ES2916550T3 - Preparados de meta-yodobencilguanidina y sus precursores - Google Patents

Abstract

Una preparación que comprende un polímero, el polímero que comprende un monómero de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las sales de estaño y los compuestos que contienen estaño que son solubles en, o miscibles con agua o disolventes orgánicos están presentes en la preparación a un nivel dentro de un rango de 0 ppm a 150 ppm, en el que el agua está presente en la preparación en menos de 2,0% en peso de agua con respecto al % en peso de la preparación, y la preparación contiene menos de 0,5% en peso de disolventes orgánicos seleccionados entre metanol, etanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, diclorometano, hexano, acetona, tolueno y acetonitrilo.

Description

DESCRIPCIÓN

Preparados de mefa-yodobencilguanidina y sus precursores

ANTECEDENTES

[0001] Ciertos compuestos haloaromáticos radiomarcados han demostrado su utilidad en medicina nuclear.

[0002] US 2003/012730 A1 y US 6,461,585 B1 describen un proceso para la preparación de compuestos haloaromáticos marcados radiactivamente, compuestos poliméricos insolubles como precursores intermedios usados en la preparación de los compuestos haloaromáticos marcados radiactivamente, así como procesos para la preparación de los compuestos poliméricos insolubles precursores intermedios.

[0003] EP 0693467 A1 describe una síntesis sin portador añadido de mefa-halobencilguanidina radiomarcada por halodesestanilación que comprende hacer reaccionar una mefa-trialquilestanilbencilguanidina con una fuente de radionúclido de un halógeno. Ep 0693467 A1 describe además mefa-trialquilestanilbencilguanidina como productos intermedios en el proceso antes mencionado.

[0004] WO 2004/035744 A2 describe un método para purificar compuestos radiomarcados que comprende a) cargar sobre un polímero fluorado un precursor de compuesto radiomarcado que comprende un resto fluoroalquil estaño; b) hacer reaccionar el precursor del compuesto radiomarcado con un compuesto de liberación de radiomarcaje para dar un compuesto radiomarcado, en el que el resto fluoroalquil estaño se reemplaza por un radiomarcador; y c) eluir el compuesto radiomarcado del polímero fluorado.

[0005] G. Vaidyanathan y col., Applied Radiation and Isotopes, vol. 44, Número 3, páginas 621-628, describen una síntesis sin vehículo añadido de mefa- [131I] yodobencilguanidina partiendo de dos precursores metalados diferentes.

[0006] Wafelman y col., Applied Radiation and Isotopes, vol. 45, número 10, páginas 997-1007, describen la síntesis, el radiomarcaje y la estabilidad de la m-yodobencilguanidina radioyodada.

RESUMEN

[0007] Los solicitantes han descubierto que un polímero estanilado, que comprende un monómero de fórmula (I), a continuación, si se prepara de acuerdo con los métodos disponibles (por ejemplo, como se describe en U.S. Patent No. 7,658,910 to Duncan Hunter and Xizhen Zhu de la Universidad de Western Ontario; en adelante la "Patente Universitaria"), generalmente está contaminada con niveles sustanciales (p.ej., > 150 ppm a > 1000 ppm) de subproductos que contienen estaño lixiviable. Véanse los Ejemplos 7-9 de este documento.

[0008] Tras el tratamiento con yoduro, tal como yoduro radioisotópico, el polímero contaminado que comprende el monómero de fórmula (I), preparado de acuerdo con los métodos de laPatente Universitaria, puede producir un iobenguano radiomarcado, también conocido como mefa-yodobencilguanidina o MIBG, con niveles inaceptables de subproductos que contienen estaño lixiviable.

[0009] Los solicitantes han reconocido este problema y, sin estar limitados por la teoría, han identificado ciertas fuentes del problema. La presente divulgación describe soluciones útiles que se dirigen a tales fuentes, proporcionando así composiciones y tecnologías nuevas y deseables para la preparación y uso de polímeros estanilados y / o haloaromáticos radiomarcados tales como MIBG.

[0010] Por ejemplo, como se describe en el presente documento, los solicitantes han desarrollado métodos mejorados de preparar el polímero que comprende el monómero de fórmula (I), en relación con los métodos descritos en la Patente Universitaria, que minimizan niveles de partida de subproductos lixiviables que contienen estaño en el polímero que comprende el monómero de fórmula (I).

[0011] Además, los solicitantes han desarrollado métodos mejorados de purificación del polímero que comprende el monómero de fórmula (I), en relación con los métodos descritos en la Patente Universitaria, que minimizan los niveles de subproductos lixiviables que contienen estaño en el polímero purificado que comprende monómero de fórmula (I).

[0012] Además, los solicitantes descubrieron que el polímero que comprende el monómero de fórmula (I) es sorprendentemente sensible a la humedad, O2 y / o temperatura ambiente y elevada. De hecho, los solicitantes han descubierto que el polímero se degrada de forma gradual y continua en presencia de humedad, O2 y / o a temperatura ambiente y elevada, generando así niveles crecientes de fragmentos lixiviables que contienen estaño. Véase el Ejemplo 8 aquí.

[0013] Como se describe en el presente documento, los solicitantes han desarrollado varias tecnologías mejoradas que incluyen, por ejemplo, métodos para almacenar el polímero que comprende el monómero de fórmula (I) bajo gas inerte, como nitrógeno, opcionalmente a temperatura reducida (por ejemplo, -20 ° C), que minimizan la formación y / o presencia de subproductos lixiviables que contienen estaño en el polímero purificado que comprende el monómero de fórmula (I).

[0014] Por consiguiente, en algunos aspectos, se proporcionan preparaciones de un polímero, comprendiendo el polímero un monómero de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el estaño lixiviable está presente en la preparación a un nivel dentro de un intervalo de aproximadamente 0 ppm a aproximadamente 150 ppm, y en el que las preparaciones se definen como se establece en las reivindicaciones.

[0015] En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona kits que comprenden la preparación descrita del polímero que comprende el monómero de fórmula (I), en el que los kits se definen como se establece en las reivindicaciones.

[0016] En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden MIBG, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que el MIBG se forma poniendo en contacto yodo o una sal de yoduro con una preparación descrita del polímero que comprende el monómero de fórmula (I). Las composiciones se definen como se establece en las reivindicaciones.

[0017] En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona métodos para proporcionar o preparar composiciones poliméricas purificadas, en donde el método se define como se establece en las reivindicaciones.

[0018] En algunos aspectos, se proporciona un método para prepararmeta-yodobencilguanidina (MIBG), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende poner en contacto una sal de yoduro con la preparación polimérica descrita como se describe en el presente documento, en el que el método se define como se establece en las reivindicaciones.

[0019] La presente divulgación proporciona, entre otras cosas, diversas tecnologías para la fabricación, purificación, almacenamiento y / o análisis de preparaciones que comprenden polímeros como se describe en el presente documento.

[0020] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona preparaciones poliméricas, y tecnologías para proporcionarlas, que muestran de forma reproducible uno o más atributos deseables (por ejemplo, nivel reducido de uno o más contaminantes o estructuras indeseables) en comparación con preparaciones que pueden resultar de metodologías anteriores tales como como los establecidos en la Patente Universitaria.

[0021] En algunas realizaciones, la presente divulgación identifica una fuente de un problema con uno o más aspectos de tecnologías anteriores para síntesis, purificación y / o almacenamiento para preparaciones de polímeros relevantes y / o haloaromáticos radiomarcados.

[0022] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona mejoras a las etapas de reacción y / o protocolos de purificación y almacenamiento usados en una o más metodologías de síntesis anteriores usadas para hacer, purificar y / o almacenar preparaciones de un polímero que comprende el monómero de fórmula (I).

[0023] En algunos aspectos, se proporciona una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 15.

[0024] Preferiblemente, la composición farmacéutica para uso según la reivindicación 15 comprende estaño lixiviable a un nivel de 0 ppm a 150 ppm tras la administración.

BREVES DESCRIPCIONES DE LOS DIBUJOS

[0025] La Figura 1 ilustra las distribuciones de tamaño de partícula bimodales típicas para el polímero que comprende el monómero de fórmula (I) elaborado según los métodos descritos en la patente U.S. No. 7,658,910. Los tamaños de partículas se determinaron a partir de métodos conocidos de difracción por láser de dispersión en húmedo. Se encontró que el tamaño medio para la distribución del tamaño de partícula bimodal era de 32,64 pm. La Figura 2 ilustra las distribuciones típicas del tamaño de partícula para el polímero que comprende el monómero de fórmula (I) elaborado de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento, tales como los de los Ejemplos 1-6. Los tamaños de partículas se determinaron a partir de métodos conocidos de difracción por láser de dispersión en húmedo. Los resultados medios de las pruebas de Dv10, Dv50 y Dv90 se presentan en la siguiente tabla.

DESCRIPCION DETALLADA DE DETERMINADAS REALIZACIONES

Haloaromáticos radiomarcados

[0026] Ciertos compuestos haloaromáticos radiomarcados han demostrado su utilidad en medicina nuclear. Por ejemplo, MIBG puede marcarse radiactivamente con yodo para su uso como agente de diagnóstico o terapéutico. En particular, la MIBG radiomarcada se utiliza en un método de gammagrafía llamado exploración MIBG. Se utilizan diferentes radioisótopos de yodo para marcar MIBG para diferentes aplicaciones. Por ejemplo, el yodo-123 (p. ej., AdreView® iobenguano 1-123) se usa típicamente con fines de formación de imágenes (p. ej., para formación de imágenes cardíacas o tumorales); El yodo-131 (p. ej., Azedra® iobenguane 1-131), que tiene una vida más larga y proporciona una intensidad de radiación mucho mayor, se usa generalmente para aplicaciones terapéuticas (p. ej., donde se desea la destrucción de tejido, como en el tratamiento de tumores), pero también se puede utilizar como agente de formación de imágenes. El obenguano se localiza en el tejido adrenérgico y, por tanto, puede usarse, por ejemplo, para atacar tumores tales como feocromocitomas, paragangliomas, neuroblastomas y / u otros tumores neuroendocrinos.

[0027] Es deseable producir MIBG marcado isotópicamente con alto rendimiento en relación con MIBG frío no radiactivo. Entre otras cosas, se aprecia que, tras el tratamiento de un paciente con una infusión de MIBG, la presencia de moléculas de MIBG "portadoras" no radiactivas frías puede inhibir la captación de MIBG radiomarcado, lo que da como resultado, por ejemplo, menos radiación tumoral y / o mayor riesgo de efectos secundarios cardiovasculares. La administración de altas concentraciones de MIBG radiomarcado en relación con el MIBG frío proporciona por lo menos dos beneficios significativos: mayor captación tumoral y menor toxicidad farmacológica como, por ejemplo, menor frecuencia o gravedad de efectos secundarios, como hipertensión, náuseas o vómitos, que a menudo puede ocurrir durante la infusión de MIBG.

[0028] Los esfuerzos para producir iobenguano marcado isotópicamente con alto rendimiento han llevado al uso de precursores de organoestaño que son suficientemente reactivos para experimentar un intercambio fácil con yoduro radiactivo. Por ejemplo, U.S. Pat. No. 5,565,185 describe un proceso para el mareaje radiactivo de MIBG por yododesestanilación de precursores de trialquilarilestaño de molécula pequeña de fórmula (II), que se muestra a continuación en el Esquema 1. Sin embargo, este proceso no es práctico porque se forman subproductos que contienen estaño que se lixivian en solución con el MIBG marcado radiactivamente. Estos contaminantes tóxicos que contienen estaño son difíciles de separar del MIBG radiomarcado.

Esquema 1

[0029] Los compuestos organoestánnicos lixiviables son altamente tóxicos. Los compuestos que contienen tributilestaño (p. ej., hidruro de tributilestaño u óxido de tributilo) alguna vez se usaron ampliamente como agentes antiincrustantes marinos para mejorar la eficiencia de los barcos de alta mar, pero las preocupaciones sobre la toxicidad de estos compuestos llevaron a una prohibición mundial por parte de la Organización Internacional Marítima. Algunos informes describen efectos biológicos negativos sobre la vida marina en concentraciones tan bajas como 1 nanogramo por litro. VerGajda, M. y Jancso, A. (2010) "Organotins, formation, use, speciation and toxicology" Metal Ions in Life Sciences vol. 7, págs. 111-152 (Eds. A. Sigel, H. Sigel, R.K.O. Sigel), rSc Publishing Thomas Graham Hause.

[0030] La patente U.S. No. 7,658,910 describe una solución a este problema, particularmente un polímero estanilado que comprende un monómero de fórmula (I), mostrado anteriormente, y un proceso para radiomarcar MIBG por yododesestanilación de MIBG a partir del polímero que comprende el monómero (I). En principio, la yododesestanilación del precursor polimérico que comprende el monómero (I) vierte MⁱB^g radiomarcado en solución, mientras que los subproductos tóxicos que contienen estaño permanecen unidos al polímero insoluble. La presente divulgación abarca la idea de que, en la práctica, los productos secundarios lixiviables que contienen estaño se coproducen con el polímero y pueden permanecer en niveles indeseables en preparaciones de MIBG radiomarcado. La presente invención proporciona la idea de que existe una necesidad de preparaciones mejoradas del polímero estanilado que comprende el monómero de fórmula (I) y el agente terapéutico MIBG (por ejemplo, MIBG radiomarcado, y particularmente MIBG marcado con yodo radiactivo tal como 1-123 o, en realizaciones particulares, 1-131), que están sustancialmente libres de contaminantes.

Preparaciones de polímeros

[0031] Como se discutió, los solicitantes descubrieron que las preparaciones de polímeros que comprenden monómero de fórmula (I) fabricados de acuerdo con tecnologías anteriores, incluidas, por ejemplo, las descritas en la Patente Universitaria, están generalmente contaminadas con niveles inaceptables de estaño lixiviable y, además, que tales niveles típicamente aumentan con el tiempo. Como se describe en el presente documento, los solicitantes han modificado algunas de las reacciones descritas en la Patente Universitaria y, además, han desarrollado protocolos de purificación y condiciones de almacenamiento que reducen eficazmente los niveles de estaño lixiviable en preparaciones de polímeros que comprenden monómeros de fórmula (I) y reducen eficazmente los niveles de estaño lixiviable en las composiciones terapéuticas y farmacéuticas de MIBG resultantes que lo comprenden.

[0032] En algunos aspectos, se proporcionan preparaciones de polímeros que comprenden monómero de fórmula (I):

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las preparaciones se definen como se establece en las reivindicaciones.

[0033] Como se usa en este documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance de un sólido juicio médico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, y están en consonancia con una relación beneficio / riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., Describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-9. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas y farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, gluceroconato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, 3- fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares.

[0034] En algunas realizaciones, las preparaciones de polímero como se describen en el presente documento incluyen uno o más monómeros en forma de sal y, en particular, en forma de sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un grupo amino). En algunas realizaciones, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido clorhídrico (HCl), que produce un polímero que comprende un monómero de fórmula (Ia). En algunas realizaciones, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido acético (HOAc), produciendo un polímero que comprende un monómero de fórmula (Ib).

[0035] En algunas realizaciones, los polímeros como se describen en este documento comprenden, al menos en parte, segmentos homopoliméricos como se establece en la fórmula (III):

donde n es de 2 a 1.000.000. En algunas realizaciones, n es de 100 a 100.000. En algunas realizaciones, n es de 500 a 100.000. En algunas realizaciones, n es de 500 a 50.000. En algunas realizaciones, n es de 500 a 10.000. En algunas realizaciones, n es de 500 a 1.000. En algunas realizaciones, n es de 100 a 500. En algunas realizaciones, n es de 2 a 100. En algunas realizaciones, el polímero está reticulado.

Niveles reducidos de estaño lixiviable

[0036] Las tecnologías proporcionadas en este documento permiten la preparación y / o mantenimiento de preparaciones poliméricas que tienen niveles bajos de estaño lixiviable. En algunas realizaciones, las preparaciones poliméricas proporcionadas tienen niveles reducidos de estaño lixiviable en comparación con las composiciones obtenidas de forma fiable utilizando tecnologías anteriores que incluyen, por ejemplo, las expuestas en la Patente Universitaria.

[0037] Como se usa aquí, los términos "estaño lixiviable", "productos secundarios que contienen estaño lixiviable" y "fragmentos que contienen estaño" se usan indistintamente y se refieren a sales de estaño o compuestos que contienen estaño que son solubles o miscibles con agua (por ejemplo, soluciones acuosas) o disolventes orgánicos (por ejemplo, metanol, etanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, diclorometano, hexano, acetona, tolueno o acetonitrilo). Por ejemplo, los componentes de estaño lixiviables a los que se hace referencia en este documento pueden incluir fragmentos que contienen estaño del polímero que comprende el monómero de fórmula (I) que se lavan del polímero tras el tratamiento o lavado con agua y / o disolventes orgánicos. En algunas realizaciones del polímero que comprende el monómero de fórmula (I), los subproductos lixiviables que contienen estaño tienen un peso molecular de menos de 2.000 Dalton. En algunas realizaciones, los subproductos lixiviables que contienen estaño tienen un peso molecular inferior a 1.000 Dalton. En algunas realizaciones, los subproductos lixiviables que contienen estaño tienen un peso molecular inferior a 500 Dalton. En algunas realizaciones, al menos algunos de los subproductos lixiviables que contienen estaño incluyen un sustituyente que contiene di-butilestaño.

[0038] En algunos casos, las preparaciones poliméricas proporcionadas tienen estaño lixiviable a un nivel dentro de un intervalo de aproximadamente 0 ppm a aproximadamente 850 ppm. En algunos casos, las preparaciones poliméricas proporcionadas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 850 ppm. En algunos casos, las preparaciones poliméricas proporcionadas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 800 ppm. En algunos casos, las preparaciones poliméricas proporcionadas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 750 ppm. En algunos casos, las preparaciones poliméricas proporcionadas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 700 ppm. En algunos casos, las preparaciones poliméricas proporcionadas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 650 ppm. En algunos casos, las preparaciones poliméricas proporcionadas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 600 ppm. En algunos casos, las preparaciones poliméricas proporcionadas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 550 ppm. En algunos casos, las preparaciones poliméricas proporcionadas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 500 ppm. En algunos casos, las preparaciones poliméricas proporcionadas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 450 ppm. En algunos casos, las preparaciones poliméricas proporcionadas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 400 ppm. En algunos casos, las preparaciones poliméricas proporcionadas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 350 ppm. En algunos casos, las preparaciones poliméricas proporcionadas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 300 ppm. En algunos casos, las preparaciones poliméricas proporcionadas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 250 ppm. En algunos casos, las preparaciones poliméricas proporcionadas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 200 ppm. En algunas realizaciones, las preparaciones poliméricas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 150 ppm. En algunas realizaciones, las preparaciones poliméricas proporcionadas tienen estaño lixiviable a un nivel dentro de un intervalo de aproximadamente 0 ppm a aproximadamente 150 ppm. En algunas realizaciones, la preparación que comprende el polímero que comprende el monómero de fórmula (I) incluye estaño lixiviable a un nivel de 0 ppm a 140 ppm. En algunas realizaciones, la preparación incluye estaño lixiviable a un nivel de 0 ppm a 130 ppm. En algunas realizaciones, la preparación incluye estaño lixiviable a un nivel de 0 ppm a 120 ppm. En algunas realizaciones, la preparación incluye estaño lixiviable a un nivel de 0 ppm a 110 ppm. En algunas realizaciones, la preparación incluye estaño lixiviable a un nivel de 0 ppm a 100 ppm. En algunas realizaciones, la preparación incluye estaño lixiviable a un nivel de 0 ppm a 90 ppm. En algunas realizaciones, la preparación incluye estaño lixiviable a un nivel de 0 ppm a 80 ppm. En algunas realizaciones, la preparación incluye estaño lixiviable a un nivel de 0 ppm a 70 ppm. En algunas realizaciones, la preparación incluye estaño lixiviable a un nivel de 0 ppm a 60 ppm. En algunas realizaciones, la preparación incluye estaño lixiviable a un nivel de 0 ppm a 50 ppm. En algunas realizaciones, la preparación incluye estaño lixiviable a un nivel de 0 ppm a 40 ppm. En algunas realizaciones, la preparación incluye estaño lixiviable a un nivel de 0 ppm a 30 ppm. En algunas realizaciones, la preparación incluye estaño lixiviable a un nivel de 0 ppm a 20 ppm. En algunas realizaciones, la preparación incluye estaño lixiviable a un nivel de 0 ppm a 10 ppm.

[0039] Los solicitantes han descubierto que los niveles de estaño lixiviable en los polímeros que comprenden un monómero de fórmula (I) pueden aumentar con el tiempo y / o tras la exposición a uno o más de humedad, temperatura y O2. En algunas realizaciones, las preparaciones poliméricas proporcionadas como se describen en el presente documento con niveles reducidos de estaño lixiviable mantienen sus niveles reducidos de estaño lixiviable durante períodos de tiempo prolongados en condiciones de almacenamiento apropiadas. En algunas realizaciones, las preparaciones poliméricas que se describen en el presente documento están sujetas a niveles de estaño lixiviable que aumentan con el tiempo, pero significativamente menos y / o a una velocidad menor, que las preparaciones poliméricas conocidas (por ejemplo, las dela patente U.S. No. 7,658,910) producen niveles de estaño lixiviable con el tiempo.

[0040] En algunos casos particulares, las preparaciones poliméricas proporcionadas mantienen un nivel reducido de estaño cuando se almacenan a -20 ° C; en algunos de estos casos, el nivel reducido de estaño es un nivel de menos de aproximadamente 850 ppm, menos de aproximadamente 800 ppm, menos de aproximadamente 750 ppm, menos de aproximadamente 700 ppm, menos de aproximadamente 650 ppm, menos de aproximadamente 600 ppm, menos de aproximadamente 550 ppm, menos de aproximadamente 500 ppm, menos de aproximadamente 450 ppm, menos de aproximadamente 400 ppm, menos de aproximadamente 350 ppm, menos de aproximadamente 300 ppm, menos de aproximadamente 250 ppm, menos de aproximadamente 200 ppm, menos de aproximadamente alrededor de 150 ppm, menos de alrededor de 100 ppm, menos de alrededor de 90 ppm, menos de alrededor de 80 ppm, menos de alrededor de 70 ppm, menos de alrededor de 60 ppm, menos de alrededor de 50 ppm, menos de alrededor de 40 ppm, menos de alrededor de 30 ppm, menos de aproximadamente 20 ppm y / o menos de aproximadamente 10 ppm durante un período de tiempo que es de al menos 6 meses, al menos 1 año, al menos 2 años, al menos 3 años o más.

[0041] En algunos casos, las preparaciones de polímero proporcionadas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 850 ppm, 800 ppm, 750 ppm, 700 ppm, 650 ppm, 600 ppm, 550 ppm, 500 ppm, 450 ppm, 400 ppm, 350 ppm, 300 ppm , 250 ppm, 200 ppm, 150 ppm, 140 ppm, 130 ppm, 120 ppm, 110 ppm, 100 ppm, 90 ppm, 80 ppm, 70 ppm, 60 ppm, 50 ppm, 40 ppm, 30 ppm, 20 ppm, 10 ppm, 5 ppm o menos durante al menos 6 meses a aproximadamente 40 ° C, 20 ° C, 0 ° C, -10 ° C o -20 ° C. En algunas realizaciones, las preparaciones de polímero proporcionadas se almacenan de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 6 meses, o aproximadamente 6 meses, a una cualquiera o entre dos de las temperaturas indicadas anteriormente bajo un gas inerte tal como N2. En algunas realizaciones, las preparaciones de polímero proporcionadas se almacenan de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 6 meses, o aproximadamente 6 meses, a cualquiera o entre dos de las temperaturas indicadas anteriormente bajo aire que tiene una humedad relativa del 1% al 25%, 25 % a 50%, 50% a 75%, 75% a 90% o más. En algunas realizaciones, las preparaciones de polímero proporcionadas se almacenan de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 6 meses, o aproximadamente 6 meses, a una cualquiera o entre dos cualquiera de las temperaturas indicadas anteriormente bajo aire que tiene una humedad relativa de aproximadamente 60%. En algunas realizaciones, las preparaciones de polímero proporcionadas se almacenan de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 6 meses, o aproximadamente 6 meses, a una cualquiera o entre dos cualquiera de las temperaturas indicadas anteriormente bajo aire que tiene una humedad relativa de aproximadamente 75%.

[0042] En algunos casos, siempre que las preparaciones de polímero tengan estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 850 ppm, 800 ppm, 750 ppm, 700 ppm, 650 ppm, 600 ppm, 550 ppm, 500 ppm, 450 ppm, 400 ppm, 350 ppm, 300 ppm , 250 ppm, 200 ppm, 150 ppm, 140 ppm, 130 ppm, 120 ppm, 110 ppm, 100 ppm, 90 ppm, 80 ppm, 70 ppm, 60 ppm, 50 ppm, 40 ppm, 30 ppm, 20 ppm, 10 ppm, 5 ppm o menos durante al menos 1 año a aproximadamente 40 ° C, 20 ° C, 0 ° C, -10 ° C o -20 ° C. En algunas realizaciones, las preparaciones de polímero proporcionadas se almacenan de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 1 año, o aproximadamente 1 año, a una cualquiera o entre dos de las temperaturas indicadas anteriormente bajo un gas inerte tal como N2. En algunas realizaciones, las preparaciones poliméricas proporcionadas se almacenan de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 1 año, o aproximadamente 1 año, a cualquiera o entre dos de las temperaturas indicadas anteriormente bajo aire que tiene una humedad relativa del 1% al 25%, 25 % a 50%, 50% a 75%, 75% a 90% o más. En algunas realizaciones, las preparaciones de polímero proporcionadas se almacenan de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 1 año, o aproximadamente 1 año, a una cualquiera o entre dos cualquiera de las temperaturas indicadas anteriormente bajo aire que tiene una humedad relativa de aproximadamente el 60%. En algunas realizaciones, las preparaciones poliméricas proporcionadas se almacenan de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 1 año, o aproximadamente 1 año, a una cualquiera o entre dos cualquiera de las temperaturas indicadas anteriormente bajo aire que tiene una humedad relativa de aproximadamente 75%.

[0043] En algunos casos, las preparaciones de polímero proporcionadas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 850 ppm, 800 ppm, 750 ppm, 700 ppm, 650 ppm, 600 ppm, 550 ppm, 500 ppm, 450 ppm, 400 ppm, 350 ppm, 300 ppm , 250 ppm, 200 ppm, 150 ppm, 140 ppm, 130 ppm, 120 ppm, 110 ppm, 100 ppm, 90 ppm, 80 ppm, 70 ppm, 60 ppm, 50 ppm, 40 ppm, 30 ppm, 20 ppm, 10 ppm, 5 ppm o menos durante al menos 2 años a aproximadamente 40 ° C, 20 ° C, 0 ° C, -10 ° C o -20 ° C. En algunas realizaciones, las preparaciones de polímero proporcionadas se almacenan de aproximadamente 1 año a aproximadamente 2 años, o aproximadamente 2 años, a cualquiera o entre dos de las temperaturas indicadas anteriormente bajo un gas inerte como N2. En algunas realizaciones, las preparaciones poliméricas proporcionadas se almacenan de aproximadamente 1 año a aproximadamente 2 años, o aproximadamente 2 años, a cualquiera o entre dos de las temperaturas indicadas anteriormente bajo aire que tiene una humedad relativa del 1% al 25%, 25 % a 50%, 50% a 75%, 75% a 90% o más. En algunas realizaciones, las preparaciones de polímero proporcionadas se almacenan de aproximadamente 1 año a aproximadamente 2 años, o aproximadamente 2 años, a una cualquiera o entre dos cualquiera de las temperaturas indicadas anteriormente bajo aire que tiene una humedad relativa de aproximadamente 60%. En algunas realizaciones, las preparaciones de polímero proporcionadas se almacenan de aproximadamente 1 año a aproximadamente 2 años, o aproximadamente 2 años, a una cualquiera o entre dos cualquiera de las temperaturas indicadas anteriormente bajo aire que tiene una humedad relativa de aproximadamente 75%.

[0044] En algunos casos, las preparaciones de polímero proporcionadas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 850 ppm, 800 ppm, 750 ppm, 700 ppm, 650 ppm, 600 ppm, 550 ppm, 500 ppm, 450 ppm, 400 ppm, 350 ppm, 300 ppm , 250 ppm, 200 ppm, 150 ppm, 140 ppm, 130 ppm, 120 ppm, 110 ppm, 100 ppm, 90 ppm, 80 ppm, 70 ppm, 60 ppm, 50 ppm, 40 ppm, 30 ppm, 20 ppm, 10 ppm, 5 ppm o menos durante al menos 3 años a aproximadamente 40 ° C, 20 ° C, 0 ° C, -10 ° C o -20 ° C. En algunas realizaciones, las preparaciones poliméricas proporcionadas se almacenan de aproximadamente 2 años a aproximadamente 3 años, o aproximadamente 3 años, a cualquiera o entre dos de las temperaturas indicadas anteriormente bajo un gas inerte tal como N2. En algunas realizaciones, las preparaciones poliméricas proporcionadas se almacenan de aproximadamente 2 años a aproximadamente 3 años, o aproximadamente 3 años, a cualquiera o entre dos de las temperaturas indicadas anteriormente bajo aire que tiene una humedad relativa del 1% al 25%, 25 % a 50%, 50% a 75%, 75% a 90% o más. En algunas realizaciones, las preparaciones de polímero proporcionadas se almacenan de aproximadamente 2 años a aproximadamente 3 años, o aproximadamente 3 años, a una cualquiera o entre dos cualquiera de las temperaturas indicadas anteriormente bajo aire que tiene una humedad relativa de aproximadamente el 60%. En algunas realizaciones, las preparaciones de polímero proporcionadas se almacenan de aproximadamente 2 años a aproximadamente 3 años, o aproximadamente 3 años, a una cualquiera o entre dos cualquiera de las temperaturas indicadas anteriormente bajo aire que tiene una humedad relativa de aproximadamente 75%.

Atmósfera inerte

[0045] Los solicitantes han descubierto que la exposición de un polímero que comprende un monómero de fórmula

(I), y / o de sus precursores sintéticos que contienen estaño, al aire y / o O2 puede degradar los fragmentos que contienen estaño del polímero y aumentar los niveles de estaño lixiviable en las preparaciones poliméricas. Este hallazgo encarna la identificación de la fuente de un problema con ciertas tecnologías de preparación previas.

[0046] A la luz de este hallazgo, los solicitantes han reconocido que mantener las preparaciones poliméricas como se describe en este documento en condiciones atmosféricas inertes puede proporcionar ciertas ventajas deseables y beneficiosas. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona preparaciones poliméricas mantenidas bajo gas inerte (por ejemplo, encerradas en un recipiente bajo gas inerte). En algunas realizaciones, el gas inerte es nitrógeno. En algunas realizaciones, el gas inerte es argón.

Humedad reducida

[0047] Los solicitantes han descubierto además que la exposición de un polímero que comprende un monómero de fórmula (I), y / o de sus precursores sintéticos que contienen estaño, a la humedad puede degradar los fragmentos que contienen estaño del polímero y aumentar los niveles de estaño lixiviable en las preparaciones poliméricas. Por consiguiente, la presente invención proporciona preparaciones poliméricas que contienen menos de 2,0% en peso de agua, por ejemplo, en relación con el % en peso de polímero en la preparación. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona preparaciones poliméricas que contienen menos de 1,5% en peso de agua, menos de aproximadamente 1,4% en peso de agua, menos de aproximadamente 1,3% en peso de agua, menos de aproximadamente 1,2% en peso de agua, menos de aproximadamente 1,1% en peso de agua, menos de aproximadamente 1,0% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,9% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,8% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,7% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,6% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,5% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,4% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,3% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,2% en peso de agua, o menos de aproximadamente 0,1% en peso de agua, o menos de aproximadamente 0,05% en peso de agua, por ejemplo, en relación con el % en peso de polímero en la preparación.

Sin disolventes

[0048] Los solicitantes también han descubierto que la exposición del polímero que comprende el monómero de fórmula (I), y sus precursores sintéticos que contienen estaño, a disolventes orgánicos (por ejemplo, metanol, etanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, diclorometano, hexano, acetona, tolueno o acetonitrilo) puede degradar los fragmentos del polímero que contienen estaño y aumentar los niveles de estaño lixiviable. En algunas realizaciones, la preparación que comprende el polímero que comprende el monómero de fórmula (I) contiene menos de aproximadamente 0,5% en peso de disolventes orgánicos, por ejemplo, en relación con el % en peso de polímero en la preparación. En algunas realizaciones, la preparación comprende menos de aproximadamente 0,4% en peso de disolventes orgánicos, menos de aproximadamente 0,3% en peso de disolventes orgánicos, menos de aproximadamente 0,2% en peso de disolventes orgánicos o menos de aproximadamente 0,1% en peso de disolventes orgánicos, relativos al % en peso de polímero en la preparación.

Polímeros puros y/o estables

[0049] Los conocimientos y tecnologías proporcionados en la presente descripción permiten la producción y / o el mantenimiento de, y por tanto proporcionan, preparaciones poliméricas sustancialmente puras.

[0050] Por ejemplo, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona preparaciones sustancialmente puras de polímeros que comprenden monómeros de fórmula (I) o sales de los mismos. En algunas realizaciones, una preparación pura se caracteriza porque al menos el 90% en peso de los monómeros en la preparación tienen la estructura de fórmula (I), o una sal de la misma. En algunas realizaciones, al menos el 95% en peso, al menos el

96% en peso, al menos el 97% en peso, al menos el 98% en peso, al menos el 99% en peso, al menos el 99,5% en

peso o más de los monómeros en la preparación tienen la estructura de fórmula (I), o una sal del mismo.

[0051] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona preparaciones poliméricas puras que son estables durante periodos de tiempo prolongados en el sentido de que el porcentaje de monómeros que tienen la estructura de la fórmula (I), o sales de los mismos, permanece por encima de un nivel designado como se establece anteriormente, sobre un período de tiempo designado en las condiciones seleccionadas.

[0052] En algunas realizaciones, la preparación comprende al menos el 95% en peso del polímero que comprende el monómero de fórmula (I), o una sal del mismo, durante al menos 6 meses a -2o°C. En algunas realizaciones, la preparación comprende al menos 95% en peso del polímero que comprende el monómero de fórmula (I), o una sal del mismo, durante al menos 1 año a -20°C. En algunas realizaciones, la preparación comprende al menos el 95% en peso del polímero que comprende el monómero de fórmula (I), o una sal del mismo, durante al menos 2 años a -20°C. En algunas realizaciones, la preparación comprende al menos el 95% en peso del polímero que comprende el monómero de fórmula (I), o una sal del mismo, durante al menos 3 años a -20°C.

[0053] En otras realizaciones relacionadas, la preparación comprende al menos 98% en peso del polímero que comprende el monómero de fórmula (I), o una sal del mismo, durante al menos 6 meses a -20°C. En algunas realizaciones, la preparación comprende al menos 98% en peso del polímero que comprende el monómero de fórmula (I), o una sal del mismo, durante al menos 1 año a -20°C. En algunas realizaciones, la preparación comprende al menos 98% en peso del polímero que comprende el monómero de fórmula (I), o una sal del mismo, durante al menos 2 años a -20°C. En algunas realizaciones, la preparación comprende al menos 98% en peso del polímero que comprende el monómero de fórmula (I), o una sal del mismo, durante al menos 3 años a -20°C.

[0054] En algunas realizaciones, las preparaciones poliméricas (por ejemplo, preparaciones poliméricas puras) como se proporcionan en el presente documento están sustancialmente libres de polímeros de productos secundarios no deseados que comprenden monómeros de fórmula (I). En algunas realizaciones específicas, tales preparaciones poliméricas proporcionadas están sustancialmente libres de monómeros de fórmulas (IV) y / o (V):

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y / o de los polímeros que los comprenden.

[0055] En algunas realizaciones, las preparaciones poliméricas contienen menos de aproximadamente un nivel máximo de monómeros de fórmula (IV), monómeros de fórmula (V) o ambos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas realizaciones, el nivel máximo es aproximadamente 0,5% en peso. Es decir, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona preparaciones poliméricas en las que los monómeros que tienen la estructura de fórmula (IV), o sus sales farmacéuticamente aceptables, están presentes a un nivel por debajo de aproximadamente 0,5% en peso, con respecto al % en peso de los monómeros que tiene la estructura de fórmula (I) en el polímero. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona preparaciones poliméricas en las que los monómeros que tienen la estructura de fórmula (V), o sus sales farmacéuticamente aceptables, están presentes a un nivel por debajo de aproximadamente 0,5% en peso, con respecto al % en peso de los monómeros que tienen la estructura de fórmula (I) en el polímero. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona preparaciones poliméricas en las que los monómeros que tienen la estructura de fórmula (IV) o fórmula (V), o sus sales farmacéuticamente aceptables, están presentes a un nivel por debajo de aproximadamente 0,5% en peso, con respecto al % en peso los monómeros que tienen la estructura de fórmula (I) en el polímero. En algunas realizaciones, el nivel máximo es aproximadamente 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1% o menos.

[0056] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona preparaciones poliméricas que comprenden monómeros de fórmula (I), en las que al menos el 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% o más de los monómeros en el polímero son de fórmula (I). En algunas realizaciones, la presente invención proporciona preparaciones poliméricas que comprenden monómeros de fórmula (I), en la que no más del 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1% o menos de los monómeros del polímero son de fórmula (IV ) o fórmula (V).

Kits

[0057] Como se describe en el presente documento, los solicitantes han descubierto que la exposición de polímeros que comprenden monómeros de fórmula (I) y / o precursores sintéticos de los mismos que contienen estaño, al aire, O2, la humedad, los disolventes orgánicos y / o la temperatura ambiente o aumentada pueden degradar los fragmentos del polímero que contienen estaño y aumentar los niveles de estaño lixiviable en las preparaciones poliméricas. Entre otras cosas, los solicitantes han desarrollado estrategias para mantener las preparaciones poliméricas en condiciones que minimizan dicha degradación.

[0058] Por ejemplo, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona tecnologías para almacenar preparaciones poliméricas bajo gas inerte durante parte o todo el tiempo desde su producción hasta que se usa para preparar y / o convertir en MIBG. Por tanto, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona preparaciones de polímeros que comprenden monómeros que tienen la estructura de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que los polímeros en las preparaciones incluyen n monómeros, las preparaciones tienen un nivel reducido de estaño lixiviable, cuyo nivel reducido está entre aproximadamente 0 ppm a aproximadamente 150 ppm, las preparaciones se proporcionan en un kit que además comprende una o más recipientes que almacenan las preparaciones poliméricas bajo gas inerte.

[0059] En algunas realizaciones, los kits proporcionados pueden comprender cualquiera de las preparaciones poliméricas descritas en el presente documento.

[0060] En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido clorhídrico (HCl). En otras realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido acético (HOAc).

[0061] En algunas realizaciones, los recipientes incluidos en los kits proporcionados almacenan preparaciones poliméricas bajo nitrógeno. En algunas realizaciones, los recipientes incluidos en los kits proporcionados almacenan preparaciones poliméricas bajo argón.

[0062] En algunas realizaciones, los recipientes incluidos en los kits proporcionados son viales de vidrio. En algunas realizaciones, los viales de vidrio están hechos de vidrio de borosilicato de Tipo I o vidrio de cal sodada de Tipo III. En algunas realizaciones, los viales de vidrio son de color, como verde o ámbar. En algunas realizaciones, los viales de vidrio tienen un volumen de aproximadamente 0,1 ml - 1,0 ml, 1,0 ml - 2,0 ml, 2,0 ml - 5,0 ml, 5,0 ml -10,0 ml, 10,0 ml - 20,0 ml, 20,0 ml - 30,0 ml, 20,0 ml - 40,0 ml, 40,0 ml - 50,0 ml o más. En algunas realizaciones, los viales de vidrio tienen un volumen de aproximadamente 2,0 ml. En algunas realizaciones, los viales de vidrio tienen una altura de aproximadamente 10-50 mm. En algunas realizaciones, los viales de vidrio tienen una altura de aproximadamente 30-40 mm. En algunas realizaciones, los viales de vidrio pueden tener una altura de aproximadamente 35 mm. En algunas realizaciones, los viales de vidrio tienen un diámetro interior de aproximadamente 5-10 mm. En algunas realizaciones, los viales de vidrio tienen un diámetro interior de aproximadamente 7-8 mm. En algunas realizaciones, los viales de vidrio tienen un diámetro exterior de aproximadamente 5-25 mm. En algunas realizaciones, los viales de vidrio tienen un diámetro exterior de aproximadamente 10-20 mm. En algunas realizaciones, los viales de vidrio tienen un diámetro exterior de aproximadamente 12-13 mm. En algunas realizaciones, los viales de vidrio tienen un diámetro exterior de aproximadamente 16 mm.

[0063] En algunas realizaciones, los recipientes incluidos en los kits proporcionados son viales de vidrio que tienen un tapón o cierre polimérico o de caucho (por ejemplo, caucho sintético) que sella el vial y evita sustancialmente un escape de gas inerte, como nitrógeno, desde el interior del vial sellado. En algunas realizaciones, el tapón polimérico está hecho de caucho sintético. En algunas realizaciones, el tapón polimérico está hecho de polímero de bromobutilo. En algunas realizaciones, el tapón polimérico, tal como un tapón de bromobutilo, se recubre con un recubrimiento de polímero fluorado, que se puede aplicar al tapón, por ejemplo, mediante un proceso de recubrimiento por secado por pulverización, para hacer que el tapón recubierto sea sustancialmente químicamente inerte.

[0064] En algunas realizaciones, el recipiente, tal como un vial de vidrio, incluido en el kit provisto, está sellado con un tabique de goma que evita sustancialmente un escape de gas inerte, tal como nitrógeno, desde el interior del vial sellado. En algunas realizaciones, los recipientes incluidos en los kits proporcionados son viales de vidrio ámbar hechos de vidrio de borosilicato de Tipo I, que tienen un volumen de aproximadamente 2,0 ml, una altura de aproximadamente 35 mm y un diámetro exterior entre aproximadamente 12-16 mm. En algunas realizaciones, los viales de vidrio ámbar descritos anteriormente se sellan con un tapón polimérico hecho de polímero de bromobutilo, donde el tapón se recubre con un recubrimiento de polímero fluorado, teniendo el recubrimiento un espesor de aproximadamente 10 |jm a aproximadamente 20 |jm. En algunas realizaciones, el tabique de caucho se sujeta al vial de vidrio mediante un sello de aluminio.

[0065] En algunas realizaciones, los kits proporcionados y / o contenedores incluidos en ellos incluyen un medio, como hielo seco o una unidad de refrigeración, para enfriar el kit por debajo de la temperatura ambiente (por ejemplo, 20 ° C, 0 ° C, -10 ° C o -20 ° C).

[0066] En algunas realizaciones, los kits proporcionados comprenden instrucciones de uso.

[0067] En algunas realizaciones, los kits proporcionados permiten el almacenamiento de preparaciones poliméricas como se describe en el presente documento durante períodos de tiempo prolongados mientras se conserva su estabilidad (por ejemplo, con respecto al nivel de niveles de estaño lixiviable y / o con respecto a los productos secundarios no deseados, por ejemplo, como se describe en el presente documento). En algunas realizaciones, la estabilidad se conserva a -20 ° C durante un período de tiempo que es de al menos 6 meses, al menos 1 año al menos 2 años, al menos 3 años o más.

[0068] En algunas realizaciones, los kits proporcionados conservan la estabilidad con respecto al porcentaje mínimo de monómeros que tienen la estructura de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una preparación de polímero. En algunas realizaciones, dicho porcentaje es de al menos 96%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% o más.

[0069] En algunas realizaciones, los kits proporcionados conservan la estabilidad con respecto al nivel máximo de uno o más productos secundarios no deseados. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los kits siempre que conserven la estabilidad con respecto al porcentaje máximo de monómeros que tienen la estructura de fórmula (IV), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y / o al porcentaje máximo de monómeros que tienen la estructura de fórmula (V), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o ambos. En algunas realizaciones, dicho porcentaje máximo es menos de aproximadamente 0,5%, menos de aproximadamente 0,4%, menos de aproximadamente 0,3%, menos de aproximadamente 0,2%, menos de aproximadamente 0,1% o menos.

[0070] En algunas realizaciones, los kits proporcionados conservan la estabilidad con respecto al nivel máximo de contenido de estaño lixiviable. En algunas realizaciones, tal nivel máximo es menos de aproximadamente 150 ppm menos de aproximadamente 100 ppm, menos de aproximadamente 50 ppm menos de aproximadamente 25 ppm o menos.

[0071] En algunas realizaciones del kit, las preparaciones de polímero tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 150 ppm, 140 ppm, 130 ppm, 120 ppm, 110 ppm, 100 ppm, 90 ppm, 80 ppm, 70 ppm, 60 ppm, 50 ppm, 40 ppm, 30 ppm, 20 ppm, 10 ppm, 5 ppm o menos durante al menos 6 meses a -20 ° C.

[0072] En algunas realizaciones del kit, las preparaciones poliméricas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 20 ppm durante al menos 6 meses a -20°C.

[0073] En algunas realizaciones del kit, las preparaciones de polímero tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 150 ppm, 140 ppm, 130 ppm, 120 ppm, 110 ppm, 100 ppm, 90 ppm, 80 ppm, 70 ppm, 60 ppm, 50 ppm, 40 ppm, 30 ppm, 20 ppm, 10 ppm, 5 ppm o menos durante al menos 9 meses a -20 ° C.

[0074] En algunas realizaciones del kit, las preparaciones poliméricas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 20 ppm durante al menos 9 meses a -20°C.

[0075] En algunas realizaciones del kit, las preparaciones de polímero tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 150 ppm, 140 ppm, 130 ppm, 120 ppm, 110 ppm, 100 ppm, 90 ppm, 80 ppm, 70 ppm, 60 ppm, 50 ppm, 40 ppm, 30 ppm, 20 ppm, 10 ppm, 5 ppm o menos durante al menos 1 año a -20 ° C.

[0076] En algunas realizaciones del kit, las preparaciones poliméricas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 20 ppm durante al menos 1 año a -20°C.

[0077] En algunas realizaciones del kit, las preparaciones de polímero tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 150 ppm, 140 ppm, 130 ppm, 120 ppm, 110 ppm, 100 ppm, 90 ppm, 80 ppm, 70 ppm, 60 ppm, 50 ppm, 40 ppm, 30 ppm, 20 ppm, 10 ppm, 5 ppm o menos durante al menos 2 años a -20 ° C.

[0078] En algunas realizaciones del kit, las preparaciones poliméricas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 20 ppm durante al menos 2 años a -20°C.

[0079] En algunas realizaciones del kit, las preparaciones de polímero tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 150 ppm, 140 ppm, 130 ppm, 120 ppm, 110 ppm, 100 ppm, 90 ppm, 80 ppm, 70 ppm, 60 ppm, 50 ppm, 40 ppm, 30 ppm, 20 ppm, 10 ppm, 5 ppm o menos durante al menos 3 años a -20 ° C.

[0080] En algunas realizaciones del kit, las preparaciones poliméricas tienen estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 20 ppm durante al menos 3 años a -20°C.

[0081] En el kit de la invención, las preparaciones de polímero contienen agua a un nivel inferior al 2,0% en peso de agua, por ejemplo, en relación con el % en peso de polímero en la preparación. En algunas realizaciones del kit, las preparaciones de polímero contienen menos de 1,5% en peso de agua, menos de aproximadamente 1,4% en peso de agua, menos de aproximadamente 1,3% en peso de agua, menos de aproximadamente 1,2% en peso de agua, menos de aproximadamente 1,1% en peso de agua, menos de aproximadamente 1,0% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,9% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,8% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,7% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,6% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,5% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,4% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,3% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,2% en peso de agua, o menos de aproximadamente 0,1% en peso de agua, o menos de aproximadamente 0,05% en peso de agua, por ejemplo, en relación con el% en peso de polímero en la preparación.

Composiciones de MIBG y composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (VI)

[0082] Entre otras cosas, la presente invención proporciona tecnologías, por ejemplo, utilizando preparaciones poliméricas como se describe en este documento, para la producción de composiciones de MIBG, y composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (VI):

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ri es un marcador radioisotópico.

[0083] Como se usa en este documento, el término "marcador radioisotópico" de Ri pretende significar un radioisótopo de un átomo o ión que permite la detección del compuesto o composición que incluye el marcador radioisotópico. El marcador radioisotópico incluye, pero no se limita a, un isótopo radiohalógeno (es decir, un átomo o ión) que incluye cualquiera de los fluoruros (18^f), bromuro (74Br, 75Br, 76Br, 77Br, 78Br, 80Br, 82Br, 83Br, 84Br, 85Br, 86Br, 87Br, 88Br, 89Br o 90Br), yoduro (123I, 124I, 125I, 131I), o astato (209At, 210At o 211At).

[0084] En algunas realizaciones, R1 es 18F.

[0085] En algunas realizaciones, R1 es 74Br, 75Br, 76Br, 77Br, 78Br, 80Br, 82Br, 83Br, 84Br, 85Br, 86Br, 87Br, 88Br, 89Br o 90Br.

[0086] En algunas realizaciones, R1 es 1231,1241,1251,131I. En algunas realizaciones, R1 es 123I. En algunas realizaciones, R1 es 124I. En algunas realizaciones, R1 es 125I. En algunas realizaciones, R1e s131I. En algunas realizaciones, R1 es 123I. En algunas realizaciones, R1 es 131I.

[0087] En algunas realizaciones, R1 es 209At, 210At o 211At. En algunas realizaciones, R1 es 209At. En algunas realizaciones, R1 es 210At. En algunas realizaciones, R1 es 211At.

[0088] Según algunos aspectos, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden MIBG, o el compuesto de fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que el MIBG se forma poniendo en contacto yodo o una sal yoduro con una preparación de polímero como se describe en este documento, es decir, de polímeros que comprenden monómeros de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas de la invención se definen como se establece en las reivindicaciones.

[0089] En algunas realizaciones, la preparación de polímero tiene estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 150 ppm, 140 ppm, 130 ppm, 120 ppm, 110 ppm, 100 ppm, 90 ppm, 80 ppm, 70 ppm, 60 ppm, 50 ppm, 40 ppm , 30 ppm, 20 ppm, 10 ppm o 5 ppm.

[0090] Según aspectos adicionales, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (VI):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que Ri es un marcador radioisotópico y la composición farmacéutica comprende estaño lixiviable a un nivel de 0 ppm a 150 ppm.

[0091] En algunas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que comprende meta-yodobencilguanidina (MIBG):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que la composición farmacéutica comprende estaño lixiviable a un nivel de 0 ppm a 150 ppm.

[0092] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica, que comprende MIBG, o el compuesto de fórmula (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene estaño lixiviable a un nivel por debajo de aproximadamente 150 ppm, 140 ppm, 130 ppm, 120 ppm, 110 ppm, 100 ppm, 90 ppm, 80 ppm, 70 ppm, 60 ppm, 50 ppm, 40 ppm, 30 ppm, 20 ppm, 10 ppm o 5 ppm.

[0093] En el presente documento se describen métodos para caracterizar los niveles de estaño lixiviable en cualquiera de las preparaciones poliméricas descritas en este documento, y para caracterizar los niveles de estaño lixiviable en cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas que comprenden el compuesto de fórmula (VI) o MIBG. En algunas realizaciones, tales métodos incluyen el uso de espectrometría de masas de plasma acoplado inductivamente (ICP-MS). Dichos métodos se describen con mayor detalle en los ejemplos siguientes. Los solicitantes señalan que los métodos para caracterizar los niveles de estaño lixiviable en cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas pueden realizarse convenientemente sobre composiciones que comprenden análogos no-radioisotópicos de compuestos de fórmula (VI) o MIBG. Por ejemplo, un polímero que comprende monómeros de fórmula (I) puede ponerse en contacto con yodo no-radioisotópico o yoduro para formar MⁱB^g no-radioisotópico, que puede someterse con seguridad a métodos analíticos como ICP-M^s para cuantificar los niveles de estaño lixiviable en la composición de MIBG no-radioisotópico. Dichos niveles pueden correlacionarse fácilmente con composiciones que comprenden MIBG radioisotópico formado a partir de yoduro radioisotópico.

[0094] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (VI) se forma poniendo en contacto un radioisótopo de un ion halógeno con una preparación polimérica como se describe en el presente documento, es decir, de polímeros que comprenden monómeros de fórmula (I).

[0095] En ciertas realizaciones de las composiciones de MIBG proporcionadas, el MIBG se forma poniendo en contacto la sal de yoduro con una preparación polimérica proporcionada en este documento.

[0096] En determinadas realizaciones de las composiciones proporcionadas que comprenden el compuesto de fórmula (VI), el compuesto de fórmula (VI) se forma poniendo en contacto un radioisótopo de fluoruro, bromuro, yoduro o astato con una preparación polimérica proporcionada aquí.

[0097] En determinadas realizaciones, las composiciones de MIBG proporcionadas, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), se formulan para su administración a un paciente que lo necesita.

[0098] En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, la sal de yoduro es yoduro de sodio. En otras realizaciones, la sal de yoduro es yoduro de sodio 1-123. En algunas realizaciones, la sal de yoduro es yoduro de sodio 1-131.

[0099] En algunas realizaciones, las composiciones de MIBG proporcionadas, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), se formulan para administración intravenosa a un paciente.

[0100] En algunas realizaciones, las composiciones de MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), se formulan como una Dosis de imagen para proporcionar 1-50 mCi / kg, 5-30 mCi / kg, 10-25 mCi / kg o aproximadamente 3-6 mCi / kg de radiactividad (por ejemplo, de 1-131 o At-211), por ejemplo, por vía intravenosa administrado a un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, la Dosis de imagen se utiliza, por ejemplo, para determinar si un paciente cumple los criterios de entrada radiológica y / o para establecer la dosimetría para el sujeto.

0101] En algunas realizaciones, las composiciones de MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), se formulan como una Dosis Terapéutica para proporcionar 50-1.000 mCi / kg, 100-800 mCi / kg, 400­ 600 mCi / kg o aproximadamente 500 mCi de radiactividad (por ejemplo, de 1-131 o At-211), por ejemplo, tras la administración intravenosa a un paciente en necesidad del mismo. En algunas realizaciones, la Dosis Terapéutica va seguida de la obtención de imágenes del paciente dentro de los 7 días posteriores a la infusión. En algunas realizaciones, la Dosis Terapéutica opcionalmente se ajusta igualmente si así lo justifican los resultados de una evaluación dosimétrica. En algunas realizaciones, el paciente recibirá una segunda Dosis Terapéutica de MIBG al menos 2, 3, 4 o más meses después.

[0102] El término "paciente", como se usa en este documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y lo más preferiblemente un ser humano. En algunas realizaciones, el paciente necesita tratamiento para el feocromocitoma maligno, un tumor neuroendocrino raro de difícil acceso que se desarrolla en el núcleo de una glándula suprarrenal. En algunas realizaciones, el paciente necesita tratamiento para tumores neuroendocrinos (NET), tumores raros de los sistemas nervioso y endocrino. En algunas realizaciones, el NET es un neuroblastoma, el cáncer sólido extracraneal más común en la infancia y el cáncer más común en la infancia. En algunas realizaciones, el paciente es un niño que necesita tratamiento para el neuroblastoma. En otras realizaciones, el paciente es un adulto que necesita tratamiento para el feocromocitoma, un tumor neuroendocrino de la médula de las glándulas suprarrenales.

[0103] El término "portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que está formulado. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietilenopolioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.

[0104] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende MIBG, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente una sal de ácido acético (HOAc) del mismo, se forma al poner en contacto la sal de yoduro con cualquiera de las preparaciones descritas anteriormente de un polímero que comprende un monómero de fórmula (I), puede administrarse por vía oral, parenteral, por inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral" como se usa en este documento incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intra-sinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico.

[0105] En algunas realizaciones, la preparación inyectable estéril comprende MIBG a una concentración de 0,0001­ 0,1 mg / ml. En algunas realizaciones, la preparación inyectable estéril comprende MIBG a una concentración de 0,001-0,01 mg / ml. En algunas realizaciones, la preparación inyectable estéril tiene una pureza radioquímica> 90% o > 95%. En algunas realizaciones, la preparación inyectable estéril comprende gentisato, por ejemplo, a una concentración de 2-200 mg / ml o 20-25 mg / ml. En algunas realizaciones, la preparación inyectable estéril comprende ascorbato, por ejemplo, a una concentración de 2-200 mg / ml o 48-64 mg / ml. En algunas realizaciones, la preparación inyectable estéril comprende gentisato. En algunas realizaciones, la preparación inyectable estéril tiene un pH de 3-7. En algunas realizaciones, la preparación inyectable estéril tiene un pH de 4-6. En algunas realizaciones, la preparación inyectable estéril tiene un pH de 4,5-5,5.

[0106] En algunas realizaciones, las composiciones de MIBG (por ejemplo, formadas al poner en contacto la sal de yoduro con una preparación de polímero proporcionada), o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), están sustancialmente libres de (por ejemplo, comprenden menos del 2% en peso de) meta-yodobencilamina (MIBA), meta-yodobencilbiguanidina (MIBBG) y / o meta-hidroxibencilguanidina (MHBG).

[0107] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de MIBG proporcionadas, o las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 1,0% en peso de MIBA, con respecto al% en peso de MIBG. En algunas realizaciones, la composición que comprende MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 0,5% en peso de MIBA. En algunas realizaciones, la composición que comprende MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 0,4% en peso de MIBA. En algunas realizaciones, la composición que comprende MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 0,3% en peso de MIBA. En algunas realizaciones, la composición que comprende MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 0,2% en peso de MIBA. En algunas realizaciones, la composición que comprende MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 0,1% en peso de MIBA.

[0108] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende MIBG, o las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 1,0% en peso de MIBBG, con respecto al% en peso de MIBG. En algunas realizaciones, la composición que comprende MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 0,5% en peso de MIBBG. En algunas realizaciones, la composición que comprende MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 0,4% en peso de MIBBG. En algunas realizaciones, la composición que comprende MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 0,3% en peso de MIBBG. En algunas realizaciones, la composición que comprende MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 0,2% en peso de MIBBG. En algunas realizaciones, la composición que comprende MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 0,1% en peso de MIBBG.

[0109] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende MIBG, o las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 1,0% en peso de MHBG, con respecto al% en peso de MIBG. En algunas realizaciones, la composición que comprende MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 0,5% en peso de MHBG. En algunas realizaciones, la composición que comprende MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 0,4% en peso de MHBG. En algunas realizaciones, la composición que comprende MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 0,3% en peso de MHBG. En algunas realizaciones, la composición que comprende MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 0,2% en peso de MHBG. En algunas realizaciones, la composición que comprende MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 0,1% en peso de MHBG.

[0110] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende MIBG, o las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 1,0% en peso de MIBA, MIBBG y / o MHBG, con respecto al% en peso de MIBG. En algunas realizaciones, la composición que comprende MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 0,5% en peso de MIBA, MIBBG y / o MHBG. En algunas realizaciones, la composición que comprende MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 0,4% en peso de MIBA, MIBBG y / o MHBG. En algunas realizaciones, la composición que comprende MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 0,3% en peso de MIBA, MIBBG y / o MHBG. En algunas realizaciones, la composición que comprende MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 0,2% en peso de MIBA, MIBBG y / o MHBG. En algunas realizaciones, la composición que comprende MIBG, o las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula (VI), contienen menos de aproximadamente 0,1% en peso de MIBA, MⁱBBG y / o MHBG.

Síntesis y purificación de polímeros

[0111] En determinadas realizaciones, las preparaciones poliméricas proporcionadas de acuerdo con la presente invención se preparan de acuerdo con los métodos sintéticos del Esquema 2 como se establece a continuación: Esquema 2: ruta sintética al polímero que comprende el monómero de fórmula (I):

[0112] En algunas realizaciones, las preparaciones poliméricas proporcionadas se preparan como sigue. El material de partida de dicloruro de di-n-butilestaño se reduce usando hidruro. Como se describe a continuación en los Ejemplos 1a y 1b, los solicitantes descubrieron que la reducción a través de NaBH4 fue más rápida, más robusta y de mayor rendimiento que las reacciones descritas anteriormente, que generalmente utilizaban LiAlH4. La reducción con NaBH4 era más segura y más fácil de escalar. En algunas realizaciones, la temperatura se mantiene entre 0 ° C y 10 ° C. Los solicitantes encontraron que el dihidruro de di-n-butilestaño resultante era más fácil de purificar tras el tratamiento a partir de la reducción con NaBH4 de lo que fue tras la reducción con LiAlH4. Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que el dihidruro de di-n-butilestaño recién preparado, tras la reducción con NaBH4, genera un material de partida más limpio que contiene estaño y contribuye, en última instancia, a una forma más limpia de polímero con menos fragmentos lixiviables que contienen estaño. En algunas realizaciones, el tratamiento acuoso de la reducción con NaBH4 va seguido de una purificación por destilación del dihidruro de di-n-butilestaño crudo.

[0113] En algunas realizaciones, la base libre de 2,3-bromobencilamina 1-6 se hace reaccionar luego con 1,2-bis (clorodimetilsilil) etano 1-5 en diclorometano con trietilamina a temperatura ambiente durante al menos aproximadamente 14 horas. En algunas realizaciones, la suspensión resultante se filtra, el producto que contiene el filtrado se concentra y se tritura con hexano para precipitar los subproductos que se filtran y concentran hasta un aceite crudo. La purificación mediante destilación a alto vacío da al producto 1-8 como aceite incoloro.

[0114] En el siguiente paso, dihidruro de di-n-butilestaño 1-2 se combina con dicloruro de di-n-butilestaño 1-1 en presencia de divinilbenceno purificado con sílice y AIBN a temperatura ambiente para formar el monómero de 3,4-(2-dibutilcloroestaniletil) vinilbenceno 1-4. Este monómero se somete a polimerización en suspensión en 1-octanol acuoso a reflujo con divinilbenceno purificado con sílice adicional y AIBN para formar el polímero 1-7, que se aísla por filtración y se lava con agua, antes del lavado centrífugo con uno o más disolventes, incluidos acetona, metanol, tolueno y tetrahidrofurano.

[0115] El siguiente paso implica una reacción inicial de 1-8 en tetrahidrofurano a una temperatura de -65 a -80 ° C con n-butil litio 2,5 M en hexano. El polímero 1-7 luego se carga en una sola porción y la reacción continúa de -65 a 80 ° C durante 12-18 horas. La suspensión se calienta a temperatura ambiente, se enfría con metanol y se usa ácido, tal como HCl acuoso 1 M, para ajustar el pH entre 4 y 5 para eliminar el grupo protector sililo. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, el polímero 1-10 luego se recoge por centrifugación y se lava con metanol, metanol / agua (1: 1) y finalmente metanol.

[0116] A continuación, el polímero 1-10 se acopla con cianamida y trietilamina en tolueno a 54-56 ° C durante aproximadamente 24 a 26 horas para formar el polímero intermedio de cloruro de guanidinio (I a). Este se aísla y se lava por centrifugación con acetonitrilo, metanol y acetonitrilo nuevamente antes del secado al vacío. A continuación, se realiza un intercambio de sal de acetato mediante múltiples (por ejemplo, 8) lavados centrífugos utilizando acetato de sodio 1,0 M en etanol: agua purificada 70:30 para formar el polímero de acetato de guanidinio (Ib).

[0117] La sal de acetato resultante del polímero que comprende el monómero de fórmula (I) se somete a un protocolo de purificación de múltiples etapas. Primero, la sal de ácido acético del polímero (Ib) resultante se lava con etanol acuoso al 95% (8 x 4,3 vol.) y luego se aísla por filtración bajo nitrógeno usando un matraz Buchner y un embudo. El polímero (Ib) se seca al vacío a temperatura ambiente. En segundo lugar, se detiene el vacío y el embudo Buchner, que contiene el polímero (Ib), se carga con gas nitrógeno y etanol absoluto (4 x 4,30 vol). El etanol absoluto se lava bajo nitrógeno y purifica adicionalmente el polímero (Ib) y elimina las trazas de agua de la torta húmeda. En tercer lugar, el polímero (Ib) se somete a un proceso de secado de múltiples etapas que comprende (i) secado a temperatura y presión ambiente con un flujo de nitrógeno, (ii) secado a temperatura ambiente al vacío con un flujo de nitrógeno, y (iii) secar a 30 ° C a 40 ° C al vacío con un flujo de nitrógeno para eliminar el disolvente residual. El polímero (Ib) es sensible al calor excesivo pero tolera el calentamiento suave de este proceso de secado de múltiples etapas. Finalmente, el polímero purificado (Ib) se almacena bajo un gas inerte, como nitrógeno y, en algunos casos, se enfría a -20 ° C para su almacenamiento hasta su uso.

[0118] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona y / o utiliza un protocolo de purificación de múltiples etapas, que incluye lavados con etanol acuoso, lavados con etanol anhidro, vacío, calentamiento y almacenamiento bajo nitrógeno gaseoso a presión reducida que mejora en gran medida la pureza y estabilidad del polímero que comprende monómero de fórmula (I), de manera que el estaño lixiviable se minimiza a un nivel de 0 ppm a 150 ppm.

[0119] Según algunos aspectos, se proporcionan métodos para preparar una composición purificada de un polímero que comprende un monómero de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el método las etapas de:

tratar con disolvente una preparación que comprende el polímero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, poniendo en contacto la preparación con un disolvente y luego eliminando sustancialmente todo el disolvente de modo que se genere un material empobrecido en disolvente que comprende el polímero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

someter el material empobrecido en disolvente a vacío y a una temperatura dentro de un intervalo de aproximadamente 30 ° C a aproximadamente 50 ° C,

el sometimiento se realiza en condiciones y durante un tiempo suficiente para que no estén presentes más de aproximadamente 150 ppm de estaño lixiviable y, por lo tanto, se ha producido una composición purificada del polímero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0120] En algunas realizaciones, la preparación se calienta bajo un gas inerte, como argón o nitrógeno. En algunas realizaciones, el material empobrecido en disolvente está protegido de la humedad y / o O2 y almacenados a temperatura ambiente o reducida (por ejemplo, por debajo de 10 ° C, 0 °C, -10 ° C, -20 ° C o -30 ° C).

[0121] En algunas realizaciones, la presente invención utiliza un disolvente que es o comprende metanol, etanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, diclorometano, hexano, acetona, tolueno, acetonitrilo o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la presente invención utiliza un disolvente que es un alcohol, por ejemplo, metanol o etanol. En algunas realizaciones, la presente invención utiliza un disolvente que es o comprende etanol.

[0122] Los solicitantes han encontrado beneficioso, en algunos casos, ejecutar múltiples (p. ej., 2-15) "ciclos de lavado", donde cada ciclo de lavado incluye las etapas de tratar con solvente una preparación que comprende el polímero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y eliminar sustancialmente todo el disolvente. En algunas realizaciones, se utilizan de 2 a 5 ciclos de lavado en los que la preparación se trata con disolvente y luego el disolvente se elimina sustancialmente, de 2 a 5 veces. En algunas realizaciones, se utilizan de 5 a 10 ciclos en los que la preparación se trata con disolvente y luego el disolvente se elimina sustancialmente, de 5 a 10 veces. En algunas realizaciones, se utilizan de 10 a 15 o más ciclos de lavado, por lo que la preparación se trata con disolvente y, a continuación, el disolvente se elimina sustancialmente, de 10 a 15 o más veces. En algunas realizaciones, la preparación se somete además a un ciclo de calor de 30°C a 50°C y / o vacío. En algunas realizaciones, la preparación se somete además a 1-10 ciclos de calor a 30 ° C a 50 ° C y / o vacío.

[0123] Sin pretender imponer ninguna teoría, los solicitantes encontraron que los disolventes acuosos eliminaron eficazmente las sales y los contaminantes solubles en agua del polímero que comprende el monómero de fórmula (I), mientras que los disolventes anhidros, como el etanol absoluto, eliminaron eficazmente el agua de las preparaciones poliméricas. Los solicitantes encontraron beneficioso, en algunos casos, poner en contacto una preparación con un disolvente acuoso, eliminar el disolvente acuoso y poner en contacto adicionalmente la preparación con un disolvente anhidro, e igualmente eliminar el disolvente anhidro del polímero. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el polímero o sal del mismo se pone en contacto con etanol acuoso, el etanol acuoso se elimina sustancialmente, la preparación se pone en contacto adicionalmente con etanol anhidro y el etanol anhidro también se elimina del polímero.

[0124] En algunas realizaciones, la etapa de tratar con disolvente la preparación comprende una primera y segunda etapas de tratamiento con disolvente, realizadas con un primer y segundo disolvente, en donde el primer disolvente es un disolvente miscible en agua, tal como metanol, etanol o éter dietílico, y el segundo disolvente es un disolvente miscible con agua anhidra. En algunas realizaciones, el primer disolvente es metanol, etanol o éter dietílico acuosos, y el segundo disolvente es metanol, etanol o éter dietílico anhidros.

[0125] Los solicitantes desarrollaron preparaciones poliméricas, de acuerdo con los presentes métodos, que generalmente contienen niveles más bajos de agua que las preparaciones poliméricas preparadas según los métodos descritos en la patente U.S. No. 7,658,910. Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que los niveles reducidos de agua en las preparaciones poliméricas descritas actualmente contribuyen a la estabilidad robusta y bajos niveles de impurezas que contienen estaño lixiviable, en relación con las de las preparaciones poliméricas preparadas de acuerdo con los métodos descritos en la patente U.S. No. 7,658,910.

[0126] En algunas realizaciones, las preparaciones poliméricas resultantes contienen agua a un nivel inferior al 2,0% en peso de agua, por ejemplo, en relación con el% en peso de polímero en la preparación. En algunas realizaciones, las preparaciones poliméricas contienen menos de 1,5% en peso de agua, menos de aproximadamente 1,4% en peso de agua, menos de aproximadamente 1,3% en peso de agua, menos de aproximadamente 1,2% en peso de agua, menos de aproximadamente 1,1% en peso de agua, menos de aproximadamente 1,0% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,9% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,8% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,7% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,6% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,5% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,4% en peso % de agua, menos de aproximadamente 0,3% en peso de agua, menos de aproximadamente 0,2% en peso de agua, o menos de aproximadamente 0,1% en peso de agua, o menos de aproximadamente 0,05% en peso de agua, por ejemplo, en relación con el % en peso de polímero en la preparación.

[0127] En algunas realizaciones, la preparación se calienta de 25 ° C a 80 ° C. En otras realizaciones, la preparación se calienta de 30 ° C a 60 ° C. En algunas realizaciones, la preparación se calienta de 30 ° C a 50 ° C. En algunas realizaciones, la preparación se calienta de 30 ° C a 40 ° C.

[0128] En algunas realizaciones, la preparación se calienta a cualquiera de los intervalos de temperatura indicados anteriormente durante 5-60 minutos. En algunas realizaciones, la preparación se calienta a cualquiera de los intervalos de temperatura indicados anteriormente durante 1-4 horas. En algunas realizaciones, la preparación se calienta a cualquiera de los intervalos de temperatura indicados anteriormente durante 4-12 horas. En algunas realizaciones, la preparación se calienta a cualquiera de los intervalos de temperatura indicados anteriormente durante 12-24 horas. En algunas realizaciones, la preparación se calienta a cualquiera de los intervalos de temperatura indicados anteriormente durante 1-2 días. En algunas realizaciones, la preparación se calienta a cualquiera de los intervalos de temperatura indicados anteriormente durante 2-6 días. En algunas realizaciones, la preparación se calienta a cualquiera de los intervalos de temperatura indicados anteriormente durante 1-2 semanas.

[0129] En algunas realizaciones, la preparación se somete a vacío durante 1-12 horas. En algunas realizaciones, la preparación se somete a vacío durante 12-24 horas. En algunas realizaciones, la preparación se somete a vacío durante 1-2 días. En algunas realizaciones, la preparación se somete a vacío durante 2-6 días. En algunas realizaciones, la preparación se somete a vacío durante 1-2 semanas.

[0130] Según algunos aspectos, se proporcionan métodos para preparar mefa-yodobencilguanidina (MIBG):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende poner en contacto una sal de yoduro con una preparación que comprende un polímero que comprende un monómero de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo la preparación estaño lixiviable a un nivel de 0 ppm a 150 ppm.

[0131] En algunas realizaciones, el método comprende cualquiera de las preparaciones que comprenden el polímero que comprende el monómero de fórmula (I) descritas anteriormente.

[0132] En algunas realizaciones, el método produce MIBG, o una composición farmacéutica que comprende MIBG, comprendiendo la composición farmacéutica estaño lixiviable a un nivel de 0 ppm a 150 ppm.

Composiciones farmacéuticas para su uso en imágenes o terapia.

[0133] También se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 15.

EJEMPLOS

[0134] Los siguientes ejemplos se ofrecen como ilustrativos como un alcance parcial y realizaciones particulares de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención. Las abreviaturas y los símbolos químicos tienen sus significados habituales a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, los compuestos descritos en este documento se han preparado, aislado y caracterizado usando los Esquemas y otros métodos descritos en este documento o se pueden preparar usando los mismos procedimientos o procedimientos similares. Esquema 3

LiAIH4

Bu- .Bu ^Et20 Bu- .Bu

Sn Sn

Cl' ‘Cl H' H

1-1 I-2

Ejemplo 1a: Síntesis de dihidruro de di-n-butilestaño1-2, vía LiAlH4.

[0135] Se disolvió dicloruro de di-n-butilestaño (25,0 g, 1,0 eq) en éter dietílico (1,65 vol) a temperatura ambiente para formar una solución. Por separado, se preparó una solución de hidruro de litio y aluminio 1 M en solución de éter dietílico (1,0 eq) y éter dietílico (2,48 vol) y se añadió a <23 ° C durante 60 minutos, con posterior reflujo a 34­ 35 ° C durante 17 horas 40 minutos. A continuación, se cargó hidroquinona (0,023 eq) y la reacción se inactivó lentamente mediante la adición gota a gota de agua purificada a < 25 ° C. Se preparó una solución de tartrato de sodio y potasio tetrahidratado (0,95 eq) en agua purificada (3,31 vol) y se cargó en la suspensión a temperatura ambiente, con agitación posterior durante 1 hora a 23 ° C. Se formó un "lodo" bifásico gris con grandes acumulaciones de subproductos presentes. El análisis de TLC indicó que la reacción se había completado (eluyente ciclohexano: acetato de etilo 90:10). Las extracciones con éter dietílico del lodo acuoso fueron problemáticas, con una mala separación de fases y bloqueos de la válvula de salida durante la descarga del recipiente. Después de secar sobre sulfato de magnesio, lavar y concentrar, se obtuvieron 17,4 g (rendimiento del 90%) de dihidruro de di-nbutilestaño crudo. Este se purificó mediante destilación a alto vacío. Se recogió dihidruro de di-n-butilestaño a 5-12 mbar entre ~ 56-74 ° C como aceite incoloro con ~ 65% de rendimiento. Se encontró que esta reacción no fue robusta y sería un desafío escalar, principalmente debido a la dificultad del trabajo.

Esquema 4

NaBH4

Bu- ,Bu Et20 Bu- ,Bu

Sn Sn

C l' 'Cl H H

0-10°C

1-1 1-2

Ejemplo 1b: Síntesis de dihidruro de di-n-butilestaño1-2, a través de NaBH4.

[0136] La siguiente reducción con NaBH4fue adaptado de los métodos descritos por A.G. Hernan et al., Journal of Organometallic Chemistry, 691, (2006), págs. 1466-1475.

[0137] En pequeña escala: se disolvió borohidruro de sodio (5,33 eq) en agua purificada (11,3 vol) a 0 °C y se desoxigenó burbujeando nitrógeno durante 30 minutos. Se preparó una solución de dicloruro de di-n-butilestaño (9,0 g, 1,0 eq) en 11,3 vol de éter dietílico y se añadió lentamente durante un período de 45 minutos, agitando la solución durante 15 minutos más una vez que se completó la adición. El producto que contenía la capa orgánica se separó, se lavó con agua purificada (2 x 2,78 vol), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dar dihidruro de di-n-butilestaño como un aceite incoloro (6 g, 85% de rendimiento). La RMN 1H confirmó que se había formado el dihidruro de di-n-butilestaño. Para asegurar que se produjera dihidruro de di-n-butilestaño de alta pureza, se añadió una purificación por destilación.

[0138] Gran escala: La reducción basada en borohidruro de sodio se escaló con éxito a 90 g. La reducción se completó de nuevo por TLC después de 20 minutos y el tratamiento procedió para dar 67,6 g (rendimiento del 97%) de dihidruro de di-n-butilestaño crudo. Este se sometió a purificación por destilación en una columna Vigreux a partir de 1,0 l de RBF. No se observó formación de espuma y se recogieron 53,5 g (rendimiento del 77%) de dihidruro como un líquido transparente incoloro entre 5-6 mbar a 56°C. La RMN de 13C confirmó que se había recogido dihidruro de di-n-butilestaño. El análisis de GC indicó una pureza de área> 99%. Aunque la fase acuosa inferior durante la etapa de lavado todavía era una suspensión, era mucho menos problemático separarla del producto superior que contenía la fase de éter dietílico, en relación con la reacción correspondiente con LiAlH4. Esta reducción via NaBH4 fue más rápida, más robusta y de mayor rendimiento que la reacción correspondiente con LiAlH4.

Esquema 5

EtM, DCM 0°C a temperatura ambiente I-5 I-6 14-18 horas

Ejemplo 2: Síntesis de 1-(3-bromobencil) -2,2,5,5-tetrametil-1,2,5-azadisololidina, 1-8.

[0139] Base libre: Se disolvió hidrocloruro de 3-bromobencilamina (1,0 eq) en agua purificada (15,8 vol) a temperatura ambiente. Se disolvió por separado hidróxido de sodio (1,05 eq) en agua purificada (0,83 vol) y se añadió a la solución anterior a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La base libre se extrajo usando lavados con 3 x 5,0 vol de diclorometano, que se secaron sobre sulfato de magnesio antes de la filtración para eliminar el agente de secado y la concentración rotatoria posterior hasta sequedad de 35 a 40 °C. Se obtuvo una base libre de 3-bromobencil amina como un aceite amarillo / naranja con un rendimiento de ~ 100%.

[0140] Reacción: 3-Bromobencilamina (48,7 g, 1,0 eq) se disolvió en diclorometano (7,4 vol) y trietilamina (2,75 eq) para formar una solución, que se enfrió bajo nitrógeno a 0-5 °C. Por separado, se preparó una solución de 1,2-bis (clorodimetilsilil)etano (1,0 eq) en diclorometano (5,13 vol) y se añadió gota a gota durante ~ 30 min a 0-5 °C. La suspensión resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante un mínimo de 14 horas, después de lo cual se filtró la reacción para eliminar los subproductos, se lavó la torta húmeda con diclorometano (2 x 1,54 vol) y se concentró hasta un aceite crudo a 35 °C-40 °C al vacío. El producto bruto se trituró con hexano (6,2 vol) para precipitar más los subproductos, se filtró y la torta húmeda se lavó con hexano (2 x 1,54 vol). El filtrado se concentró de nuevo a un aceite crudo a 40-45 °C al vacío. Se usó purificación por destilación para aislar 1-(3-bromobencil) -2,2,5,5-tetrametil-1,2,5-azadisololidina que se recogió entre 150-160 °C entre 5-10 mbar como un aceite incoloro en ~ 62% de rendimiento.

Esquema 6

Ejemplo 3: Síntesis de polímero que comprende el monómero 1-7.

[0141] Se purificó 3,4-divinilbenceno usando una columna de gel de sílice para eliminar los captadores de radicales antes de su uso en este proceso. Se disolvió dicloruro de di-n-butilestaño (0,97 eq) en divinilbenceno filtrado (1,23 eq) a temperatura ambiente y después se enfrió a < 10 °C. A continuación, se cargó dihidruro de di-n-butilestaño (1,0 eq) a la mezcla de reacción seguido de divinilbenceno filtrado (1,18 eq) y AIBN (0,040 eq). Se eliminó el enfriamiento y la solución se agitó a < 30 °C durante 14 a 18 horas para formar el monómero 1-4.

[0142] Luego se cargó a esto una solución de metilcelulosa (15 cPs, 0.023 p / p) en agua purificada (8.94 vol) a temperatura ambiente seguida de divinilbenceno filtrado (0.55 eq), 1-octanol (3.7 vol) y AIBN (0.065 eq). La suspensión resultante se calentó a reflujo a (~ 98-102 ° C) a ~ 500 rpm y se agitó durante 7-9 horas para formar un polímero que comprendía el monómero 1-7. Se retiró el calentamiento y la mezcla se agitó durante al menos 14 horas antes de la adición de agua purificada (9,6 vol).

[0143] El polímero que comprende el monómero 1-7 se recogió por filtración y se volvió a suspender cinco veces más con agua purificada (cada 9,6 vol) con aislamiento por filtración. A esto le siguieron las siguientes suspensiones espesas, cada una de las cuales se aísla por centrifugación: acetona (5 x 7,7 vol); metanol (2 x 7,7 vol); tolueno (3 x 7,7 vol); y THF (2 x 7,7 vol).

[0144] A continuación, el polímero que comprende el monómero I-7 se secó al vacío hasta un peso constante (< 1% de pérdida por secado durante 1 hora como mínimo) a temperatura ambiente. Rendimiento 56%.

Esquema 7

Ejemplo 4: Síntesis de polímero que comprende el monómero 1-10.

[0145] 1- Se cargó (3-bromobencil) 2,2,5,5-tetrametil-1,2,5-azadisilolidina (1,06 eq.) en un matraz seguido de tetrahidrofurano (8,75 vol.) y la solución se enfrió a < - 65 °C. Se añadió n-butil litio 2,5 M en hexano (1,06 eq.) durante 30 minutos. Se añadió el polímero que comprende el monómero 1-7 en una sola porción seca, después de lo cual la mezcla de reacción se agita a < - 65°C durante 7-9 horas y luego se deja calentar a temperatura ambiente durante 1-2 horas. Se añadió metanol seguido de HCl 1 M (acuoso) para ajustar el pH a 4-5. El polímero que comprende el monómero 1-10 se recogió luego por centrifugación. El líquido se decantó y el polímero que comprendía el monómero 1-10 se lavó secuencialmente con metanol (4 x 6,25 vol.), metanol / agua (1: 1) (2 x 6,25 vol.), metanol (4 x 6,25 vol.) y luego se secó en un horno de vacío dando polímero que comprende el monómero I-10 con un rendimiento del 82%.

Esquema 8

Ejemplo 5: Guanidinilación de un polímero que comprende el monómero I-10 para formar un polímero que comprende el monómero (Ia) HCl

[0146] Se cargó tolueno (8,6 vol.) en un matraz y se calentó a 54-56 °C. Se añadió el polímero que comprende el monómero I-10 (1,0 eq.), seguido de cianamida (9,13 eq.) y trietilamina (0,018 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 54-56 °C durante 24-26 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El polímero que comprende el monómero (Ib) se aisló por centrifugación y se lavó secuencialmente con acetonitrilo (4 x 4,7 vol.), metanol (4 x 4,7 vol.) y acetonitrilo (2 x 4,7 vol.). El polímero aislado se secó en un horno de vacío a temperatura ambiente.

[0147] Los solicitantes identificaron el tiempo de reacción de acoplamiento de cianamida (24 a 26 horas) y la temperatura (54-56 °C) como parámetros críticos para controlar la formación de impurezas, particularmente mIBBG. Se realizó una prueba de 10 g de esta reacción para controlar la formación de impurezas entre ~ 20 a 48 horas durante el acoplamiento de cianamida a 54 a 56 °C. En cada momento analizado, se retiraron ~ 2,5 ml de la suspensión, se filtró y se lavó con 5 x 5 ml de metanol antes de secar al vacío a temperatura ambiente.

[0148] Los resultados de estos experimentos mostraron una gradual disminución en material de partida de mIBA del 0,35% a las 19,5 horas al 0,09% después de 48 horas. La impureza mIBBG gradualmente aumentó al 1,02 %, pero solo después de 48 hrs. Dentro de una ventana de tiempo de reacción de 15 a 30, 18 a 28, o más particularmente de 24 a 26 horas, la reacción parece dar un buen equilibrio entre mIBA residual bajo, mientras que no eleva la formación de mIBBG.

[0149] Los experimentos de formación de puntos temporales de impurezas descritos anteriormente sugieren que el proceso, en algunas realizaciones, debe operarse dentro de los parámetros de proceso suministrados de, por ejemplo, 50-60 °C durante 15 a 30 horas, 52-58 °C durante 20 a 28 horas o, más particularmente, 54-56 °C durante 24 a 26 horas.

Esquema 9

Ejemplo 6: Intercambio de contraiones de polímero que comprende el monómero (Ia) HCl para formar y purificar el polímero que comprende el monómero (Ib) HOAc

[0150] Paso 1: El intercambio contraiónico del polímero que comprende la sal hidrocloruro del monómero (Ia) se logró suspendiendo en acetato de sodio 1 M en etanol acuoso al 70%, seguido de centrifugación (9 x 4,3 vol.).

[0151] Paso 2: El polímero resultante que comprende la sal HOAc del monómero (Ib) se purificó lavando con etanol acuoso al 95% (8 x 4,3 vol.) y después se aisló por filtración bajo nitrógeno usando un matraz y embudo Buchner apropiado seco y limpio. El polímero que comprende el monómero (Ib) (84% de rendimiento) se secó en un horno de vacío a temperatura ambiente.

[0152] Paso 3: Se detuvo el vacío y se cargó el embudo Buchner que contenía el polímero que comprende el monómero (Ib) con etanol absoluto (4 x 4,30 vol) bajo nitrógeno gaseoso. Se encontró que los lavados con etanol absoluto, bajo nitrógeno, purificaban adicionalmente el polímero que comprende el monómero (Ib) y eliminaban las trazas de agua de la torta húmeda.

Ejemplo 7: Métodos analíticos para la determinación de niveles de estaño lixiviable por ICP-MS.

[0153] Las concentraciones de estaño lixiviable en el polímero que comprende el monómero (Ib) se determinaron de acuerdo con los métodos analíticos generales descritos en las Tablas siguientes.

T l 1: In rmn i m ri l r iv

Tabla 2: Prearación de reactivos

T l : Pr r i n n r in rn

T l 4: Pr r i n n r r

Pasos para la preparación de la muestra:

[0154]

1. Con un mortero y maja, muele suficiente fármaco para pesar lo que se muestra a continuación hasta obtener un polvo fino.

2. En un tubo de centrífuga de teflón limpio de 50 ml, pese con precisión aproximadamente 40 mg de material farmacológico.

3. Añada 10,0 ml de etanol al 5%.

4. Agite lento durante 1 hora.

5. Filtrar a través de filtros de PTFE de 0,45 pm en una botella de HDPE. Agregue 1 gota de ácido nítrico al 2% a la muestra.

6. Prepare un blanco de método con las muestras siguiendo los pasos anteriores utilizando agua UHQ en lugar de la muestra. Prepare el método en blanco y las muestras en singular. Almacenar a temperatura ambiente con una fecha de caducidad de 6 días.

T l : R i i

Tabla 7: Ecuaciones de interferencia

Tabla 8: LOQ de isóto os

Procedimiento de método

[0155]

1. Configure el ICP-MS de acuerdo con los parámetros enumerados en (Tablas 5-7) y el SOP del instrumento.

2. Realice una afinación utilizando la solución de afinación. Afine el ICP-MS para obtener la resolución, la sensibilidad, la relación de óxido y las relaciones de doble carga deseadas como se especifica en la Tabla 6. Realice un factor P / A utilizando el estándar de estaño de 150 ppm.

3. Prepare los estándares y las soluciones de muestra según las secciones anteriores y los pasos de preparación de la muestra.

4. Añada 75 pL de estándar interno de indio a 7,5 ml de muestra filtrada y mezcle. Cargue las muestras y los estándares en el auto muestreador.

5. Calibre el instrumento con el blanco de calibración y el estándar de 50 ppm.

6. Ejecute el blanco como muestra después de que se complete la calibración. El blanco debe leer menos que el LOQ (Tabla 8). Si el blanco no cumple con las especificaciones, investigue la causa y corrija el problema antes de continuar con el análisis.

7. Ejecute el estándar de verificación de calibración como muestra después de ejecutar el blanco. El estándar de verificación debe leer 50 ppm ± 5 ppm, y la RSD entre las 3 lecturas repetidas del instrumento debe ser inferior al 4%. Si el estándar de verificación está fuera de especificación, investigue la causa y corrija el problema antes de continuar con el análisis.

8. Analice el método en blanco. Es mejor si el método en blanco lee menos que el LOQ (Tabla 8). Si el blanco del método está por encima de estos valores, pero la concentración del elemento en la muestra es mayor que 10 veces el nivel del blanco del método o menor que el LOQ, las muestras se pueden analizar como preparadas. Si la concentración del elemento en las muestras es menos de 10 veces el nivel del blanco del método, pero por encima del LOQ, vuelva a preparar tanto el blanco como las muestras. Realice los pasos necesarios para lograr un blanco limpio.

9. Analice las muestras. Las muestras se pueden diluir más según sea necesario para que estén dentro del rango lineal. El límite superior del rango lineal verificado durante la validación es 5000 pg / L. Mantenga la fuerza del ácido en todas las diluciones y una concentración estándar interna total de 20 pg / L de indio en todas las diluciones.

10. Analice el estándar de calibración de 50 ppm y el blanco después de cada 10 muestras, o al final de las muestras, lo que ocurra primero. No analice más de 10 muestras antes de ejecutar el estándar de 50 ppm y un blanco. El estándar de 50 ppm debe leer 50 ppm ± 5 ppm, la RSD entre las lecturas de 3 réplicas del instrumento debe ser < 4 % y el blanco debe leer menos que el LOQ. Si el estándar de 50 ppm o el blanco está fuera de especificación, el instrumento debe recalibrarse y todas las muestras analizadas desde el momento del último estándar aceptable y el blanco deben volver a analizarse.

11. Analice el estándar de 50 ppm y el blanco al final del análisis. El estándar de 50 ppm debe leer 50 ppm ± 5ppm, la RSD entre las 3 lecturas replicadas del instrumento debe ser < 4% y el blanco debe leer menos que el LOQ. Si el estándar de 50 ppm o el blanco está fuera de especificación, el instrumento debe recalibrarse y todas las muestras analizadas desde el momento del último estándar y blanco aceptables deben volver a analizarse.

12. Coloque el instrumento en modo de espera de acuerdo con SOP.

T l : An li i - R li l i i n n i í i in i n

[0156] Las conversiones para las unidades de masa y volumen se incorporan en la ecuación anterior. Informe de los datos como |jg / g de estaño en la muestra. La concentración se puede leer directamente en la curva de calibración. Si la muestra requiere dilución para tener una concentración de elemento dentro del rango de calibración, el factor de dilución debe tenerse en cuenta al determinar la concentración final en la muestra.

Ejemplo 8: Análisis comparativo del nivel de estaño lixiviable en muestras de composiciones de polímero que comprenden monómero (Ib) preparadas de acuerdo con los métodos descritos en la patente de EE.UU. n° 7.658.910.

[0157]

T l 11: E ñ lixivi l r I P-M

[0158] Los análisis anteriores muestran que el estaño lixiviable estaba presente en niveles altos (por ejemplo, 155­ 318 ppm) en el Polímero (Ib) preparado de acuerdo con los métodos descritos en la patente U.S. No. 7,658,910. El análisis muestra además que los niveles de estaño lixiviable aumentaron con el tiempo debido a la exposición a la humedad, O2 y / o temperatura ambiente y elevada.

Ejemplo 9: Análisis de los niveles de estaño lixiviable a partir de muestras de composiciones de polímero que comprenden monómero (Ib) preparadas según los métodos de los ejemplos 1-6.

[0159]

T l 12: E ñ lixivi l r I P-M

[0160] Los análisis anteriores muestran que el estaño lixiviable estaba presente a niveles reducidos (por ejemplo, 7,9-19 ppm), durante períodos extensos, en el Polímero (Ib) preparado según los métodos presentes de los Ejemplos 1-6.

Ejemplo 10: Método analítico para la determinación del contenido de humedad mediante valoración coulométrica de Karl Fischer en horno

[0161]

T l 1: In rmn i m ri l r iv

Tabla 14: Parámetros del instrumento

Parámetro V

metros de mu

Tipo

Mínimo (g) 0.

Máximo (g) 0.

Entrada A

Velocidad (%)

po de mezcla

eratura establ

1

Parámetros de control

Corriente (jA) 2.0

Punto final (mV)

100

Tabla 15: Viales de prueba - Prepare los viales de prueba como se describe en la tabla siguiente. Cierre inmediatamente con un sello una ta a.

Tabla 16: Análisis - Realice la si uiente secuencia de análisis:

Tabla 17: Cálculos

Tabla 18: Informes

Ejemplo 11: Análisis del contenido de humedad para composiciones de polímero que comprenden monómero (Ib) preparado según los métodos de los ejemplos 1-6.

[0162]

Tabla 19a: Contenido de humedad

T l 1 : n ni h m r n vri rí

Ejemplo 12: Método analítico para la determinación de disolventes residuales en la composición de un polímero que comprende monómero (Ib), utilizando análisis de espacio de cabeza GC

[0163]

T l 2 : In rmn i m ri l r iv Al rn iv A

T l 2 : In rmn i m ri l r iv Al rn iv B

T l 21: Pr r i n r iv

Tabla 22a: Parámetros del instrumento (alternativa A) Parámetros del horno GC Valor

T l 22: P r m r l in r m n l rn iv B

Tabla 23: Soluciones de prueba - Prepare las soluciones de prueba como se describe en la tabla siguiente. Transfiera 5 ml de soluciones de prueba a viales de espacio de cabeza GC individuales de 20 ml, preparando un vial para cada inyección requerida. Prepare las soluciones de muestra directamente en viales de espacio de cabeza de GC.

T l 24: An lii - A nin i n m r n ni in íi .

T l 2 : Pr mi n l rn iv A

T l 2 : Pr mi n l rn iv B

Tabla 26: Cálculos

Tabla 27: Informes

Ejemplo 13: Análisis de disolventes residuales en la composición de un polímero que comprende monómero (Ib), preparado según los métodos de los ejemplos 1-6, según se determina mediante análisis de espacio de cabeza por GC

[0164]

Tabla 28: Disolventes residuales

ND = no detectado

[0165] El lote A no GMP, que tiene 4530 ppm de etanol, se volvió a secar al vacío bajo una corriente de nitrógeno y se convirtió en un lote B no GMP, que tenía 156 ppm de etanol.

Ejemplo 14: Método analítico de HPLC para la determinación de pureza, impurezas y productos de degradación lixiviables a partir de polímero que comprende monómero (Ib)

[0166]

T l 2: In rmn i m ri l r iv

T l : Pr r i n r iv

Tabla 31: Parámetros del instrumento

Tabla 32: Diluciones estándar

Tabla 33: Soluciones de muestra de pureza, impurezas y lixiviables - Nota: Las impurezas se determinan yodando la 3-bencil guanidina soportada sobre la resina y determinando la pureza y las impurezas del producto mlBG. Prepare las soluciones de muestra como se describe en la tabla si uiente.

Ejemplo 15: Determinación de pureza, impurezas y productos de degradación lixiviables en composiciones de polímero que comprenden monómero (Ib), preparadas según los métodos de los ejemplos 1-6.

[0167]

T l : Prz im r z r r i n lixivi l n l lím r I n l m m n = m

ND = no detectado

T l : Pr z im r z n l lím r I l l r l im

Ejemplo 16: Formulación de lobenguano

[0168] Se preparó lobenguano a partir de polímero (Ultratrace®) que comprende el monómero (Ib), donde el polímero se preparó de acuerdo con los métodos de los Ejemplos 1-6. Iobenguano se formuló y selló en viales como se describe a continuación en la Tabla 36.

Tabla 36: Formulación de loben uano

E je m p lo 17 : E s tu d io d e fa s e II q u e e v a lú a la e f ic a c ia y s e g u r id a d d e U t t r a t r a c e @ lo b e n g u a n e 1 -131 en ^{p a c ie n te s c o n fe o c r o m o c ito m a / p a r a g a n g lio m a m a lig n o r e c id iv a n te o re s is te n te a l t r a ta m ie n to}

Objetivos - Objetivo primario:

^{[0169 ]} Determinar la proporción de sujetos del estudio con una reducción (incluida la interrupción) de todos los medicamentos antihipertensivos en al menos un 50% durante al menos seis meses o dos ciclos, a partir de dos dosis terapéuticas cada una a 500 mCi (u 8 mCi / kg, para sujetos que pesan 62,5 kg o menos) de iobenguano I 131 Ultratrace administrado aproximadamente con tres meses de diferencia.

Objetivos - Objetivos secundarios:

[0170 ]

• Evaluar la seguridad de Ultratrace iobenguano I 131 en sujetos con feocromocitoma / paraganglioma maligno, incluidas las estimaciones de dosis de radiación humana absorbida en órganos normales.

• Evaluar la proporción de sujetos con respuesta tumoral general de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) según los criterios ReC iST.

• Evaluar la proporción de sujetos con respuesta tumoral general de RC, RP o MR (respuesta moderada, es decir, disminución en la suma de los diámetros más largos de las lesiones diana del 15-30%, sin evidencia de enfermedad progresiva [EP] en no-objetivo según los criterios RECIST

• Evaluar el estado de la lesión ósea en la escala de Soloway

• Evaluar la respuesta de los marcadores tumorales en orina de 24 br y otros marcadores tumorales séricos / plasmáticos asociados con feocromocitoma / paraganglioma.

• Describir los cambios desde el inicio en la calidad de vida general mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30 postratamiento.

• Describir los cambios desde el inicio en los síntomas utilizando el Cuestionario de calidad de vida y síntomas de feocromocitoma y paraganglioma del Instituto Nacional de Salud (NIH) después del tratamiento.

• Evaluar el cambio en el uso de analgésicos y medicación para el dolor.

• Describir el estado funcional de Karnofsky después del tratamiento.

• Para evaluar la supervivencia general, hasta 5 años después del tratamiento.

Diseño del estudio

[0171] Este es un estudio multicéntrico, de etiqueta abierta y de un solo brazo. Se prevé que se inscribirán aproximadamente 75 sujetos para asegurar que cincuenta y ocho sujetos que reciben dos dosis terapéuticas cada una a 500 mCi (o 8 mCi / kg para sujetos que pesan 62,5 kg o menos) de Ultratrace iobenguane 1131 serán evaluables en cuanto a eficacia y seguridad. Antes de la administración de la primera dosis terapéutica, los sujetos recibirán una dosis de imagen (3 mCi - 6 mCi) de: Ultratrace iobenguano I 131 y se someterán a exploraciones gammagráficas con iobenguano I 131 para evaluar la avidez del tumor, así como para medir la distribución normal de órganos y permitir para el cálculo de la dosimetría de radiación a órganos normales. Ambas dosis terapéuticas para un sujeto se reducirán adecuadamente en la misma cantidad si los resultados del estudio de dosimetría indican que se justifica un ajuste.

[0172] Los tumores se medirán mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) al inicio del estudio y a los 3, 6, 9 y 12 meses después de la primera dosis terapéutica. Se realizará una gammagrafía ósea en la selección / línea de base, y si se observa una probable enfermedad metastásica, se realizarán gammagrafías óseas adicionales en los meses 3, 6, 9 y 12. Respuesta general del tumor a los 3, 6, 9 y 12 meses según RECIST Los criterios serán evaluados de forma centralizada por lectores independientes y ciegos. Si el sitio del estudio tiene la capacidad para realizar exploraciones con flurodesoxiglucosa (FDG), se pueden realizar para evaluar el tejido tumoral viable al inicio del estudio y a los 3, 6, 9 y 12 meses. Marcadores tumorales [cromogranina A sérica, metanefrinas y normetanefrinas libres en plasma, ácido vanililmandélico en orina de 24 horas (VMA), catecolaminas plasmáticas (dopamina, epinefrina y norepinefrina), catecolaminas en orina de 24 horas (dopamina, epinefrina y norepinefrinas) y normetanefrinas en orina evaluado por un laboratorio central en los intervalos descritos en el protocolo. La función renal se evaluará mediante el aclaramiento de creatinina o la tasa de filtración glomerular (TFG) al inicio del estudio y en las visitas de eficacia de los meses 6 y 12. La evaluación de la función tiroidea (T3 T4 y TSH) y la evaluación clínica de la posible sequedad de boca se realizarán en la visita de eficacia de 12 meses. El uso y la dosis de antihipertensivos, analgésicos y otros medicamentos necesarios para los signos y síntomas asociados al tumor se registrarán de forma continua, incluso de forma ambulatoria. Las mediciones de la calidad de vida informadas por los sujetos se obtendrán a través de la EORTC QLQ-C30 v3 y el cuestionario de calidad de vida y síntomas de los NIH para feocromocitoma y paraganglioma. La frecuencia de los procedimientos se resume en el Programa de procedimientos.

[0173] La seguridad se evaluará mediante análisis de eventos adversos (EA) emergentes del tratamiento, así como ECG basales y previos y posteriores a la infusión, exámenes físicos, mediciones de signos vitales, mediciones de laboratorio (que incluyen química clínica, hematología y análisis de orina) y radiación humana, estimaciones de la dosis absorbida para las lesiones diana y los órganos normales.

Duración del estudio

[0174] Los sujetos asistirán a las visitas del estudio desde el momento en que se firmó el consentimiento informado hasta 12 meses después de la primera dosis terapéutica de Ultratrace iobenguane I 131. Luego entrarán en un seguimiento a largo plazo y permanecerán en el seguimiento durante 5 años después de la primera dosis terapéutica. dosis.

Criterios de inclusión

Todos los sujetos deben:

[0175]

1. Proporcionar consentimiento informado por escrito (y asentimiento para sujetos menores de 18 años) y estar dispuesto a cumplir con los requisitos del protocolo.

2. Tener al menos 12 años de edad.

3. Tener un diagnóstico documentado (expediente médico) de feocromocitoma o paraganglioma que fue confirmado por histología o un médico utilizando otros datos de apoyo (por ejemplo, estudio de diagnóstico de mefa-yodobencil guanidina (MIBG) anormal o marcadores tumorales elevados).

4. No ser elegible para cirugía curativa para feocromocitoma.

5. Han fallado una terapia previa para el feocromocitoma / paraganglioma o no son candidatos para quimioterapia u otras terapias curativas.

6. Estar en régimen de medicación antihipertensiva estable para la hipertensión relacionada con el tumor durante al menos 30 días antes de la primera dosis terapéutica. Un régimen estable de medicación antihipertensiva se define como la no adición o eliminación de medicación antihipertensiva y ningún cambio en la dosis diaria total o en la vía de administración de la medicación antihipertensiva actualmente utilizada en los 30 días anteriores a la primera dosis terapéutica.

7. Tener al menos un sitio del tumor por tomografía computarizada o resonancia magnética o gammagrafía con iobenguano 1131.

8. Tiene avidez definitiva por el tumor MIBG.

9. Tener un período de supervivencia esperado de al menos 6 meses según lo pronosticado por el médico.

Criterio de exclusión

[0176] Los sujetos serán excluidos si se observa alguna de las siguientes condiciones:

1. <50% de las lesiones positivas de FDG (si hay datos disponibles) son ávidas de MIBG.

2. Mujeres embarazadas o lactantes

3. Lesiones activas del sistema nervioso central (SNC) por tomografía computarizada o resonancia magnética dentro de los 3 meses posteriores al ingreso al estudio

4. Insuficiencia cardíaca de clase IV de la New York Heart Association, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática [clase IV de la New York Heart Association con otro trastorno médico], angina de pecho inestable, arritmia cardíaca 5. Recibió cualquier radioterapia sistémica previa que resultó en toxicidad medular dentro de los 3 meses posteriores al ingreso al estudio o tiene una neoplasia maligna activa (distinta de feocromocitoma / paraganglioma) que requiere tratamiento adicional durante la fase activa o el período de seguimiento del ensayo Ultratrace iobenguane I 131. (Se permite la terapia previa con iobenguano I 131 si no es dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis terapéutica).

6. Radioterapia de cuerpo entero administrada previamente

7. Recibió radioterapia de haz externo en> 25% de la médula ósea

8. Se administró quimioterapia previa dentro de los 30 días posteriores al ingreso al estudio o tiene una neoplasia maligna activa (que no sea feocromocitoma / paraganglioma) que requiera tratamiento adicional.

9. El estado de rendimiento de Karnofsky es <60

10. Plaquetas <80.000 / pL

11. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) <1200 / pL

12. Bilirrubina total> 1,5 veces el límite superior normal

13. AST / SGOT o ALT / SGPT> 2,5 veces el límite superior de lo normal

14. Diagnosticado con SIDA o VIH positivo por historial médico del paciente

15. Abuso crónico activo de alcohol, enfermedad hepática crónica (excluyendo metástasis hepáticas) o hepatitis (A, B o C, detectada mediante pruebas positivas para HbsAg y anti-VHC según se indica en la historia clínica del paciente)

16. Disfunción / deterioro renal (definido como aclaramiento de creatinina de <30 ml / min o tasa de filtración glomerular (TFG) de <30 ml / min) debido a la posibilidad de excreción retardada de iobenguano I 131 de Ultratrace y aumento de la dosis corporal total

17. Alergia conocida al iobenguano que ha requerido intervención médica.

18. Recibió un compuesto de investigación terapéutica y / o un dispositivo médico dentro de los 30 días antes de la admisión en este estudio.

19. Recibir un medicamento que inhibe la captación tumoral de iobenguano I 131

20. Cualquier condición médica u otras circunstancias (es decir, enfermedad actual no controlada que incluye, entre otros, una infección activa o en curso o una enfermedad psiquiátrica / situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio).

21. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad o el cumplimiento del sujeto o que impida que el sujeto complete con éxito el estudio.

Fármaco de estudio

[0177] A cada sujeto se le administrarán 3 mCi a 6 mCi de iobenguano I 131 Ultratrace, denominado dosis de diagnóstico por imágenes, para confirmar que el sujeto cumple con los criterios de entrada radiológica y para establecer la dosimetría. Todos los sujetos que cumplan con los criterios de ingreso recibirán el producto en investigación denominado Dosis Terapéutica (500 mCi u 8 mCi / kg si el sujeto pesa 62,5 kg o menos) de Ultratrace iobenguane I 131, seguido de imágenes dentro de los 7 días posteriores a la infusión. Las dosis terapéuticas se ajustarán igualmente si los resultados de la evaluación dosimétrica lo justifican. Al menos 3 meses después, los sujetos recibirán la segunda dosis terapéutica.

Parámetros de imagen

[0178] Durante el período inicial, se realizarán tomografías computarizadas o resonancias magnéticas del tórax, el abdomen y la pelvis con contraste intravenoso (a menos que una afección médica o una alergia impidan su uso) y una gammagrafía ósea para determinar la extensión de la enfermedad. Es necesario obtener el volumen renal de cada riñón. Se pueden medir los volúmenes anatómicos de otros órganos y tejidos para evaluar más a fondo la dosis absorbida.

[0179] Después de la dosis de imagen (3 mCi a 6 mCi) de Ultratrace iobenguane 1131, los sujetos se someterán a un escaneo planar anterior y posterior de Ultratrace iobenguane I 131 de cuerpo entero 1 hora, 1-2 días y 2-5 días después de la dosis para evaluar la biodistribución y (para la primera dosis) para confirmar la captación en al menos un tumor conocido que cumpla con los criterios RECIST. Se requiere una separación mínima de 18 horas entre cada una de las adquisiciones de imágenes. La relación entre el tumor y el fondo debe ser >2 y puede visualizarse mejor a partir de la imagen de 24 horas para permitir la eliminación del fondo. Por ejemplo, una lesión hepática debería ser 2 veces el hígado normal de fondo, mientras que las lesiones de tejido blando utilizarían el fondo en el tejido blando circundante.

[0180] Los sujetos se someterán a una exploración de todo el cuerpo con iobenguano I 131 Ultratrace dentro de los 7 días posteriores a cada dosis terapéutica para evaluar más la biodistribución.

[0181] Los sujetos se someterán a tomografías computarizadas o resonancias magnéticas de seguimiento a los 3, 6, 9 y 12 meses después de la primera dosis terapéutica de iobenguano I 131 de Ultratrace para evaluar la respuesta del tumor. Los sujetos también pueden tener exploraciones FDG de seguimiento opcionales a los 3, 6, 9 y 12 meses después de la primera dosis terapéutica de Ultratrace iobenguane I 131. Las exploraciones óseas se realizarán en los meses 3, 6, 9, 12, si se observa enfermedad metastásica probable en la gammagrafía ósea. Los sujetos pueden sufrir escaneres adicionales en visitas no programadas para confirmar la respuesta.

[0182] Todas las imágenes se enviarán al laboratorio central de imágenes para su evaluación después de la anonimización fuera del sitio. La evaluación de TC o RM será realizada por lectores independientes con experiencia en TC y RM de acuerdo con la carta emitida por el laboratorio central de imágenes. Estos lectores estarán cegados a la información del tema clínico como se describe en la Carta de imágenes. Los lectores determinarán la respuesta objetiva del tumor de acuerdo con los criterios RECIST. También se puede realizar la interpretación in situ de las imágenes de TC o RM, pero solo se utilizarán los resultados de la lectura ciega para las evaluaciones objetivas de la respuesta tumoral.

[0183] Como parte del seguimiento a largo plazo, un sujeto puede recibir exploraciones adicionales para monitorear el estado de la enfermedad según el estándar de atención institucional; estas imágenes no serán evaluadas por un laboratorio central.

Puntos finales - Variable principal:

[0184] El criterio de valoración principal de este ensayo es la proporción de sujetos del estudio con una reducción (incluida la interrupción) de todos los medicamentos antihipertensivos en al menos un 50% durante al menos seis meses o dos ciclos de Ultratrace iobenguane I 131. El criterio de valoración principal se evaluará en ese momento de finalización o interrupción del estudio, lo que ocurra primero.

Puntos finales - Criterios de valoración secundarios:

[0185]

Proporción de sujetos con respuesta tumoral general de RC o PR según los criterios RECIST,

Proporción de sujetos con respuesta tumoral general de RC, PR o MR (respuesta moderada) según los criterios RECIST

Respuesta de lesión ósea según la escala de Soloway

Respuesta de marcadores tumorales en orina de 24 horas y otros marcadores tumorales séricos / plasmáticos asociados con feocromocitoma / paraganglioma

Estado de hipertensión y cambios en la presión arterial.

Calidad de vida según las pautas recomendadas del manual EORTC QLQ-C30

Síntomas evaluados a través del Cuestionario de síntomas y calidad de vida de los NIH para feocromocitoma y paraganglioma.

Cambio en el uso de analgésicos y medicación para el dolor.

Supervivencia general (SG), definida como el tiempo desde la fecha de inscripción hasta la fecha de muerte por cualquier causa. El tiempo de OS será censurado en la última fecha en que se sepa que el sujeto está vivo cuando la confirmación está ausente o se desconoce.

Seguridad evaluada por cambios en los valores de laboratorio, exámenes físicos o signos vitales, y la ocurrencia de eventos adversos emergentes del tratamiento.

Estimaciones de dosis de radiación humana absorbida en órganos normales

Tamaño de la muestra

[0186] Se prevé que se inscribirán aproximadamente 75 sujetos para garantizar que 58 sujetos reciban dos dosis y sean evaluables en cuanto a seguridad y eficacia. La hipótesis alternativa unilateral del estudio es que la proporción de sujetos que experimentan una reducción (incluida la interrupción) de todos los medicamentos antihipertensivos en al menos un 50% durante al menos seis meses o dos ciclos es de 0,25, contra la hipótesis nula de que la proporción es 0.10. El tamaño de la muestra de 58 sujetos en el conjunto por protocolo se basó en un nivel de significancia unilateral de a = 0,025 y una potencia de 0,90 (90%).

Ejemplo 18: Comparación de los niveles de estaño enseñables en composiciones que comprenden MIBG [0187] Se proporcionan métodos ejemplares para comparar los niveles de estaño lixiviable en composiciones que comprenden MIBG preparado a partir de un polímero que comprende un monómero de fórmula (I). Dichos polímeros se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con (a) métodos descritos en la patente U.S. No. 7,658,910, (para producir niveles relativamente altos de estaño lixiviable) o (b) métodos de los Ejemplos 1-6 (para producir niveles relativamente bajos de estaño lixiviable).

[0188] Son deseables niveles bajos de estaño lixiviable en el producto MIBG escindido formado por yodación de un precursor de sustancia farmacológica polimérica (DSP) funcionalizado con dialquilestanano relativamente libre de estaño, preparado según los métodos de los Ejemplos 1-6. Se espera que los niveles bajos de estaño lixiviable en el DSP proporcionen una sustancia farmacológica yodada que también contenga niveles bajos de estaño. El estaño es una impureza de Clase 3 según las autoridades reguladoras de EE. UU. Y otras.

[0189] Por el contrario, niveles relativamente altos de estaño lixiviable en los métodos poliméricos preparados de acuerdo con los métodos descritos en la patente U.S. No. 7,658,910 pueden trasladarse a la sustancia farmacológica MIBG después de su escisión de la resina por yodación. Los niveles de estaño en MIBG pueden investigarse con el fin de proporcionar datos cuantitativos sobre la medida en que los niveles altos y bajos de contenido de estaño lixiviable en el precursor del polímero afectan los niveles de estaño lixiviable en el fármaco MIBG.

[0190] Sin pretender imponer ninguna teoría, los niveles de estaño lixiviable en el polímero que comprende un monómero de fórmula (I) generalmente se derivan de la solvólisis del enlace organotanano entre el resto arilguanidina y la resina de poli (divinilbenceno). Esta reacción de solvólisis puede estar mediada por disolventes residuales, por ejemplo, etanol y agua, los cuales pueden usarse, en algunas realizaciones, en la secuencia de lavado final antes del secado al vacío. En la Tabla 1 a continuación se proporciona una comparación de los pasos de lavado y secado respecto a los métodos descritos en la patente U.S. No. 7,658,910 en relación con los de los Ejemplos 1-6.

[0191] Se puede fabricar un solo lote de polímero que comprende un monómero de fórmula (I) mediante una etapa de intercambio iónico mediante la cual el cloruro de bencilguanidinio soportado por polímero se intercambia a la forma de sal acetato. Antes de la secuencia final de lavado y secado, la resina se puede dividir en dos sublotes y la secuencia final de lavado y secado se puede realizar por separado en cada sublote de acuerdo con (a) los métodos descritos en la patente U.S. No. 7,658,910 o (b) métodos de los Ejemplos 1-6. Ambos sublotes se pueden analizar mediante pruebas de liberación completa. De esta manera, se pueden fabricar lotes de resina de acuerdo con (a) métodos descritos en la patente U.S. No. 7,658,910 (produciendo niveles relativamente altos de estaño residual) o (b) métodos de los Ejemplos 1-6 (produciendo niveles relativamente bajos de estaño residual).

[0192] A continuación, ambos sublotes (a) y (b) pueden someterse a yodación usando el método del Ejemplo 14 anterior; las respectivas soluciones de MIBG así formadas pueden ensayarse cada una por ICP-MS para determinar el contenido de estaño usando métodos, tales como el del Ejemplo 19 siguiente. Como los solicitantes han observado que el estaño lixiviable aumenta sustancialmente durante el almacenamiento cuando la resina se empaqueta después de los procedimientos de lavado y secado en la patente U.S. No. 7,658,910, un aspecto adicional de este experimento sería realizar un estudio de estabilidad, mediante el cual las resinas respectivas se almacenan durante 1, 3 y 6 meses a temperaturas reducidas (por ejemplo, -20 ° C). En cada punto de tiempo se pueden realizar los análisis, incluyendo (1) análisis de cada resina para el contenido de estaño lixiviable, y después de la yodación de cada polímero, (2) prueba del contenido de estaño en cada una de las sustancias farmacéuticas MIBG escindidas o composiciones farmacéuticas que comprenden las mismas.

Ejemplo 19: Protocolos ICP-MS representativos

1. Alcance

[0193] Este procedimiento es adecuado para la determinación de elementos detectables por ICP-MS en matrices que producen soluciones acuosas relativamente claras por disolución, digestión ácida y digestión por microondas. El método también cubre matrices que producen soluciones claras en solventes orgánicos con bajo contenido de carbono como metanol, etanol y DMSO.

[0194] ICP-MS se puede utilizar para realizar análisis de, pero no se limita a, los siguientes elementos Al, Au, As, B, Ba, Be, Bi, Ca, Cd, Ce, Co, Cr, Cs, Cu, Er, Eu, Fe, Ga, Gd, Hg, Ho, Hf, In, Ir, K, La, Li, Lu, Mg, Mn, Mo, Na, Nd, Ni, Os, P, Pb, Pd, Pr, Pt, Re, Rb, Rh, Ru, Sb, Se, Sm, Sn, Sr, Ta, Te, Th, TL, Tm, U, V, W, Zn y Zr.

[0195] El rango de esta técnica es generalmente efectivo, pero no limitado a, una concentración de analito entre 0,1 mg / kg - 1000 mg / kg en la muestra.

[0196] El analista debe ser consciente de que ciertas combinaciones de elementos pueden resultar en una mala solubilidad después de la digestión, p. plata y cloruro, bario y azufre. Sin embargo, el HCl al 10% mantendrá hasta 10 |jg / mL de Ag en solución acuosa debido a la complejación (Ag en solución como Ag (Cl)X-(X-1).

[0197] Los elementos no adecuados para este método incluyen: silicio, que puede precipitar en soluciones ácidas, y titanio (si es de TO2) que tiene poca solubilidad.

[0198] No todos los materiales orgánicos se pueden digerir mediante técnicas de microondas. Para soluciones acuosas, los siguientes son casos especiales y pueden necesitar prepararse por separado: Osmio: No se debe usar ácido nítrico. En su lugar, use ácido clorhídrico. Plata: debe evitarse el ácido clorhídrico diluido. Estaño: la solución debe prepararse en ácido clorhídrico al 10-20%.

2. Instrumentos, equipos, materiales y reactivos

[0199]

3. Configuración del instrumento para orgánicos (por ejemplo, metanol, etanol y DMSO o sus mezclas con soluciones ácidas acuosas)

[0200] Cambie la antorcha a 1,5 mm de ID, retire el tubo ISTD, coloque la aguja en una solución de sintonización Agilent de 1 ppb (acuosa), encienda el plasma y realice solo la configuración del eje de la antorcha del arranque. Apague el plasma y espere el modo de espera. Cambie el modo de plasma en la ventana del hardware a solvente orgánico y apague el enfriamiento SC (solo para DMSO).

[0201] Cargue y ajuste la plantilla de disolvente orgánico adecuada.

Prepare una solución de ajuste de 1 ppb diluyendo con la matriz orgánica (DMSO, etanol u otros disolventes). Agregar 1% de HNO3 a la solución de ajuste orgánica para una mejor estabilidad. Vaya a Tune, ejecute Auto Tune y luego guarde la plantilla como un lote con el nombre adecuado. Edite la lista de muestras y agréguela a la cola. Nota:

• Se recomienda agregar 1-5% de ácido a todas las muestras y estándares orgánicos para una mejor estabilidad.

• Los tubos de desecho deben ser orgánicos para DMSO.

• El tubo de muestra debe ser Tygon MH3 (expansión de vidrio) o equivalente.

• Los conos de Ni se pueden utilizar para etanol y DMSO. Sin embargo, los conos de Pt son mejores y deben usarse para disolventes con mayor contenido de carbono.

4. Preparación de reactivos

[0202]

[0203] El diluyente para las muestras y los estándares de calibración / estándares internos / CC deben coincidir si es posible.

5. Preparación de estándares

5.1 Consideración general

[0204] Los analistas deben tener cuidado al usar estándares de elementos mixtos de que la matriz final sea adecuada para todos los elementos de ese estándar independientemente de si son necesarios en el análisis, p. Ej. la plata se precipitará de las soluciones diluidas de ácido clorhídrico.

[0205] Las soluciones estándar deben tener una matriz lo más parecida posible a las muestras con respecto a la concentración de ácido nítrico y clorhídrico (o contenido orgánico en caso de que se utilicen disolventes orgánicos).

[0206] Como mínimo, se requieren las siguientes soluciones de calibración:

• Blanco de calibración

• Dos estándares de calibración

• Estándar de verificación independiente según las secciones anteriores

• Norma límite de informe / especificación según las secciones anteriores. Este estándar se puede utilizar como uno de los estándares de calibración (se puede omitir si el límite es demasiado alto para ser incluido en el análisis).

[0207] Todas las soluciones estándar requieren la adición de uno o más estándares internos. Alternativamente, se puede utilizar la adición de estándar interno en línea.

[0208] Normalmente, los estándares preparados a 1,0 ppb y 10 ppb proporcionan un rango aceptable. Si solo se esperan niveles de traza, el estándar de 10 ppb puede reemplazarse con un estándar de 0,1 ppb. Si se esperan niveles más altos, el 1 ppb puede reemplazarse con un estándar de 100 ppb. Estas concentraciones son solo una guía. Se pueden preparar concentraciones alternativas si es más aplicable al rango y al requisito de informe del cliente.

[0209] Para reducir el riesgo de contaminación, las soluciones de calibración se preparan en tubos de centrífuga de plástico de 50 ml con tapa. Los tubos tienen marcas volumétricas calibradas y deben usarse para diluir soluciones que no contienen patrón interno o donde el patrón interno se introduce en línea. La escala de volumen de los tubos no calibrados se puede utilizar para la dilución final, ya que no es necesaria una dilución precisa del volumen final cuando se agrega el estándar interno.

[0210] Las concentraciones de ácido no deben exceder el 10% v / v para el análisis ICP-MS mientras se implementan conos de níquel.

[0211] Todas las preparaciones estándar deben estar claramente documentadas en los datos brutos del analista. Se pueden preparar estándares a concentraciones más altas cuando los resultados estén por encima del rango, pero se debe demostrar la linealidad. Esto se puede lograr agregando las soluciones estándar adicionales a la ejecución analítica. Si la respuesta está dentro del 10% de lo esperado, se confirma la linealidad.

5.2 Elaboración de estándar interno

[0212] Lo siguiente puede usarse como esquema de dilución para preparar patrones internos; sin embargo, también se aceptan esquemas alternativos que no comprometan la precisión:

Prepare el estándar interno y las soluciones estándar como se describe en la siguiente tabla. Estas soluciones estándar internas proporcionan una gama de masas adecuadas para el uso de rutina, sin embargo, se pueden utilizar elementos alternativos si se considera más apropiado.

5.3 Estándares de calibración - Preparación

[0213] Lo siguiente puede usarse como esquema de dilución para preparar patrones de calibración; sin embargo, también se aceptan esquemas alternativos que no comprometan la precisión: Prepare la solución estándar madre estándar de mezcla secundaria como se describe en la si uiente tabla.

Blanco de calibración

[0214] Agregue ácido al agua desionizada en un tubo de centrífuga de 50 ml para igualar la concentración en las preparaciones de la muestra final. Añada 0,5 ml de la solución estándar interna mezclada y diluya a volumen con agua.

1ppb Estándar de trabajo mixto (0.1ppb Hg)

[0215] Añada 0,05 ml del estándar mixto secundario a un tubo de centrífuga de plástico de 50 ml. Agregue ácido como para el blanco de calibración y 0.5 ml de la solución estándar interna mezclada. Diluir al volumen.

10ppb Estándar de trabajo mixto (1ppb Hg)

[0216] Añada 0,50 ml del estándar mixto secundario a un tubo de centrífuga de plástico de 50 ml. Agregue ácido como para el blanco de calibración y 0.5 ml de la solución estándar interna mixta. Diluir al volumen.

100ppb Estándar de trabajo mixto (10ppb Hg)

[0217] Agregue 5,00 ml del estándar mixto secundario a un tubo de centrífuga de plástico de 50 ml. Agregue ácido como para el blanco de calibración y 0.5 ml de la solución estándar interna mixta. Diluir al volumen.

Expiración

[0218] Los estándares de calibración deben prepararse frescos para cada análisis y no almacenarse por más de 24 horas. Nota: se recomienda que las calibraciones de mercurio no superen los 10 ppb debido a sus tiempos de lavado más prolongados en el instrumento. Las soluciones de calibración que contienen mercurio requerirán una matriz que contenga ácido clorhídrico al 1%.

6. Preparación de control de calidad

[0219] Se debe preparar un estándar de CC independiente (IQC) a partir de una fuente de stock alternativa y analizarlo después de la calibración. Los resultados para los estándares de IQC deben estar dentro del 85-115% del valor esperado (certificado).

[0220] Se debe analizar una muestra por duplicado para cada lote o parte de un lote de 10, siempre que haya suficiente material disponible. Normalmente, la diferencia entre dos resultados debe estar dentro del 10% de la media, pero esto no siempre se puede lograr (cuando se mide cerca del límite de cuantificación del instrumento, por ejemplo).

[0221] Si se anticipan efectos de la matriz, se debe agregar una muestra con cada elemento que se determinará antes de la digestión o disolución (si corresponde). La recuperación del pico debe estar dentro del 85-115% del objetivo para el análisis cuantitativo. La concentración máxima debe ser adecuada a los requisitos de la prueba. Para las pruebas de límite, sería apropiado un pico en el límite de especificación. Las recuperaciones de picos proporcionan información sobre el efecto colectivo de las interferencias de la matriz y las recuperaciones de los procedimientos analíticos, y deben realizarse al menos una vez para cada tipo de matriz en el lote si se anticipan efectos de la matriz. Las recuperaciones se calculan normalmente como un porcentaje del pico añadido, contra el pico detectado después de restar la contribución de la muestra. Sin embargo, cuando la contribución de la muestra exceda la cantidad de pico agregada, la recuperación puede expresarse como un porcentaje del elemento total detectado frente al elemento total esperado. Al aumentar la especificación para las pruebas límite, se pueden aceptar recuperaciones más bajas siempre que la concentración del elemento en la solución de prueba sea menos de la mitad de la concentración en la solución de adición.

^{[0222 ]} Si no se puede obtener una solución clara, se debe agregar una muestra con cada elemento que se determinará antes de la preparación. La centrifugación de soluciones ligeramente turbias es aceptable y los datos se verificarán a partir del rendimiento de la recuperación del pico, que debe estar dentro del 85-115% del objetivo.

^{[0223 ]} Se requiere un estándar interno para todos los análisis y se agrega a una concentración adecuada. La recuperación del patrón interno debe estar en el rango del 70% al 130%. Alternativamente, se puede usar la adición de estándar interno en línea y MassHunter monitoreará la variación del estándar interno entre ejecuciones. Esto debería estar en el rango del 70% al 130%.

^{[0224 ]} Se debe preparar un estándar de calibración en el límite de especificación / informe requerido (si corresponde). La concentración calculada debe estar entre el 80 y el 120%. (se puede omitir si el límite es demasiado alto para ser incluido en el análisis)

^7. Preparación y manipulación de muestras

^{[0225 ]} Si se logra una disolución completa utilizando ácido diluido (por ejemplo, HNO3 al 10%). No se requiere digestión.

^{[0226 ]} La digestión ácida con ácido concentrado puede ser una alternativa si no se puede lograr la disolución con ácido diluido.

^{[0227 ]} Se debe utilizar la digestión por microondas si la digestión ácida no proporciona una solución clara. Consulte AOI-189 para la digestión por microondas. Compruebe que el material sea apto para la digestión.

^{[0228 ]} Los solventes orgánicos son una opción alternativa en lugar de la digestión cuando sea adecuado.

^{[0229 ]} Asegúrese de que la muestra sea homogénea. Las muestras grumosas deben triturarse y mezclarse con una espátula de plástico antes del muestreo.

^{[0230 ]} El EasyPrep debe limpiarse con ácido antes de su uso. Se debe realizar un ciclo de limpieza con la mezcla de ácido de digestión que se utilizará para las muestras. Nota: los ácidos utilizados para la limpieza no deben ser de los grados de alta pureza utilizados para el análisis de muestras. Los grados Analar o equivalentes se consideran adecuados para este propósito.

^{[0231 ]} Al realizar un análisis de trazas, el peso máximo de la muestra que se puede digerir es de aproximadamente 0,5 g. Normalmente, se digiere en 10 ml de ácido.

^{[0232 ]} Prepare una solución y duplique la preparación utilizando la alícuota del mismo tamaño cuando sea posible, según lo requieran los requisitos de CC. La solución se prepara agregando una alícuota adecuada del patrón mixto secundario antes de la adición de la digestión. Se recomienda que la cantidad de solución agregada coincida con el límite de especificación para la muestra, o una cantidad equivalente a la cantidad esperada en la muestra.

^{[0233 ]} Si se usa un volumen reducido de ácido, se debe agregar agua purificada para que el volumen total de líquido sea de 10 ml.

^{[0234 ]} Digerir las muestras de acuerdo con la digestión por microondas AOI-189 a 210 ° C

^{[0235 ]} Cuando se completa la digestión, la muestra se transfiere a un tubo de centrífuga de plástico de 50 ml. Si se va a determinar el mercurio, debe agregarse ácido clorhídrico de modo que la preparación tenga una concentración nominal de ácido clorhídrico al 10%. Por ejemplo, si se han usado 10 ml de ácido nítrico en la digestión, entonces se deben agregar 5 ml de ácido clorhídrico en esta etapa. Cuando se haya utilizado agua regia inversa, se deben agregar 2 ml adicionales de ácido nítrico y 3 ml de clorhídrico. La solución se diluye a 50 ml con agua. Las muestras que requieren estaño o plata requerirán que se agreguen 5 ml más de ácido clorhídrico antes de completar el volumen para dar una solución de ácido clorhídrico al 20%.

^{[0236 ]} Diluya más la preparación para que la concentración de ácido no supere el 10% v / v. En general, se diluyen 1,0 ml de la solución madre de digestión y 0,10 ml de la solución estándar interna mixta a 10 ml con agua. La proporción de dilución alternativa puede requerir un ajuste al volumen de ácido agregado. Consulte las secciones anteriores. En general, las soluciones de trabajo deben contener 2% de ácido nítrico y 1% de ácido clorhídrico (si se requiere mercurio).

[0237] Todas las soluciones preparadas para el análisis de EM deben ser claras y sin precipitados. La presencia de material insoluble en la muestra digerida puede significar que el método de preparación no sea adecuado para el análisis o esté incompleto. Se puede intentar una digestión adicional después de agregar 2 ml de peróxido de hidrógeno.

[0238] Si no se puede obtener una solución transparente, se acepta centrifugar soluciones ligeramente turbias (consulte las secciones anteriores). Los datos se verificarán a partir del rendimiento de la recuperación de picos.

Notas generales:

[0239]

• La técnica de preparación de muestras detallada anteriormente está pensada como un esquema genérico; se puede emplear cualquier combinación de ácidos si se sabe que es beneficiosa y proporciona una solución acuosa clara después de la digestión.

• Para la mayoría de las aplicaciones, el ácido nítrico solo es adecuado, pero los ácidos nítrico y clorhídrico (8: 2 conocido como agua regia inversa) se utilizan para paladio, plata, estaño, oro y platino. Se pueden utilizar ácidos alternativos si la solubilidad es satisfactoria.

• Para materiales que son difíciles de digerir (por ejemplo, plásticos), también se puede usar la adición de 1 ml de peróxido de hidrógeno al ácido nítrico.

• Las soluciones para mercurio requieren una matriz final que contenga ácido clorhídrico al 1% para garantizar la estabilidad y buenos tiempos de lavado del instrumento.

• Los sólidos inorgánicos totales no deben exceder el 0.3% en la solución de prueba final para el análisis ICP-MS.

• Las soluciones de muestra digeridas no deben considerarse estables durante más de 1 semana y las diluciones de las digestiones madre deben realizarse el día del análisis.

8. Parámetros del instrumento

[0240] La puesta en marcha optimizará el rendimiento básico del instrumento. La optimización realizada en Startup se aplica al rendimiento básico del instrumento. La optimización específica del análisis se realiza mediante el autoajuste en cada lote.

[0241] A nin i n ll n m l l r m r l m l in r m n :

9. Análisis

[0242] Al realizar análisis en matrices desconocidas, se recomienda que se seleccionen al menos dos isótopos de cada elemento (si es posible). Los datos se informan para el isótopo según los siguientes criterios.

• Libre de interferencias poliatómicas e isobáricas

• Los mejores datos de control de calidad

• Mayor abundancia

[0243] R li l i i n n i in i n í i :

[0244] La solución de lavado es un diluyente ácido preparado para igualar la concentración de ácido (o disolvente) del blanco de calibración. Las lecturas obtenidas para las soluciones de lavado deben monitorearse para garantizar que los recuentos de los elementos que se están probando estén volviendo a sus niveles de fondo. Si este no es el caso, la secuencia deberá reiniciarse insertando lavados adicionales según sea necesario para garantizar un traspaso mínimo entre las soluciones de prueba. Se permiten aumentos mínimos en las lecturas de fondo.

10. Idoneidad del sistema: criterios de aceptación

[0245] El reactivo / blanco de proceso debe procesarse utilizando los mismos métodos de preparación que la muestra para evaluar los niveles de fondo de los reactivos utilizados para la preparación de la muestra y la contaminación de fuentes externas. Es posible que los resultados no se informen <3 veces la concentración del blanco.

[0246] La RSD de cada lectura de resultado del analista y el estándar interno debe ser <10%. Una RSD por encima de este valor indica una estabilidad deficiente y una indicación de un posible problema con el instrumento, excepto en niveles cercanos a cero.

[0247] Se evalúa la linealidad de los gráficos de calibración. Las calibraciones deben tener un coeficiente de correlación > 0,998.

[0248] Se debe preparar un estándar de calibración con el límite requerido de cuantificación / notificación, si es posible. La concentración calculada, basada en la calibración, debe estar dentro del 80-120% de la concentración esperada. (se puede omitir si el límite es demasiado alto para ser incluido en el análisis, si no hay un límite predefinido o si el límite es para las concentraciones colectivas de más de un elemento, por ejemplo, Hg total, As y Cd <1 ppm ).

[0249] Se ejecuta un estándar de verificación de calibración cada 10 muestras, y como muestra final en la secuencia, para garantizar que no se produzca una deriva excesiva durante el transcurso de la ejecución. Los resultados deben estar entre el 85-115% del valor esperado.

[0250] Los resultados para los estándares de IQC deben estar dentro del 85-115% del valor esperado (certificado).

11. Cálculos

[0251] Resultados en ppb: Calcule la concentración de los oligoelementos usando la siguiente ecuación: Resultados (ppb) = Concentración en la solución de prueba (ppb) x Dilución

12. Reportando

[0252] Contenido del elemento de seguimiento: Informe los resultados a 2 cifras significativas

[0253] En algunas realizaciones, el término "aproximadamente" como se usa en este documento significa /- 2%, 5% o 10%. En algunas realizaciones, el término "sustancialmente puro" como se usa en este documento significa 99%, 98%, 95% o 90% puro.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una preparación que comprende un polímero, el polímero que comprende un monómero de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las sales de estaño y los compuestos que contienen estaño que son solubles en, o miscibles con agua o disolventes orgánicos están presentes en la preparación a un nivel dentro de un rango de 0 ppm a 150 ppm,

en el que el agua está presente en la preparación en menos de 2,0% en peso de agua con respecto al % en peso de la preparación, y

la preparación contiene menos de 0,5% en peso de disolventes orgánicos seleccionados entre metanol, etanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, diclorometano, hexano, acetona, tolueno y acetonitrilo.

2. La preparación de la reivindicación 1, en la que la sal farmacéuticamente aceptable es la sal HOAc.

3. La preparación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que (i) el nivel de sales de estaño y compuestos que contienen estaño que son solubles en, o miscibles con, agua o disolventes orgánicos está dentro de un intervalo de 0 ppm a 120 ppm; o:

en el que (ii) el nivel de sales de estaño y compuestos que contienen estaño que son solubles o miscibles con agua o disolventes orgánicos está dentro de un intervalo de 0 ppm a 50 ppm.

4. La preparación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el polímero que comprende el monómero de fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, constituye al menos el 98% de la preparación.

5. La preparación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, comprendiendo la preparación (i) menos de 1,5% en peso de agua con respecto al % en peso de la preparación; o:

comprendiendo la preparación (ii) menos de 1,0% en peso de agua con respecto al % en peso de la preparación.

6. La preparación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo el polímero menos del 0,5% en peso de un monómero de fórmula (IV):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y / o

el polímero que comprende menos del 0,5% en peso de un monómero de fórmula (V):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un kit que comprende una preparación, la preparación que comprende un polímero que comprende un monómero de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde las sales de estaño y los compuestos que contienen estaño que son solubles en, o miscibles con, agua o disolventes orgánicos están presentes en la preparación a un nivel dentro de un rango de 0 ppm a 150 ppm, y el kit además comprende un recipiente que almacena el polímero que comprende el monómero de fórmula (I) bajo gas inerte, en el que el gas inerte es preferiblemente nitrógeno, en el que el agua está presente en la preparación en menos de 2,0% en peso de agua con respecto al % en peso de la preparación, y

la preparación contiene menos de 0,5% en peso de disolventes orgánicos seleccionados entre metanol, etanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, diclorometano, hexano, acetona, tolueno y acetonitrilo.

8. El kit de la reivindicación 7, que comprende (i) cualquiera de las preparaciones de las reivindicaciones 2-6; o: en la que (ii) el polímero purificado que comprende el monómero de fórmula (I), o una sal del mismo, tiene una pureza mínima del 98% en peso, durante al menos seis meses a -20°C; o:

en el que (iii) el kit mantiene el contenido de sales de estaño y compuestos que contienen estaño que son solubles en o miscibles con agua o disolventes orgánicos a un nivel de menos de 150 ppm durante al menos seis meses a -20 ° C; o:

en el que (iv) el kit mantiene el contenido de sales de estaño y compuestos que contienen estaño que son solubles en o miscibles con agua o disolventes orgánicos a un nivel de menos de 20 ppm durante al menos nueve meses a -20 ° C; o:

dicho kit comprende (v) menos de 1,5% en peso de agua con respecto al% en peso de la preparación; o: dicho kit comprende (vi) menos de 1,0% en peso de agua con respecto al% en peso de la preparación.

9. Una composición farmacéutica que comprende:

(a) un compuesto de fórmula (VI):

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

donde R1 es una etiqueta radioisotópica, y

el compuesto de fórmula (VI) se forma poniendo en contacto un radioisótopo de un ion halógeno con una preparación de un polímero que comprende un monómero de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la preparación del polímero que comprende el monómero de fórmula (I) que comprende sales de estaño y compuestos que contienen estaño que son solubles en o miscibles con agua o disolventes orgánicos a un nivel de 0 ppm a 150 ppm,

en el que el agua está presente en la preparación en menos de 2,0% en peso de agua con respecto al% en peso de la preparación, y

la preparación contiene menos del 0,5% en peso de disolventes orgánicos seleccionados entre metanol, etanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, diclorometano, hexano, acetona, tolueno y acetonitrilo; y

(b) un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que comprende (i) cualquiera de las preparaciones de las reivindicaciones 2-6; o

en donde (ii) el radioisótopo de un ion halógeno es fluoruro, bromuro, yoduro o astato; o:

donde (iii) el radioisótopo de un ion halógeno es 123I, 124I, 125I o 131I; o:

donde (iv) el radioisótopo de un ion halógeno es 211A.

11. Una composición farmacéutica que comprende:

(a) mefa-yodobencilguanidina (MIBG):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que MIBG se forma poniendo en contacto una sal de yoduro con una preparación de un polímero que comprende un monómero de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la preparación del polímero que comprende el monómero de fórmula (I) que comprende sales de estaño y compuestos que contienen estaño que son solubles en o miscibles con agua o disolventes orgánicos a un nivel de 0 ppm a 150 ppm,

en el que el agua está presente en la preparación en menos de 2,0% en peso de agua con respecto al% en peso de la preparación, y

la preparación contiene menos del 0,5% en peso de disolventes orgánicos seleccionados entre metanol, etanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, diclorometano, hexano, acetona, tolueno y acetonitrilo; y

(b) un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable;

preferiblemente:

comprendiendo dicha composición farmacéutica (a) cualquiera de las preparaciones de las reivindicaciones 2-6; o: en la que (b) no más del 0,5% en peso de mefa-yodobencilamina (MIBA):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en la composición; o:

en la que (c) no más del 0,5% en peso mefa-yodobencilbiguanidina (MIBBG):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en la composición; o:

en la que (d) no más del 0,5% en peso de mefa-hidroxibencilguanidina (MHBG):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en la composición; o:

en la que (e) no más del 0,5% en peso de mefa-yodobencilamina (MIBA), mefa-yodobencilbiguanidina (MIBBG) y / o mefa-hidroxibencilguanidina (MHBG):

o sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos, está presente en la composición.

12. Una composición farmacéutica que comprende:

un compuesto de fórmula (VI):

o sus sales farmacéuticamente aceptables, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable; donde R1 es un marcador radioisotópico;

la composición farmacéutica comprende sales de estaño y compuestos que contienen estaño que son solubles o miscibles con agua o disolventes orgánicos a un nivel de 0 ppm a 150 ppm; o:

una composición farmacéutica que comprende:

mefa-yodobencilguanidina (MIBG):

o sus sales farmacéuticamente aceptables, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable; comprendiendo la composición farmacéutica estaño lixiviable a un nivel de 0 ppm a 150 ppm.

13. Un método para preparar una composición purificada de un polímero que comprende un monómero de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el método las etapas de:

tratar con disolvente una preparación que comprende el polímero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, poniendo en contacto la preparación con un disolvente y luego eliminando sustancialmente todo el disolvente de modo que se genere un material empobrecido en disolvente que comprende el polímero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

someter el material empobrecido en solvente al vacío y a una temperatura dentro de un rango de 30 ° C a 50 ° C, el sometimiento se realiza en condiciones y durante un tiempo suficientes para que no esté presente más de 150 ppm de sales de estaño y compuestos que contienen estaño que sean solubles en o miscibles con agua o disolventes orgánicos y, por lo tanto, se ha producido una composición purificada del polímero, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

preferiblemente:

en el que (a) el disolvente es o comprende un alcohol; más preferiblemente en el que el alcohol es o comprende etanol; o:

en donde (b) la etapa de tratar con disolvente la preparación comprende una primera y segunda etapas de tratamiento con disolvente, realizadas con un primer y segundo disolventes, en donde el primer disolvente es un alcohol acuoso y el segundo disolvente es un alcohol anhidro; más preferiblemente en el que el primer disolvente es alcohol acuoso y el segundo disolvente es etanol anhidro; o:

comprendiendo la composición purificada (c) menos de 1,5% en peso de agua con respecto al % en peso de la composición; o:

comprendiendo la composición purificada (d) menos de 1,0% en peso de agua con respecto al % en peso de la composición; o

comprendiendo además dicho método (e) una etapa de: almacenar la composición purificada bajo un gas inerte.

14. Un método para preparar mefa-yodobencilguanidina (MIBG):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el método las etapas de:

poner en contacto una sal de yoduro con una preparación que comprende un polímero que comprende un monómero de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, estando la preparación sustancialmente libre de sales de estaño y compuestos que contienen estaño que son solubles en o miscibles con agua o disolventes orgánicos de manera que el estaño lixiviable está presente en la preparación a un nivel por debajo de 150 ppm;

preferiblemente:

en el que (I) la etapa de poner en contacto comprende poner en contacto con una preparación como se establece en una cualquiera de las reivindicaciones 2-6; o:

en donde (II) la sal de yoduro es yoduro de sodio I-131.

15. Una composición farmacéutica que comprende:

(a) mefa-yodobencilguanidina (MIBG):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que MIBG se forma poniendo en contacto una sal de yoduro con una preparación de un polímero que comprende un monómero de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la preparación del polímero que comprende el monómero de fórmula (I) que comprende sales de estaño y compuestos que contienen estaño que son solubles o miscibles con agua o disolventes orgánicos a un nivel de 0 ppm a 150 ppm,

en el que el agua está presente en la preparación en menos de 2,0% en peso de agua con respecto al % en peso de la preparación, y

la preparación contiene menos del 0,5% en peso de disolventes orgánicos seleccionados entre metanol, etanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, diclorometano, hexano, acetona, tolueno y acetonitrilo;

(b) un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable

para su uso en un método in vivo de obtención de imágenes de uno o más tumores neuroendocrinos potenciales en un sujeto o

para su uso en el tratamiento de uno o más tumores neuroendocrinos, uno o más feocromocitomas, uno o más paragangliomas, o uno o más neuroblastomas en un sujeto;

preferiblemente:

donde la composición farmacéutica comprende estaño lixiviable a un nivel de 0 ppm a 150 ppm tras la administración.