JP7409644B2 - コウジ酸非生産生物によるコウジ酸の生産 - Google Patents
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Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
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Description
コウジ酸非生産生物(ただし、ヒトを除く。)において、
以下の(a)~(d);
(a)配列番号1で表される塩基配列を有するDNA
(b)配列番号1で表される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列を有し、コウジ酸生産量を増大させるタンパク質をコードするDNA
(c)配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するタンパク質をコードするDNA
(d)配列番号2で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有し、コウジ酸生産量を増大させるタンパク質をコードするDNA
からなる群から選択される少なくとも1種のDNAを発現させてコウジ酸を生産する工程、を備える、方法。
[2]前記コウジ酸非生産生物は、Aspergillus属菌及びPenicillium 属菌以外の生物である、[1]に記載の方法。
[3]前記コウジ酸非生産生物は、原核生物、Aspergillus 属菌及び Penicillium 属菌以外の真核微生物、植物及び動物からなる群から選択される少なくとも1種である、[1]又は[2]に記載の方法。
[4]遺伝的改変生物であって、
コウジ酸非生産生物(ただし、ヒトを除く。)において、
以下の(a)~(d);
(a)配列番号1で表される塩基配列を有するDNA
(b)配列番号1で表される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列を有し、コウジ酸生産量を増大させるタンパク質をコードするDNA
(c)配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するタンパク質をコードするDNA
(d)配列番号2で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有し、コウジ酸生産量を増大させるタンパク質をコードするDNA
からなる群から選択される少なくとも1種のDNAを発現可能に保持する、生物。
[5]前記コウジ酸非生産生物は、原核生物、Aspergillus 属菌及び Penicillium 属菌以外の真核微生物、植物及び動物からなる群から選択される少なくとも1種である、[4]に記載の生物。
[6]機能の付与方法であって、
前記機能は、コウジ酸非生産生物(ヒトを除く。)におけるコウジ酸生産能であり、
前記コウジ酸非生産生物に、
以下の(a)~(d);
(a)配列番号1で表される塩基配列を有するDNA
(b)配列番号1で表される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列を有し、コウジ酸生産量を増大させるタンパク質をコードするDNA
(c)配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するタンパク質をコードするDNA
(d)配列番号2で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有し、コウジ酸生産量を増大させるタンパク質をコードするDNA
からなる群から選択される少なくとも1種のDNAを導入する工程、
を備える、方法。
[7]機能付与剤であって、
前記機能は、コウジ酸非生産生物(ヒトを除く。)におけるコウジ酸生産能であり、
以下の(a)~(d);
(a)配列番号1で表される塩基配列を有するDNA
(b)配列番号1で表される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列を有し、コウジ酸生産量を増大させるタンパク質をコードするDNA
(c)配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するタンパク質をコードするDNA
(d)配列番号2で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有し、コウジ酸生産量を増大させるタンパク質をコードするDNA
を、前記コウジ酸非生産生物において作動可能なプロモーターの制御下に発現可能に備える、付与剤。
本明細書に開示されるコウジ酸の生産方法(以下、単に、本生産方法ともいう。)は、所定の態様に人工的に改変されたコウジ酸非生産生物(ただし、ヒトを除く。)において、AO136タンパク質をコードするDNA又はこれと同等のDNA(以下、これらのDNAをまとめて本DNAともいう。)からなる群から選択される少なくとも1種を発現させてコウジ酸を生産する工程を備えることができる。
本明細書に開示される人工的改変生物は、コウジ酸非生産生物(ただし、ヒトを除く。)において、本DNAからなる群から選択される少なくとも1種のDNAを発現可能に保持することができる。すなわち、この人工的改変生物は、上記した本生物である。本DNAは、染色体に対して組み込まれて複製可能に設けてもよいし、染色体外において一過的発現するように保持されてもよい。
RNeasy Plant Mini Kit (QIAGEN) を用いて、ACM培地 (0.2%maltextract,0.1%peptone,0.2%D-glucose)で生育させたA. oryzae RIB40 株からRNAを抽出し、PrimeScriptTM 1st cDNA Synthesis Kit (TaKaRa)によりRNAを逆転写することでcDNAを得た。合成したcDNAを鋳型として、プライマーA (5’-CTTGAGCAGACATCACAATGCGTGTCGCGACACAGCT-3’)(配列番号3), プライマーB (5’-CTATGTTTCACTAGTGACTGCAAACGGTGGAGGTGGAGGT-3’) (配列番号4)を用いてPCRすることで、AO136(AO090113000136)遺伝子を増幅した。アガロースゲル電気泳動により、PCR 産物を泳動後、目的遺伝子断片を切り出し、UltraClean(登録商標) 15DNAPurification Kit(MO BIO) により、アガロースゲルからDNAを抽出、精製した。GAPDH(gapA)プロモーターとタカアミラーゼ(taaG2)ターミネーターを挿入した pBSpyrG ベクターに NEBuilder (New England Biolabs Japan) を用いて連結し、AO136発現用プラスミド(pBSpyrGAO136) を構築した(図1)。
A.oryzae野生株(AoWT)、A.nidulans野生株(AnWT)、A.nidulansAO136高発現株(An-AO136株)を,コウジ酸検出用寒天培地(1mMFeCl3を含むCD寒天培地(0.25%yeast extract,0.1%KH2PO4,0.05%MgSO4-7H2O,10%D-glucose))にて固体培養した。結果を図2に示す。
An-AO136株の菌体をバッファーA(10mMHEPES-NaOH(pH7.5),150mMNaCl,0.2% Triton-X)に懸濁し、液体窒素を用いて凍結破砕した。破砕後、サンプルを遠心分離しフィルター(0.22μm)に通すことで、不溶性のものを除去した。その後リコンビナントAO136を抗FLAGM2抗体アフィニティーゲルに吸着させ、バッファーAで三回洗浄し、150ng/μlの3xFLAGペプチドを含むバッファーAで溶出することでリコンビナントAO136を精製しSDS-PAGEに供した。結果を、図3に示す。
An-AO136株とBPU1株(AnWT株)を、コウジ酸検出用寒天培地にて37℃で7日間静置培養した。また、MMG液体培地(0.05%KCl,0.05%MgSO4-7H2O,0.15%KH2PO4,0.6%NaNO3,1%D-glucose,0.2% Hunter’sTraceelements,0.1%NaOH)を用いて37℃、200rpmで培養した。
コウジ酸生産生物であるA.oryzae野生株からRNAを抽出し、逆転写することでcDNAを得た。合成したcDNAを鋳型として、プライマーC(5’-GATTTCACATATGTCCATGGGCGGCCGCCGTGTCGCGACACAGCTAAG-3’)(配列番号5), プライマーD(5’-CGGATCCGTCGACGATATCGCGGCCGCTTAGTTTGCAGTCACTAGTG-3’)(配列番号6)を用いてPCRすることで、AO136を増幅した。アガロースゲル電気泳動により、PCR産物を泳動後、目的遺伝子断片を切り出し、UltraClean(登録商標)15DNAPurification Kit (MO BIO)により、アガロースゲルからDNAを抽出、精製した。増幅したAO136を、大腸菌タンパク質発現用のpMAL-c5xベクターにNEBuilderを用いて連結し、図6に示す、AO136発現用プラスミド(pMALAO136)を構築した。これを大腸菌BL21CodonPlus株に形質転換することで、AO136発現大腸菌(Ec-AO136株)とした。
(AO136遺伝子を発現したシロイヌナズナ株の作製)
pMALAO136 ベクターを鋳型として、プライマーE(5’-CACCATGCGTGTCGCGACACAGCTAA-3’)(配列番号7), プライマーF(5’-GTTTGCAGTCACTAGTGAAACATAGGTCTG-3’)(配列番号8)を用いてPCRすることで、AO136を増幅した。増幅したAO136を、pENTRTM/D-TOPO(R) (invitrogen) にクローニングした。pENTRTM/D-TOPO(R)にクローニングされたAO136 をシロイヌナズナタンパク質発現用の pGWB402Ω ベクターに、Gateway LR clonaseII (Invitrogen)を用いた相同組換えを行い、AO136植物発現用プラスミド (AO136/pGWB402Ω)を構築した。これを Agrobacterium tumefaciens C58C1 (pMP90) 株に導入し、AO136/pGWB402Ωを保持する Agrobacterium をFloral Dip法により、シロイヌナズナ(Arabidopsis thaliana (L.) Heynhold, Col-0株)に形質転換することで、AO136発現シロイヌナズナ(At-AO136株)を作製した。
シスメックス株式会社の ProCube サービス(http://procube.sysmex.co.jp/service/detail/)を利用して、AO136発現カイコ(Bm-AO136株)を作製した。50%メタノール溶液を用いて破砕したカイコの抽出液を凍結乾燥、誘導体化後、GC-MS分析に供した。結果を、合わせて図9に示す。
図9に示すように、それぞれの生体から代謝物を抽出し凍結乾燥、誘導体化後、GC-MS分析に供したところ、同様にコウジ酸が検出されたことから、シロイヌナズナ、カイコでもコウジ酸が生産されたことが明らかになった。
Claims (7)
- コウジ酸の生産方法であって、
以下の(a)~(d);
(a)配列番号1で表される塩基配列を含むDNA
(b)配列番号1で表される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列を含み、コウジ酸生産量を増大させるタンパク質をコードするDNA
(c)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含みタンパク質をコードするDNA
(d)配列番号2で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有し、コウジ酸生産量を増大させるタンパク質をコードするDNA
のいずれのDNAも備えていないコウジ酸非生産生物(ただし、ヒトを除く。)において、
前記(a)~(d)からなる群から選択される少なくとも1種のDNAを導入し発現させてコウジ酸を生産する工程、
を備える、方法。 - 前記コウジ酸非生産生物は、Aspergillus属菌及びPenicillium属菌以外の生物である、請求項1に記載の方法。
- 前記コウジ酸非生産生物は、原核生物、Aspergillus属菌及びPenicillium属菌以外の真核微生物、植物及び動物からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項1又は2に記載の方法。
- 遺伝的改変生物であって、
以下の(a)~(d);
(a)配列番号1で表される塩基配列を含むDNA
(b)配列番号1で表される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列を含み、コウジ酸生産量を増大させるタンパク質をコードするDNA
(c)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含みタンパク質をコードするDNA
(d)配列番号2で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有し、コウジ酸生産量を増大させるタンパク質をコードするDNA
のいずれのDNAも備えていないコウジ酸非生産生物(ただし、ヒトを除く。)において、
前記(a)~(d)からなる群から選択される少なくとも1種のDNAを発現可能に保持してコウジ酸生産能が付与された、生物。 - 前記コウジ酸非生産生物は、原核生物、Aspergillus属菌及びPenicillium属菌以外の真核微生物、植物及び動物からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項4に記載の生物。
- 機能の付与方法であって、
前記機能は、コウジ酸非生産生物(ヒトを除く。)におけるコウジ酸生産能であり、
前記コウジ酸非生産生物は、
以下の(a)~(d);
(a)配列番号1で表される塩基配列を含むDNA
(b)配列番号1で表される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列を含み、コウジ酸生産量を増大させるタンパク質をコードするDNA
(c)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含みタンパク質をコードするDNA
(d)配列番号2で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有し、コウジ酸生産量を増大させるタンパク質をコードするDNA
のいずれのDNAも備えていないコウジ酸非生産生物であり、
前記コウジ酸非生産生物に、前記(a)~(d)からなる群から選択される少なくとも1種のDNAを導入する工程、
を備える、方法。 - 機能付与剤であって、
前記機能は、コウジ酸非生産生物(ヒトを除く。)におけるコウジ酸生産能であり、
前記コウジ酸非生産生物は、
以下の(a)~(d);
(a)配列番号1で表される塩基配列を含むDNA
(b)配列番号1で表される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列を含み、コウジ酸生産量を増大させるタンパク質をコードするDNA
(c)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含みタンパク質をコードするDNA
(d)配列番号2で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有し、コウジ酸生産量を増大させるタンパク質をコードするDNA
のいずれのDNAも備えていないコウジ酸非生産生物であり、
前記(a)~(d)からなる群から選択される少なくとも1種のDNAを、前記コウジ酸非生産生物において作動可能なプロモーターの制御下に発現可能に備える、付与剤。
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---|---|---|---|---|
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生物工学,2012年,Vol.90, No.6,pp.298-301 |
醸協,2017年,Vol.112, No.1,pp.9-14 |
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