JP7396903B2 - 免疫療法のための疾患特異的アミノ酸修飾の有用性を予測する方法 - Google Patents
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Description
(i)疾患特異的アミノ酸修飾を含むペプチドまたはポリペプチドの同じまたは異なる断片が、異なるクラスのMHC分子に関連して提示されるかどうか、および/またはMHC分子、好ましくは異なるクラスのMHC分子に関連して提示された場合に、異なるMHCクラスに拘束されたT細胞と反応性であるかどうかを確認すること、
(ii)同じMHC分子に関連して提示された場合に、疾患特異的アミノ酸修飾を含むペプチドまたはポリペプチドの断片が、異なるT細胞受容体を有するT細胞と反応性であるかどうかを確認すること、ならびに/または
(iii)疾患特異的アミノ酸修飾を含むペプチドまたはポリペプチドの同じまたは異なる断片が、同じクラスの異なるMHC分子に関連して提示されるかどうか、および/または同じクラスの異なるMHC分子に関連して提示された場合に、同じMHCクラスに拘束された異なるT細胞と反応性であるかどうかを確認すること
の1つ以上を確認することを含む方法に関する。
(i)各ペプチドおよび/またはポリペプチドが少なくとも1つの疾患特異的アミノ酸修飾を含む、疾患細胞で発現されるペプチドおよび/またはポリペプチドを同定する工程、ならびに
(ii)同じ疾患特異的アミノ酸修飾を含むペプチドまたはポリペプチドの同じまたは異なる断片が異なるクラスのMHC分子に関連して提示されるかどうか、および/またはMHC分子、好ましくは異なるクラスのMHC分子に関連して提示された場合に、異なるMHCクラスに拘束されたT細胞と反応性であるかどうかを確認する工程、ならびに
(iii)(i)の下で同定された少なくとも1つのさらなるアミノ酸修飾について工程(ii)を繰り返す工程
を含む方法に関する。
(i)各ペプチドおよび/またはポリペプチドが少なくとも1つの疾患特異的アミノ酸修飾を含む、疾患細胞で発現されるペプチドおよび/またはポリペプチドを同定する工程、ならびに
(ii)疾患特異的アミノ酸修飾を含むペプチドまたはポリペプチドの断片が、同じMHC分子に関連して提示された場合に、異なるT細胞受容体を有するT細胞と反応性であるかどうかを確認する工程、ならびに
(iii)(i)の下で同定された少なくとも1つのさらなるアミノ酸修飾について工程(ii)を繰り返す工程
を含む方法に関する。
(i)各ペプチドおよび/またはポリペプチドが少なくとも1つの疾患特異的アミノ酸修飾を含む、疾患細胞で発現されるペプチドおよび/またはポリペプチドを同定する工程、ならびに
(ii)同じ疾患特異的アミノ酸修飾を含むペプチドまたはポリペプチドの同じまたは異なる断片が同じクラスの異なるMHC分子に関連して提示されるかどうか、および/または同じクラスの異なるMHC分子に関連して提示された場合に、同じMHCクラスに拘束された異なるT細胞と反応性であるかどうかを確認する工程、ならびに
(iii)(i)の下で同定された少なくとも1つのさらなるアミノ酸修飾について工程(ii)を繰り返す工程
を含む方法に関する。
(i)各ペプチドおよび/またはポリペプチドが少なくとも1つの疾患特異的アミノ酸修飾を含む、疾患細胞で発現されるペプチドおよび/またはポリペプチドを同定する工程、ならびに
(ii)(1)同じ疾患特異的アミノ酸修飾を含むペプチドまたはポリペプチドの同じまたは異なる断片が異なるクラスのMHC分子に関連して提示されるかどうか、および/またはMHC分子、好ましくは異なるクラスのMHC分子に関連して提示された場合に、異なるMHCクラスに拘束されたT細胞と反応性であるかどうかを確認する工程、
(2)疾患特異的アミノ酸修飾を含むペプチドまたはポリペプチドの断片が、同じMHC分子に関連して提示された場合に、異なるT細胞受容体を有するT細胞と反応性であるかどうかを確認する工程、および/または
(3)同じ疾患特異的アミノ酸修飾を含むペプチドまたはポリペプチドの同じまたは異なる断片が、同じクラスの異なるMHC分子に関連して提示されるかどうか、および/または同じクラスの異なるMHC分子に関連して提示された場合に、同じMHCクラスに拘束された異なるT細胞と反応性であるかどうかを確認する工程
の1つ以上を確認する工程、ならびに
(iii)(i)の下で同定された少なくとも1つのさらなるアミノ酸修飾について工程(ii)を繰り返す工程
を含む方法に関する。
(i)少なくとも1つの疾患特異的アミノ酸修飾を含む、疾患細胞で発現されるペプチドまたはポリペプチド、
(ii)(i)の下でのペプチドまたはポリペプチドの断片であって、少なくとも1つの疾患特異的アミノ酸修飾を含む断片を含むペプチドまたはポリペプチド、および
(iii)(i)または(ii)の下でのペプチドまたはポリペプチドをコードする核酸
の1つ以上の投与を含む。本発明のすべての態様の一実施形態では、本発明の方法は、ワクチンを提供するのに有用である。
(i)本発明の方法のいずれかによって免疫療法に有用であると予測される1つ以上の疾患特異的アミノ酸修飾を同定する工程、
(ii)(1)免疫療法に有用であると予測される疾患特異的アミノ酸修飾の少なくとも1つを含む、疾患細胞で発現されるペプチドまたはポリペプチド、
(2)(i)の下でのペプチドまたはポリペプチドの断片であって、免疫療法に有用であると予測される疾患特異的アミノ酸修飾の少なくとも1つを含む断片を含むペプチドまたはポリペプチド、および
(3)(i)または(ii)の下でのペプチドまたはポリペプチドをコードする核酸
の1つ以上を含むワクチンを提供する工程
を含む方法に関する。
(a)本発明による方法を用いてワクチンを提供する工程;および
(b)ワクチンを患者に投与する工程
を含む、患者を治療する方法に関する。
1.疾患細胞で発現されるポリペプチド内の疾患特異的アミノ酸修飾が免疫療法に有用であるかどうかを予測する方法であって、疾患特異的アミノ酸修飾を含むポリペプチドの同じまたは異なる断片が、異なるクラスのMHC分子に関連して提示されるかどうかを判定することを含む方法。
(i)疾患特異的アミノ酸修飾を含むポリペプチドの同じまたは異なる断片が、異なるクラスのMHC分子に関連して提示されるかどうかを判定すること、
(ii)疾患特異的アミノ酸修飾を含むポリペプチドの同じまたは異なる断片が、MHC分子に関連して提示された場合に、異なるMHCクラスに拘束されたT細胞と反応性であるかどうかを判定すること、
(iii)疾患特異的アミノ酸修飾を含むポリペプチドの断片が、同じMHC分子に関連して提示された場合に、異なるT細胞受容体を有するT細胞と反応性であるかどうかを判定すること、
(iv)疾患特異的アミノ酸修飾を含むポリペプチドの同じまたは異なる断片が、同じクラスの異なるMHC分子に関連して提示されるかどうかを判定すること、および
(v)疾患特異的アミノ酸修飾を含むポリペプチドの同じまたは異なる断片が、同じクラスの異なるMHC分子に関連して提示された場合に、同じMHCクラスに拘束された異なるT細胞と反応性であるかどうかを判定すること
の1つ以上を判定することを含む方法。
(i)各ポリペプチドが少なくとも1つの疾患特異的アミノ酸修飾を含む、疾患細胞で発現されるポリペプチドを同定する工程、および
(ii)同じ疾患特異的アミノ酸修飾を含むポリペプチドの同じまたは異なる断片が、異なるクラスのMHC分子に関連して提示されるかどうかを判定する工程、および
(iii)(i)の下で同定された少なくとも1つのさらなるアミノ酸修飾について工程(ii)を繰り返す工程
を含む方法。
(i)各ポリペプチドが少なくとも1つの疾患特異的アミノ酸修飾を含む、疾患細胞で発現されるポリペプチドを同定する工程、および
(ii)同じ疾患特異的アミノ酸修飾を含むポリペプチドの同じまたは異なる断片が、MHC分子に関連して提示された場合に、異なるMHCクラスに拘束されたT細胞と反応性であるかどうかを判定する工程、および
(iii)(i)の下で同定された少なくとも1つのさらなるアミノ酸修飾について工程(ii)を繰り返す工程
を含む方法。
(i)各ポリペプチドが少なくとも1つの疾患特異的アミノ酸修飾を含む、疾患細胞で発現されるポリペプチドを同定する工程、および
(ii)疾患特異的アミノ酸修飾を含むポリペプチドの断片が、同じMHC分子に関連して提示された場合に、異なるT細胞受容体を有するT細胞と反応性であるかどうかを判定する工程、および
(iii)(i)の下で同定された少なくとも1つのさらなるアミノ酸修飾について工程(ii)を繰り返す工程
を含む方法。
(i)各ポリペプチドが少なくとも1つの疾患特異的アミノ酸修飾を含む、疾患細胞で発現されるポリペプチドを同定する工程、および
(ii)同じ疾患特異的アミノ酸修飾を含むポリペプチドの同じまたは異なる断片が、同じクラスの異なるMHC分子に関連して提示されるかどうかを判定する工程、および
(iii)(i)の下で同定された少なくとも1つのさらなるアミノ酸修飾について工程(ii)を繰り返す工程
を含む方法。
(i)各ポリペプチドが少なくとも1つの疾患特異的アミノ酸修飾を含む、疾患細胞で発現されるポリペプチドを同定する工程、および
(ii)同じ疾患特異的アミノ酸修飾を含むポリペプチドの同じまたは異なる断片が、同じクラスの異なるMHC分子に関連して提示された場合に、同じMHCクラスに拘束された異なるT細胞と反応性であるかどうかを判定する工程、および
(iii)(i)の下で同定された少なくとも1つのさらなるアミノ酸修飾について工程(ii)を繰り返す工程
を含む方法。
(i)各ポリペプチドが少なくとも1つの疾患特異的アミノ酸修飾を含む、疾患細胞で発現されるポリペプチドを同定する工程、および
(ii)(1)同じ疾患特異的アミノ酸修飾を含むポリペプチドの同じまたは異なる断片が、異なるクラスのMHC分子に関連して提示されるかどうかを判定する工程、
(2)同じ疾患特異的アミノ酸修飾を含むポリペプチドの同じまたは異なる断片が、MHC分子に関連して提示された場合に、異なるMHCクラスに拘束されたT細胞と反応性であるかどうかを判定する工程、
(3)疾患特異的アミノ酸修飾を含むポリペプチドの断片が、同じMHC分子に関連して提示された場合に、異なるT細胞受容体を有するT細胞と反応性であるかどうかを判定する工程、
(4)同じ疾患特異的アミノ酸修飾を含むポリペプチドの同じまたは異なる断片が、同じクラスの異なるMHC分子に関連して提示されるかどうかを判定する工程、および
(5)同じ疾患特異的アミノ酸修飾を含むポリペプチドの同じまたは異なる断片が、同じクラスの異なるMHC分子に関連して提示された場合に、同じMHCクラスに拘束された異なるT細胞と反応性であるかどうかを判定する工程
の1つ以上を判定する工程、ならびに
(iii)(i)の下で同定された少なくとも1つのさらなるアミノ酸修飾について工程(ii)を繰り返す工程
を含む方法。
(i)少なくとも1つの疾患特異的アミノ酸修飾を含む、疾患細胞で発現されるポリペプチド、
(ii)(i)の下でのポリペプチドの断片であって、少なくとも1つの疾患特異的アミノ酸修飾を含む断片を含むポリペプチド、および
(iii)(i)または(ii)の下でのポリペプチドをコードする核酸
の1つ以上の投与を含む、項目1から67のいずれか1つに記載の方法。
(i)項目1から69のいずれか1つに記載の方法によって、免疫療法に有用であると予測される1つ以上の疾患特異的アミノ酸修飾を同定する工程、
(ii)(1)免疫療法に有用であると予測される疾患特異的アミノ酸修飾の少なくとも1つを含む、疾患細胞で発現されるポリペプチド、
(2)(i)の下でのポリペプチドの断片であって、免疫療法に有用であると予測される疾患特異的アミノ酸修飾の少なくとも1つを含む断片を含むポリペプチド、および
(3)(i)または(ii)の下でのポリペプチドをコードする核酸
の1つ以上を含むワクチンを提供する工程
を含む方法。
1)最初にRonaghi et al.1998:A sequencing method based on real-time pyrophosphate」.Science 281(5375),363-365に記載された、Roche関連会社である454 Life Sciences (Branford,Connecticut)のGS-FLX 454 Genome Sequencer(商標)で実施されるパイロシーケンシングとして公知の合成によるシーケンシング技術。この技術は、エマルジョンPCR増幅のための油に取り囲まれたPCR反応物を含有する水性ミセル中に激しくボルテックスすることによって一本鎖DNA結合ビーズが封入される、エマルジョンPCRを使用する。パイロシーケンシング工程では、ポリメラーゼがDNA鎖を合成する際にヌクレオチド取り込み中にリン酸分子から放出される光が記録される。
試験デザイン
この多施設第I相試験(NCT02035956)の主な目的は、ワクチンの安全性およびワクチンが誘導する抗原特異的免疫応答を評価することであった。
免疫原性試験のための白血球除去法を、初回の前(訪問12、「ワクチン接種前」と称される)および8回目のワクチン注射後(訪問20、「ワクチン接種後」と称される)に実施した。
ホルマリン固定およびパラフィン包埋(FFPE)または新鮮凍結腫瘍組織を通常の診断切除で取得し、H&E染色切片で腫瘍含有量を評価した。
QiagenのQIAamp DNA FFPE Tissueキットの修正版を使用して、3つの10μmカールのFFPE腫瘍組織からDNAを3回重複して抽出した。QiagenのRNeasy FFPEキットを使用して、FFPE腫瘍カールからのRNA抽出を2回重複して行った。新鮮凍結腫瘍試料または細胞からのDNAおよびRNA抽出には、QiagenのDNeasy Blood and TissueキットおよびRNeasy Mini Kitをそれぞれ使用した。
1人の患者に対するすべてのミュータノーム関連データ解析工程は、Pythonプログラミング言語で実装されたソフトウェアパイプラインによって調整した。DNAライブラリについては、少なくとも150x106のペアエンド50ntリード、RNAライブラリについては、少なくとも75x106のペアエンド50ntリードが必要であった。
同定された単一ヌクレオチド変異体から、進化的手順によって最大46個の予測変異体を選択した:a)ナンセンス変異体の除去ならびに非ゼロのエクソンおよび転写物発現によるフィルタリング;続いて、安定ソートアルゴリズムを使用して最初にエクソン発現で、次にHLAクラスI結合予測スコアでソートし、最大46個の変異体を選択する(P01~P04)。b)RNA-Seqデータ内のナンセンス変異体の除去ならびに非ゼロのエクソンおよび転写物発現と非ゼロの変異体頻度によるフィルタリング;続いて、安定ソートアルゴリズムを使用して最初にエクソン発現で、次にHLAクラスI結合予測スコアでソートし、最大23個の標的ペプチド配列を選択する;続いて、安定ソートアルゴリズムを使用して最初にHLAクラスI結合予測スコアで、次にエクソン発現で残りの標的ペプチド配列をソートし、最大23個の追加の標的ペプチド配列を選択する;両方の選択工程は、46個を超える選択変異体をもたらさなかった(P05-P07、P09-P12)、ならびにc)RNA-Seqデータ内のナンセンス変異体の除去ならびに非ゼロのエクソンおよび転写物発現と非ゼロの変異体頻度によるフィルタリング;続いて、安定ソートアルゴリズムを使用して最初にエクソン発現で、次にHLAクラスII結合予測スコアでソートし、遺伝子発現が10 RPKM以上の最大20個の標的ペプチド配列を選択する;続いて、安定ソートアルゴリズムを使用して最初に発現で、次にHLAクラスI結合予測スコアで残りの標的ペプチド配列をソートし、最大20個の追加の標的ペプチド配列を選択する;続いて、安定ソートアルゴリズムを使用して最初にHLAクラスI結合予測スコアで、次にエクソン発現で残りの標的ペプチド配列をソートし、最大46個の選択変異体を満たした(P17、P19)。患者あたり最大10個の変異標的ペプチドの最終選択には、MHC IおよびMHC II結合予測、遺伝子発現および変異体対立遺伝子頻度に基づいて標的ペプチドを評価する標的選択委員会の決定が必要であった。
プライマー設計のために、変異部位に隣接するゲノム配列を参照ゲノムから抽出し、primer3ソフトウェアのインプットとして使用した(Untergasser,A.et al.Nucleic Acids Res.40,e115(2012);Koressaar,T.&Remm,M.Bioinformatics 23,1289-91(2007))。blastを使用してアウトプットプライマー対を参照ゲノムに整列させた(Kent,W.J.Genome Res.12,656-64(2002))。オフターゲット遺伝子座へのアラインメントを有するプライマー対を除去し、残りの最適なプライマー対を各インプット部位に戻した。
製造は、GMP(適正製造基準)ガイドラインに従って実施した。5つの推定上のネオエピトープをコードする合成DNA断片を、HLAクラスIおよびII経路への最適化ルーティングのためのsecドメインおよびMITDドメイン(Kreiter,S.et al.J.Immunol.180,309-318(2008))ならびにRNAの安定性と翻訳効率を改善するための骨格配列要素(Holtkamp,S.et al.Blood 108,4009-17(2006))を含む出発ベクターにクローニングした。DNAを線状化し、分光光度的に定量化し、クリーンルーム環境において7.5mM ATP、CTP、UTP、GTPおよび3mM β-S-ACA(D1)キャップ類似体(Kuhn,A.N. et al.Gene Ther.17,961-971(2010))の存在下で、以前に記載されているように(Grudzien-Nogalska,E.et al.Methods Mol.Biol.969,55-72(2013))T7 RNAポリメラーゼによるインビトロ転写に供した。磁性粒子を使用してRNAを精製し(Berensmeier,S.Appl.Microbiol.Biotechnol.73,495-504(2006))、ゲル電気泳動およびマイクロ流体キャピラリー電気泳動(Experion、Biorad)によって完全性を評価した。さらなる分析には、濃度、外観、pH、浸透圧、効力、内毒素レベルおよび無菌性の測定が含まれた。
CD4+およびCD8+T細胞を、マイクロビーズ(Miltenyi Biotec)を使用して凍結保存PBMCから単離した。T細胞、CD4またはCD8除去PBMCを一晩静置した。CD4またはCD8除去PBMCを、患者特異的変異標的、eGFP、インフルエンザマトリックスタンパク質1(M1)または破傷風p2/p16配列(陽性対照)をコードするRNAでエレクトロポレーションし、37°Cで3時間静置し、15Gyで照射した。次いで、CD4+/CD8+T細胞およびエレクトロポレーションして照射した抗原提示細胞を2:1のエフェクター対標的比で組み合わせた。1日後、10U/mL IL-2(Proleukin S、Novartis)および5ng/mL IL-15(Peprotech)を含む新鮮培地を添加した。培養の開始から7日後にIL-2を補充した。刺激の11日後、細胞をフローサイトメトリで分析し、ELISpotアッセイで使用した。
IFNγに特異的な抗体(Mabtech)でプレコーティングしたマルチスクリーンフィルタプレート(Merck Millipore)をPBSで洗浄し、2%ヒト血清アルブミン(CSL-Behring)を含むX-Vivo 15(Lonza)で1~5時間ブロックした。0.5~3x105個のエフェクター細胞/ウェルを、RNAでエレクトロポレーションした、またはペプチド、黒色腫細胞株またはHLAクラスIもしくはIIをトランスフェクトしたK562細胞を負荷した、自己DCで16~20時間(TILでは40時間)刺激した。エクスビボT細胞応答の分析のために、凍結保存PBMCを、37℃で2~5時間の休止期間後にELISpotに供した。すべての試験は二重または三重に実施し、アッセイ陽性対照(ブドウ球菌(Staphyloccocus)エンテロトキシンB(Sigma Aldrich))および反応性が公知の参照ドナーからの細胞を含んだ。ビオチン結合抗IFNγ抗体(Mabtech)でスポットを可視化した後、ExtrAvidin-Alkaline Phosphatase(Sigma-Aldrich)およびBCIP/NBT基質(Sigma-Aldrich)と共にインキュベートした。CTLのImmunoSpot(登録商標)Series S five Versa ELISpot Analyzer(S5Versa-02-9038)を使用してプレートをスキャンし、ImmunoCapture V6.3ソフトウェアで分析した。スポット数をそれぞれ三重に実施したものの中央値として要約した。変異RNAまたはペプチドによって刺激したT細胞応答を、対照RNA(ルシフェラーゼ)をエレクトロポレーションした標的細胞または非負荷標的細胞とそれぞれ比較した。応答は、エクスビボ設定では1x105細胞あたり最低5スポット、またはIVS後設定では5x104細胞あたり最低25スポット、およびそれぞれの対照の2倍を超えるスポット数で陽性と定義した。
変異特異的CD8+T細胞を、免疫原性変異からの9または10アミノ酸長のエピトープを担持するデキストラマー(Immudex)を使用して同定した。最初に細胞を多量体で染色した後、細胞表面マーカーの染色(CD28 CD28.8、CD197 150503、CD45RA HI100、CD3 UCHT1、CD16 3G8、CD14、MΦP9、CD19 SJ25C1、CD27 L128、CD279 EH12、CD8 RPA-T8 all BDおよびCD4 OKT4 Biolegend)ならびに生細胞/死細胞染色(DAPI BD)を実施した。次に、染色した細胞をBD LSR Fortessa SORPで取得した。一重項、生細胞、多量体陽性事象を、CD3(もしくはCD8)陽性、CD4/CD14/CD16/CD19陰性、またはCD3(もしくはCD8)陽性/CD4陰性事象内で同定した。患者特異的ネオエピトープに対するHLA-A*0201デキストラマーの特異性は、HLA-A*0201+血液ドナーの染色の欠如によって実証されている。
単一ネオエピトープをコードするRNAでエレクトロポレーションした自己DCを10:1のE:T比で添加し、ブレフェルジンAおよびモネンシンの存在下に37℃で約16時間培養した。細胞を生存率について染色し(固定可能な生存率染料eFluor506、eBioscience)、続いて表面マーカー(CD8 SK1 BD、CD4 OKT4、Biolegend)について染色した。透過処理後、細胞内サイトカイン染色を行い(IL-2 MQ1-17H12、IFNγ B27 all BDおよびTNFα Mab11 Biolegend)、試料をBD FACS Canto II(Becton Dickinson)で取得した。
PBMC、精製CD8+またはCD4+T細胞またはTILの抗原特異的増殖の11日後に、単一の抗原特異的T細胞の選別を行った。選別の前に、2x106個の増殖したT細胞を、それぞれのネオ抗原または対照抗原をコードするIVT RNAでトランスフェクトした2x105個の自己DCで再刺激した。16~20時間後、細胞を回収し、IFNγ分泌アッセイキット(Miltenyi Biotec)を使用してCD14、CD19、CD3、CD8、CD4、CD137、CD134(すべてBD Biosciencesから)およびIFNγに対する蛍光色素結合抗体で処理した。単一のネオ抗原特異的T細胞の選別は、BD FACS Ariaフローサイトメータ(BD Biosciences)で実施した。ウェルあたり1つの二重陽性細胞(IFNγ/CD8、CD137/CD8、IFNγ/CD4またはCD134/CD4)を、3T3-L1キャリア細胞を含む96ウェルV底プレート(Greiner Bio-One)に回収し、遠心分離し、-65°C~-85°Cで保存した。
単一T細胞からのTCR遺伝子のクローニングを以前に記載されているように実施した(Simon,P.et al.Cancer Immunol.Res.2,1230-44(2014))。簡単に説明すると、Micro RNeasy Kit(Qiagen)で抽出した全RNAを、RevertAid H-Reverse Transcriptase(Thermo Fisher)を用いたテンプレートスイッチcDNA合成に使用し、続いてPfuUltra Hotstart DNA Polymerase(Agilent)を使用して前増幅した。得られたcDNAのアリコートをVα-/Vβ遺伝子特異的マルチプレックスPCRに使用した。キャピラリー電気泳動システム(Qiagen)で生成物を分析した。430~470bpのバンドを有する試料をアガロースゲルでサイズ分画し、バンドを切り出して、Gel Extraction Kit(Qiagen)を使用して精製した。精製断片を配列決定し、IMGT/V-Questツール(Brochet,X.,Lefranc,M.-P.&Giudicelli,V.Nucleic Acids Res.36,W503-8(2008))を使用してそれぞれのV(D)J接合部を分析した。新規で生産的に再構成された対応するTCR鎖のDNAをNotIで消化し、完全なTCR-α/β鎖のインビトロ転写のための適切な骨格を含むpST1ベクターにクローニングした(Simon,P.et al.Cancer Immunol.Res.2,1230-44(2014))。
qRT-PCR
ExpressArt FFPE Clear RNAreadyキット(AmpTec)およびgDNA Eraserと共にPrimeScript(商標)RT Reagent Kit(Takara Bio Inc.)を使用して、それぞれRNAおよびcDNAを作製した。BioMark(商標)HDシステム(Fluidigm(登録商標))または96-Well Applied Biosystems 7300 Real-Time PCR Systemを使用してqRT-PCRを実施した。BioMark(商標)または「BioMark(商標)HD System Fluidigm(登録商標)Advanced Development Protocol 28」でQuantitative SYBR(登録商標)Green Real-Time PCRまたはTaqMan(登録商標)Gene Expression Assaysを使用して、FFPE由来のRNAから「Fast Gene Expression Analysis」に従って試料とアッセイを調製し、分析した。96.96 Gene Expression Dynamic Array IFCを、IFC Controller HXを使用して負荷した。
3~4μmのFFPE切片の脱パラフィン後、スライドガラスを、0.05%Tween-20(pH6.0)を添加した10mMクエン酸中で120°Cにて10分間煮沸し、その後クエンチし(0.3%H2O2によって;15分)、室温でPBS中の10%ヤギ血清でブロックした(30分)。
HLA抗原は、それぞれの高解像度HLAタイピング結果に従ってサービスプロバイダ(Eurofins Genomics)によって合成された。HLA-DQA配列を、DQA1_s(PHO-GCC ACC ATG ATC CTA AAC AAA GCT CTG MTG C)およびDQA1_as(TAT GCG ATC GCT CAC AAK GGC CCY TGG TGT CTG)プライマーを使用して、2.5U Pfuのポリメラーゼでドナー特異的cDNAから増幅した。HLA抗原を適切に消化されたIVTベクターにクローニングした(Simon,P.et al.Cancer Immunol.Res.2,1230-44(2014))。
予冷した4mmギャップの滅菌エレクトロポレーションキュベット(Bio-Rad)中のX-VIVO 15培地(Lonza)に懸濁した細胞にRNAを添加した。BTX ECM 830方形波エレクトロポレーションシステム(T細胞:500V/3ミリ秒/1パルス;iDC:300V/12ミリ秒/1パルス;バルクPBMC:400V/6ミリ秒/1パルス;MZ-GaBa-018:225V/3ミリ秒/2パルス;K562:200V/8ミリ秒/3パルス)でエレクトロポレーションを実施した。
オーバーラップペプチドプール(OLP)と称される、27量体ネオ抗原配列(ネオ抗原あたり4OLP)または対照抗原(HIV-gag、TPTE)をカバーする11アミノ酸のオーバーラップを有する合成15量体ペプチド、または8~11量体エピトープを使用した。すべての合成ペプチドはJPT Peptide Technologies GmbHから購入し、AquaDest(Aqua B.Braun、BRAUN Melsungen)に溶解して、10%DMSOで3mMの最終濃度にした。
トランスフェクトしたTCR遺伝子の細胞表面発現を、TCR-β鎖の適切な可変領域ファミリーまたは定常領域に対するPEまたはFITC結合抗TCR抗体(Beckman Coulter)、およびFITCまたはAPC標識抗CD8/CD4+抗体(BD Biosciences)を使用したフローサイトメトリによって分析した。TCRトランスフェクトT細胞の機能を評価するために使用される抗原提示細胞のHLA抗原を、FITC標識HLAクラスII特異的抗体(Beckman Coulter)およびPE標識HLAクラスI特異的抗体(BD Biosciences)で染色することによって検出した。BD FACSCanto(商標)II分析フローサイトメータ(BD Biosciences)でフローサイトメトリ分析を実施した。取得したデータは、FlowJoソフトウェアのバージョン10(Tree Star)を使用して分析した。
ルシフェラーゼに基づく細胞毒性アッセイを以前に記載されているように実施した(Omokoko,T.A.et al.J.Immunol.Res.2016,9540975(2016))。ルシフェラーゼRNA単独でまたはB2M RNAと組み合わせてトランスフェクトした1x104個の標的細胞を、変異特異的エフェクターT細胞(OKT3活性化TCRトランスフェクトCD8+T細胞またはCD4+/CD8+IVS T細胞)と19~25時間共培養した。D-ルシフェリン(BD Biosciences;最終濃度1.2mg/mL)を含む反応混合物を添加した。1時間後、Tecan Infinite M200リーダ(Tecan)を使用して発光を測定した。総ルシフェラーゼ活性の減少を測定することによって細胞死滅を計算した。生細胞は、ルシフェリンのルシフェラーゼ媒介酸化によって測定した。特異的死滅を次の式に従って計算した:
カスパーゼ3/7活性化アポトーシスアッセイ(IncuCyte)のために、96ウェルコーニングプレートにウェルあたり1x104個の黒色腫細胞および20x104個のエフェクターT細胞を24時間播種した。カスパーゼ3/7試薬を5mM保存溶液(Essen Bioscience)の1:1000希釈で添加し、各条件を三重に実施した。IncuCyte Zoom Live-contentイメージングシステム(Essen Bioscience)において37°C、5%CO2で、細胞を10倍の倍率で画像化した。24時間にわたって1時間ごとに4つの画像/ウェルで画像を取得した。IncuCyte分析ソフトウェアを使用してデータを分析し、緑色(アポトーシス)細胞/画像を検出および定量化した。GraphPad Prismソフトウェアを使用して、各時点での緑色オブジェクト数の平均とSDをプロットした。
以前に、本発明者らは、腫瘍変異の包括的なマッピングから出発して個々のワクチン組成物の製造と上市に至るまで、複数の体細胞変異をコードするRNAワクチン(以下「ネオエピトープRNAワクチン」)の設計と生産のための個別化関連手順を説明した(Kreiter,S.et al.Nature 520,692-696(2015);Vormehr,M.et al.J.Immunol.Res.2015,6(2015);Kranz,L.M.et al.Nature 534,396-401(2016))。これらの手順を、規制ガイドラインに準拠した標準化された工程へとさらに発展させた。
この試験で個別に投与した125個のネオエピトープのそれぞれの免疫原性を測定するために、ワクチン接種前とワクチン接種後の血液試料からの高度に濃縮されたCD4+およびCD8+T細胞を分析した。変異を中心とする単一の27アミノ酸(aa)配列をコードするRNAでトランスフェクトした自己樹状細胞(DC)またはそれぞれの配列をカバーする15量体オーバーラップペプチド(OLP)を負荷したDCに対するIFNγ ELISpotによって免疫原性を読み取った。両方の免疫原性の読み取りは、極めて一致する結果を生じた。
この試験の免疫原性ネオエピトープの約5分の1は、非常に高い応答を誘発した。これらのT細胞は、事前のインビトロ刺激なしで血液試料のエクスビボ試験によって検出可能であった。ネオエピトープおよび共有TAAのワクチン接種を受けた患者では、ネオエピトープに対するT細胞応答がより強かった。分子レベルでT細胞認識を検討するために、選択した患者のワクチン接種後のT細胞培養物からネオエピトープ特異的T細胞受容体(TCR)をクローニングした。単一のネオエピトープ特異的CD4+およびCD8+T細胞をフローサイトメトリによって選別し、RT-PCRに基づくTCRシーケンシングに供した(Simon,P.et al.Cancer Immunol.Res.2,1230-44(2014))。クローニングしたTCRα鎖およびβ鎖をRNAにインビトロ転写し、ネオ抗原特異性およびHLA拘束性を試験するためにT細胞に同時トランスフェクトした。
13人の試験患者のほとんどは最近再発した疾患の病歴があり、全員が再発の危険性が高かった。ネオエピトープRNAワクチン接種前と接種後のすべての患者で記録された黒色腫再発の比較は、この高危険度患者集団における著しく長い無増悪生存期間につながる、長期累積再発転移事象の非常に有意な減少(p<0.0001)を明らかにした。8人の患者は、ネオエピトープワクチン接種の開始時に測定可能な病変を有していなかった。8人の患者全員が、ワクチンネオエピトープに対して強い免疫応答を示し、データカットオフまでの全追跡期間(12~23ヶ月の範囲)内で無再発のままであった。免疫応答の動態と効力は様々であった;多くはワクチン接種の最初の3~4週間以内に進行した。他の5人の患者は、試験登録後に腫瘍の進行を経験し、ワクチンの適用前に標準的な治療を受けた。5人の患者全員が、個別化ワクチンが利用可能になった時点で測定可能な疾患を有していた。ネオエピトープワクチン接種下でのこれらの患者の疾患の経過は、次のように進行した:
患者P02は、試験登録時にいくつかの測定可能な内臓およびリンパ節転移を有しており、BRAF阻害剤で治療され、その治療下で疾患は緩やかに進行した。ネオエピトープワクチン接種が開始されたとき、BRAF阻害剤治療は継続された。P02は、10個のワクチンネオエピトープのうち6個に対してCD4+T細胞応答を開始し、リンパ節転移の収縮、安定した内臓転移、進行性胸部病変および新しい測定可能な転移性病変を伴う混合応答を経験した。放射線療法ならびに進行性および新しい病変の切除後、患者はさらなる医学的治療を拒否し、最後の来院から12ヶ月後に亡くなった。
患者材料
免疫原性試験のために得たPBMCは、黒色腫患者の末梢血試料または白血球除去法からFicoll-Hypaque(Amersham Biosciences)密度勾配遠心分離によって単離した。NCT02035956からの過剰な材料は、大規模な免疫原性試験に使用した。試験デザインは80ページに記載されている。
次世代シーケンシングの工程は81ページで詳細に説明されている。大規模な免疫原性試験のために、結合予測および標的発現レベルなどのいくつかの特徴をカバーする偏りのないアプローチを使用して、最大100個のネオエピトープを選択した。
ゼロ日目に、マイクロビーズ(Miltenyi Biotech)を使用して凍結保存PBMCから単球を単離し、IL-4/GM-CSFおよびIL-6/IL-1β/TNFα/PGE2を含むサイトカインカクテルを添加することによって急速樹状細胞(fDC)に分化させた。2日後、CD4+およびCD8+T細胞を、マイクロビーズ(Miltenyi Biotech)を使用して凍結保存PBMCから単離した。インビトロ刺激のために、CD4+T細胞とオーバーラップペプチド(OLP)プールを負荷したfDCを10:1のエフェクター対標的比で組み合わせ、CD8+T細胞とOLPプールを負荷したCD4除去PBMCを1:10のエフェクター対標的比で組み合わせた。1日後、10U/mL IL-2(Proleukin S、Novartis)および5ng/mL IL-15(Peprotech)を含む新鮮培地を添加した。培養の開始から7日後にIL-2を補充した。11日間のインビトロ培養後、細胞をフローサイトメトリで分析し、IFNγ ELISpotアッセイのエフェクター細胞として使用した。
未成熟樹状細胞(iDC)をIFNγ ELIspotアッセイの標的として使用した。マイクロビーズ(Milteniy Biotech)を使用して凍結保存PBMCから単球を単離し、IL-4およびGM-CSFの存在下で未成熟樹状細胞(iDC)に分化させた。
インビトロ刺激のために、27量体ネオ抗原配列をカバーする11アミノ酸のオーバーラップを有する合成15量体ペプチド(粗生成物)を使用した(オーバーラップペプチド(OLP)と称した)。すべての合成ペプチドを購入し、JPT Peptide Technologies GmbHによって予備プールし、DMSO(AppliChem)に溶解してOLPあたり5mg/mLのストック濃度にした。インビトロ刺激には、ELISpot読み出し3.5μg/mLについて、OLPあたり2.5μg/mLの最終濃度を使用した。異なるネオ抗原のプール(ネオ抗原あたり4OLP)を、インビトロ刺激およびマトリックスアプローチを用いたELISpot読み出しに使用した。
CD4およびCD8 T細胞培養物の純度をフローサイトメトリ(CD25 PE、CD56 PE CY7、CD8 APC、eFluor780 FVD、CD3 BV421、CD4 FITC)によって評価した。フローサイトメトリ分析は、BD FACSVerseTM(BD Biosciences)で実施した。取得したデータは、FlowJoソフトウェアのバージョン10(Tree Star)を使用して分析した。
これまでに7人の患者を分析し、CD4+およびCD8+T細胞の両方によって媒介される合計26の反応性を検出した。
Claims (15)
- 抗癌免疫療法のために癌細胞で発現されるネオ抗原内の癌特異的アミノ酸修飾の有用性を評価する方法であって、
当該方法は、以下:
(i)前記癌特異的アミノ酸修飾を含む前記ネオ抗原の同じまたは異なるネオエピトープが、MHCクラスIおよびクラスII分子に関連して提示されるかどうか、およびMHCクラスIおよびクラスII分子に関連して提示された場合に、CD4+およびCD8+T細胞と反応性であるかどうかを確認する工程であって、
前記癌特異的アミノ酸修飾を含む前記ネオ抗原の同じもしくは異なるネオエピトープがMHCクラスIおよびクラスII分子に関連して提示されること、およびMHCクラスIおよびクラスII分子に関連して提示された場合に、前記癌特異的アミノ酸修飾を含む前記ネオ抗原の同じもしくは異なるネオエピトープがCD4+およびCD8+T細胞と反応性であることが、前記癌特異的アミノ酸修飾が抗癌免疫療法に有用であることを示す、工程、
(ii)同じMHC分子に関連して提示された場合に、前記癌特異的アミノ酸修飾を含む前記ネオ抗原のネオエピトープが異なるT細胞受容体を有するT細胞と反応性であるかどうかを確認する工程であって、
同じMHC分子に関連して提示された場合に、前記癌特異的アミノ酸修飾を含む前記ネオ抗原のネオエピトープが異なるT細胞受容体を有するT細胞と反応性であることが、前記癌特異的アミノ酸修飾が抗癌免疫療法に有用であることを示し、前記異なるT細胞受容体が異なるクローン型である、工程、
(iii)前記癌特異的アミノ酸修飾を含む前記ネオ抗原の同じまたは異なるネオエピトープが、異なるMHCクラスI分子に関連して提示されるかどうか、および異なるMHCクラスI分子に関連して提示された場合に、異なるCD8+T細胞と反応性であるかどうかを確認する工程であって、
前記癌特異的アミノ酸修飾を含む前記ネオ抗原の同じもしくは異なるネオエピトープが異なるMHCクラスI分子に関連して提示されること、および異なるMHCクラスI分子に関連して提示された場合に、前記癌特異的アミノ酸修飾を含む前記ネオ抗原の同じもしくは異なるネオエピトープが異なるCD8+T細胞と反応性であることが、前記癌特異的アミノ酸修飾が抗癌免疫療法に有用であることを示す、工程、
の1つ以上を含む、方法。 - 抗癌免疫療法における有用性について癌特異的アミノ酸修飾を選択するおよび/またはランク付けする方法であって、
当該方法は、以下:
(i)各ネオ抗原が少なくとも1つの癌特異的アミノ酸修飾を含む、癌細胞で発現されるネオ抗原を同定する工程、ならびに
(ii)以下:
(1)前記癌特異的アミノ酸修飾を含む前記ネオ抗原の同じまたは異なるネオエピトープが、MHCクラスIおよびクラスII分子に関連して提示されるかどうか、およびMHCクラスIおよびクラスII分子に関連して提示された場合に、CD4+およびCD8+T細胞と反応性であるかどうかを確認する工程であって、
前記癌特異的アミノ酸修飾を含む前記ネオ抗原の同じもしくは異なるネオエピトープがMHCクラスIおよびクラスII分子に関連して提示されること、およびMHCクラスIおよびクラスII分子に関連して提示された場合に、前記癌特異的アミノ酸修飾を含む前記ネオ抗原の同じもしくは異なるネオエピトープがCD4+およびCD8+T細胞と反応性であることが、前記癌特異的アミノ酸修飾が抗癌免疫療法に有用であることを示す、工程、
(2)同じMHC分子に関連して提示された場合に、前記癌特異的アミノ酸修飾を含む前記ネオ抗原のネオエピトープが異なるT細胞受容体を有するT細胞と反応性であるかどうかを確認する工程であって、
同じMHC分子に関連して提示された場合に、前記癌特異的アミノ酸修飾を含む前記ネオ抗原のネオエピトープが異なるT細胞受容体を有するT細胞と反応性であることが、前記癌特異的アミノ酸修飾が抗癌免疫療法に有用であることを示し、前記異なるT細胞受容体が異なるクローン型である、工程、
(3)前記癌特異的アミノ酸修飾を含む前記ネオ抗原の同じまたは異なるネオエピトープが、異なるMHCクラスI分子に関連して提示されるかどうか、および異なるMHCクラスI分子に関連して提示された場合に、異なるCD8+T細胞と反応性であるかどうかを確認する工程であって、前記癌特異的アミノ酸修飾を含む前記ネオ抗原の同じもしくは異なるネオエピトープが異なるMHCクラスI分子に関連して提示されること、および異なるMHCクラスI分子に関連して提示された場合に、前記癌特異的アミノ酸修飾を含む前記ネオ抗原の同じもしくは異なるネオエピトープが異なるCD8+T細胞と反応性であることが、前記癌特異的アミノ酸修飾が抗癌免疫療法に有用であることを示す、工程、
の1つ以上を含む工程、ならびに
(iii)(i)の下で同定された少なくとも1つのさらなるアミノ酸修飾について工程(ii)を繰り返す工程、
の1つ以上を含む、方法。 - 工程(ii)で試験される前記異なるアミノ酸修飾が、同じおよび/または異なるネオ抗原内に存在する、請求項1または2に記載の方法。
- 工程(ii)で試験された前記異なるアミノ酸修飾について得られたスコアを比較することを含む、請求項2または3に記載の方法。
- 前記癌特異的アミノ酸修飾(1または複数)が、癌特異的体細胞変異(1または複数)によるものである、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MHCクラスIおよびクラスII分子が、HLAクラスIおよびクラスII分子である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- MHC分子に関連した、癌特異的アミノ酸修飾を含むネオ抗原のネオエピトープの提示は、ペプチド:MHC結合予測ツールを使用することにより、およびまたは前記ネオエピトープのMHC分子への結合を実験的に測定することにより確認される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- ワクチンを提供するのに有用である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗癌免疫療法が、
(i)少なくとも1つの癌特異的アミノ酸修飾を含む、癌細胞で発現されるネオ抗原、
(ii)(i)の下でのネオ抗原のネオエピトープを含むネオ抗原であって、前記ネオエピトープは少なくとも1つの癌特異的アミノ酸修飾を含むネオ抗原、および
(iii)(i)または(ii)の下での前記ネオ抗原をコードする核酸
の1つ以上の投与を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。 - ワクチンを提供するための方法であって、
(i)請求項1から9のいずれか一項に記載の方法によって抗癌免疫療法に有用であると予測される1つ以上の癌特異的アミノ酸修飾を同定する工程、
(ii)(1)抗癌免疫療法に有用であると予測される前記癌特異的アミノ酸修飾の少なくとも1つを含む、癌細胞で発現されるネオ抗原、
(2)(1)の下でのネオ抗原のネオエピトープを含むネオ抗原であって、前記ネオエピトープは抗癌免疫療法に有用であると予測される前記癌特異的アミノ酸修飾の少なくとも1つを含むネオ抗原、および
(3)(1)または(2)の下での前記ネオ抗原をコードする核酸
の1つ以上を含むワクチンを提供する工程
を含む方法。 - 前記ネオエピトープが、MHC結合ペプチドもしくは潜在的なMHC結合ペプチドであるか、またはMHC結合ペプチドもしくは潜在的なMHC結合ペプチドを提供するようにプロセシングされ得る、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 抗癌免疫療法のためのワクチンであって、
当該ワクチンは、以下:
(i)少なくとも1つの癌特異的アミノ酸修飾を含む、癌細胞で発現されるネオ抗原、
(ii)(i)の下でのネオ抗原のネオエピトープを含むネオ抗原であって、前記ネオエピトープは、少なくとも1つの癌特異的アミノ酸修飾を含む、ネオ抗原、
(iii)(i)または(ii)の下での前記ネオ抗原をコードする核酸、
の1つを含み、
前記ネオ抗原のネオエピトープは、以下:
(1)MHCクラスIおよびクラスII結合ペプチドもしくは潜在的なMHCクラスIおよびクラスII結合ペプチドであるか、またはMHCクラスIおよびクラスII結合ペプチドもしくは潜在的なMHCクラスIおよびクラスII結合ペプチドを提供するようにプロセシングされており、MHCクラスIおよびクラスII分子に関連して提示された場合、CD4+およびCD8+T細胞と反応性であり、
(2)MHC結合ペプチドもしくは潜在的なMHC結合ペプチドであるか、またはMHC結合ペプチドもしくは潜在的なMHC結合ペプチドを提供するようにプロセシングされており、同じMHC分子に関連して提示された場合、異なるT細胞受容体を有するT細胞と反応性であり、および/または
(3)異なるMHCクラスI分子に結合したペプチドもしくは異なるMHCクラスI分子に潜在的に結合したペプチドであるか、または異なるMHCクラスI分子に結合したペプチドもしくは異なるMHCクラスI分子に潜在的に結合したペプチドを提供するようにプロセシングされており、異なるMHCクラスI分子に関連して提示された場合に、異なるCD8+細胞と反応性である、
、ワクチン。 - 医薬の製造におけるワクチンの使用であって、
前記医薬は、抗癌免疫療法のための医薬であり、
前記ワクチンは、以下:
(i)少なくとも1つの癌特異的アミノ酸修飾を含む、癌細胞で発現されるネオ抗原、
(ii)(i)の下でのネオ抗原のネオエピトープを含むネオ抗原であって、前記ネオエピトープは、少なくとも1つの癌特異的アミノ酸修飾を含む、ネオ抗原、
(iii)(i)または(ii)の下での前記ネオ抗原をコードする核酸、
の1つを含み、
前記ネオ抗原のネオエピトープは、以下:
(1)MHCクラスIおよびクラスII結合ペプチドもしくは潜在的なMHCクラスIおよびクラスII結合ペプチドであるか、またはMHCクラスIおよびクラスII結合ペプチドもしくは潜在的なMHCクラスIおよびクラスII結合ペプチドを提供するようにプロセシングされており、MHCクラスIおよびクラスII分子に関連して提示された場合、CD4+およびCD8+T細胞と反応性であり、
(2)MHC結合ペプチドもしくは潜在的なMHC結合ペプチドであるか、またはMHC結合ペプチドもしくは潜在的なMHC結合ペプチドを提供するようにプロセシングされており、同じMHC分子に関連して提示された場合、異なるT細胞受容体を有するT細胞と反応性であり、および/または
(3)異なるMHCクラスI分子に結合したペプチドもしくは異なるMHCクラスI分子に潜在的に結合したペプチドであるか、または異なるMHCクラスI分子に結合したペプチドもしくは異なるMHCクラスI分子に潜在的に結合したペプチドを提供するようにプロセシングされており、異なるMHCクラスI分子に関連して提示された場合に、異なるCD8+細胞と反応性である、使用。 - 前記医薬が、癌を治療するための医薬である、請求項13に記載の使用。
- ワクチンの提供に使用するために、疾患特異的アミノ酸修飾を含むネオ抗原のネオエピトープを分析および選択するための、コンピュータベースの分析処理であって、
当該コンピュータベースの分析処理は、疾患特異的アミノ酸修飾を、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法により予測された抗癌免疫療法における有用性について測定および/またはランク付けすることを含む、コンピュータベースの分析処理。
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