido en microorganismos se recoge en el primer contenedor y un fluido empobrecido en microorganismos se recoge en el segundo contenedor.
En una realización, un fluido enriquecido en células circulantes se recoge en el primer contenedor y un fluido sin células circulantes se recoge en el segundo contenedor.
En una realización, un fluido enriquecido en parásitos se recoge en el primer contenedor y un fluido sin parásitos se recoge en el segundo contenedor.
En una realización, un fluido enriquecido en grasa láctea se recoge en el segundo contenedor y un fluido empobrecido en grasa láctea se recoge en el primer contenedor.
En una realización, un fluido enriquecido en partículas se recoge en el primer contenedor y un fluido empobrecido en partículas se recoge en el segundo contenedor.
En una realización, un fluido enriquecido en microburbujas se recoge en el segundo contenedor y un fluido sin microburbujas se recoge en el primer contenedor.
En una realización, el método comprende además una etapa final de devolver o readministrar fluido enriquecido con al menos un grupo dado de partículas a un sujeto. En una realización, el método comprende además una etapa de re­ administración del fluido enriquecido con al menos un grupo dado de partículas a un sujeto que proporcionó la muestra inicial de fluido.
En una realización, el método de la invención puede permitir que se forme al menos una capa de partículas, tales como células, mediante enfoque acústico. En particular, el método de la invención puede comprender una etapa en la cual se hacen reaccionar al menos dos especies químicas, o dos tipos de células, presentes en la capa formada por focalización acústica.
En una realización, el método de la invención puede comprender además diversas etapas entre las etapas (c) y (d) para permitir mediciones a través de medios no invasivos que comprenden, entre otros, medios acústicos, ópticos o electromagnéticos y así controlar el generador acústico y/o los medios fluidos que permiten un perfecto control de los productos finales en el primer y segundo contenedor.
La presente invención también se refiere a un uso del sistema de la invención o el método de la invención.
En una realización, el sistema de la invención o el método de la invención se usa para el enriquecimiento de fluidos, o el fraccionamiento de fluidos.
En una realización, el sistema de la invención o el método de la invención se usa para la manipulación de partículas tal como, por ejemplo, la manipulación de células, la separación de partículas, tal como por ejemplo la separación de células, el lavado de partículas, tal como por ejemplo el lavado de células, el recuento de partículas, tal como para por ejemplo, recuento de células, clasificación de partículas tal como por ejemplo, clasificación de células, concentración de partículas, eliminación de partículas, aislamiento de partículas. Dichas partículas pueden ser células, microorganismos, orgánulos, bacterias, virus, parásitos, arena, sedimento, plancton, algas, agrupaciones celulares, tejido, proteínas, microburbujas, grasa, polen, esporas, partículas metálicas, huevos de parásitos o una mezcla de los mismos.
En una realización, el sistema de la invención o el método de la invención se usa para la terapia celular, tal como por ejemplo el lavado de células y la clasificación de células.
En una realización, el sistema de la invención o el método de la invención se usa para citometría de flujo.
En una realización, el sistema de la invención o el método de la invención se usa en métodos de clasificación de especies; métodos de diagnóstico o análisis; métodos de purificación, enriquecimiento o agotamiento de especies; métodos de síntesis de especies; métodos de modificación de características físicas o químicas de especies; métodos de investigación de medicamentos; o métodos de mezcla o métodos de medición de coeficientes de difusión.
En una realización, el sistema de la invención o el método de la invención se usa para la medicina regenerativa. En esta realización, el fluido enriquecido se puede administrar a un sujeto para asegurar la regeneración de tejido o fluido. En una realización, el sistema de la invención o el método de la invención se usa para descontaminar agua, aceite o petróleo, por ejemplo, en una instalación de minería o perforación.
Definiciones
En la presente invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados:
- “Sangre” se refiere a la combinación de células sanguíneas suspendidas en plasma y/o soluciones aditivas.
- “Glóbulos” se refiere a glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas.
- La “capa leucocitaria” se refiere a la suspensión que contiene la mayoría de los glóbulos blancos y las plaquetas obtenidas después de la centrifugación de sangre entera (capa delgada entre la capa de plasma y la capa de glóbulos rojos).
- “Conglomerado de células” se refiere a un aglomerado o un grupo de células.
- “Procesamiento celular” se refiere a cualquier proceso aplicado a las suspensiones celulares con fines de diagnóstico o producción.
- “Suspensión celular” se refiere a una mezcla de células o un solo tipo de células suspendidas en un medio, preferiblemente un medio líquido.
- “Volumen constante” se refiere a un volumen que tiene una desviación de menos del 10%, preferiblemente menos del 1%.
- “Fluido agotado” o fluido empobrecido se refiere a un fluido que ha perdido al menos el 50% de un grupo dado de partículas en comparación con su concentración inicial.
- “Fluido enriquecido” se refiere a un fluido que ha ganado al menos el 50% de un grupo dado de partículas en comparación con su concentración inicial.
- “Conectado de forma fluida” se refiere a diversas partes de un dispositivo conectadas mediante tubos de tal manera que el fluido se puede transferir de forma segura de una a otra.
- “Eje longitudinal de la cámara” se refiere a la línea que une el conjunto de centros de las secciones transversales de la cámara. El eje longitudinal de la cámara puede ser recto o curvo y puede estar contenido en un plano que puede ser un plano de simetría para algunas o todas las secciones transversales de la cámara.
- “Partícula” se refiere a cualquiera de los objetos, componentes o células comprendidos en un fluido.
- “Plasma” se refiere al componente líquido de la sangre en donde se han eliminado glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas.
- “Plaquetas” se refiere a células anucleadas implicadas en los mecanismos celulares de hemostasia primaria que conducen a la formación de coágulos sanguíneos. Los términos plaquetas o trombocitos se pueden usar indistintamente.
Descripción de los dibujos
La siguiente descripción detallada se entenderá mejor cuando se lea junto con los dibujos. Con fines ilustrativos, el sistema se muestra en las realizaciones preferidas. Debe entenderse, sin embargo, que la aplicación no se limita a las disposiciones, estructuras, características, realizaciones, y aspectos precisos que se muestran. Los dibujos no están dibujados a escala y no pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones a las realizaciones representadas. En consecuencia, debe entenderse que cuando las características mencionadas en las reivindicaciones adjuntas van seguidas de signos de referencia, dichos signos se incluyen únicamente con el fin de mejorar la inteligibilidad de las reivindicaciones y de ninguna manera limitan el alcance de las reivindicaciones.
Las características y ventajas de la invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción de realizaciones de un sistema, esta descripción se da simplemente a modo de ejemplo y con referencia a los dibujos adjuntos en los cuales:
La Figura 1 es una representación esquemática de la aplicación de un campo acústico en partículas dentro de una cámara.
La Figura 2 es una representación esquemática de un sistema de acuerdo con una primera realización de la invención. La Figura 3 es una representación esquemática de un dispositivo de transferencia del sistema de la Figura 2.
La Figura 4 es una representación esquemática de un sistema de acuerdo con una segunda realización de la invención. La Figura 5 es un diagrama de flujo que muestra las etapas de un método de acuerdo con una realización de la invención.
Si bien se han descrito e ilustrado diversas realizaciones, la descripción detallada no debe interpretarse como limitada a la presente.
Realizaciones ilustrativas de la invención
Como se muestra en la Figura 1, la aplicación de un campo acústico sobre las partículas 2 dentro de una cámara entre un generador 16 de ondas acústicas y un reflector 4 induce un movimiento de dichas partículas 2, permitiendo reunir dichas partículas 2 en un nodo de dicho campo acústico.
En este ejemplo, las ondas ultrasónicas se generan en una cámara entre un reflector 4 y una pared 5 asociada a un generador 16 de ondas acústicas acoplado a una capa transmisora. Esto permite la creación de un nodo de presión acústica en el centro de la cámara (dependiendo de la frecuencia elegida a la cual opera el generador 16 de ondas acústicas) y por lo tanto de fuerzas de radiación acústica (ARF). La ARF empuja las partículas 2 hacia el nodo de presión con una fuerza de hasta cien veces el equivalente de gravedad. Las partículas 2 suspendidas en el fluido migrarán entonces al nodo de presión sonora y podrán quedar atrapadas en esta posición.
Se puede crear una pluralidad de nodos acústicos en la cámara, dichos nodos acústicos se pueden ubicar en el centro de la cámara, o fuera del centro de la cámara.
Esto es particularmente ventajoso ya que permite el aislamiento de partículas 2 dentro de un fluido sin ninguna fuerza mecánica, filtración o etapas de centrifugación que puedan dañar dichas partículas 2, especialmente si dichas partículas 2 son células frágiles.
En la primera realización que se muestra en la Figura 2 y la Figura 3, el sistema 1 de acuerdo con la invención comprende:
- un primer contenedor 11 que comprende una entrada 111 y una salida 112;
- un segundo contenedor 12 que comprende una entrada 121 y una salida 122;
- un primer dispositivo 13 de transferencia y un segundo dispositivo 14 de transferencia, en donde el primer contenedor 11 está conectado de forma fluida a una entrada 133 del primer dispositivo 13 de transferencia y el segundo contenedor 12 está conectado de forma fluida a una entrada 143 del segundo dispositivo 14 de transferencia, comprendiendo cada uno de los dispositivos 13, 14 de transferencia primero y segundo:
• una cámara 131, 141;
• tres salidas 134, 135, 144, 145 que comprenden una primera salida 134, 144 central para fluido enriquecido con dicho grupo dado de partículas y dos segundas salidas 135, 145 periféricas para fluido empobrecido de dicho grupo dado de partículas;
- bombas 15 configuradas para regular caudales en las entradas 111, 121, 133, 143.
La Figura 3 muestra una vista esquemática a mayor escala de la cámara 131 o 141 de los dispositivos 13, 14 de transferencia comprendidos en el sistema representado en la Figura 2.
En esta realización, el primer y segundo contenedores 11, 12 están configurados cada uno para comprender un fluido, el fluido contenido en el primer contenedor 11 está enriquecido con al menos un grupo de partículas y el fluido contenido en el segundo contenedor 12 está empobrecido de dicho grupo de partículas.
En esta realización, el funcionamiento del sistema 1 comprende lo siguiente: se introduce un volumen de fluido en el primer contenedor 11 y un volumen de fluido en el segundo contenedor 12; se aplica un campo acústico a dicho fluido generando ondas acústicas dentro de la cámara 131, 141 de cada uno de los dispositivos 13, 14 de transferencia primero y segundo; luego, el fluido contenido en el primer contenedor 11 se transfiere entonces a la cámara 131 del primer dispositivo 141 de transferencia, y el fluido contenido en el segundo contenedor 12 se transfiere simultáneamente a la cámara 141 del segundo dispositivo 14 de transferencia, por lo que un grupo dado de las partículas migran a un nodo de presión de sonido en la cámara 13, 14 creado por la generación de un campo acústico en dicha cámara 131, 141 y se entregan en la salida 134, 144 central a la vez que otros componentes del fluido se entregan en los lados de la cámara 131, 141 en las salidas 135, 145 periféricas; el fluido enriquecido con dicho grupo dado de partículas, recogido de la salida 134, 144 central del primer y segundo dispositivos 13, 14 de transferencia, se transfiere al primer contenedor 11, y el fluido empobrecido de dicho grupo dado de partículas, recogido de las salidas 135, 145 periféricas del primer y segundo dispositivos 13, 14 de transferencia se transfieren simultáneamente al segundo contenedor. Los respectivos volúmenes de fluido en el primer y segundo contenedores se mantienen constantes durante el funcionamiento mediante la regulación del caudal del fluido que circula en el sistema 1, obtenido a través de las bombas 15, en función de mediciones representativas del volumen de fluido en el primer contenedor 11 y/o el segundo contenedor 12.
Esta realización es particularmente ventajosa ya que el grupo dado de partículas se separa de otros componentes del fluido sin usar ninguna fuerza mecánica, impidiendo así cualquier daño a dicho grupo dado de partículas.
Esta realización es particularmente ventajosa ya que los caudales en las entradas 111, 121, 133, 143 de los contenedores y cámaras están regulados para asegurar que el volumen de fluido en cada uno de dichos contenedores 11, 12 se mantenga constante en todo momento, impidiendo un vaciado inoportuno de uno de dichos contenedores 11, 12. Manteniendo estos volúmenes constantes, los volúmenes y concentraciones de partículas de los productos finales están perfectamente controlados.
Como se muestra en la Figura 3, en esta realización, cada dispositivo 13, 14 de transferencia comprende:
• una cámara 131, 141 configurada para asociarse con un generador 16 de ondas acústicas para generar ondas acústicas;
• un reflector situado frente a dicho al menos un generador 16 de ondas acústicas, siendo el reflector el aire 3 que rodea la cámara 131, 141 en este ejemplo; y
• tres salidas 134, 135, 144, 145 que comprenden una primera salida 134, 144 central para fluido enriquecido con dicho grupo dado de partículas y dos segundas salidas 135, 145 periféricas para fluido empobrecido de dicho grupo dado de partículas.
En esta realización, la cámara 131, 141 de cada dispositivo 13, 14 de transferencia se extiende a lo largo de un eje longitudinal (x), tiene una sección transversal con un ancho medido a lo largo de un primer eje transversal (y) y un espesor medido a lo largo de un segundo eje transversal (z) perpendicular al primer eje transversal, siendo el ancho mayor o igual que el espesor, teniendo la cámara 131, 141 paredes 132, 136, 142, 146 primera y segunda a lo largo del segundo eje transversal (z). La cámara 131, 141 tiene un espesor entre 350 y 450 pm, un ancho entre 0.7 y 2.1 cm y una longitud entre 1 y 6 cm y las paredes 132, 136, 142, 146 son de PMMA.
En esta realización, el fluido se introduce en la entrada 133, 143 de la cámara 131, 141. El caudal en la entrada 133, 143 de la cámara 131, 141 oscila entre 0.4 y 0.6 mL/min. El generador 16 acústico asociado a dicha cámara 131, 141 genera ondas acústicas de una frecuencia que oscila entre 1.8 y 2 MHz en la cámara 131, 141 que son reflejadas por el reflector estando el aire 3 situado en el exterior de la cámara 131, 141. Esto crea al menos un nodo de presión en la cámara 131, 141 que permite una migración selectiva de un grupo dado de partículas hacia la salida 134, 144 central a la vez que los otros componentes del fluido son evacuados en las salidas 135, 145 periféricas. El generador 16 de ondas acústicas se puede acoplar con una capa transmisora (no representada en la Figura 3).
Esta realización es particularmente ventajosa ya que el generador 16 de ondas acústicas genera un campo acústico dentro de la cámara 131. Como se explica en la Figura 1, este arreglo simple permite el aislamiento de partículas dentro de un fluido sin ninguna fuerza mecánica, filtración, o etapas de centrifugación que puedan dañar dichas partículas, especialmente si dichas partículas son frágiles como las células.
En la segunda realización que se muestra en la Figura 4, los elementos similares a los de la primera realización llevan referencias idénticas. El sistema 1 de la segunda realización se diferencia del de la primera realización en que cada dispositivo 13, 14 de transferencia comprende sólo dos salidas. Más precisamente, el sistema 1 de acuerdo con la segunda realización de la invención comprende:
- un primer contenedor 11 que comprende una entrada 111 y una salida 112;
- un segundo contenedor 12 que comprende una entrada 121 y una salida 122;
- un primer dispositivo 13 de transferencia y un segundo dispositivo 14 de transferencia, en donde el primer contenedor 11 está conectado de forma fluida a una entrada 133 del primer dispositivo 13 de transferencia y el segundo contenedor 12 está conectado de forma fluida a una entrada 143 del segundo dispositivo 14 de transferencia, comprendiendo cada uno de los dispositivos 13, 14 de transferencia primero y segundo:
• una cámara 131, 141;
• dos salidas 134, 135, 144, 145 que comprenden una primera salida 134, 144 para fluido enriquecido con dicho grupo dado de partículas y una segunda salida 135, 145 para fluido empobrecido de dicho grupo dado de partículas;
- bombas 15 configuradas para regular caudales en las entradas del primer y segundo contenedor y las cámaras 111, 121, 133, 143.
En esta realización, el primer y segundo contenedores 11, 12 están configurados cada uno para comprender un fluido, el fluido contenido en el primer contenedor 11 está enriquecido con al menos un grupo de partículas y el fluido contenido en el segundo contenedor 12 está empobrecido de dicho grupo de partículas.
En esta realización, los volúmenes respectivos de fluido en el primer y segundo contenedores 11, 12 se mantienen constantes en todo momento.
Esta realización es particularmente ventajosa ya que los caudales en las entradas de los contenedores y cámaras 111, 121, 133, 143 están regulados para asegurar que el volumen de fluido en cada uno de dichos contenedores 11, 12 se mantenga constante en todo momento, impidiendo un vaciado inoportuno de uno de dichos contenedores 11, 12.
Como se muestra en la Figura 5, el método de la invención comprende las siguientes etapas:
- proporcionar un sistema 1 de la invención;
- aplicar un campo acústico generando ondas acústicas dentro de cada cámara 131, 141 del primer y segundo dispositivos 13, 14 de transferencia, a través de cada generador 16 de ondas acústicas;
- transferir simultáneamente el fluido contenido en el primer contenedor 11 al primer dispositivo 13 de transferencia, y transferir el fluido contenido en el segundo contenedor 12 al segundo dispositivo 14 de transferencia;
- transferir simultáneamente el fluido enriquecido con al menos un grupo de partículas, recogido de la(s) primera(s) salida(s), al primer contenedor 11 y el fluido empobrecido en dicho grupo de partículas, recogido de la(s) segunda(s) salida(s), al segundo contenedor 12
Además, los caudales en las entradas 111, 121, 133, 143 del primer y segundo contenedores 11, 12 y las cámaras 131, 141 se regulan de modo que los respectivos volúmenes de fluido en el primer y segundo contenedores 11, 12 sean constantes durante las etapas del método.
Como se ilustró anteriormente, el método de la invención es un método simple y rápido para separar al menos un grupo de partículas de un fluido sin necesidad de dilución alguna. Además, no se necesitan etapas de filtración, centrifugación o cualquier etapa que requiera fuerzas mecánicas durante dicho método. Esto impide que se dañe el grupo de partículas a separar.
Ejemplos
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos se implementan, en particular, usando el sistema de las Figuras 2 y 3.
Ejemplo 1: Enriquecimiento de plaquetas
Materiales y métodos
El plasma rico en plaquetas se inyecta en cantidades iguales en el primer y segundo contenedor de la presente invención, por lo que cada uno de ellos contiene el 50 % de la cantidad total de plaquetas en el sistema. La concentración de plaquetas puede variar a partir de una alta concentración hasta muestras diluidas. Las plaquetas tienen un diámetro medio de 2 pm.
Se induce un flujo a través de los dispositivos de transferencia por los medios de flujo. Los medios de control de flujo se activan de modo que cada contenedor contenga un volumen constante de fluido durante el proceso con el caudal controlado en consecuencia. El flujo en las entradas de los dispositivos de transferencia se mantiene entre 0.4 y 0.6 mL/min. Las cámaras de los dispositivos de transferencia tienen un espesor entre 350 y 450 pm, un ancho entre 0.7 y 2.1 cm y una longitud entre 1 y 6 cm.
Se induce un campo de fuerza acústico en el dispositivo de transferencia a través del generador de ondas acústicas. La frecuencia de la onda acústica se establece entre 1.8 y 2 MHz con una forma de onda sinusoidal.
Resultados
El primer contenedor se enriquece con plaquetas a la vez que el segundo contenedor se agota en plaquetas hasta que se alcanza un nivel de plaquetas predefinido en el segundo contenedor. Después de 2.5 horas de procesamiento, el primer contenedor contiene entre el 60 y el 80 % de las plaquetas, a la vez que el segundo contenedor contiene entre el 20 y el 40 % de las plaquetas.
Ejemplo 2: Fraccionamiento de Sangre
Materiales y métodos
La sangre entera diluida se inyecta en cantidades iguales en el primer y segundo contenedor de la presente invención, por lo que cada uno de ellos contiene el 50% de la cantidad total de células sanguíneas en el sistema. La concentración de células sanguíneas puede variar a partir de una alta concentración hasta muestras diluidas. Los glóbulos rojos tienen un diámetro promedio de 6 pm a la vez que las plaquetas tienen un diámetro promedio de 2 pm.
Se induce un flujo a través de los dispositivos de transferencia por los medios de flujo. Los medios de control de flujo se activan de modo que cada contenedor contenga un volumen constante de fluido a lo largo del proceso con el caudal controlado en consecuencia. El flujo en las entradas de los dispositivos de transferencia se mantiene entre 0.6 y 1 mL/min. Las cámaras de los dispositivos de transferencia tienen un espesor entre 350 y 450 pm, un ancho entre 0.7 y 2.1 cm y una longitud entre 1 y 6 cm.
Se induce un campo de fuerza acústico en el dispositivo de transferencia a través del generador de ondas acústicas. La frecuencia de la onda acústica se establece entre 1.8 y 2 MHz con una forma de onda sinusoidal. Este campo de fuerza acústico induce la migración de glóbulos rojos hacia la salida central a la vez que las plaquetas tienden a permanecer en las salidas laterales.
Resultados
El primer contenedor está enriquecido con glóbulos rojos a la vez que el segundo contenedor está empobrecido de glóbulos rojos hasta que se alcanza un nivel predefinido de glóbulos rojos en el segundo contenedor. Después de 2.5 horas de procesamiento, el primer contenedor contiene entre el 95 y el 99 % de los glóbulos rojos, a la vez que el segundo contenedor contiene entre el 1 y el 5 % de los glóbulos rojos.
Referencias
1 -Sistema
11 - Primer contenedor
111 - Entrada
112 -Salida
12 - Segundo contenedor
121 - Entrada
122 -Salida
13 - Primer dispositivo de transferencia
131 - Cámara
132 - Primera pared de la cámara
133 - Entrada
134 - Primera salida
135 - Segunda salida
136 - Segunda pared de la cámara
14 - Segundo dispositivo de transferencia
141 - Cámara
142 - Primera pared de la cámara
143 - Entrada
144 - Primera salida
145 - Segunda salida
146 - Segunda pared de la cámara
15 - Medios de flujo
16 - Generador de ondas acústicas
2 - Partícula
3 - Aire
4 - Reflector
5 - Pared
x - Eje longitudinal
y - Primer eje transversal
z - Segundo eje transversal

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un sistema (1) para cambiar la concentración de al menos un grupo dado de partículas comprendidas en un fluido, comprendiendo el sistema:
- un primer contenedor (11) y un segundo contenedor (12);
- un primer dispositivo (13) de transferencia y un segundo dispositivo (14) de transferencia, en donde el primer contenedor (11) está conectado de forma fluida a una entrada (133) del primer dispositivo (13) de transferencia y el segundo contenedor (12) está conectado de forma fluida conectado a una entrada (143) del segundo dispositivo (14) de transferencia, comprendiendo cada uno de los dispositivos (13, 14) de transferencia primero y segundo:
una cámara (131, 141) configurada para asociarse con al menos un generador (16) de ondas acústicas para generar ondas acústicas dentro de la cámara;
al menos dos salidas (134, 135, 144, 145) que comprenden una primera salida (134, 144) para fluido enriquecido con dicho grupo dado de partículas y una segunda salida (135, 145) para fluido empobrecido de dicho grupo dado de partículas;
la primera salida (134, 144) estando conectada de forma fluida al primer contenedor (11) y la segunda salida (135, 145) estando conectada de forma fluida al segundo contenedor (12); y
- medios para mantener constante el volumen de fluido en cada uno de los primeros y segundos contenedores (11, 12).
2. El sistema de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende al menos tres salidas (134, 135, 144, 145) que comprenden una primera salida (134, 144) central para fluido enriquecido con dicho grupo dado de partículas y dos segundas salidas (135, 145) periféricas para fluido empobrecido de dicho grupo dado de partículas.
3. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende una unidad de control configurada para mantener constante el volumen de fluido en cada uno de los primeros y segundos contenedores (11, 12) mediante la regulación del caudal del fluido que circula en el sistema (1) en función de mediciones representativas del volumen de fluido en el primer contenedor (11) y/o el segundo contenedor (12).
4. El sistema de acuerdo con la reivindicación 3, en donde las mediciones representativas del volumen de fluido en el primer contenedor y/o el segundo contenedor (11, 12) son mediciones del volumen de fluido en el primer contenedor (11) y/o el segundo contenedor (12), y/o mediciones del peso del primer contenedor (11) y/o del segundo contenedor (12) , y/o mediciones del caudal de fluido en el primer contenedor (11) y/o el segundo contenedor (12).
5. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende medios de medición para medir el volumen de fluido en el primer contenedor (11) y/o el segundo contenedor (12), y/o el peso del primer contenedor (11) y/o el segundo contenedor (12), y/o el caudal de fluido en el primer contenedor (11) y/o el segundo contenedor (12).
6. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 5, en donde la cámara (131, 141) de cada dispositivo (13, 14) de transferencia se extiende a lo largo de un eje longitudinal (x), tiene una sección transversal con un ancho medido a lo largo de un primer eje transversal (y) y un espesor medido a lo largo de un segundo eje transversal (z) perpendicular al primer eje transversal, siendo el ancho mayor o igual que el espesor, teniendo la cámara (131, 141) paredes (132, 136, 142, 146) primera y segunda a lo largo del segundo eje transversal (z).
7. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 6, en donde la relación ancho/espesor de la cámara (131, 141) es mayor que 1.
8. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 7, en donde las ondas acústicas tienen una longitud de onda A y el espesor de la cámara (131, 141) es sustancialmente igual a un múltiplo de A/4.
9. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 8, en donde el sistema está configurado para un caudal en la entrada (133, 143) de cada uno de los dispositivos (13, 14) de transferencia primero y segundo de entre 0.1 mL/min y 50 mL/min.
10. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 9, en donde el fluido es un fluido biológico seleccionado del grupo que comprende suspensión de células humanas y/o no humanas, suspensión de grupos de células, sangre, sangre entera, sangre quirúrgica, plasma rico en plaquetas, capa leucocítica, orina, suero, linfa, heces fluidificadas, tejido adiposo, médula ósea, líquido cefalorraquídeo, esperma, sangre del cordón umbilical, leche, saliva, tejido, albúmina de huevo, mezcla de conchas marinas, o una mezcla de los mismos.
11. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde las partículas se seleccionan del grupo que comprende células biológicas, células dispersas en un medio de dispersión, células monodispersas o polidispersas, células sanguíneas, plaquetas, glóbulos rojos, glóbulos blancos, células cancerosas, bacterias, proteínas, liposomas, orgánulos, células cúmulos, virus, vesículas, micropartículas, nanopartículas, microburbujas, microesferas, microorganismos, parásitos, algas, arena, sedimentos, polvo, anticuerpos, polvos, gametos, huevos de parásitos, plancton, tejido, grasa, polen, esporas, partículas metálicas, o un mezcla de los mismos.
12. Un método para cambiar la concentración de al menos un grupo dado de partículas contenidas en un fluido, a través de un sistema (1) que comprende:
- un primer contenedor (11) y un segundo contenedor (12);
- un primer dispositivo (13) de transferencia y un segundo dispositivo (14) de transferencia comprendiendo cada uno: una cámara (131, 141) configurada para asociarse con al menos un generador (16) de ondas acústicas para generar ondas acústicas dentro de la cámara;
una entrada (133, 143) y al menos dos salidas (134, 135, 144, 145) que comprenden una primera salida (134, 144) para fluido enriquecido con dicho grupo de partículas y una segunda salida (135, 145) para fluido empobrecido de dicho grupo dado de partículas; comprendiendo el método las etapas preliminares de:
(a) introducir un volumen de fluido en el primer contenedor (11) y un volumen de fluido en el segundo contenedor (12); (b) aplicar un campo acústico generando ondas acústicas dentro de la cámara (131, 141) de cada uno de los dispositivos (13, 14) de transferencia primero y segundo;
seguido de etapas de:
(c) transferir simultáneamente el fluido contenido en el primer contenedor (11) a la cámara (131) del primer dispositivo (13) de transferencia, y transferir el fluido contenido en el segundo contenedor (12) a la cámara (141) del segundo dispositivo (14) de transferencia;
(d) transferir simultáneamente fluido enriquecido con dicho grupo dado de partículas, recogido de la primera salida (134, 144) del primer y segundo dispositivos (13, 14) de transferencia, al primer contenedor (11), y transferir fluido empobrecido de dicho grupo dado de partículas, recogidas a partir de la segunda salida (135, 145) del primer y segundo dispositivos (13, 14) de transferencia, al segundo contenedor (12);
en donde los respectivos volúmenes de fluido en el primer y segundo contenedores (11, 12) se mantienen constantes durante las etapas (c) y (d).
13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el fluido circula continuamente a partir de uno de los contenedores (11, 12) primero y segundo, a través de uno de los dispositivos (13, 14) de transferencia primero y segundo, y hacia uno de los contenedores (11, 12) primero y segundo.
14. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones. 12 o 13, que comprende la medición del volumen de fluido en el primer contenedor (11) y/o el segundo contenedor (12), y/o el peso del primer contenedor (11) y/o el segundo contenedor (12), y/o el caudal de fluido en el primer contenedor (11) y/o el segundo contenedor (12).
15. El método de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende la regulación de los caudales respectivos en las entradas (111, 121, 133, 143) del primer y segundo contenedores (11, 12) y del primer y segundo dispositivos (13, 14) de transferencia en función de medidas representativas del volumen de fluido en el primer contenedor (11) y/o el segundo contenedor (12).
16. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en donde las etapas (c) y (d) se repiten hasta que la concentración del grupo dado de partículas en el fluido contenido en el segundo contenedor (12) alcanza un nivel predefinido.
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