JP7418324B2 - Fgf-18化合物に対する反応性を予測する炎症バイオマーカー - Google Patents
Fgf-18化合物に対する反応性を予測する炎症バイオマーカー Download PDFInfo
- Publication number
- JP7418324B2 JP7418324B2 JP2020517797A JP2020517797A JP7418324B2 JP 7418324 B2 JP7418324 B2 JP 7418324B2 JP 2020517797 A JP2020517797 A JP 2020517797A JP 2020517797 A JP2020517797 A JP 2020517797A JP 7418324 B2 JP7418324 B2 JP 7418324B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fgf
- subject
- treatment
- compound
- cartilage
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102000003977 fibroblast growth factor 18 Human genes 0.000 title claims description 248
- 108090000370 fibroblast growth factor 18 Proteins 0.000 title claims description 248
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 135
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title claims description 85
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title description 14
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 title description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 217
- 108010017322 catch-relaxing peptide (Mytilus) Proteins 0.000 claims description 86
- 229950002135 sprifermin Drugs 0.000 claims description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 63
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 claims description 51
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 47
- 206010061762 Chondropathy Diseases 0.000 claims description 28
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 claims description 22
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 claims description 17
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 17
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 14
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 13
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 13
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims description 7
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 230000003116 impacting effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 11
- 208000024429 articular cartilage disease Diseases 0.000 claims 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 70
- 230000004044 response Effects 0.000 description 39
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 36
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 36
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 26
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 26
- 230000008859 change Effects 0.000 description 25
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 20
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 17
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 15
- 208000013201 Stress fracture Diseases 0.000 description 11
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 10
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 10
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 9
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 7
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 7
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 5
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 4
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 4
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 4
- 210000000521 femorotibial joint Anatomy 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 3
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 101001034207 Homo sapiens Mitochondrial folate transporter/carrier Proteins 0.000 description 3
- 101000823778 Homo sapiens Y-box-binding protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 102100039811 Mitochondrial folate transporter/carrier Human genes 0.000 description 3
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000011382 collagen catabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 210000000968 fibrocartilage Anatomy 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 2
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 2
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 description 2
- 208000016593 Knee injury Diseases 0.000 description 2
- 238000012307 MRI technique Methods 0.000 description 2
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000022159 cartilage development Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- -1 sprifermin) Chemical class 0.000 description 2
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000001148 Cartilage Fractures Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010011219 Costochondritis Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100035308 Fibroblast growth factor 17 Human genes 0.000 description 1
- 108050002074 Fibroblast growth factor 17 Proteins 0.000 description 1
- 102100037680 Fibroblast growth factor 8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000368 Fibroblast growth factor 8 Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000007353 Hip Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032984 Intraoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010073853 Osteochondral fracture Diseases 0.000 description 1
- 101150050331 PGIC gene Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000026317 Tietze syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000002849 chondrocalcinosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940096422 collagen type i Drugs 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000010448 genetic screening Methods 0.000 description 1
- 210000003035 hyaline cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008429 joint-tissue turnover Effects 0.000 description 1
- 208000024765 knee pain Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012148 non-surgical treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000101 novel biomarker Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000009169 relapsing polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000012488 skeletal system development Effects 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008409 synovial inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011311 validation assay Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6887—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids from muscle, cartilage or connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1825—Fibroblast growth factor [FGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/10—Musculoskeletal or connective tissue disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
a)試料から、C1M、C3M及び/又はCRPMからなる群から選択される少なくとも1種のバイオマーカーの量を決定する工程;
b)工程a)の結果から、FGF-18化合物を用いる治療に対する前記対象の良好な又は低度の感受性を予測する工程:を含む、方法に関する。
a)試料から、C1M、C3M及び/又はCRPMからなる群から選択される少なくとも1種のバイオマーカーの量を決定する工程、ここで、前記タンパク質の少なくとも1種の量は、前記治療に対する良好な感受性又は低度の感受性を有する対象のリスクに関する指標となる工程;並びに
b)前記治療に対する良好な感受性又は低度の感受性を有する対象のリスクに従い好適な投薬方式を選択する工程:を含む方法も、本明細書に記載される。
a)対象が、30.0±2SDng/mLよりも低いC1M及び/又は12.0±2SDng/mLよりも低いC3M及び/又は10.0±2SDng/mLよりも低いCRPMを有する場合、その対象は、1治療サイクルにつき、連続する3週間にわたり、100μgのFGF-18化合物を週1回投与する治療サイクルを少なくとも2サイクル行う投薬方式で投与するFGF-18化合物を用いる治療を受けることができること;並びに、
b)対象が、30.0±2SDng/mLよりも高いC1M及び/又は12.0±2SDng/mLよりも高いC3M及び/又は10.0±2SDng/mLよりも高いCRPMを有する場合、その対象は、1治療サイクルにつき、連続する3週間にわたり、100μgのFGF-18化合物を週1回投与する治療サイクルを4サイクル行う投薬方式で投与するFGF-18化合物を用いる治療を受けることができること:
を特徴とする化合物も包含される。
a)試料から、C1M、C3M及び/又はCRPMからなる群から選択される少なくとも1種のバイオマーカーの量を決定する工程であって、ここで、前記量が、前記FGF-18化合物を用いる治療に対する良好な又は低度の感受性を有する対象のリスクの指標となる工程;
b)前記治療に対する良好な感受性又は低度の感受性を有する対象のリスクに従い好適な投薬方式を選択する工程;並びに、
c)工程b)において選択した投薬方式に従い、FGF-18化合物を関節内投与する工程:
を含む方法も記載される。
-本明細書において使用される用語「FGF-18化合物」又は「FGF-18」は、ヒトFGF-18タンパク質の少なくとも1種の生体活性を維持しているタンパク質であることが意図される。FGF-18は、天然型(native)、その成熟型、又はその切断型であってよい。ヒトFGF-18タンパク質の生体活性は、とりわけ、骨芽細胞活性の増加(WO98/16644参照)、又は軟骨形成の増加(WO2008/023063参照)である。天然型、又は野生型のヒトFGF-18は、骨格の発達時にほとんどが生成されるタンパク質であり、骨及び軟骨の形成に関与している(Haqueら、2007参照)。ヒトFGF-18は、当初zFGF-5と称され、そしてWO98/16644において完全に記載されている。配列番号1は、アミノ酸残基1(Met)~27(Ala)からなるシグナルペプチドを伴う、天然型ヒトFGF-18のアミノ酸配列に対応している。ヒトFGF-18の成熟型は、配列番号1の残基28(Glu)~残基207(Ala)までのアミノ酸配列(180個のアミノ酸)に対応している。
1.ベースラインと比べ正の軟骨増加、
2.プラセボにおける変化よりも有意に高い軟骨増加の変化(例えば、α=5%で、BMI、KLグレード、性別及び年齢について調節した線型モデルで試験した場合)、
3.ベースラインと比べたWOMACスコア改善、すなわち縮小(例えば、5ポイントを上回る減少)、
4.プラセボにおける変化を有意に上回らないWOMACスコアの変化(例えば、α=5%で、BMI、KLグレード、性別及び年齢について調節した線型モデルで試験した場合)。
変形性関節症、軟骨損傷、関節軟骨に影響を及ぼす骨折、又は関節軟骨に衝撃を与える手術手技(例えば、微小骨折)などの、軟骨障害を有する対象の治療に関して、FGF-18化合物の治療の臨床有効性(とりわけ軟骨菲薄化及び/又は軟骨修復に関して)を推測する必要性が存在する。該対象の治療を最適化するために、FGF-18化合物の治療枠において、とりわけ軟骨修復に関して、特定の投薬方式に対する所定の対象の反応の予測因子として使用することができるバイオマーカーを同定することは重要である。そのような予測バイオマーカーは、所定の投薬方式に対し低度感受性であるリスクを有する群を同定するために使用されてよい。例えば、変形性関節症を有する対象が、FGF-18化合物の治療に対する反応が低い(又は低度感受性である)リスクがあることがわかっている場合、医師は、該対象へのスプリフェルミンなどのFGF-18化合物を用いる4サイクル治療の提唱を決定できる。そのような予測情報は、とりわけ患者へ適用すべき投薬方式について、医学的決定へ導くのに臨床的に有用である。
a)前記対象の生体試料から、C1M、C3M及び/又はCRPMからなる群から選択される少なくとも1種のバイオマーカーの量を決定する工程;並びに、
b)工程a)の結果から、FGF-18化合物を用いる治療に対する前記対象の良好な又は低度の感受性を予測する工程:を含む方法に関する。
a)前記対象から試料を得る工程;
b)試料から、C1M、C3M及び/又はCRPMからなる群から選択される少なくとも1種のバイオマーカーの量を決定する工程;並びに
c)工程a)の結果から、FGF-18化合物を用いる治療に対する前記対象の良好な又は低度の感受性を予測する工程:を含む方法に関する。
a.試料から、C1M、C3M及び/又はCRPMからなる群から選択される少なくとも1種のバイオマーカーの量を決定する工程であって、ここで少なくとも1種のこれらのタンパク質の量は、前記治療に対し良好な感受性又は低度の感受性を有する対象のリスクの指標となる工程;並びに
b.該治療に対し、良好な感受性又は低度の感受性を有する対象のリスクに従い好適な投薬方式を選択する工程:を含む方法も包含する。
a.該対象から生体試料を得る工程;
b.試料から、C1M、C3M及び/又はCRPMからなる群から選択される少なくとも1種のバイオマーカーの量を決定する工程であって、ここで少なくとも1種のこれらのタンパク質の量は、前記治療に対し良好な感受性又は低度の感受性を有する対象のリスクの指標となる工程;並びに
c.該治療に対し、良好な感受性又は低度の感受性を有する対象のリスクに従い好適な投薬方式を選択する工程:を含む方法に関する。
a)軟骨障害と診断されたヒト対象由来の生体試料を、C1M、C3M及び/又はCRPMの少なくとも1種の量について、アッセイする工程;
b)C1M、C3M及び/又はCRPMの少なくとも1種の量を決定する工程;並びに
c)i.30.0±2SDng/mLよりも低いC1M及び/又は12.0±2SDng/mLよりも低いC3M及び/又は10.0±2SDng/mLよりも低いCRPMを示すヒト対象に対し、1治療サイクルにつき、連続する3週間にわたり、100μgのFGF-18化合物を週1回投与する治療サイクルを少なくとも2サイクル行う投薬方式での臨床試験のために;又は、
ii.30.0±2SDng/mLよりも高いC1M及び/又は12.0±2SDng/mLよりも高いC3M及び/又は10.0±2SDng/mLよりも高いCRPMを示すヒト対象を、1治療サイクルにつき、連続する3週間にわたり、100μgのFGF-18化合物を週1回投与する治療サイクルを4サイクル行う投薬方式での臨床試験のために:選択する工程:を含んでもよい。
a.試料から、C1M、C3M及び/又はCRPMからなる群から選択される少なくとも1種のバイオマーカーの量を決定する工程であって、ここで前記量が、前記FGF-18化合物を用いる治療に対し良好な又は低度の感受性を有する対象のリスクの指標となる工程;
b.前記治療に対し良好な感受性又は低度の感受性を有する対象のリスクに従い好適な投薬方式を選択する工程;並びに
c.工程b)において選択された投薬方式に従い、FGF-18化合物を関節内投与する工程:を含む方法が記載される。
配列番号1:天然型ヒトFGF-18のアミノ酸配列。
配列番号2:組換え切断型FGF-18(trFGF-18)のアミノ酸配列。
配列番号3:マーカーC1Mのアミノ酸配列。
配列番号4:マーカーC3Mのアミノ酸配列。
配列番号5:マーカーCRPMのアミノ酸配列。
(1.1.FGF-18化合物)
本実施例において治療として使用するFGF-18化合物は、スプリフェルミンである。これは、「定義」の項において定義したように、FGF-18の切断型である。2種の強度:30μg及び100μgのスプリフェルミンが、本試験に供給された。スプリフェルミンは、3mLガラスバイアル内の白色の滅菌した凍結乾燥散剤として供給された。各バイアルは、スプリフェルミン活性物質31.5μg又は105μgのいずれかを含み;これらの量は、各々、30μg又は100μgのスプリフェルミン活性物質の抽出を可能にするよう、5%過剰に含まれ、引き続き0.9%w/v塩化ナトリウム注射液(本明細書において「生理食塩水」と称す)により再構成される。この製剤の賦形剤は、リン酸ナトリウム緩衝液(pH7.2)、水酸化ナトリウム、O-リン酸、ショ糖、及びポロキサマー188である。30μg治療のためのキットは、スプリフェルミン(強度30μg)の1ガラスバイアル、及び注射用の滅菌生理食塩水(2mL/アンプル)の1ガラスアンプルを含んだ。100μg治療のためのキットは、スプリフェルミン(強度100μg)の1ガラスバイアル、及び注射用の滅菌生理食塩水(2mL/アンプル)の1ガラスアンプルを含んだ。全ての治療群に関して、投与容積は、2mLであった。
フォワード試験
本試験は、フォワード試験(EMR700692-006)に基づく。5群の患者を試験した:
・グループ1(プラセボ4サイクル;以後プラセボと称す):108名の対象。
・グループ2(スプリフェルミン30μg/注射2サイクル、プラセボ2サイクルと交代;以後スプリフェルミン/プラセボ30μgと称す):110名の対象。
・グループ3(スプリフェルミン30μg/注射4サイクル;以後スプリフェルミン30μgと称す):111名の対象。
・グループ4(スプリフェルミン100μg/注射2サイクル、プラセボ2サイクルと交代;以後スプリフェルミン/プラセボ100μgと称す):110名の対象。
・グループ5(スプリフェルミン100μg/注射4サイクル;以後スプリフェルミン100μgと称す):110名の対象。
本試験は、シェルグレン・ローレンスグレード(KLG)2度又は3度を有し、並びに内側区画内で最少関節腔幅(JSW)≧2.5mmを有する、米国リウマチ学会(ACR)の臨床及びX線判定基準に従い原発性大腿脛骨OAを持つ、男女いずれかの成人対象を参加させた。対象は、ほとんどの日に標的膝に疼痛を有し、及び/又は、前月のほとんどの日に、パラセタモル(アセトアミノフェン)、COXインヒビター(COXibs)を含む全身性非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)、又はトラマドールによる、膝疼痛の対症療法を必要としなければならず、且つ以下の両点を有さなければならない:1)少なくとも6ヶ月間の標的膝のOAに起因した疼痛の病歴、並びに2)アセトアミノフェン、局所もしくは経口のNSAIDS、COXibs、オピオイド、及び/又はトラマドールの鎮痛薬投薬の少なくとも5半減期のウォッシュアウト後の、スクリーニング及びベースライン時に、ウェストオンタリオ大学・マクマスター大学変形膝関節症指数(WOMAC)の疼痛指数の質問1(「平地を歩くとき[過去48時間にわたり、標的膝において]どの程度痛みを感じましたか?」)に応えて、4~9ポイントの標的膝の疼痛スコア。妊娠の可能性のある女性は、本試験を通じて1年当たり1%未満の妊娠率(failure rate)の避妊法を使用した。
主要評価項目に対する治療効果は、ベースライン値、治療群、評価時点、並びに国因子(country as factor)、及び治療群と評価時点の交互作用(treatment-by-time point as interaction)を含む、ベースラインからの絶対変化に対する、反復測定の分散分析を使用し(ANOVA、SASのPROC MIXEDを使用)、投与量-範囲(dose-ranging)により評価した。主要有効性分析は、2年目での、線形の投与量関係及び総括的治療効果を試験することからなる。有意レベルは、両方の試験に関して両側5%に設定した。一対比較(スプリフェルミン、対、プラセボ、及びスプリフェルミン投与量群及び方式群の間)を、このモデル化フレームワークの状況内で行った。各一対比較に関して、治療間の差異及び対応する95%信頼区間(CI)及びp値を示した。主要評価項目に使用したものと同じANOVAモデルを使用し、各評価時点及び全時間(over time)での、MRI評価項目、WOMAC評価項目(総、疼痛、機能、及び拘縮のスコア)、並びにX線評価項目などの、持続する副次的評価項目に対する治療効果を評価した。ロジスティック回帰を使用し、OMERACT-OARSI反応率などの、2値(binary)有効性評価項目に対する治療効果を評価した。各一対比較に関する点推定及び対応する95%CI及びp値を示す。
WOMACは、臨床OA試験における症状改変を評価するために使用され有効性が確認されている手段である。この臨床スコアは、1981年に開発され、臨床研究者及び規制当局の両方により、有効な手段であると見なされている。WOMACは、股関節(hip)及び膝のOAの臨床試験において広範に使用され、有効性も確認されている。
X線により測定したJSWの変化は、OAにおける有効性試験で使用するために欧州医薬品庁(EMA)及び米国食品医薬品局(FDA)により承認された評価項目である。JSWは、標準化された技術を用いて測定した。
DBPC治療相に関する主要評価項目は、mITTにおいて2年目にqMRIにより評価した、総大腿脛骨関節の軟骨厚みのベースラインからの変化であった。総大腿脛骨関節の軟骨厚みは、2つの方式で計算した:
1.平均軟骨厚み(総表面積で除算した総容積)
2.総軟骨厚み(内側区画及び側面区画の軟骨厚みの合計)。
骨及び関節組織の代謝回転並びに滑液炎症の血清学的及び尿の生化学マーカーを、評価した。滑液炎症の可能性のあるバイオマーカーは、I型コラーゲン分解のネオ-エピトープ(C1M)、III型コラーゲン分解のネオ-エピトープ(C3M)、及び滑液C反応性タンパク質分解のネオ-エピトープ(CRPM)を含むが、これらに限定されるものではない。全身性バイオマーカー評価のための血液及び尿試料を、以下の時点で収集した:0週目(スプリフェルミンの初回注射前)、26週目、54週目、80週目及び104週目。注射が同じく投与される評価時点に関しては、注射前に試料を採取した。滑液の液体試料を、これらの時点で収集した。これらの試料は、関節内注射手技の一部として、及び注射に使用した針と同じ針を使用し、注射直前に収集した。尿収集に関して、朝2番目の排尿試料を得た。
-本化合物の投与に関連する血清及び尿マーカーにおけるベースラインからの変化。
-治療又は疾患進行に対する反応に関連するベースラインタンパク質マーカー及び/又は遺伝子マーカー(MRI及び/又は質問票により評価した反応)。
主要評価項目(allcomer)
総大腿脛骨関節(Total femorotibial joint):2年目で、総大腿脛骨関節における軟骨厚みのベースラインからの変化に対する統計学的に有意な治療効果を認めた(図2参照)。スプリフェルミン/プラセボ100μg群及びスプリフェルミン100μg群の両方は、104週目で、プラセボ群(ベースラインからの平均変化:-0.02mm)と比べ、より大きい改善を示した(ベースラインからの平均変化:各々、+0.02mm及び+0.03mm)(両方の比較に関してp<0.001)。この治療群の差異は、スプリフェルミン/プラセボ100μg群の78週目、及びスプリフェルミン100μg群の52週目に始まった。統計学的有意性は、両群において104週間を通じて維持された。プラセボ群は、104週目までのいずれの来院時にも、ベースラインからの改善を示さなかった。スプリフェルミン/プラセボ100μg群及びスプリフェルミン100μg群における、プラセボ群と比べて、増大した軟骨厚みに関して、全体的に(全ての週間)、統計学的有意差が存在した(各々、p=0.002及びp<0.001)。ANCOVAモデルは、治療(p<0.001)、週数(p<0.001)、治療*週数(p=0.029)、及びプールデータのある国(p=0.009)に関して統計学的に有意であった。
-プラセボに対し、症状の転帰を改善しながら(WOMAC総スコア及びWOMAC疼痛指数スコア)、正の構造的転帰を維持する患者(スプリフェルミン、対、プラセボによる、MRI総軟骨厚みにおける差異に基づく)の確定のための予測バイオマーカー(複数可)の同定、
-AIRなどの安全性パラメータに関する、予測バイオマーカー(複数可)の同定、
-可能性のある予測バイオマーカーとしての機能性バイオマーカーの特徴決定、及び可能性のある予測カットオフ値の評価、
-可能性のある予後バイオマーカーの同定(プラセボ群のみ)、
-PDバイオマーカーとしての生化学バイオマーカー(例えば、C1M、C3M、CPRM)の評価。
OA=変形性関節症
CI=信頼区間
DBPC=二重盲検プラセボ対照
ICOAP=間欠的及び持続的変形性関節症疼痛の測定
ITT=治療意図に基づく
KOOS Symptom Index=膝損傷及び変形性関節症転帰スコアの症状指数
KOOS QOL=膝損傷及び変形性関節症転帰スコアの生活の質
LOCF=フォワードに実行された最終観察
LFTC=側面大腿脛骨区画
MFTC=内側大腿脛骨区画
mITT=改変された治療意図に基づく
MOS SF-36=医学的転帰試験ショートフォーム-36健康状態調査
MRI=磁気共鳴画像法
NRS pain score=数値化スケールの疼痛スコア
PGA=患者の総括的評価
PGIC=患者の変化の総括的印象
PK=薬物動態
W=週
WOMAC=ウェスタンオンタリオ大学・マクマスター大学変形性関節症指数。
Claims (15)
- 軟骨障害を有する対象における、FGF-18化合物を用いる治療に対する感受性の予測を補助するための方法であって、
1)前記対象由来の試料から、C1M、C3M及びCRPMからなる群から選択される少なくとも1種のバイオマーカーの量を決定する工程;並びに
2)工程1)の結果から得た決定値を使用して、FGF-18化合物を用いる治療に対する前記対象の感受性の予測を補助する工程:を含む、方法。 - 前記工程2)は、前記決定値を使用して、前記対象由来の試料が
a)30.0ng/mLよりも高いC1M、及び/又は
b)12.0ng/mLよりも高いC3M、及び/又は
c)10.0ng/mLよりも高いCRPM:
を示す場合、FGF-18化合物を用いる治療に対する前記対象の感受性が低度であるとの予測を補助する工程を含む、請求項1記載の方法。 - 前記工程2)は、前記決定値を使用して、前記対象由来の試料が
a)30.0ng/mLよりも低いC1M、及び/又は
b)12.0ng/mLよりも低いC3M、及び/又は
c)10.0ng/mLよりも低いCRPM:
を示す場合、FGF-18化合物を用いる治療に対する前記対象の感受性が良好であるとの予測を補助する工程を含む、請求項1記載の方法。 - 軟骨障害を有する対象をFGF-18化合物を用いて治療する際に、前記治療に対する対象の感受性の尤度に基づき、特定の投薬方式へ組み入れるか又は除外するかについて対象の選択を補助するための方法であって、
1)前記対象由来の試料から、C1M、C3M及びCRPMからなる群から選択される少なくとも1種のバイオマーカーの量を決定する工程、ここで、前記少なくとも1種のバイオマーカーの量が、前記治療に対する対象の感受性の指標となる;並びに、
2)前記治療に対する対象の感受性に従い、特定の投薬方式へ組み入れるか又は除外するかについて対象の選択を補助する工程:を含み、
ここで、前記特定の投薬方式は、1治療サイクルにつき、連続する3週間にわたり、100μgのFGF-18化合物を週1回投与する治療サイクルを少なくとも2サイクル行うことである、方法。 - 軟骨障害を有する対象を特定の投薬方式から除外することについて、FGF-18化合物を用いる治療に対する対象の感受性の尤度に基づき、対象の選択を補助するための方法であって、
1)前記対象由来の試料から、C1M、C3M及びCRPMからなる群から選択される少なくとも1種のバイオマーカーの量を決定する工程;並びに、
2)前記対象由来の試料が
a)30.0ng/mLよりも高いC1M、及び/又は
b)12.0ng/mLよりも高いC3M、及び/又は
c)10.0ng/mLよりも高いCRPM:
を示す場合、前記対象を前記特定の投薬方式から除外する選択を補助する工程;を含み、
ここで、前記特定の投薬方式は、1治療サイクルにつき、連続する3週間にわたり、100μgのFGF-18化合物を週1回投与する治療サイクルを少なくとも2サイクル行う投薬方式である、方法。 - 軟骨障害を有する対象を特定の投薬方式へ組み入れることについて、FGF-18化合物を用いる治療に対する対象の感受性の尤度に基づき、対象の選択を補助するための方法であって、
1)前記対象由来の試料から、C1M、C3M及びCRPMからなる群から選択される少なくとも1種のバイオマーカーの量を決定する工程;並びに、
2)前記対象由来の試料が
a)30.0ng/mLよりも低いC1M、及び/又は
b)12.0ng/mLよりも低いC3M、及び/又は
c)10.0ng/mLよりも低いCRPM:
を示す場合、前記対象を前記特定の投薬様式に組み入れる選択を補助する工程;を含み、
ここで、前記特定の投薬方式は、1治療サイクルにつき、連続する3週間にわたり、100μgのFGF-18化合物を週1回投与する治療サイクルを少なくとも2サイクル行う投薬方式である、方法。 - 請求項1~6のいずれか一項記載の方法を実行するための前記少なくとも1種のバイオマーカーの量を測定する試薬、及び使用説明書を含む、キット。
- 軟骨障害を有する対象を治療するための、FGF-18化合物を含む医薬組成物であって、
i)対象由来の試料が、30.0ng/mLよりも低いC1M及び/又は12.0ng/mLよりも低いC3M及び/又は10.0ng/mLよりも低いCRPMを有する場合、その対象は、1治療サイクルにつき、連続する3週間にわたり、100μgのFGF-18化合物を週1回投与する治療サイクルを少なくとも2サイクル行う投薬方式で、FGF-18化合物を含む前記医薬組成物を用いる治療を受けること;
ii)対象由来の試料が、30.0ng/mLよりも高いC1M及び/又は12.0ng/mLよりも高いC3M及び/又は10.0ng/mLよりも高いCRPMを有する場合、その対象は、1治療サイクルにつき、連続する3週間にわたり、100μgのFGF-18化合物を週1回投与する治療サイクルを4サイクル行う投薬方式で、FGF-18化合物を含む前記医薬組成物を用いる治療を受けること:
を特徴とする、医薬組成物。 - FGF-18化合物を含む、軟骨障害を有する対象を治療するための医薬組成物であって、
a)対象由来の試料から決定された、C1M、C3M及びCRPMからなる群から選択される少なくとも1種のバイオマーカーの量は、対象がFGF-18化合物を用いる治療に対する良好な又は低度の感受性を有するリスクの指標となること;並びに、
b)FGF-18化合物を含む前記医薬組成物は:
i.対象由来の試料が、30.0ng/mLよりも低いC1M及び/又は12.0ng/mLよりも低いC3M及び/又は10.0ng/mLよりも低いCRPMを有する場合、1治療サイクルにつき、連続する3週間にわたり、100μgのFGF-18化合物を含む前記医薬組成物を週1回投与する治療サイクルを少なくとも2サイクル行うことで;
ii.対象由来の試料が、30.0ng/mLよりも高いC1M及び/又は12.0ng/mLよりも高いC3M及び/又は10.0ng/mLよりも高いCRPMを有する場合、1治療サイクルにつき、連続する3週間にわたり、100μgのFGF-18化合物を含む前記医薬組成物を週1回投与する治療サイクルを4サイクル行うことで;
関節内投与されること:を特徴とする、医薬組成物。 - 前記FGF-18化合物が、スプリフェルミン又はFGF-18部分を含む融合タンパク質である、請求項1~6のいずれか一項記載の方法。
- 前記FGF-18化合物が、スプリフェルミン又はFGF-18部分を含む融合タンパク質である、請求項7記載のキット。
- 前記FGF-18化合物が、スプリフェルミン又はFGF-18部分を含む融合タンパク質である、請求項8又は9記載の医薬組成物。
- 前記軟骨障害が、変形性関節症、軟骨損傷、関節軟骨に影響を及ぼす骨折、又は関節軟骨に衝撃を与える手術手技による軟骨障害からなる群から選択される、請求項1~6及び10のいずれか一項記載の方法。
- 前記軟骨障害が、変形性関節症、軟骨損傷、関節軟骨に影響を及ぼす骨折、又は関節軟骨に衝撃を与える手術手技による軟骨障害からなる群から選択される、請求項7又は11記載のキット。
- 前記軟骨障害が、変形性関節症、軟骨損傷、関節軟骨に影響を及ぼす骨折、又は関節軟骨に衝撃を与える手術手技による軟骨障害からなる群から選択される、請求項8、9、及び12のいずれか一項記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17194169 | 2017-09-29 | ||
EP17194169.3 | 2017-09-29 | ||
EP18169317 | 2018-04-25 | ||
EP18169317.7 | 2018-04-25 | ||
PCT/EP2018/076391 WO2019063756A1 (en) | 2017-09-29 | 2018-09-28 | INFLAMMATORY BIOMARKERS FOR PREDICTING REACTIVITY TO FGF-18 COMPOUND |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020535423A JP2020535423A (ja) | 2020-12-03 |
JP2020535423A5 JP2020535423A5 (ja) | 2021-11-04 |
JP7418324B2 true JP7418324B2 (ja) | 2024-01-19 |
Family
ID=63722379
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020517797A Active JP7418324B2 (ja) | 2017-09-29 | 2018-09-28 | Fgf-18化合物に対する反応性を予測する炎症バイオマーカー |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11467169B2 (ja) |
EP (1) | EP3688468B1 (ja) |
JP (1) | JP7418324B2 (ja) |
CN (1) | CN111164429B (ja) |
AU (1) | AU2018343980A1 (ja) |
CA (1) | CA3075713A1 (ja) |
DK (1) | DK3688468T3 (ja) |
ES (1) | ES2918249T3 (ja) |
HR (1) | HRP20220737T1 (ja) |
HU (1) | HUE058848T2 (ja) |
IL (1) | IL273574B1 (ja) |
LT (1) | LT3688468T (ja) |
PL (1) | PL3688468T3 (ja) |
RS (1) | RS63292B1 (ja) |
SI (1) | SI3688468T1 (ja) |
WO (1) | WO2019063756A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020535436A (ja) | 2017-09-29 | 2020-12-03 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | Fgf−18化合物に対する反応性を予測する代謝バイオマーカー |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010501531A (ja) | 2006-08-25 | 2010-01-21 | アレス トレーディング ソシエテ アノニム | Fgf−18を用いた軟骨障害の治療 |
JP2015533078A (ja) | 2012-08-06 | 2015-11-19 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | Fgf−18化合物に対する応答性を予測するための遺伝子マーカー |
JP2016540761A (ja) | 2013-12-02 | 2016-12-28 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 変形性関節症を治療するための組成物及び方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL129379A (en) | 1996-10-16 | 2008-12-29 | Zymogenetics Inc | Fibroblast growth factor homologues |
EP1551426B1 (en) | 2002-10-07 | 2014-06-25 | ZymoGenetics, Inc. | Methods of administering fgf18 |
DK1828239T3 (da) | 2004-12-10 | 2011-12-19 | Zymogenetics Inc | FGF18-produktion i prokaryote værter |
NZ723148A (en) * | 2014-02-20 | 2022-08-26 | Merck Patent Gmbh | Fgf-18 compound dosing regimen |
JP2020535436A (ja) | 2017-09-29 | 2020-12-03 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | Fgf−18化合物に対する反応性を予測する代謝バイオマーカー |
-
2018
- 2018-09-28 CN CN201880063173.4A patent/CN111164429B/zh active Active
- 2018-09-28 SI SI201830693T patent/SI3688468T1/sl unknown
- 2018-09-28 DK DK18782012.1T patent/DK3688468T3/da active
- 2018-09-28 AU AU2018343980A patent/AU2018343980A1/en active Pending
- 2018-09-28 JP JP2020517797A patent/JP7418324B2/ja active Active
- 2018-09-28 CA CA3075713A patent/CA3075713A1/en active Pending
- 2018-09-28 US US16/650,878 patent/US11467169B2/en active Active
- 2018-09-28 PL PL18782012.1T patent/PL3688468T3/pl unknown
- 2018-09-28 RS RS20220541A patent/RS63292B1/sr unknown
- 2018-09-28 ES ES18782012T patent/ES2918249T3/es active Active
- 2018-09-28 LT LTEPPCT/EP2018/076391T patent/LT3688468T/lt unknown
- 2018-09-28 WO PCT/EP2018/076391 patent/WO2019063756A1/en unknown
- 2018-09-28 HU HUE18782012A patent/HUE058848T2/hu unknown
- 2018-09-28 IL IL273574A patent/IL273574B1/en unknown
- 2018-09-28 HR HRP20220737TT patent/HRP20220737T1/hr unknown
- 2018-09-28 EP EP18782012.1A patent/EP3688468B1/en active Active
-
2022
- 2022-09-01 US US17/929,261 patent/US20230258659A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010501531A (ja) | 2006-08-25 | 2010-01-21 | アレス トレーディング ソシエテ アノニム | Fgf−18を用いた軟骨障害の治療 |
JP2015533078A (ja) | 2012-08-06 | 2015-11-19 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | Fgf−18化合物に対する応答性を予測するための遺伝子マーカー |
JP2016540761A (ja) | 2013-12-02 | 2016-12-28 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 変形性関節症を治療するための組成物及び方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
SIEBUHR A. S. et al.,Identification and characterization of osteoarthritis patients with inflammation derived tissue turnover,Osteoarthritis and Cartilage,2014年01月,Vol.22, No.1,pp.44-50 |
SIEBUHR A. S. et al.,Serological identification of fast progressors of structural damage with rheumatoid arthritis,Arthritis Research & Therapy,2013年08月14日,Vol.15, No.4,R86 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111164429A (zh) | 2020-05-15 |
US20210231680A1 (en) | 2021-07-29 |
ES2918249T3 (es) | 2022-07-14 |
HRP20220737T1 (hr) | 2022-09-02 |
US20230258659A1 (en) | 2023-08-17 |
WO2019063756A1 (en) | 2019-04-04 |
EP3688468A1 (en) | 2020-08-05 |
JP2020535423A (ja) | 2020-12-03 |
EP3688468B1 (en) | 2022-03-16 |
DK3688468T3 (da) | 2022-06-20 |
CA3075713A1 (en) | 2019-04-04 |
IL273574A (en) | 2020-05-31 |
US11467169B2 (en) | 2022-10-11 |
CN111164429B (zh) | 2024-08-09 |
PL3688468T3 (pl) | 2022-07-18 |
RS63292B1 (sr) | 2022-06-30 |
HUE058848T2 (hu) | 2022-09-28 |
AU2018343980A1 (en) | 2020-04-02 |
IL273574B1 (en) | 2024-09-01 |
LT3688468T (lt) | 2022-06-27 |
SI3688468T1 (sl) | 2022-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230251271A1 (en) | Metabolic biomarkers for predicting responsiveness to fgf-18 compound | |
Zhao et al. | Correlation between magnetic resonance imaging (MRI) findings and the new bone formation factor Dkk-1 in patients with spondyloarthritis | |
US20230258659A1 (en) | Inflammatory biomarkers for predicting responsiveness to fgf-18 compound | |
EP3850113B1 (en) | Markers useful in enrichment strategies for the treatment of osteoarthritis | |
BR112020004136A2 (pt) | fator de crescimento de fibroblastos modificado 21 (fgf-21) para uso nos métodos de tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (nash) | |
JP2010526303A (ja) | 関節炎及び関連疾病を評価及び治療するためのマトリックスマーカーモデル及び方法 | |
Vencevičienė et al. | Factors associated with bone mineral density loss in patients with spondyloarthropathies: A 4-year follow-up study | |
US20220184180A1 (en) | Treatment of patients at risk of rapid progression of osteoarthritis | |
US20230348608A1 (en) | Treatment Of Arthropathy Based Upon Stratification Of Osteoarthritis Polygenic Risk Score | |
Suzan et al. | Association of Primary Sarcopenia with Serum MMP2, TIMP2 Levels, and MMP2/TIMP2 Ratio | |
鶴田紀子 et al. | A cross-sectional multicenter observational study of psoriatic arthritis in Japanese patients: Relationship between skin and joint symptoms and results of treatment with TNF-α inhibitors | |
Williams et al. | 315 The Neural Architecture of Human Syntax in Wernicke's Area Revealed by Cortical Recordings and Stimulation | |
須藤貴仁 | Prediction of large joint destruction in patients with rheumatoid arthritis using 18F-FDG PET/CT and disease activitiy score. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210924 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210924 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220826 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220830 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230206 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230404 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230704 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231004 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231212 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240109 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7418324 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |