JP2022084801A - バイオプロセシングのための音響分離 - Google Patents
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Abstract
Description
細胞療法およびバイオプロセシングの分野において、新興医療技術は患者から血液または組織の取り出し、続いてサンプルからの特定細胞型の精製を含み得る。いくつかの適用では、特定の細胞型は治療のために調製または操作されてから患者に再注入される。本明細書で開示される態様および実施形態は、混合細胞型の液体懸濁液からの所望の細胞型の分離に関する。特に、一つの適用は、血液細胞からの白血球、または白血球サブクラスの分離である。
実施例1:リンパ球の精製のための音響分離
ヒトバフィーコートからのリンパ球の分離をマイクロ流体分離チャンネルによって実施した。バフィーコートをヒト全血から分離して収集した。バフィーコートを約1秒の滞留時間でマイクロ流体分離チャンネルに通して流し、超音波をチャンネルに加えて、超音波波長のスケール(~1mm)で断面を有するチャンネルの一部を振動させた。チャンネルでの音響エネルギーは、細胞を軸中央流に向けて動かすように加えられた。
リンパ球および非標的細胞を含む血液バフィーコートを、全般的に前述のように音響エネルギーにさらした。バフィーコートをマイクロ流体分離チャンネルに通して流す前に、バフィーコートサンプルを密度勾配メディウムによって約1.00~1.15(g/mL)の範囲の希釈密度に希釈することによって前処理した。結果は、生成物における細胞の比の定量的測定である分離比(分離効率)で測定する。
リンパ球および非標的細胞を含む血液バフィーコートを、全般的に前述のように音響エネルギーにさらした。バフィーコートをマイクロ流体分離チャンネルに通して流す前に、細胞凝集剤を導入することによってバフィーコートサンプルを前処理した。具体的には、Ficoll(商標)PM300細胞メディウム(GEヘルスケア、シカゴ、イリノイ州)である長鎖ポリサッカライドを生物流体に導入した。細胞凝集剤で前処理されたサンプルは、前述のように密度勾配メディウムで前処理された(シグマアルドリッチ、セントルイス、ミズーリ州によって供給されるHistopaque(登録商標)メディウムによる前処理)サンプルと比較した。
リンパ球および非標的細胞を含む血液バフィーコートを、全般的に前述のように音響エネルギーにさらした。バフィーコートをマイクロ流体分離チャンネルに通して流す前に、バフィーコートサンプルを密度勾配メディウムおよび細胞凝集剤を含む添加剤で希釈することによって前処理して、約1.00~1.10(g/mL)の範囲の溶液密度を得た。具体的には、サンプルをHistopaque(登録商標)メディウム(シグマアルドリッチ、セントルイス、ミズーリ州)によって前処理した。
同様なリンパ球分離実験では、長鎖ポリサッカライド(細胞凝集剤)およびPBSによって希釈された生物流体は、優れた赤血球除去を示したが、密度勾配メディウムおよび細胞凝集剤で希釈された生物流体よりも低いリンパ球回収を示した。高い塩濃度PBS(400mOsm PBS)によって希釈された生物流体は優れた赤血球除去を示したが、密度勾配メディウムおよび細胞凝集剤で希釈された生物流体と比べたときに低いリンパ球回収を示した。最終的に、等張PBSで希釈された生物流体は、密度勾配メディウムおよび細胞凝集剤で希釈された生物流体と比べたとき、ならびに一般的に他の実験と比べたときに、すべてのマトリックスにわたって低い性能を示した。
リンパ球および単球を含む生物流体をマイクロ流体分離チャンネルに通して流して音響エネルギーにさらした。リンパ球分離比を前述のように計算した。単球分離比をリンパ球分離比と比較した。結果を図12のグラフに示す。データは、単球とリンパ球の間に示差的分離があることを示唆する。他の分離方法、例えば遠心分離は、リンパ球を単球から分離しないため、結果は意義深いものである。従って、本明細書で開示されるシステムおよび方法は、白血球の種々のクラス間を含め、細胞型間の示差的分離を可能にする。
生物流体サンプルからのリンパ球の音響分離を、全般的に前述のように実施した。生物流体サンプルは、白血球アフェレシス産物、血液バフィーコート、および全血を含んだ。一般的に、白血球アフェレシス産物は他の細胞に対して白血球の最も高い比を含み、血液バフィーコートは他の細胞に対して中間範囲の比を含み、全血は他の細胞に対して最も低い比を含む。従って予期されるように、リンパ球回収率(生物流体サンプルにおけるリンパ球に対する生成物におけるリンパ球の割合)、およびリンパ球純度(全白血球濃度に対するリンパ球の割合として)は、生物流体が3例の生物流体で、白血球アフェレシス産物であるように選択されるときに最大である。
Claims (62)
- 生物流体において標的細胞を非標的細胞から分離する方法であって、
前記標的細胞のサイズ、前記非標的細胞のサイズ、前記生物流体の圧縮度、前記標的細胞の圧縮度、前記非標的細胞の圧縮度、前記標的細胞の凝集能、および前記非標的細胞の凝集能の少なくとも1つを変化させる添加剤を導入することによって前記生物流体を前処理することと、
前記前処理した生物流体をマイクロ流体分離チャンネルの流入口に流入させることと、
前記標的細胞が前記分離チャンネルに沿った少なくとも1つの主流内に蓄積し、前記非標的細胞が前記分離チャンネルに沿った少なくとも1つの副流内に蓄積するように前記マイクロ流体分離チャンネルに音響エネルギーを加えることと
を含む、方法。 - 前記標的細胞を含む前記少なくとも1つの主流を収集することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記非標的細胞を含む前記少なくとも1つの副流を別に収集することをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 前記添加剤を、細胞凝集剤、脱イオン水、デタージェント、界面活性剤、前記生物流体の塩分を調節する溶液、前記生物流体の張度を調節する溶液、前記生物流体の粘度を調節する溶液、前記生物流体のモル浸透圧濃度を調節する溶液、前記生物流体のイオン濃度を調節する溶液、およびこれらの組み合わせからなる群から選択することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞凝集剤が長鎖ポリサッカライドであるように選択することをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 前記細胞凝集剤が100~500kDの分子量を有する長鎖ポリサッカライドを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記細胞凝集剤が約0.5%~約25%(w/v)の濃度で存在する長鎖ポリサッカライドを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記細胞凝集剤が非標的細胞と結合して凝集させる抗体を含む溶液であるように選択することをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 前記細胞凝集剤が血小板活性化因子または細胞接着分子であるように選択することをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 添加剤を導入して、前記生物流体の密度、前記標的細胞の密度、および前記非標的細胞の密度の少なくとも1つを変化させることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記添加剤を密度勾配メディウム、密度添加剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択することをさらに含む、請求項10に記載の方法。
- 前記密度添加剤が非イオン性ヨウ素化化合物であるように選択することをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 前記添加剤を導入して、前記流体の前記密度を約1.00~約1.15g/mLの密度に調節することをさらに含む、請求項10に記載の方法。
- 前記添加剤を導入して、前記流体の前記密度を約1.04~約1.07g/mLの密度に調節することをさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 添加剤を導入して前記生物流体の密度および前記非標的細胞の凝集能を変化させることを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記生物流体を血液バフィーコート、白血球アフェレシス産物、末梢血、全血、リンパ液、滑液、脊髄液、骨髄、腹水、およびこれらの組み合わせまたは下位成分から選択することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記標的細胞が単核球、リンパ球、単球、顆粒球、無顆粒白血球、マクロファージ、T細胞、B細胞、NK細胞、これらのサブクラス、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される白血球であるように選択することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記標的細胞がリンパ球であるように選択することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記生物流体をドナー被験体から得ることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの主流を後処理することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記後処理された主流を収集することをさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 前記後処理された主流をレシピエント被験体に導入することをさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの主流に試薬を投与して投与懸濁液を調製することをさらに含み、前記試薬が細胞活性化を生物化学的に誘発するように構成される抗原または活性化試薬から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記標的細胞がリンパ球であるように選択して前記投与懸濁液における活性化リンパ球を非活性化リンパ球から分離することをさらに含む方法であって、
前記投与懸濁液を第二マイクロ流体分離チャンネルの流入口に流入させることと、
前記第二マイクロ流体分離チャンネルに音響エネルギーを加えて、前記活性化リンパ球が第二マイクロ流体分離チャンネルに沿った少なくとも1つの主流内に蓄積し、前記非活性化リンパ球が前記第二分離チャンネルに沿った少なくとも1つの副流に蓄積することと
を含む、請求項23に記載の方法。 - 前記生物流体に隣接する第二流体を前記マイクロ流体分離チャンネルの流入口に流入させて、前記生物流体および前記第二流体が実質的に並行して実質的に層化流で流れることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記前処理流体をマイクロ流体分離チャンネルの流入口に約0.03~約0.5mL/分の流速で流入させることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 添加剤を導入して前記非標的細胞の凝集能を調節することを含み、前記非標的細胞が赤血球を含む、請求項1に記載の方法。
- 添加剤を導入して前記非標的細胞の凝集能を調節することを含み、前記非標的細胞が血小板を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記標的細胞および前記非標的細胞の少なくとも1つが、生きた細胞、凍結細胞、保存細胞、または細胞培養で増殖された細胞である、請求項1に記載の方法。
- 生物流体において標的細胞を非標的細胞から分離するように構成されるマイクロ流体細胞分離のためのシステムであって、
少なくとも1つの流入口、第一流出口、および第二流出口を含む少なくとも1つのマイクロ流体分離チャンネル、
前記少なくとも1つのマイクロ流体分離チャンネルの前記少なくとも1つの流入口と流体接続される前記生物流体の供給源、
前記生物流体の前記供給源と流体接続され、少なくとも1種類の添加剤を前記生物流体に導入するように構成される添加剤の供給源で、前記添加剤が前記標的細胞のサイズ、前記非標的細胞のサイズ、前記生物流体の圧縮度、前記標的細胞の圧縮度、前記非標的細胞の圧縮度、前記標的細胞の凝集能、および前記非標的細胞の凝集能の少なくとも1つを変化することができる添加剤の供給源、ならびに
前記少なくとも1つのマイクロ流体分離チャンネルの壁に接続される少なくとも1つの音響トランスデューサー
を含む、システム。 - 前記少なくとも1つの音響トランスデューサーが、定常音響波を前記マイクロ流体分離チャンネルを横断して加えるように配置される、請求項30に記載のシステム。
- 並行して接続される少なくとも2つのマイクロ流体分離チャンネルおよび前記生物流体を前記少なくとも2つのマイクロ流体分離チャンネルに分配するように構成されるマニホルドをさらに含む、請求項30に記載のシステム。
- 前記システムで流入生物流体量を測定するように構成される少なくとも1つのセンサーをさらに含む、請求項32に記載のシステム。
- 前記マニホルドが、前記少なくとも1つのセンサーと電気的に接続され、前記システムで前記流入流体量の測定に反応して前記生物流体を前記少なくとも2つのマイクロ流体分離チャンネルに分配するように構成される、請求項33に記載のシステム。
- 前記添加剤が前記生物流体の密度、前記標的細胞の密度、および前記非標的細胞の密度の少なくとも1つを変化させることがさらにできる、請求項30に記載のシステム。
- 前記流体の密度および標的細胞または非標的細胞の濃度の少なくとも1つ測定するように構成される少なくとも1つのセンサーをさらに含む、請求項35に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのセンサーおよび前記添加剤の前記供給源と電気的に接続され、前記生物流体の密度および前記生物流体における前記標的細胞または前記非標的細胞の濃度の少なくとも1つの測定に反応して前記添加剤の所定容量を前記生物流体に導入するように構成されるコントロールモジュールをさらに含む、請求項36に記載のシステム。
- 前記所定容量が前記生物流体の前記密度を約1.00~約1.15g/mLの密度に調節するように決定される、請求項37に記載のシステム。
- 前記所定容量が前記生物流体の前記密度を約1.04~約1.07g/mLの密度に調節するように決定される、請求項38に記載のシステム。
- 流出懸濁液の少なくとも1つのパラメータを測定するように構成される少なくとも1つのセンサーをさらに含む、請求項30に記載のシステム。
- 前記流出懸濁液のヘマトクリット(HCT%)および前記流出懸濁液における前記標的細胞または前記非標的細胞の濃度の少なくとも1つを測定するように構成される少なくとも1つのセンサーをさらに含む、請求項40に記載のセンサー。
- 前記少なくとも1つのセンサーおよび前記音響トランスデューサーと電気的に接続され、前記流出懸濁液における前記少なくとも1つのパラメータの測定に反応して前記音響トランスデューサーに送達される出力、電圧、および周波数の少なくとも1つを調節するように構成されるコントロールモジュールをさらに含む、請求項40に記載のシステム。
- 前記コントロールモジュールが前記流出懸濁液の前記HCT%を約1%未満に調節するように構成される、請求項42に記載のシステム。
- 前記生物流体のHCT%および標的細胞または非標的細胞の濃度の少なくとも1つを測定するように構成される少なくとも1つのセンサーをさらに含む、請求項30に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのセンサーおよび前記添加剤の前記供給源と電気的に接続され、前記生物流体の前記HCT%および前記生物流体における前記標的細胞または前記非標的細胞の前記濃度の測定に反応して前記添加剤の所定容量を前記生物流体に導入するように構成されるコントロールモジュールをさらに含む、請求項44に記載のシステム。
- 前記添加剤の前記所定容量が前記生物流体の前記HCT%を約10%未満に調節するように決定される、請求項45に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのマイクロ流体分離チャンネルの前記少なくとも1つの流入口と流体接続され、前記生物流体および前記第二流体が実質的に並行して実質的に層化流で流れるように前記第二流体を前記生物流体に導入するように構成される第二流体の供給源をさらに含む、請求項30に記載の方法。
- 前記マイクロ流体分離チャンネルの前記第一流出口と流体接続される第一収集チャンネルおよび前記マイクロ流体分離チャンネルの前記第二流出口と流体接続される第二収集チャンネルをさらに含む、請求項30に記載のシステム。
- 前記第一収集チャンネルが、前記生物流体の前記供給源と流体接続される再循環ラインを含み、標的細胞豊富化流体を前記第一流入口から前記生物流体の前記供給源に再循環するように構成される、請求項48に記載のシステム。
- 前記第一および第二収集チャンネルが収集容器と流体接続される、請求項48に記載のシステム。
- ドナー被験体および前記生物流体の前記供給源と流体接続される腔内ラインと接続可能であり、前記ドナー被験体から生物流体を取り出して、前記生物流体を前記生物流体の前記供給源に送達するように構成される、請求項30に記載のシステム。
- 前記分離チャンネルの前記第一および第二流出口の少なくとも1つならびにレシピエント被験体と流体接続される腔内ラインと接続可能であり、流出懸濁液を前記レシピエント被験体に送達するように構成される、請求項30に記載のシステム。
- 前記マイクロ流体分離チャンネルが熱可塑性材料から形成される、請求項30に記載のシステム。
- マイクロ流体細胞分離のためのキットであって、
生物流体において標的細胞を非標的細胞から分離するように構成される少なくとも1つのマイクロ流体分離チャンネルであって、前記分離チャンネルが少なくとも1つの流入口、第一流出口、および第二流出口を含み、前記分離チャンネルが少なくとも1つの音響トランスデューサーと接続されるマイクロ流体分離チャンネル、
前記マイクロ流体分離チャンネルと流体接続可能である添加剤の供給源で、前記添加剤が前記標的細胞のサイズ、前記非標的細胞のサイズ、前記生物流体の圧縮度、前記標的細胞の圧縮度、前記非標的細胞の圧縮度、前記標的細胞の凝集能、および前記非標的細胞の凝集能の少なくとも1つを変化させることができる添加剤の供給源、ならびに
生物流体を調製し、前記添加剤の所定容量を前記生物流体に導入することによって前記生物流体を前処理し、前記前処理生物流体を前記マイクロ流体分離チャンネルの少なくとも1つの流入口に流入させ、前記マイクロ流体分離に音響エネルギーを加えるための取扱説明書
を含む、キット。 - 前記第一流出口および前記第二流出口の一つと流体接続される収集チャンネルをさらに含む、請求項54に記載のキット。
- 前記収集チャンネルと流体接続可能である収集容器をさらに含む、請求項55に記載のキット。
- 前記収集チャンネルが前記第一流出口と流体接続可能であり、標的細胞豊富化流体を前記マイクロ流体分離チャンネルの前記少なくとも1つの流入口に再循環するように構成される、請求項55に記載のキット。
- 前記少なくとも1つのマイクロ流体分離チャンネルが熱可塑性材料から作製される、請求項54に記載のキット。
- 前記熱可塑性マイクロ流体分離チャンネルが使い捨てである、請求項58に記載のキット。
- 前記マイクロ流体分離チャンネルおよび前記第一流出口の一つと流体接続可能である腔内ラインをさらに含む、請求項54に記載のキット。
- 前記添加剤が、前記生物流体の密度、前記標的細胞の密度、および前記非標的細胞の密度の少なくとも1つを変化させることがさらにできる、請求項54に記載のキット。
- 前記添加剤を導入して前記生物流体の前記密度を約1.04~約1.07g/mLの密度に調節するための取扱説明書をさらに含む、請求項61に記載のキット。
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