JP7417010B1 - 癌免疫増強用のvipr2アンタゴニストペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
c[X1-Pro2-X3-Tyr4-Leu5-Pro6-c(X7-X8-Leu9-Cys10]-X11)-X12-X13 (1)
(式中、X1は、システイン、Mpa(3-メルカプトプロピオン酸)又はD体システインを表し、X3は、N-メチル化グリシン、N-メチル化アラニン、2-アゼチジン-2-カルボン酸、プロリン、ヒドロキシプロリン、3,4-デヒドロプロリン、ピペコリン酸、セリン又はリジンを表し、X8は、チロシン、プロリン又はアルギニンを表し、X7及びX11は、リジンとアスパラギン酸、オルニチンとグルタミン酸、アスパラギン酸とリジン、グルタミン酸とオルニチン、リジンとグルタミン酸、又はグルタミン酸とリジンのいずれかの組み合わせを表し、X12及びX13は、それぞれ独立にロイシン、イソロイシン又はノルロイシンを表し、X1とCys10は、それぞれの側鎖の間でジスルフィド結合を形成し、X7とX11は、それぞれの側鎖の間でアミド結合を形成し、それによって式(1)のペプチドは分子内に2つの環状構造を有し、N末端アミノ基及びC末端カルボキシ基は、修飾されていても欠失していてもよい。)で表されるアミノ酸配列からなる環状ペプチド、その誘導体若しくは修飾体又は薬理学的に許容されるそれらの塩を含む、癌免疫増強のための組成物。
本明細書においてペプチドは、2つ以上のアミノ酸がアミド結合(ペプチド結合)で結合しているものを指し、例えば2~20アミノ酸がアミド結合したものとすることができる。また、ペプチド標記の慣例に従って左端がN末端(アミノ末端)、右端がC末端(カルボキシ末端)である。ペプチド結合を形成するカルボニル基に隣接する1番目の炭素原子をCα炭素と称する。
本発明の1つの有効成分である環状ペプチドは特許文献1に開示されており、その内容は全て参照により本願に組み込まれるものとする。特許文献1に開示されたペプチドは、非特許文献1に開示されたVIpep-3のVIPR2結合活性にかかわる特徴(ファーマコフォア)を維持又は増強しつつ、二環状化により安定化されたものである。これらの文献に開示されたペプチドはいずれも本発明の新規用途に用いることが可能である。
c[X1-Pro2-X3-Tyr4-Leu5-Pro6-c(X7-X8-Leu9-Cys10]-X11)-X12-X13 (1)で表されるアミノ酸配列からなる。
式(1)において、X1は、システイン、Mpa(3-メルカプトプロピオン酸)又はD体システインを表し、X3は、N-メチル化グリシン、N-メチル化アラニン、2-アゼチジン-2-カルボン酸、プロリン、ヒドロキシプロリン、3,4-デヒドロプロリン、ピペコリン酸、セリン又はリジンを表し、X8は、チロシン、プロリン又はアルギニンを表し、X7及びX11は、リジンとアスパラギン酸、オルニチンとグルタミン酸、アスパラギン酸とリジン、グルタミン酸とオルニチン、リジンとグルタミン酸、又はグルタミン酸とリジンのいずれかの組み合わせを表し、X12及びX13は、それぞれ独立にロイシン、イソロイシン又はノルロイシンを表し、X1とCys10は、それぞれの側鎖の間でジスルフィド結合を形成し、X7とX11は、それぞれの側鎖の間でアミド結合を形成し、それによって式(1)のペプチドは分子内に2つの環状構造を有し、N末端アミノ基及びC末端カルボキシ基は、修飾されていても欠失していてもよい。
c(Mpa-Pro-Pro-Tyr-Leu-Pro-c[Lys-Tyr-Leu-Cys)-Asp]-Leu-Ile-NH2(配列番号1)
Ac-c[Cys1-Pro2-Pro3-Tyr4-Leu5-Pro6-c(Lys7-Tyr8-Leu9-Cys10]-Asp11)-Leu12-Ile13-NH2(配列番号2)及び特許文献1の段落0056から段落0059に記載されたペプチドである。
本発明の1つの有効成分としての環状ペプチド、その誘導体若しくは修飾体は、医薬、診断薬、研究用試薬として組成物の形態で使用することが可能である。組成物(例えば、医薬組成物)の投与形態は特に限定されず、経口的投与でも非経口的投与でもよい。非経口投与としては、例えば、経粘膜投与(経鼻、経口腔、経眼、経肺、経膣、又は経直腸投与)、注射投与(静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射等)、経皮投与等が挙げられる。組成物中のペプチドは、代謝及び排泄されやすい性質に鑑みて、各種の修飾を行うことができる。例えば、ペプチドにアルキル鎖、ポリエチレングリコール、又は糖鎖などを付加することで、血中滞留時間を長くする、抗原性を低下させることができる。また、ポリ乳酸・グリコール(PLGA)などの生体内分解性の高分子化合、多孔性ヒドロキシアパタイト、リポソーム、表面修飾リポソーム、不飽和脂肪酸で調製したエマルジョン、ナノパーティクル、ナノスフェア等を徐放化基剤として用い、これにペプチドを内包させてもよい。経皮投与する場合、弱い電流を皮膚表面に流して角質層を透過させることもできる(イオントフォレシス法)。
本実施例に使用した全てのペプチドの化学合成は、株式会社スクラム(東京、日本)に委託し、9-フルオレニルメトキシカルボニル基(Fmoc基)をαアミノ基の保護基として用いる標準的な固相合成法を自動合成機SyroII(Biotage社製)で実施した。C末端に位置する側鎖保護アミノ酸-レジンを合成カラムに入れて、装置をセットした。続いて、Fmoc基で保護した次アミノ酸に1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロフォスフェート(HATU)/ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を加えて活性化し、カラムに入れて反応させた。反応終了後に洗浄し、20%ピペリジンを用いて、Fmoc基を脱保護した。本工程を繰り返すことで、ペプチド鎖を伸長し、最終アミノ酸のFmoc基を脱保護した後、装置からペプチドレジンを取り出した。直鎖の側鎖保護ペプチドレジンをジメチルホルムアミド(DMF)にて膨潤させ、2%ヒドラジン溶液中で5~10分間反応させることで、リジンの側鎖の保護基(Dde)とアスパラギン酸の側鎖の保護基(ODmab)を脱保護した後、カップリング試薬であるOxima Pureとジイソプロピルカルボジイミド(DIC)を加え、50℃で3時間反応させた。レジンを洗浄後、TFAを加えて、チオール基の保護基を脱保護すると同時にレジンから単環ペプチドを切り出した。SunFire C18カラム(10×150mm)(Waters社製)を用いたRT-HPLCによって、単環ペプチドを精製した後、凍結乾燥した。単環ペプチドをTris-HClバッファー(pH8.5)とアセトニトリルの混液に溶解後、DMSOを添加し、室温で36時間撹拌することで、ジスルフィド結合によって、ペプチドを環状化した。SunFire C18カラム(10×150mm)(Waters社製)を用いたRT-HPLCによって、二環ペプチドを精製した後、凍結乾燥した。最終的に得られたペプチドの分子量は、microflex(Bruker社)を用いて測定し、目的物を同定した。
Seq-10:Ac-c[Cys1-Pro2-Pro3-Tyr4-Leu5-Pro6-c(Lys7-Tyr8-Leu9-Cys10]-Asp11)-Leu12-Ile13-NH2 (配列番号2)
材料と方法
<動物>
すべての実験手順は、香川大学が制定した動物の管理と使用に関するガイドラインに基づいて行った。5週齢の免疫不全SCIDマウス(日本クレア株式会社から購入)を、12時間の明暗サイクルで飼育し、標準的な餌と水を自由に摂取させた。すべての手術および実験手順は,香川大学の動物管理・使用委員会の承認を得た。
CT-26大腸癌細胞(ATCCから入手)は、10%ウシ胎児血清(FBS)、100IU/mLペニシリン、100IU/mLストレプトマイシンを含むRPMI(和光純薬株式会社製)で培養した。GFPタグ付きのCT-26細胞(CT-26-GFP)を作製するために、pEGFP-C1プラスミド(クロンテック社製)を、製造者の推奨に従って、リポフェクタミン3000(サーモフィッシャーサイエンティフィク社製)によりCT-26細胞にトランスフェクトした。その後、CT-26-GFP細胞をセルソーティング(ベックマン・コールター株式会社)によって選択し、600μg/mLのジェネティシン(サーモフィッシャーサイエンティフィク社製)、10%FBS、100IU/mLペニシリン、100IU/mLストレプトマイシンを含むRPMIで培養することでGFPを安定発現するCT-26細胞を樹立した。RAW264.7細胞は、10%FBS、100IU/mLペニシリン、100IU/mLストレプトマイシンを含むDMEM(シグマ・アルドリッチ社製)で培養した。
4×106個のCT-26細胞を、10%FBS、100IU/mLペニシリン、100IU/mLストレプトマイシンを含む20mLのRPMI培地で3日間培養した。上澄み液を回収し、400gで5分間遠心分離した。その後、上澄み液を分注し、使用するまで-80℃で保存した。
マウスマクロファージRAW264.7細胞(24×104個)を20%CT26-CM存在下で培養した。その際、VIPR1及びVIPR2アンタゴニストであるVIPhyb(Gozes I et al.Cell Mol Neurobiol 1995,15:675-687)(1μM及び3μMの用量)又は選択的VIPR2アゴニストであるBAY55-9837(Tsutsumi M,et al. Diabetes 2002,51:1453-1460)(100nMの用量)を添加した。
RAW264.7細胞から、ISOGEN(ニッポンジーン株式会社製)を用いてメーカーの指示に従ってRNAを抽出した。cDNAを調製して、7300 Fast Real-Time PCR System(アプライドバイオシステムズ、サーモフィッシャーサイエンティフィク社)とLight Cycler Fast Start DNA Master kit(アプライドバイオシステムズ社)を用いたリアルタイムPCRにより、以下のマーカー解析に用いた。M1マーカー:TNF-α、iNOS、CXCL10;M2マーカー:Mrc-1、IL-1rn、CCL22;VIP受容体サブタイプ:VIPR1、VIPR2;免疫チェックポイントマーカー:SIRP-α、PD-1、PD-L1;及びβ-actinの遺伝子発現。相対的なmRNAの発現量は、2-ΔΔCt法を用いて決定した。対照群のデータを用いてΔΔCt値を算出した。プライマー配列を以下の表2に示す。
CT26-CMで4日間培養したRAW264.7細胞を、PKH-26(PKH26赤色蛍光細胞リンカーキット、一般細胞膜標識用、MERCK、PKH26GL-1KT)で標識したCT26細胞(シグマ・アルドリッチ社、メーカーの指示に従って)と1:2の割合で混合し、2時間共培養した。その後、CD11b-FITC(eBioscience、サーモフィッシャーサイエンティフィク社)を用いて、RAW264.7細胞を標識した。RAW264.7細胞が貪食によって取り込んだCT26細胞の量をPKH-26で検出した。貪食能はCytExpert Software(ベックマン・コールター社)を用いてCytoFLEX(ベックマン・コールター社)で解析した。
CT-26-GFP(1×105個)を6週齢のSCIDマウスの皮下(s.c.)に移植した。腫瘍ができた時点で、PBS又はVIPhyb(10μg/日、s.c.毎日、KareBay Biochem社製)を2週間投与した。抗PD-1抗体との併用試験では,マウスを次の4つのグループに分けた:1)PBS、2)VIPhyb(10μg/日、毎日)、3)抗PD-1抗体(200μg/日、i.p.、3回/週、Bio X cell社製)、4)VIPhybと抗PD-1抗体の併用療法を2週間行った.腫瘍の大きさは1週間ごとに測定し、腫瘍の体積は、長さ×(幅×幅)/2で算出した。
抗癌試験に供したマウスの腫瘍を、各治療の12~14日後に摘出し、PBS中でコラゲナーゼIV(シグマ・アルドリッチ社)、ディスパーゼII(シグマ・アルドリッチ社)及びDNaseI(サーモフィッシャーサイエンティフィク社)と混合し、37℃で酵素分解した後、100及び70μmのセルストレーナー(サーモフィッシャーサイエンティフィク社)を用いて腫瘍懸濁液を調製した。FACSバッファー(PBS中の5%FBS、0.1%アジ化ナトリウム)を加えて、4℃で400gの遠心分離を行った。白血球は、Histopaque(登録商標)-1083(シグマ・アルドリッチ社)を用いて、400g、30分、室温で勾配遠心分離することにより、腫瘍懸濁液からさらに分離し、白血球を回収した。
腫瘍浸潤性白血球(TIL)は、一連の抗体で染色する前に、氷上で10分間、1μg/106細胞のCD16/CD32(eBioscience、サーモフィッシャーサイエンティフィク社)でブロックした。抗体の情報は以下の表3に示した。各抗体の最適な濃度は、各実験の前に決定した。死細胞は、LIVE/DEADTMfixable near-IR dead cell stain kit(サーモフィッシャーサイエンティフィク社)で染色した。白血球集団は以下のように定義した。M1マクロファージ(CD45+、CD3e-、CD11b+、F4/80+、MHCIIhigh)、M2マクロファージ(CD45+、CD3e-、CD11b+、F4/80+、MHCIIlow、CD206+)、ナチュラルキラー(NK)細胞(CD45+、CD3e-、CD11b―,CD335+)、CT-26のマクロファージ貪食(CD45+、CD3e-、CD11b+、F4/80+、CT-26-GFP+)、PD-1+マクロファージ(CD45+、CD3e-、CD11b+、PD-1+)である。細胞懸濁液をFASC緩衝液中で、4℃にて20分間関連抗体で染色し、2回洗浄し、CytExpert Software(ベックマン・コールター社)を用いてCytoFLEX(ベックマン・コールター社)で分析した。陰性コントロールを用いてゲートを設定し、真の陽性染色のレベルを決定した。
CT26-CMの存在下、又は非存在下で培養したRAW264.7細胞を、RIPAバッファー(サーモフィッシャーサイエンティフィク社)を用いてメーカーの推奨に従って溶解し、溶解液を12,000rpmで10分間、4℃で遠心分離した。75μgのタンパク質を12%ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲルで分離し、ニトロセルロースフィルター膜に転写した。その後、Blocking Buffer(LI-COR社製)で膜を室温で1時間ブロッキングし,抗VIPR1抗体(1:200希釈)又は抗VIPR2抗体(1:200希釈)と4℃で一晩反応させた。洗浄後、IR-Dye800結合抗ウサギまたは抗マウス二次抗体(LI-COR社製)を用いて、室温で1時間反応させた。膜はOdyssey赤外線イメージングシステム(LI-COR社製)で可視化した。β-actinは内部コントロールとして使用した。
香川大学医学部附属病院で病理組織学的検査により大腸癌と診断され、外科的切除を受けた患者から一連の大腸癌標本を入手した。すべてのプロトコールは、香川大学倫理委員会の承認を得た。また、試料採取の前に、すべての患者またはその保護者からインフォームド・コンセントを得た。
大腸癌組織を4%ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋した。これらの組織を脱パラフィンし、10%ヤギ抗血清で室温にて1時間ブロックした。その後、CD68(1:100希釈)、VIPR1(1:100希釈)又はVIPR2(1:100希釈)に対する抗体を用いて、4℃で一晩反応させた。その後、組織を洗浄し、Alexa flour 488 goat anti-mouse IgG(1:500、サーモフィッシャーサイエンティフィク社)又はAlexa flour 594 goat anti-rabbit IgG(1:500、サーモフィッシャーサイエンティフィク社)の二次抗体を用いて、室温で1時間、暗所で反応させた。核は4’,6-ジアミノ-2-フェニルインドール(DAPI)で10分間染色した。画像は蛍光顕微鏡(BZ9000;株式会社キーエンス製)で撮影した。
CT-26(1×105個)を6週齢のBalb/cマウスの皮下(s.c.)に移植した。腫瘍ができた時点で、マウスを次の4つのグループに分けた:1)1%DMSO/PBS、2)KS-133(30μg/日、s.c.毎日)、3)抗PD-1抗体(200μg/日、i.p.、3回/週、Bio X cell社製)、4)KS-133と抗PD-1抗体の併用療法を3週間行った.腫瘍の大きさは1週間ごとに測定し、腫瘍の体積は、長さ×(幅×幅)/2で算出した。
2つのグループのデータを比較するために、Student’s t-testを使用した。複数のグループの比較は,一元配置または二元配置の分散分析(ANOVA)を行った後,Tukeyの多重比較検定を行った。すべての統計解析は,GraphPad Prism6(GraphPad Software Inc.)を用いて行った。p<0.05の値は統計的に有意であると考えられた。
<大腸癌細胞株であるCT-26の培養上清はマクロファージRAW264.7の極性をM2型に分極させる>
In vivoの腫瘍環境を模すため、大腸癌細胞株であるCT-26の培養上清の存在下でマクロファージRAW264.7細胞を培養し、マクロファージの分極とVIPR1及びVIPR2の発現を評価した。図1Aは、M1マクロファージマーカーであるTNF-α、iNOS、CXCL10のmRNA発現量、図1Bは、M2マクロファージマーカーであるMrc-1、IL-1rn、CCL-22のmRNA発現量、図1Cは、免疫チェックポイントマーカーであるSIRP-α、PD-1、PD-L1のmRNA発現量、図1Dは、VIPR1及びVIPR2のmRNA発現量、図1Eは、VIPR1及びVIPR2のタンパク質発現量を示す。データは平均±SEMで表した。コントロールと比較して*:p<0.05、**:p<0.01(two-way ANOVA)。
次に、VIPによるシグナル伝達がマクロファージの分極と機能に関与しているかどうかを調べた。図2は、VIPR1とVIPR2に対するアンタゴニストVIPhybが、CT26-CMで培養したRAW264.7細胞において、M1極性化を誘導し、マクロファージのCT-26に対する貪食を促進した結果を示す。1μM及び3μMのVIPhybのM1マクロファージマーカーのmRNA発現に対する影響を図2Aに、M2マクロファージマーカーのmRNA発現に対する影響を図2Bに、及び免疫チェックポイントマーカーのmRNA発現に対する影響を図2Cに示す(n=7~9/グループ)。図2Dは、RAW264.7細胞そのもの(Negative contorol)、標識化されたCT-26を貪食したRAW264.7細胞(VIPhyb非存在下:Contorol)、標識化されたCT-26を貪食したRAW264.7細胞(VIPhyb存在下)の代表的なFACSヒストグラムである。図2Eは、同貪食作用を定量化し比較した結果である。データは平均±SEMで表した。二元配置のANOVA又はStudent’s t-testでコントロールと比較して*:p<0.05。
T細胞とB細胞を欠く免疫不全のSCIDマウスの皮下にGFPを安定発現するCT-26大腸癌を移植し、VIPR1とVIPR2に対するアンタゴニストを投与し、その抗癌効果とTAMの機能に対する効果を評価した。図3Aは、腫瘍の体積変化を示す(n=5~6/グループ)。図3Bは、M1マクロファージの、図3Cは、M2マクロファージの、図3Dは、NK細胞の比率をそれぞれ示す。図3Eは、M1/M2マクロファージ比を、図3Fは、腫瘍を形成していたGFP安定発現CT26細胞が貪食された比率をフローサイトメトリーで解析した結果を示す(n=4~5/グループ)。データは平均±SEMで表した。*コントロールと比較してp<0.05;Student’s t-test。
VIPhybを投与したマウスの腫瘍から分離したマクロファージではPD-1が増加する傾向があったことから、VIPhybと抗PD-1抗体を併用することで、さらに腫瘍の成長を抑え、マクロファージの機能を高めるという追加的な効果が期待できるのではないかと考えた。図4は、免疫不全SCIDマウスにおけるCT-26腫瘍の成長に対するVIPhybと抗PD-1抗体の併用効果を調べた結果である。図4Aは、腫瘍の体積変化を示す(n=5~6/グループ)。図4Bは、M1マクロファージの、図4Cは、M2マクロファージの、図4Dは、NK細胞の比率をそれぞれ示す。図4Eは、M1/M2マクロファージ比を、図4Fは、腫瘍を形成していたGFP安定発現CT26細胞が貪食された比率をフローサイトメトリーで解析した結果を示す(n=4~5/グループ)。データは平均±SEMで表した。コントロールと比較して*:p<0.05、**:p<0.01;two-way ANOVA。
次に、VIPR1とVIPR2のいずれ、若しくは両方がマクロファージRAW264.7細胞のM2極性化に関与しているのかを調べた。その結果を図5-1及び図5-2に示す。まず、VIPR1に対するsiRNAとVIPR2に対するsiRNAによって、各受容体のmRNA発現量が低下することを確認した(図5-1のAおよびB、n=6~8/グループ)。続いて、それぞれのsiRNA存在下におけるM1マクロファージマーカーとM2マクロファージマーカーを評価した(図5-1のCおよびD)。そして、VIPR2選択的なアゴニストであるBAY55-9837のマクロファージRAW264.7細胞の極性に対する影響も評価した(図5-2のE、n=7~10/グループ)。データは平均±SEMで表した。*:コントロールと比較してp<0.05;Student’s t-testまたはtwo-way ANOVA。
ヒト大腸癌組織におけるVIPR1とVIPR2の分布を調べた。図6は、ヒト大腸癌標本の腫瘍間質におけるCD68(緑)とVIPR1(赤、図6Aは100×;図6Bは200×)、及びCD68(緑)とVIPR2(赤、図6Cは100×;図6Dは200×)の染色の代表的な画像である。核はDAPI(青)で染色した。
図8は、VIPR2選択的アンタゴニストKS-133が、CT26-CMで培養したRAW264.7細胞において、M1極性化を誘導した結果を示す。1μM、3μM及び10μMのKS-133のM1マクロファージマーカーのmRNA発現に対する影響を図8Aに、M2マクロファージマーカーのmRNA発現に対する影響を図8Bに示す(n=5~7/グループ)。データは平均±SEMで表した。二元配置のANOVA又はStudent’s t-testでコントロールと比較して*:p<0.05。
図9は、Balb/cマウスにおけるCT-26腫瘍の成長に対するKS-133の単独投与と抗PD-1抗体との併用投与による抗癌効果を調べた結果であり、腫瘍の体積変化を示す(n=5~6/グループ)。KS-133は単独投与と抗PD-1抗体との併用投与の両方で有意な抗腫瘍活性を示した。図10は、実験終了後にマウスから摘出した腫瘍を並べたものである。特にKS-133と抗PD-1抗体の併用投与群では腫瘍の大きさが顕著に縮小していることが分かる。
Claims (4)
- 式(1):
c[X1-Pro2-X3-Tyr4-Leu5-Pro6-c(X7-X8-Leu9-Cys10]-X11)-X12-X13 (1)
(式中、X1は、システイン、又はMpa(3-メルカプトプロピオン酸)を表し、
X3が、プロリン、セリン、又はリジンを表し、
X 7 が、リジンを表し、
X8が、チロシン、又はアルギニンを表し、
X 11 が、アスパラギン酸を表し、
X12及びX13が、それぞれ独立にロイシン、イソロイシン又はノルロイシンを表し、X 1 がシステインの場合はN末端アミノ基がアセチル化され、C末端カルボキシ基がアミド化されている。)
で表されるアミノ酸配列からなる環状ペプチド、又は薬理学的に許容されるその塩を含む、癌免疫増強のための組成物であって、
前記癌免疫が、腫瘍関連マクロファージの腫瘍抑制分極(M1分極)を含み、M1/M2マクロファージ比を増加させるための当該組成物。 - X3が、プロリンであり、X8が、チロシンである、請求項1に記載の癌免疫増強のための組成物。
- 前記環状ペプチドが配列番号1又は2に記載のアミノ酸配列を有する、請求項1又は2に記載の癌免疫増強のための組成物。
- 前記癌免疫が、固形癌の増殖を抑制することを含む請求項1又は2に記載の組成物。
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WO2021200259A1 (ja) | 2020-03-30 | 2021-10-07 | 一丸ファルコス株式会社 | Vipr2アンタゴニストペプチド |
Non-Patent Citations (4)
Title |
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FNU, T.P. et al.,Inhibition of Vasoactive Intestinal Peptide Signaling with More Potent Inhibitors Augments T-Cell Ac,Blood,2021年11月,Vol.136 Suppl.1,p.1868-1870 |
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Also Published As
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WO2023190812A9 (ja) | 2023-11-23 |
WO2023190812A1 (ja) | 2023-10-05 |
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