JP7399996B2 - メタ-ヨードベンジルグアニジン及びその前駆体の調製物 - Google Patents
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Description
量体を含むポリマーの精製方法を開発しており、該方法は、式(I)の単量体を含む精製されたポリマー中の浸出性スズを含有する副生成物の濃度を最小化する。
調製物、及びそれらを提供するための技術を提供する。
(a)メタ-ヨードベンジルグアニジン(MIBG):
(b)薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと
を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む方法が提供される。
特定の放射標識ハロ芳香族化合物が、核医学において有用であることが判っている。例えば、MIBGは診断薬または治療薬として使用するために、ヨウ素で放射標識することができる。特に、放射標識MIBGはMIBGスキャンと呼ばれるシンチグラフィー法で用いられる。異なる用途に対して異なるヨウ素放射性同位体を用いてMIBGを標識する。例えば、ヨウ素-123(例えば、AdreView(登録商標)イオベングアンI-
123)は、一般的に画像診断目的(例えば、心臓または腫瘍の画像診断用)に用いられ、ヨウ素-131(例えば、Azedra(登録商標)イオベングアンI-131)はよ
り長寿命で且つより高い放射強度を与え、一般的には治療用途(例えば、腫瘍の治療におけるような、組織破壊が所望される場合)に用いられるが、造影剤として用いることもできる。イオベングアンはアドレナリン作動性組織に局在化し、したがって、例えば、褐色細胞腫、傍神経節腫、神経芽細胞腫及び/または他の神経内分泌腫瘍などの腫瘍を標的とするために用いることができる。
同位体標識イオベングアンを高収率で生成させるための努力により、放射性ヨウ化物と容易に交換するために十分な反応性を有する有機スズ前駆体を使用するに至った。例えば、米国特許第5,565,185号は、以下のスキーム1に示す式(II)の低分子トリアルキルアリールスズ前駆体のヨード脱スタニル化(iododestannylation)によるMIBGの放射標識化プロセスを開示する。しかしながら、このプロセスは、スズを含有する副生成物が生成し、これらが放射標識MIBGと共に溶液中に浸出するために非実用的である。これらの有毒なスズ含有汚染物質は放射標識MIBGから分離することが困難である。
いてはI-131などの放射性ヨウ素で標識されたMIBG)の改良された調製物が必要
とされているとの洞察を提供する。
議論したように、本出願人らは、例えば大学特許に記載されるものを始めとする先行技術に従って製造される式(I)の単量体を含むポリマーの調製物は、一般に許容できない濃度の浸出性スズで汚染されていること、更には、かかる濃度は一般的に経時的に増加することを見出した。本明細書に記載されるように、本出願人らは、大学特許に記載される反応の一部を改変し、更に、式(I)の単量体を含むポリマーの調製物中の浸出性スズの濃度を効果的に低減し、且つ得られるMIBG治療薬及び該治療薬を含む医薬組成物中の浸出性スズの濃度を効果的に低減する精製プロトコル及び保存条件を開発した。
物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機及び有機の酸ならびに塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸を用いて、あるいはイオン交換などの当技術分野で用いられる他の方法を用いることによって生成させたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
本明細書で提供される技術は、浸出性スズの濃度が低いポリマー調製物の調製及び/または維持を可能にする。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物は、例えば、大学特許に記載されるものを始めとする従来技術を用いて確実に得られる組成物と比較して、低い浸出性スズの濃度を有する。
施形態において、浸出性スズを含有する副生成物は500ダルトン未満の分子量を有する。いくつかの実施形態において、浸出性スズを含有する副生成物の少なくとも一部はジ-ブチル-スズを含有する置換基を含む。
米国特許第7,658,910号のもの)が経時的に浸出性スズの濃度を生じるよりも、有意により生じ難い及び/またはより低い速度で生じる。
実施形態において、提供されるポリマー調製物は、相対湿度が約60%である空気下で、上記の温度のいずれか1または任意の2の間の温度で約6ヶ月~約1年間、または約1年間保存される。いくつかの実施形態において、提供されるポリマー調製物は、相対湿度が約75%である空気下で、上記の温度のいずれか1または任意の2の間の温度で約6ヶ月~約1年間、または約1年間保存される。
本出願人らは、式(I)の単量体を含むポリマー及び/またはスズを含有するその合成
前駆体を空気及び/またはO2に暴露することで、該ポリマー由来のスズ含有フラグメントが分解し、ポリマー調製物中の浸出性スズの濃度が上昇し得ることを見出している。この知見により、特定の先行の調製技術に関する問題の原因の特定が実現する。
本出願人らは更に、式(I)の単量体を含むポリマー、及び/またはスズを含有するその合成前駆体を水分に暴露することで、該ポリマー由来のスズ含有フラグメントが分解し、ポリマー調製物中の浸出性スズの濃度が上昇し得ることを見出している。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、含有する水が、例えば当該調製物中のポリマーの重量%に対して、2.0重量%未満であるポリマー調製物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、含有する水が、例えば当該調製物中のポリマーの重量%に対して、1.5重量%未満、約1.4重量%未満、約1.3重量%未満、約1.2重量%未満、約1.1重量%未満、約1.0重量%未満、約0.9重量%未満、約0.8重量%未満、約0.7重量%未満、約0.6重量%未満、約0.5重量%未満、約0.4重量%未満、約0.3重量%未満、約0.2重量%未満、または約0.1重量%未満、もしくは約0.05重量%未満であるポリマー調製物を提供する。
本出願人らはまた、式(I)の単量体を含む上記ポリマー、及びスズを含有するその前駆体を有機溶媒(例えば、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ヘキサン、アセトン、トルエンまたはアセトニトリル)に暴露することで、該ポリマー由来のスズ含有フラグメントが分解し、浸出性スズの濃度が上昇し得ることも見出している。いくつかの実施形態において、式(I)の単量体を含む上記ポリマーを含む上記調製物の含有する有機溶媒は、例えば当該調製物中のポリマーの重量%に対して、約0.5重量%未満である。いくつかの実施形態において、上記調製物が含む有機溶媒は、例えば当該調製物中のポリマーの重量%に対して、約0.4重量%未満、約0.3重量%未満、約0.2重量%未満、約0.1重量%未満である。
本開示において提供される洞察及び技術によって、実質的に純粋なポリマー調製物の製造及び/または維持が可能になり、従って、実質的に純粋なポリマー調製物が提供される。
度を上回った状態を維持するとの点で、長期間安定な純粋なポリマー調製物を提供する。
.5重量%未満であるポリマー調製物を提供する。いくつかの実施形態において、上記最大濃度は、約0.4%、0.3%、0.2%、0.1%であるかまたはそれよりも低い。
本明細書に記載のように、本出願人らは、式(I)の単量体を含むポリマー、及び/またはスズを含有するその合成前駆体を空気、O2、水分、有機溶媒及び/または周囲温度もしくは高温に暴露することで、該ポリマー由来のスズ含有フラグメントが分解し、ポリマー調製物中の浸出性スズの濃度が上昇し得ることを見出している。とりわけ、本出願人らは、かかる分解を最小限に抑える条件下でポリマー調製物を維持するための戦略を開発した。
III型ソーダ石灰ガラス製である。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは緑色または褐色などに着色されている。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは、約0.1mL~1.0mL、1.0mL~2.0mL、2.0mL~5.0mL、5.0mL~10.0mL、10.0mL~20.0mL、20.0mL~30.0mL、20.0mL~40.0mL、40.0mL~50.0mL、またはそれを越える容積を有する。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは約2.0mLの容積を有する。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは約10~50mmの高さを有する。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは約30~40mmの高さを有する。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは、約35mmの高さを有していてもよい。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは約5~10mmの内径を有する。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは約7~8mmの内径有する。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは、5~25mmの外径を有する。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは約10~20mmの外径を有する。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは約12~13mmの外径を有する。いくつかの実施形態において、上記ガラスバイアルは約16mmの外径を有する。
構造を有する単量体、またはその薬学的に許容される塩の最小のパーセンテージに関する安定性を維持する。いくつか実施形態において、かかるパーセンテージは、少なくとも96%、96%、97%、98%、99%、99.5%であるか、またはそれを越える。
130ppm未満、約120ppm未満、約110ppm未満、約100ppm未満、約90ppm未満、約80ppm未満、約70ppm未満、約60ppm未満、約50ppm未満、約40ppm未満、約30ppm未満、約20ppm未満、約10ppm未満、約5ppm未満であるか、またはそれよりも低い。
本発明は、とりわけ、例えば、MIBG組成物、及び式(VI):
イオン)が挙げられるが、これらに限定はされない。
式(VI):
物、すなわち、式(I)の単量体を含むポリマーの調製物にハロゲンイオンの放射性同位体を接触させることよって生成する。
クルをいう。本発明の医薬組成物において用いることができる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらの限定はされない。
特定の実施形態において、本発明に従って提供されるポリマー調製物は、以下に示すスキーム2の合成方法に従って調製される。
において、NaBH4による還元の水系での後処理に続いて、粗製二水素化ジ-n-ブチルスズの蒸留による精製が行われる。
、減圧、加熱及び減圧における窒素ガス下での保存を含む多段階精製プロトコルを提供及び/または利用し、式(I)の単量体を含むポリマーの純度及び安定性を大幅に改善し、その結果、浸出性スズが0ppm~150ppmの濃度に最小化されることが明らかになった。
上記ポリマーまたはその薬学的に許容される塩を含む調製物を溶媒に接触させ、次いで実質的に全ての上記溶媒を除去して、上記ポリマーまたはその薬学的に許容される塩を含む、溶媒を枯渇させた物質を生成させることによって、上記調製物を溶媒処理するステップと
上記溶媒を枯渇させた物質を減圧、及び約30℃~約50℃の範囲内の温度に晒すステップと
を含み、
上記晒すことが、存在する浸出性スズが約150ppm以下となるように、したがって、上記ポリマー、またはその薬学的に許容される塩の精製された組成物が生成するようにするために十分な条件下で及びかかる時間行われる上記方法が提供される。
で当該溶媒が実質的に除去される。いくつかの実施形態において、上記調製物は更に、1サイクルの30℃~50℃の熱及び/または減圧に晒される。いくつかの実施形態において、上記調製物は更に、1~10サイクルの30℃~50℃の熱及び/または減圧に晒される。
いて、上記調製物は上記の温度範囲のいずれかで1~2週間加熱される。
いくつかの態様において、
(a)メタ-ヨードベンジルグアニジン(MIBG):
(b)薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと
を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む方法が提供される。
二塩化ジ-n-ブチルスズ(25.0g、1.0当量)を周囲温度でジエチルエーテル(1.65容量)に溶解して溶液を形成した。別途にジエチルエーテル溶液中の1Mの水素化アルミニウムリチウム(1.0当量)とジエチルエーテル(2.48容量)との溶液を調製し、23℃以下で60分間かけて添加し、続いて34~35℃で17時間40分還流した。次いで、ヒドロキノン(0.023当量)を仕込み、25℃以下で精製水を滴下によって添加することにより反応をゆっくりとクエンチした。酒石酸カリウム四水和物(0.95当量)の精製水(3.31容量)溶液を調製し、上記懸濁液に周囲温度で仕込み、続いて23℃で1時間撹拌した。副生物の大きな塊が存在する灰色の二相の「スラッジ」が生成した。TLC分析が、反応が完了したことを示した(90:10のシクロヘキサン:酢酸エチル溶離液)。上記水性スラッジのジエチルエーテル抽出は、相分離が不良であり、且つ容器からの排出中に出口弁の閉塞があり、問題が多かった。硫酸マグネシウム上で乾燥し、洗浄し、濃縮した後に、17.4g(収率90%)の粗製二水素化ジ-n-ブチルスズを得た。これを高真空蒸留により精製した。二水素化ジ-n-ブチルスズを5~12ミリバール、約56~74℃の間で、無色油状物として約65%の収率で回収した。この反応は主として後処理が困難であることに起因して安定とはいえず、スケールアップが困難であろうことが判明した。
以下のNaBH4を用いた還元はA.G. Hernan et al., Journal of Organometallic Chemistry, 691, (2006), pp 1466-1475によって記述される方法から適合化を行った。
無色油状物として得た(6g、収率85%)。1H NMRによって二水素化ジ-n-ブチルスズが生成したことを確認した。高純度の二水素化ジ-n-ブチルスズを確実に生成させるために蒸留による精製を追加した。
遊離塩基の調製:3-ブロモベンジルアミン塩酸塩(1.0当量)を周囲温度で精製水(15.8容量)に溶解した。別途に水酸化ナトリウム(1.05当量)を精製水(0.83容量)に溶解し、周囲温度で上記溶液に添加し、30分間攪拌した。遊離塩基を3×5.0容量のジクロロメタン洗浄液を用いて抽出し、これを硫酸マグネシウム上で脱水し、その後ろ過によりこの脱水剤を除去し、続いて35~40℃でロータリーエバポレータによって濃縮乾固した。3-ブロモベンジルアミン遊離塩基を黄色/橙色の油状物として収率約100%で得た。
3,4-ジビニルベンゼンを、このプロセスで使用する前に、シリカゲルカラムを用いて精製してラジカルスカベンジャを除去した。周囲温度で二塩化ジ-n-ブチルスズ(0.97当量)をろ過したジビニルベンゼン(1.23当量)に溶解し、次いで<10℃に冷却した。次いで二水素化ジ-n-ブチルスズ(1.0当量)をこの反応混合物に仕込み、続いてろ過したジビニルベンゼン(1.18当量)及びAIBN(0.040当量)を添加した。冷却を除去し、溶液を<30℃で14~18時間撹拌して単量体I-4を生成
させた。
フラスコに、1-(3-ブロモベンジル)2,2,5,5-テトラメチル-1,2,5-アザジシロリジン(1.06当量)、続いてテトラヒドロフラン(8.75容量)を仕込み、この溶液を<-65℃に冷却した。2.5Mのn-ブチルリチウム(1.06当量)ヘキサン溶液を30分間かけて添加した。単量体I-7を含むポリマーを固体のまま一
度に添加し、その後、この反応混合物を<-65℃で7~9時間撹拌し、次いで1~2時間で室温まで自然に加温した。メタノールを加え、続いて1MのHCl(水溶液)を添加してpHを4~5に調節した。次いで、単量体I-10を含むポリマーを遠心分離によって回収した。液体をデカントし、単量体I-10を含むポリマーを、順次、メタノール(4×6.25容量)、メタノール/水(1:1)(2×6.25容量)、メタノール(4×6.25容量)で洗浄し、次いで真空乾燥器中で乾燥して、単量体I-10を含むポリマーを82%の収率で得た。
トルエン(8.6容量)をフラスコに仕込み、54~56℃に加熱した。単量体I-10を含むポリマー(1.0当量)を添加し、続いてシアナミド(9.13当量)及びトリエチルアミン(0.018当量)を添加した。この反応混合物を54~56℃で24~26時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。単量体(Ib)を含むポリマーを遠心分離によって単離し、順次、アセトニトリル(4×4.7容量)、メタノール(4×4.7容量)及びアセトニトリル(2×4.7容量)で洗浄した。単離したポリマーを周囲温度の真空乾燥器中で乾燥した。
ステップ1:単量体(Ia)の塩酸塩を含むポリマーの対イオン交換を、70%エタノール水溶液中の1Mの酢酸ナトリウム溶液中でスラリー化し、続いて遠心分離(9×4.3容量)することによって実現した。
単量体(Ib)を含むポリマー中の浸出性スズの濃度を以下の表に概要を示す一般的な分析方法に従って測定した。
表1 装置、器具、物質及び試薬
1.乳棒及び乳鉢を用いて、以下を秤量するのに十分な薬物を微粉に摩砕する。
2.清浄なテフロン(登録商標)製50ml遠沈管中で約40mgの薬物物質を精秤する。
3.10.0mlの5%エタノールを加える。
4.低速で1時間振とうする。
5.0.45μmのPTFEフィルタを通してHDPE瓶中にろ過する。2%硝酸1滴を上記試料に添加する。
6.上記試料の代わりにUHQ水を用いて上記のステップを通して進めることにより、試料と共にメソッドブランク液を調製する。メソッドブランク液と試料を単一で調製する。6日間の使用期限にて周囲温度で保存する。
表5 装置パラメータ:ICP-MS装置は、一例として、以下のパラメータを用いて設定される
1.(表5~7)及び装置の標準作業手順書(SOP)に掲載されるパラメータに従ってICP-MSを設定する。
2.チューニング溶液を用いてチューニングを実施する。ICP-MSをチューニングして、表6に指定される所望の分解能、感度、酸化物比及び二価帯電比を得る。150ppmのスズ標準液を用いてP/Aファクターを行う。
3.上記の節及び試料調製ステップに従って、標準液及び試料溶液を調製する。
4.75μLのインジウム内部標準液を7.5mlのろ過した試料に添加して混合する。自動サンプラーに試料及び標準液を装填する。
5.較正ブランク液と50ppm標準液を用いて装置を較正する。
6.較正が完了した後、試料としてブランク液を測定する。ブランク液はLOQ(表8)未満の読取値となる必要がある。ブランク液が規格範囲外になる場合には、分析を続行する前に原因を調査して問題を修正する。
7.ブランク液を測定した後に較正確認用標準液を試料として測定する。確認用標準液は50ppm±5ppmの読取値となる必要があり、3回の繰返しでの装置の読取値の間のRSDは4%未満である必要がある。確認用標準液が規格範囲外になる場合には、分析を続行する前に原因を調査して問題を修正する。
8.メソッドブランク液を分析する。メソッドブランク液がLOQ(表8)よりも小さい読取値となる場合が最善である。メソッドブランク液がこれらの値を超えてはいるが、試料中の元素濃度がメソッドブランク液濃度の10倍を超えているか、またはLOQよりも小さい場合、当該試料は調製したものをそのまま測定することができる。試料中の元素濃度がメソッドブランク液濃度の10倍未満、但しLOQを超える場合は、ブランク液及び試料の両方を再調製する。清浄なブランク液を得るために必要ないずれかのステップを実行する。
9.試料を分析する。試料は、線形範囲内に入るように、必要に応じて更に希釈してもよい。検証中に確認される線形範囲の上限は5000μg/Lである。全ての希釈液に対する酸強度、及び全ての希釈液中の20μg/Lのインジウムの合計内部標準濃度を維持する。
10.10試料毎の後、または全試料が終了した時点のいずれか早い方で、50ppmの較正標準液及びブランク液を分析する。50ppmの標準液及びブランク液を測定する前に10を越える試料を測定しないこと。50ppmの標準液は50ppm±5ppmの読取値となる必要があり、3回の繰返しでの装置の読取値の間のRSDは<4%である必要があり、ブランク液はLOQ未満の読取値となる必要がある。50ppmの標準液またはブランク液が規格範囲外になる場合には、装置を再較正し、最後に許容範囲を示した標準液及びブランク液の時点以降に分析した全ての試料を再度測定する必要がある。
11.分析終了時に50ppmの標準液及びブランク液を分析する。50ppmの標準液は50ppm±5ppmの読取値となる必要があり、3回の繰返しでの装置の読取値の間のRSDは<4%である必要があり、ブランク液はLOQ未満の読取値となる必要がある。50ppmの標準液またはブランク液が規格範囲外になる場合には、装置を再較正し、最後に許容範囲を示した標準液及びブランク液の時点以降に分析した全ての試料を再度測定する必要がある。
12.装置を標準作業手順書(SOP)に従って待機状態にする。
表9 分析-以下の代表的な注入シーケンスを実施
例8:米国特許第7,658,910号に開示される方法に従って調製された単量体(Ib)の組成物を含むポリマーの試料中の浸出性スズ濃度の比較分析
表11 ICP-MSによる浸出性スズ
ていたことを示す。この分析は更に、水分、O2及び/または周囲温度及び高温への曝露に起因して、浸出性スズの濃度が経時的に増加したことを示している。
例9:例1~6の方法に従って調製された単量体(Ib)の組成物を含むポリマーの試料中の浸出性スズ濃度の分析
表12 ICP-MSによる浸出性スズ
上記の分析は、例1~6の本方法に従って調製したポリマー(Ib)中に存在する浸出性スズの濃度は、広範な期間に対して低かった(例えば、7.9~19ppm)ことを示す。
例10:オーブン電量カール・フィッシャー滴定による水分含有量の測定のための分析方法
表13 装置、器具、物質及び試薬
表19a 水分含有量
表20a 装置、器具、物質及び試薬(選択肢A)
表28 残留溶媒
4530ppmのエタノールを有する非GMPロットAを、減圧下、窒素気流下で再乾燥に供し、156ppmのエタノールを有する非GMPロットBに転換させた。
例14:単量体(Ib)を含むポリマー由来の純度、不純物及び浸出性分解生成物の測定のためのHPLC分析方法
表29 装置、器具、物質及び試薬
純度、不純物及び浸出性分解生成物の測定
表35a 時間=0月におけるポリマー(Ib)中の純度、不純物及び浸出性分解生成物
イオベングアンを(Ultratrace(登録商標))単量体(Ib)を含むポリマーから調製し、ここで、該ポリマーは例1~6の方法に従って調製した。以下の表36に記載するように、イオベングアンを製剤してバイアルに封入した。
表36 イオベングアン製剤
目的-第1の目的:
約3ヶ月間隔で投与された2回の、それぞれ500mCi(または体重62.5kg以下の治験被験者に対して8mCi/kg)の治療線量のUltratrace イオベングアンI 131の結果、少なくとも6ヶ月または2サイクルの間に、全ての降圧剤が少なくとも50%低減された(中止を含む)被験者の割合を判定すること。
目的-第2の目的:
・正常な臓器へのヒト放射線吸収線量推定を始めとする、悪性褐色細胞腫/傍神経節腫の被験者におけるUltratrace イオベングアンI 131の安全性を評価すること。
・RECIST基準によって、完全奏功(CR)または部分奏功(PR)の全体としての腫瘍の奏功がある被験者の割合を評価すること。
・RECIST基準によって、CR、PRまたはMR(中程度の奏功、すなわち、標的病変の最長径の合計が15~30%減少し、非標的において進行性疾患[PD]の証左が見られないこと)の全体としての腫瘍の奏功がある被験者の割合を評価すること。
・ソロウェイ・スケール(Soloway Scale)により骨病変の状態を評価すること。
・褐色細胞腫/傍神経節腫に関連する、24時間の尿及び他の血清/血漿腫瘍マーカーにおける腫瘍マーカーの奏功を評価すること。
・治療後に、EORTC QLQ-C30の質問票により、全体的な生活の質のベースラインからの変化を記述すること。
・治療後に、国立衛生研究所(NIH)の褐色細胞腫及び傍神経節腫の生活の質ならびに症状の質問票を用いて、症状のベースラインからの変化を記述すること。
・鎮痛剤(analgesics)及び鎮痛薬(pain medications)の使用の変化を評価すること。
・治療後に、カルノフスキー・パフォーマンス・ステータスを記述すること。
・治療後5年間までの全体の生存を評価すること。
本治験は多施設、非盲検、単一群治験である。各500mCi(または体重62.5kg以下の被験者に対して8mCi/kg)の治療線量の2回のUltratrace イオベングアンI 131を与えた58名の被験者が、効能及び安全性について評価を受けることとなることを確保するために、約75名の被験者を登録することとなることが見込まれる。1回目の治療線量の投与に先立って、被験者は画像診断線量(3mCi~6mCi)のUltratrace イオベングアンI 131を投与され、腫瘍結合活性を評価するため、ならびに正常な器官の分布を測定し、正常な器官への放射線量測定の算出を可能にするための、イオベングアンI 131によるシンチグラフィー・スキャンを受けることとなる。上記放射線量測定の検討結果が、調整を行うことが妥当であることを示す場合には、被験者に対する2回の治療線量を共に、同一の量で適宜に減量させることとなる。
T4及びTSH)の評価及び可能性のある口腔乾燥症の臨床評価を実施することとなる。腫瘍関連の徴候及び症状に必要な降圧剤、痛み及び他に対する薬剤の使用及び用量を、外来によること含めて継続的に記録することとなる。被験者が報告する生活の質の測定値を、EORTC QLQ-C30 v3及びNIHの褐色細胞腫及び傍神経節腫に関する生活の質ならびに症状の質問票を通じて得ることとなる。上記処置の頻度は処置の計画表中にまとめてある。
被験者は、インフォームドコンセントに署名した時点から1回目の治療線量のUltratrace イオベングアンI 131の12ヶ月後まで、治験のための訪問に参加することとなる。被験者はその後長期の経過観察に入り、1回目の治療線量後の5年間経過観察を維持することとなる。
選択基準
全ての被験者は:
1.書面によるインフォームドコンセント(及び18歳未満の被験者に対する同意書)を提出し、プロトコル要件を遵守すること
2.少なくとも12歳であること
3.組織学によってまたは他の支持するデータ(例えば、メタヨードベンジルグアニジン(MIBG)による異常な診断検査、または腫瘍マーカーの上昇)を用いて医師によって確認された、褐色細胞腫または傍神経節腫のいずれかの書面化された(診療記録)診断を有すること
4.褐色細胞腫の根治的手術を受けることができないこと
5.以前に褐色細胞腫/傍神経節腫の治療に失敗したか、または化学療法もしくは他の根治的療法の候補者ではないこと
6.1回目の治療線量に先立つ少なくとも30日間に、腫瘍関連高血圧に対する安定した降圧剤レジメンを受けるていること(安定した降圧剤レジメンとは、1回目の治療線量の前の30日において、降圧剤の追加または削除がなく、用いている降圧剤の1日の総用量または投与経路の変更もないことと定義される。)
7.CTまたはMRまたはイオベングアンI 131スキャンによる少なくとも1の腫瘍部位を有すること
8.明確なMIBG腫瘍結合活性を有すること
9.医師によって予見された少なくとも6ヶ月間の予想生存期間があること
を必要とする。
除外基準
次のいずれかの条件が認められる場合には、被験者は除外されることとなる:
1.FDG(データが利用可能である場合)陽性病変の内、MIBGに対して結合活性であるものが<50%である
2.妊娠中または授乳中の女性
3.治験への登録の3ヶ月以内のCTまたはMRスキャンによる活動的な中枢神経系(CNS)病変
4.ニューヨーク心臓協会クラスIVの心不全、症候性うっ血性心不全[別の医学的障害を伴うニューヨーク心臓協会クラスIV]、不安定狭心症、心臓不整脈
5.治験への登録の3ヶ月以内に骨髄毒性を生じる全身放射線療法を以前受けた、またはUltratrace イオベングアンI 131治験の有効な期間または経過観察期間中に更なる治療を必要とする(褐色細胞腫/傍神経節腫以外の)活動性悪性腫瘍を有する。(1回目の治療線量に先立つ3ヶ月以内でなければ、以前のイオベングアンI 131による治療は許容される)。
6.以前全身放射線療法を受けた
7.骨髄の>25%に外部ビーム放射線治療を受けた
8.治験への登録に先立つ30日以内に化学療法を受けたか、または更なる治療を必要とする(褐色細胞腫/傍神経節腫以外の)活動性悪性腫瘍を有する。
9.カルノフスキー・パフォーマンス・ステータスが<60である
10.血小板<80,000/μL
11.絶対好中球数(ANC)<1,200/μL
12.総ビリルビン>正常値の上限の1.5倍
13.AST/SGOTまたはALT/SGPT>正常値の上限の2.5倍
14.患者の病歴によりAIDSまたはHIV陽性と診断された。
15.活動性の慢性アルコール乱用、慢性肝疾患(肝転移を除く)、または肝炎(患者の病歴に記載されているHbsAg及び抗HCVの陽性検査によって検出されたA、BまたはC型肝炎)
16.Ultratrace イオベングアンI 131の排泄の遅延及び全身の線量増加の可能性があるため、腎機能不全/機能障害(<30mL/分のクレアチニン排出または<30mL/分の糸球体ろ過速度(GFR)によって定義される)
17.医学的介入を必要としているイオベングアンに対する既知のアレルギー
18.本治験への参加以前の30日以内に治験化合物及び/または医療機器による施術を受けた
19.腫瘍によるイオベングアンI 131の取込みを阻害する薬剤投与を受けている
20.任意の医学的状態または他の状況(すなわち、治験要件の遵守を制限するであろう、進行中もしくは活動性の感染症または精神病/社会的状況を含む、但しこれらに限定されない、制御されていない現在ある病気)。
21.治験実施者の意見により、被験者の安全または要件遵守を損なう可能性のある、または被験者が治験を順調に完結することを妨げることになるであろうその他の任意の状況。
各被験者に、当該被験者が放射線医学の開始基準を満たしているかどうかを確認するため、及び線量測定法を確立するために、3mCi~6mCiのUltratrace イ
オベングアンI 131(「画像診断線量」という。)を投与することとなる。次いで、開始基準を満たす全ての被験者は、治療線量(500mCiまたは試験体の体重が62.5kg以下の場合は8mCi/kg)のUltratrace イオベングアンI 131と呼ばれる治験製品の投与を受け、それに続いて、注入後7日以内に画像診断を受けることとなる。線量測定評価の結果によって妥当である場合には、2回の治療線量を等しく調整することとなる。少なくとも3ヶ月後に、被験者は2回目の治療線量の投与を受けることとなる。
ベースライン期間中に、(医学的状態またはアレルギーによってその使用が妨げられない限り)IV造影剤を用いた胸部、腹部及び骨盤のCTまたはMRスキャン及び骨スキャンを得て、疾患の程度を判定することとなる。それぞれの腎臓の腎臓容積の測定が必要となる。吸収線量を更に評価するために、他の臓器及び組織について解剖学的容積を測定してもよい。
本治験の第1の評価項目は、少なくとも6ヶ月または2サイクルのUltratrac
e イオベングアンI 131に対して、全ての降圧剤が少なくとも50%低減された(中止を含む)治験被験者の割合である。第1の評価項目は治験の完了または中止のどちらか早い方の時点で評価されることとなる。
評価項目-第2の評価項目:
・RECIST基準によるCRまたはPRの全体的な腫瘍の奏功のあった被験者の割合、・RECIST基準によるCR、PRまたはMR(中程度の奏功)の全体的な腫瘍の奏功のあった被験者の割合
・ソロウェイ・スケールによる骨病変の奏功
・褐色細胞腫/傍神経節腫に関連する、24時間の尿及び他の血清/血漿腫瘍マーカーにおける腫瘍マーカーの奏功
・高血圧の状況及び血圧の変化
・EORTC QLQ-C30マニュアルの推奨指針による生活の質
・NIHの褐色細胞腫及び傍神経節腫に関する生活の質ならびに症状の質問票によって評価した症状。
・鎮痛剤(analgesics)及び鎮痛薬(pain medications)の使用の変化
・登録日から如何なる原因であっても死亡した日までの時間として定義される全生存期間(OS)。OS時間は、確認がないまたは不明のときには、当該の被験者が生存していたことが判っている最後の日で打ち切られることとなる。
・検査値、身体検査またはバイタルサインの変化、及び治療下で発現する有害事象の発生により評価した安全性
・正常な器官に対するヒト放射線吸収線量推定
58名の被験者が2回の投与を受け、安全性及び効能について評価可能となることを確保するために、約75名の被験者を登録することとなることが予想される。本治験の片側対立仮説は、少なくとも6ヶ月または2サイクルに対して、全ての降圧剤が少なくとも50%低減される(中止を含む)被験者の割合は、当該割合が0.10である帰無仮説に対して、0.25であるというものである。治験実施計画書に適合した被験者集団中の58名の被験者の症例数は、α=0.025の片側有意水準及び0.90(90%)の検出力に基づくものであった。
式(I)の単量体を含むポリマーから調製されたMIBGを含む組成物中の浸出性スズ濃度を比較するための例示的な方法が提供される。かかるポリマーは、例えば、(a)米国特許第7,658,910号(比較的高濃度の浸出性スズを生じる)または(b)例1~6の方法(比較的低濃度の浸出性スズを生じる)に従って調製することができる。
1.範囲
この手順は、溶解、酸消化及びマイクロ波消化によって比較的透明な水溶液を与えるマトリクス中でのICP-MSによって検出可能な元素の測定に好適である。この方法はま
た、メタノール、エタノール及びDMSOなどの低炭素含有量の有機溶媒中で透明な溶液を与えるマトリクスにも適用される。
2.装置、機具、物質及び試薬
の混合物)のための装置設定
トーチを内径1.5mmに交換し、ISTD配管を取外し、針を1ppbのアジレント社チューニング溶液(水溶液)に入れ、プラズマを作動させてスタートアップのトーチ軸設定のみを行う。プラズマを停止し、待機の状態を待つ。ハードウェアウィンドウにおけるプラズマモードを有機溶媒に変更し、SC冷却を停止する(DMSOの場合のみ)。
・安定性を高めるために、全ての有機試料及び標準液に1~5%の酸を添加することを推奨する
・DMSOに対しては廃液配管を有機物とする必要がある。
・試料配管は、Tygon MH3(Glass Expansion社)または同等品を用いる必要がある。
・エタノール及びDMSOにはNiコーンを使用できる。但し、Ptコーンがより良好であり、より高い炭素含有量の溶媒にはPtコーンを用いる必要がある。
4.試薬の調製
5.1 一般的な考慮事項
分析者は、混合元素の標準液を用いる場合、例えば、銀は希塩酸溶液からは沈殿する等、当該標準液中の全ての元素に対して(当該元素が分析に必要であるかどうかにかかわらず)、最終的なマトリクスが適していることに注意を払う必要がある。
・較正ブランク液
・2種の較正標準液
・上記の節のとおり、独立した確認用標準液
・上記の節のとおり、報告/規格限度標準液。この標準液は較正標準液の1つとして用いてもよい(当該限度が高過ぎて分析に含めることができない場合は省略することができる
。)。
以下は、内部標準液を調製するための希釈スキームとして用いることができるが、精度に関して妥協のないものであれば、代替のスキームも許容される。
以下は、較正標準液を調製するための希釈スキームとして用いることができるが、精度に関して妥協のないものであれば、代替のスキームも許容される。以下の表に記載される原液標準溶液(二次混合標準液)を調製する。
50mLの遠沈管中の脱イオン水に酸を加えて、最終的な試料調製物中の濃度を一致させる。0.5mLの混合内部標準溶液を加え、水で容量まで希釈する。
0.05mLの二次混合標準液を50mLのプラスチック遠沈管に加える。較正ブランク液に対するのと同様の酸及び0.5mLの混合内部標準溶液を加える。容量まで希釈する。
0.50mLの二次混合標準液を50mLのプラスチック遠沈管に加える。較正ブラン
ク液に対するのと同様の酸及び0.5mLの混合内部標準溶液を加える。容量まで希釈する。
5.00mLの二次混合標準物質を50mLのプラスチック遠沈管に加える。較正ブランク液に対するのと同様の酸及び0.5mLの混合内部標準溶液を加える。容量まで希釈する。
上記較正標準液は、各分析用に新たに調製し、24時間を超えて保存しないことが必要である。注:水銀較正液は、装置内の洗い流し時間が長くなるため、10ppbを超えないことが推奨される。水銀を含有する較正溶液は1%塩酸を含有するマトリクスを必要とすることとなる。
独立したQC(IQC)標準液は別の原液から調製し、較正後に分析する必要がある。IQC標準液の結果は予想される(保証された)値の85~115%以内である必要がある。
0%~130%の範囲である必要がある。あるいは、オンライン内部標準添加を用いることができ、MassHunterが測定間の内部標準の偏差を監視することとなる。この偏差は70%~130%の範囲内である必要がある。
希酸(例えば10% HNO3)を用いて完全に溶解することができる場合には、消化は不要である。
一般的な注意事項:
・上記に詳述した試料調製技法は包括的な概要であることを意図し、有益であることが判っており、消化後に透明な水溶液を与えるのであれば、任意の酸の組み合わせを用いてもよい。
・ほとんどの用途では硝酸単独が好適であるが、パラジウム、銀、スズ、金及び白金には硝酸及び塩酸(逆王水として知られる8:2)が用いられる。溶解性が十分であるならば、これに代わる酸を用いることができる。
・消化が困難な物質(例えばプラスチック)については、過酸化水素1mLを硝酸に添加してもよい。
・水銀に関する溶液は、安定性と装置内での良好な洗い流し時間を確保するために、1%の塩酸を含有する最終的なマトリクスが必要である。
・ICP-MS分析用の最終的な試験溶液中の総無機固形分は0.3%を超えてはならない。
・消化試料溶液は1週間を超えて安定であると考えるべきではなく、消化原液の希釈は分析の当日に行うことが必要である。
スタートアップは装置の基本性能を最適化することとなる。スタートアップで実行される最適化は装置の基本性能に適用される。分析に特有の最適化は各バッチにおける自動チューニングによって実行される。
未知のマトリクス上での分析を行う場合、各元素の少なくとも2種の同位体を選択することが推奨される(可能であれば)。同位体に関するデータは以下の基準に基づいて報告する。
・多原子干渉及び等圧干渉がないこと
・最良のQCデータ
・最も豊富に存在すること
試薬/プロセスブランク液を、試料調製に用いる試薬のバックグラウンド濃度及び外部源からの汚染を評価するために、試料と同様の調製方法を用いて測定する。ブランク液濃度の3倍未満の結果は報告しなくてもよい。
ppbで表される結果:以下の式:
結果(ppb)=試験溶液中の濃度(ppb)×希釈率
を用いて微量元素の濃度を算出する。
微量元素の含有量:結果を2桁の有効数字で報告する。
本発明のいくつかの実施形態を本明細書に記載し説明してきたが、当業者は、当該機能を実行し、及び/または当該結果及び/または本明細書に記載の1または複数の利点を得るためのさまざまな他の手段及び/または構造を容易に想定することとなり、それぞれのかかる変化形及び/または改変は本発明の範囲内にあると見なされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載の全てのパラメータ、寸法、材料、及び構成は例示的であることを意図し、実際のパラメータ、寸法、材料及び/または構成は、本発明の教示が用いられる具体的な1または複数の用途に依存することとなることを容易に認識しよう。当業者は、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または慣用的な実験のみを用いてこれらを確認することができよう。したがって、前述の実施形態は単なる例示として提示されること、及び本発明は、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内で、具体的に記載され及び権利請求されるもの以外の方法で実施され得ることが理解される必要がある。本発明は、本明細書に記載の個々の特徴、システム、物品、材料、キット、及び/または方法を対象とする。加えて、かかる特徴、システム、物品、キット、及び/または方法の2以上の任意の組合せは、かかる特徴、システム、物品、材料、キット及び/または方法が相互に矛盾しない場合、本発明の範囲内に包含される。いくつかの実施形態において、本明細書では、用語「約」とは、±2%、5%、または10%を意味する。いくつかの実施形態において、本明細書では、用語「実質的に純粋な」とは、99%、98%、95%または90%の純度を意味する。
(項1)
ポリマーを含む調製物であって、前記ポリマーが式(I):
の単量体またはその薬学的に許容される塩を含み、該調製物中に存在する浸出性スズの濃度が約0ppm~約150ppmの範囲内である前記調製物。
(項2)
前記薬学的に許容される塩が前記単量体のHOAc塩である、上記項1に記載の調製物。
(項3)
容器中に不活性ガス下で封入される、上記項1または2に記載の調製物。
(項4)
前記不活性ガスが窒素である、上記項3に記載の調製物。
(項5)
浸出性スズの前記濃度が約0ppm~約120ppmの範囲内である、上記項1~4のいずれか1項に記載の調製物。
(項6)
浸出性スズの前記濃度が約0ppm~約50ppmの範囲内である、上記項1~4のいずれか1項に記載の調製物。
(項7)
上記項1~6のいずれか1項に記載の調製物であって、式(I)の単量体、またはその薬学的に許容される塩を含む前記ポリマーが、該調製物の少なくとも98%を構成する前記調製物。
(項8)
上記項1~7のいずれか1項に記載の調製物であって、含まれる水が該調製物の重量%に対して1.5重量%未満である前記調製物。
(項9)
上記項1~7のいずれか1項に記載の調製物であって、含まれる水が該調製物の重量%に対して1.0重量%未満である前記調製物。
(項10)
上記項1~9のいずれか1項に記載の調製物であって、含まれる有機溶媒が該調製物の重量%に対して0.5重量%未満である前記調製物。
(項11)
前記ポリマーが含む式(IV):
の単量体またはその薬学的に許容される塩が約0.5重量%未満である、上記項1~10のいずれか1項に記載の調製物。
(項12)
前記ポリマーが含む式(V):
の単量体またはその薬学的に許容される塩が約0.5重量%未満である、上記項1~11のいずれか1項に記載の調製物。
(項13)
調製物を備えるキットであって、該調製物が式(I):
の単量体またはその薬学的に許容される塩を含むポリマーを含み、該調製物中に存在する浸出性スズの濃度が約0ppm~約150ppmの範囲内であり、前記式(I)の単量体を含むポリマーを不活性ガス下で収納する容器を更に備える前記キット。
(項14)
上記項2~12に記載の調製物のいずれか1を備える、上記項13に記載のキット。
(項15)
式(I)の単量体、またはその塩を含む前記精製されたポリマーが、-20℃で少なくとも6ヶ月間、最も少ない98重量%の純度である、上記項13に記載のキット。
(項16)
-20℃で少なくとも6ヶ月間、浸出性スズの含有量を150ppm未満の濃度に維持する、上記項13に記載のキット。
(項17)
-20℃で少なくとも9ヶ月間、浸出性スズの含有量を20ppm未満の濃度に維持する、上記項13に記載のキット。
(項18)
含まれる水が前記調製物の重量%に対して1.5重量%未満である、上記項13に記載のキット。
(項19)
含まれる水が前記調製物の重量%に対して1.0重量%未満である、上記項13に記載のキット。
(項20)
(a)式(VI):
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、R 1 は放射性同位体標識であり、
式(I):
の単量体もしくはその薬学的に許容される塩を含むポリマーの調製物であり、含まれる浸出性スズの濃度が約0ppm~約150ppmである、式(I)の単量体を含む前記ポリマーの前記調製物に、ハロゲンイオンの放射性同位体を接触させることによって生成する前記化合物または前記その塩と、
(b)薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと
を含む医薬組成物。
(項21)
上記項2~12に記載の調製物のいずれか1を含む、上記項20に記載の医薬組成物。(項22)
前記ハロゲンイオンの放射性同位体がフッ化物、臭化物、ヨウ化物またはアスタチンである、上記項20に記載の医薬組成物。
(項23)
前記ハロゲンイオンの放射性同位体が 123 I、 124 I、 125 Iまたは 131 Iである、上記項20に記載の医薬組成物。
(項24)
前記ハロゲンイオンの放射性同位体が 211 Atである、上記項20に記載の医薬組成物。
(項25)
(a)メタ-ヨードベンジルグアニジン(MIBG):
またはその薬学的に許容される塩であって、式(I):
の単量体もしくはその薬学的に許容される塩を含むポリマーの調製物であり、含まれる浸出性スズの濃度が0ppm~150ppmである、式(I)の単量体を含む前記ポリマーの前記調製物に、ヨウ化物塩を接触させることによって生成する前記MIBGまたは前記
その塩と、
(b)薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと
を含む医薬組成物。
(項26)
上記項2~12に記載の調製物のいずれか1を含む、上記項25に記載の医薬組成物。(項27)
上記項25に記載の医薬組成物であって、該組成物中に存在するメタ-ヨードベンジルアミン(MIBA):
またはその薬学的に許容される塩が約0.5重量%以下である前記組成物。
(項28)
上記項25に記載の医薬組成物であって、該組成物中に存在するメタ-ヨードベンジルビグアニジン(MIBBG):
またはその薬学的に許容される塩が約0.5重量%以下である前記組成物。
(項29)
上記項25に記載の医薬組成物であって、該組成物中に存在するメタ-ヒドロキシベンジルグアニジン(MHBG):
またはその薬学的に許容される塩が約0.5重量%以下である前記組成物。
(項30)
上記項25に記載の医薬組成物であって、該組成物中に存在するメタ-ヨードベンジルアミン(MIBA)、メタ-ヨードベンジルビグアニジン(MIBBG)、及び/またはメタ-ヒドロキシベンジルグアニジン(MHBG):
あるいはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩が約0.5重量%以下である前記組成物。
(項31)
式(VI):
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含み、
式中、R 1 は放射性同位体標識であり、
含まれる浸出性スズの濃度が0ppm~150ppmである医薬組成物。
(項32)
メタ-ヨードベンジルグアニジン(MIBG):
またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含み、
含まれる浸出性スズの濃度が0ppm~150ppmである医薬組成物。
(項33)
式(I):
の単量体またはその薬学的に許容される塩を含むポリマーの精製された組成物の調製方法であって、
前記ポリマーまたはその薬学的に許容される塩を含む調製物を溶媒に接触させ、次いで実質的に全ての前記溶媒を除去して、前記ポリマーまたはその薬学的に許容される塩を含む、溶媒を枯渇させた物質を生成させることによって、前記調製物を溶媒処理するステップと、
前記溶媒を枯渇させた物質を減圧、及び約30℃~約50℃の範囲内の温度に晒すステップと
を含み、
前記晒すことが、存在する浸出性スズが約150ppm以下となるように、したがって、前記ポリマー、またはその薬学的に許容される塩の精製された組成物が生成するようにするために十分な条件下で及びかかる時間行われる前記方法。
(項34)
前記溶媒がアルコールであるまたはアルコールを含む、上記項33に記載の方法。
(項35)
前記アルコールがエタノールであるまたはエタノールを含む、上記項34に記載の方法(項36)
前記調製物を溶媒処理する前記ステップが、第1及び第2の溶媒を用いて行われる第1及び第2の溶媒処理ステップを含み、第1の溶媒がアルコール水溶液であり、第2の溶媒が無水アルコールである、上記項33に記載の方法。
(項37)
第1の溶媒がアルコール水溶液であり、第2の溶媒が無水エタノールである、上記項36に記載の方法。
(項38)
前記精製された組成物が含む水が該組成物の重量%に対して1.5重量%未満である、上記項33に記載の方法。
(項39)
前記精製された組成物が含む水が該組成物の重量%に対して1.0重量%未満である、上記項33に記載の方法。
(項40)
前記精製された組成物を不活性ガス下で保存するステップを更に含む、上記項33に記載の方法。
(項41)
式(I):
の単量体またはその薬学的に許容される塩を含むポリマーを含む調製物であって、該調製物中に存在する浸出性スズの濃度が150ppm未満であるような、浸出性スズを実質的に含まない前記調製物に、ヨウ化物塩を接触させるステップを含む、メタ-ヨードベンジルグアニジン(MIBG):
またはその薬学的に許容される塩の調製方法。
(項42)
前記接触させるステップが、上記項2~12のいずれか1に記載の調製物に接触させることを含む、上記項41に記載の方法。
(項43)
前記ヨウ化物塩がI-131ヨウ化ナトリウムである、上記項41に記載の方法。
(項44)
(a)メタ-ヨードベンジルグアニジン(MIBG):
の単量体もしくはその薬学的に許容される塩を含むポリマーの調製物であり、含まれる浸出性スズの濃度が0ppm~150ppmである、式(I)の単量体を含む前記ポリマーの前記調製物に、ヨウ化物塩を接触させることによって生成する前記MIBGまたは前記その塩と、
(b)薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと
を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む方法。
(項45)
前記医薬組成物が投与時に含む浸出性スズの濃度が0ppm~150ppmである、上記項44に記載の方法。
Claims (13)
- 前記調製物中に存在する浸出性スズの前記濃度が0ppm~120ppmの範囲内の濃度である、請求項1に記載の方法。
- 式(I)のセグメントまたはその前記酢酸塩を含む前記ポリマーが、前記調製物の少なくとも98重量%を構成する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記調製物が、前記調製物の重量%に対して1.5重量%未満の水を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記調製物が、前記調製物の重量%に対して1.0重量%未満の水を含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記放射性ハロゲン同位体が、フッ素、臭素、ヨウ素、またはアスタチンの放射性同位体である、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記放射性ハロゲン同位体が、 18 F、 123 I、 124 I、 125 I、 131 Iまたは 211 Atである、請求項8に記載の方法。
- 前記放射性ハロゲン同位体が、 123 Iである、請求項9に記載の方法。
- 前記放射性ハロゲン同位体の塩が、I-123ヨウ化ナトリウムである、請求項10に記載の方法。
- 前記放射性ハロゲン同位体が 131 Iである、請求項9に記載の方法。
- 前記放射性ハロゲン同位体の塩が、I-131ヨウ化ナトリウムである、請求項12に記載の方法。
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