JP7377802B2 - 免疫療法を用いてｈｉｖ／ａｉｄｓを処置するための組成物および方法 - Google Patents

免疫療法を用いてｈｉｖ／ａｉｄｓを処置するための組成物および方法 Download PDF

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Description

関連出願との相互参照
本願は、米国特許法第１１９（ｅ）条に準拠して、２０１７年１２月２０日付で提出された米国仮特許出願第６２／６０８，４７９号、２０１８年４月２０日付で提出された米国仮特許出願第６２／６６０，８１９号に基づく優先権を主張する。同米国仮特許出願の各々の全記載内容を引用により本明細書に援用する。
配列表
本願は、ＡＳＣＩＩ様式にて電子的に提出された配列表を含み、この配列表の全体を引用により本明細書に援用する。このＡＳＣＩＩのコピー（２０１８年１２月１８日作成）のファイル名は「ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」であり、サイズは２３２キロバイトである。
連邦政府の資金援助を受けた研究または開発に関する記述
該当なし
本開示の分野
本願は、ヒト免疫不全ウイルスによる感染／後天性免疫不全症候群（ＨＩＶ、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ）に関連する疾患の分野、特にタンパク質結合ドメイン、およびこのような結合ドメインを含有するキメラ抗原受容体（ＣＡＲｓ）、およびその使用方法に関する。
背景
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染は、依然として、人間の健康にとって大きな脅威である。２０１６年には、世界中で１００万人がＨＩＶに関連する原因で死亡しており、３６７０万人がＨＩＶを保菌していると推定される。ＨＩＶ保菌者である成人の５４％および子供の４３％が、現在、生涯続く抗レトロウイルス薬に基づく療法（ＡＲＴ）を受けている。ＨＩＶ感染を治癒させる方法はないが、ＡＲＴにより、多くの人が実りある生活を長く送れるようになった（データはすべて、ＷＨＯファクトシートの２０１７年７月更新分より）。長期の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）によって、重症の毒性、ならびにリポジストロフィ、インスリン抵抗性、心血管疾患、および臓器不全などの併存疾患の発生確率が高くなる可能性がある。加えて、長期ＡＲＴによって、ＨＩＶ薬剤耐性および薬効低下が生じる可能性もある。ＡＲＴは感染の制御に功を奏してはいるが、治癒法ではない。
ＨＩＶ感染は、宿主中への侵入能力および複製能力を阻害することによって遮断できる。ＡＲＴの代替として、ＨＩＶ－１に特異的な広域中和抗体を使用した受動免疫療法に基づいてＨＩＶ感染を阻害および制御するいくつかのＨＩＶ療法が試みられてきた（Ｍａｒｇｏｌｉｓら，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ ２０１７；２７５：３１３－３２３において考察されている）。こうした療法は、幅広いＨＩＶクレードに対して、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて非常に優れた幅および効力を有している。しかしながら、こうした単独療法がｉｎ ｖｉｖｏにおいて適用された場合には、効果が不十分であり、抗体の安定性（Ｂｏｅｓｃｈら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ＨＩＶ ａｎｄ ＡＩＤＳ ２０１５，１０（３）：１６０－１６９において考察されている）、ウイルス学的制御の不足（Ｂａｒら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１６；３７５：２０３７－２０５０）、ＨＩＶ薬剤耐性（Ｗｕら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２０１２；８６：５８４４－５８５３）、および潜伏ＨＩＶリザーバーの持続（Ｍａｒｇｏｌｉｓら，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ ２０１７；２７５：３１３－３２３において考察されている）などの、いくつかの問題が生じる。
キメラ抗原受容体（ＣＡＲｓ）は、（１）細胞外の抗原結合モチーフ、（２）結合／膜貫通モチーフ、および（３）細胞内のＴ細胞シグナル伝達モチーフという３つの必須ユニットからなる混成分子である（Ｌｏｎｇ ＡＨ，Ｈａｓｏ ＷＭ，Ｏｒｅｎｔａｓ ＲＪ．Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２０１３；２（４）：ｅ２３６２１）。ＣＡＲの抗原結合モチーフは、一般的に、免疫グロブリン（Ｉｇ）分子の最も小さい結合ドメインである一本鎖可変断片（ｓｉｎｇｌｅ ｃｈａｉｎ Ｆｒａｇｍｅｎｔ ｖａｒｉａｂｌｅ；ＳｃＦｖ）を模して作製される。受容体リガンド（すなわち、腫瘍において発現するＩＬ－１３受容体に結合するようにＩＬ－１３を設計した）などの他の抗原結合モチーフ、完全型免疫受容体、ライブラリ由来のペプチド、および自然免疫系エフェクター分子（たとえば、ＮＫＧ２ＤまたはＣＤ４）も、設計によってＣＡＲに組み込まれている。ＣＡＲを発現させる他の細胞標的（ＮＫまたはガンマ－デルタＴ細胞など）も開発中である（Ｂｒｏｗｎ ＣＥら，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１２；１８（８）：２１９９－２０９；Ｌｅｈｎｅｒ Ｍら ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１２；７（２）：ｅ３１２１０）。ＣＡＲベクターを用いて形質導入するＴ細胞集団のうち活性が最も高いものを明らかにし、最適な培養および増殖技術を見つけ、ＣＡＲタンパク質の構造自体を分子レベルで詳細に解明するには、さらに相当の労力が費やされなければならない。
ＣＡＲの結合モチーフは、ＩｇＧの定常ドメインなどの比較的安定な構造ドメインであってよい、または、長い可動性リンカーとして設計できる。ＩｇＧ定常ドメイン由来構造モチーフなどの構造モチーフを使用して、Ｔ細胞細胞膜表面から遠い位置までＳｃＦｖ結合ドメインを引き延ばすことができる。このことは、結合ドメインが腫瘍細胞表面膜の特に近くにあるいくつかの細胞標的（ジシアロガングリオシドＧＤ２など；Ｏｒｅｎｔａｓら、この観察は未公開）にとって重要である可能性がある。これまでＣＡＲにおいて使用されているシグナル伝達モチーフはいずれも、ＣＤ３－ゼータ鎖を含む。というのは、このコアモチーフはＴ細胞活性化にとって重要なシグナルであるためである。最初に報告された第２世代のＣＡＲは、ＣＤ２８シグナル伝達ドメインおよびＣＤ２８膜貫通配列を特徴とするものであった。このモチーフは、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）シグナル伝達モチーフを含有する第３世代のＣＡＲにも使用された（Ｚｈａｏ Ｙら Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９；１８３（９）：５５６３－７４）。新技術が出現したことによって、抗ＣＤ３抗体および抗ＣＤ２８抗体に結合したビーズによるＴ細胞の活性化、ならびにＣＤ２８からの古典的な「シグナル２」の存在を、ＣＡＲ自体がコードする必要はもはやなくなった。ビーズ活性化を用いた第３世代ベクターは、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて第２世代ベクターを超えるものではないことが分かり、さらに、白血病マウスモデルにおいて第２世代ベクターを明らかに超える利益を提供するものではなかった（Ｈａｓｏ Ｗ，Ｌｅｅ ＤＷ，Ｓｈａｈ ＮＮ，Ｓｔｅｔｌｅｒ－Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ Ｍ，Ｙｕａｎ ＣＭ，Ｐａｓｔａｎ ＩＨ，Ｄｉｍｉｔｒｏｖ ＤＳ，Ｍｏｒｇａｎ ＲＡ，ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄ ＤＪ，Ｂａｒｒｅｔｔ ＤＭ，Ｗａｙｎｅ ＡＳ，Ｍａｃｋａｌｌ ＣＬ，Ｏｒｅｎｔａｓ ＲＪ．Ａｎｔｉ－ＣＤ２２－ＣＡＲｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｂ ｃｅｌｌ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ＡＬＬ，Ｂｌｏｏｄ．２０１３；１２１（７）：１１６５－７４；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ＪＮら，Ｂｌｏｏｄ ２０１２；１１９（１２）：２７０９－２０）。ＣＤ１３７に加えて、ＯＸ４０などの腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーの他のメンバーも、ＣＡＲが形質導入されたＴ細胞において重要な持続性シグナルを提供できる（Ｙｖｏｎ Ｅら Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９；１５（１８）：５８５２－６０）。これと同様に重要なのは、ＣＡＲ Ｔ細胞集団を培養した培養条件、たとえば、サイトカインＩＬ－２、ＩＬ－７、および／またはＩＬ－１５を含めることなどである（Ｋａｉｓｅｒ ＡＤら Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２０１５；２２（２）：７２－７８）。
ＣＡＲを特徴とする、Ｔ細胞に基づく免疫療法は、がん治療および感染症療法の両方についての合成生物学における新たな最先端領域となった。レンチウイルスに基づく遺伝子ベクター（ＬＶ）の使用などの遺伝子工学技術を用いると、複数のプロモーターおよび遺伝子産物を一次リンパ球中に導入できる。ＣＡＲを発現するＬＶを用いてＴ細胞を操作し、得られた高効力の細胞を、ＨＩＶ感染部位、およびＨＩＶが潜伏から再活性化した部位へ誘導することが構想されており、ここで、ＣＡＲにより操作されたＴ細胞は、ＨＩＶウイルス粒子または感染細胞との融合を阻害することによってＨＩＶ感染を回避でき、かつ、ウイルスエンベロープタンパク質を発現する細胞の効果的な死滅に介在してＨＩＶ感染細胞を除去し、その結果としてウイルスのリザーバーを除去することもできる。
「ベルリン患者」（ＣＣＲ５バリアントドナーから造血幹細胞（ＨＳＣ）の骨髄移植を受けたＨＩＶ感染患者）は、報告されている唯一のＨＩＶ治癒例であり、基本的に、ＨＩＶ根絶が実現可能であることを示すものである。ＨＩＶ治癒に向けた研究における１つの大きな障害は、宿主における細胞リザーバーの中でＨＩＶが潜伏状態にて持続できるということである。「ｓｈｏｃｋ ａｎｄ ｋｉｌｌ」とよばれるアプローチでは、潜伏感染再活性化剤（ＬＲＡｓ）を用いて潜伏ＨＩＶリザーバーを再活性化する。こうした剤は、潜伏感染細胞にショック（ｓｈｏｃｋ）を与えてウイルスをエピジェネティックなレベルにて再活性化する。ＨＩＶ感染細胞を有効に「死滅（ｋｉｌｌ）」させる免疫療法と組み合わせることによる併用アプローチが、ＨＩＶの治癒に至る方法として提案されている。
以前に試験された、ＣＡＲ療法を用いたＨＩＶ免疫療法は、ＣＤ４受容体または広域中和抗体ドメイン（ｂｎＡｂ）をＣＤ３ゼータ鎖の膜貫通および細胞内ドメインに融合させることを含む。１９９０後半に、ＣＤ４受容体（ＣＤ４－ゼータ）の細胞外領域を用いて第１世代の抗ＨＩＶ ＣＡＲが構築され、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＨＩＶ感染細胞を有効に除去できることが示された（Ｔｒａｎら，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９９５；１５５：（２）１０００－１００９；Ｙａｎｇら，ＰＮＡＳ １９９７；９４（２１）：１１４７８－１１４８３）。しかしながら、ｉｎ ｖｉｖｏでは、ＨＩＶ感染に対する有意な制御を示さず、ことによるとそれら自体がＨＩＶ感染に対して感受性を有していた（Ｌａｍら Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ２０１３，５（４）：４０４－４１４において考察されている）。また、ｂｎＡｂを用いて設計されたＣＡＲは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて有望な結果を示した。２０１５年に、１つのグループが、ＣＤ４受容体をｂｎＡｂ（１７ｂ）に融合させたものからなる抗ＨＩＶ ＣＡＲがＨＩＶ感染細胞を有効に死滅させ、同時に感染に抵抗を示したことを報告した（Ｌｉｕら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２０１５；８９：１３ １０ ６６８５－６６９４）。ｂｎＡｂを用いたＣＡＲの開発における１つの大きな欠点は、治療効果の低下を抑えるためにはさらなる操作を要するということである（Ｂａｒら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１６；３７５：２０３７－２０５０；Ｓｉｅｖｅｒｓら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ＨＩＶ ａｎｄ ＡＩＤＳ；２０１５：１０（３），１５１－１５９）。さらに、このアプローチは、望ましくないウイルスエスケープを生じる可能性もある（Ｗｕら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２０１２；８６：５８４４－５８５３；Ｂａｒｒら Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１６；３７５：２０３７－２０５０；Ｌｙｎｃｈら，２０１５ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ；８９（８）：４２０１－４２１３）。
ＨＩＶのためのＣＡＲ形質導入Ｔ細胞の臨床経験に関しては、ほぼ２０年前に行われた最初の臨床試験が、ＨＩＶのためのＣＡＲ－Ｔを使用して実施されている。この臨床試験によって、抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ療法は安全であり、非常に優れたｉｎ ｖｉｖｏ持続性を有することが示された（Ｍｉｔｓｕｙａｓｕら，Ｂｌｏｏｄ ２０００；９６（３）：７８５－７９３；Ｄｅｅｋｓら，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２００２；５：７８８）。１つの顕著な発見として、改変されたＣＡＲ Ｔ細胞はＨＩＶウイルス血症を著しく制御しなかったものの、潜伏ＨＩＶリザーバーを容する組織に輸送されたことが挙げられる（Ｍｉｔｓｕｙａｓｕら，Ｂｌｏｏｄ ２０００；９６（３）：７８５－７９３）。このことは、ＣＡＲを用いないアプローチよりも優れた大きな利点であり、ＣＡＲ－Ｔが免疫監視活性に積極的に関与していることを示唆する。これ以降の研究によって、ＣＡＲ－Ｔが、さらに、サイトカイン放出によって慢性感染細胞の潜伏ＨＩＶリザーバーを再活性化できる可能性についても示唆されている（Ｓａｈｕら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２０１３；４４６（０）：２６８－２７５）。これらの発見は、ＨＩＶ治癒を強く示すものであり、改善された抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ療法を開発する根拠を裏付ける。
ＨＩＶ－１の侵入阻害剤または融合阻害剤を組み合わせてキメラ抗原受容体（抗ＨＩＶ ＣＡＲ）を作製するという新しいＨＩＶ療法は、ＨＩＶ感染細胞を有効に標的化して死滅させるための、もう１つの魅力的なアプローチである。このアプローチの利点は、ＡＲＴが実施されていなくても、抗ＨＩＶ ＣＡＲが、潜伏ＨＩＶリザーバーの免疫監視に介在し、同時にＨＩＶ感染細胞を有効に除去できる可能性があるという点である。さらに、複数の侵入阻害剤および／または融合阻害剤を組み合わせることによって、ＨＩＶのＣＡＲ改変Ｔ細胞への感染、さらなる複製、および耐性獲得がより困難になる。したがって、新たに開発された抗ＨＩＶ ＣＡＲ療法、特に、１つを超える阻害剤を含有するものは、機能的治癒を強く示す。
上述される問題を呈さずに特異的かつ高効力の抗ＨＩＶ疾患作用を示し得るアプローチを使用することによって、ＨＩＶ／ＡＩＤＳを処置するための新規の組成物および方法を発見することが、当技術分野において緊急的かつ長年にわたって必要とされている。
本発明は、ＨＩＶならびに他の疾患および／または状態の処置に使用できるＣＡＲ組成物ならびに治療方法を提供することによって、上述される必要性に対処するものである。特に、本明細書中に開示および記載される本発明は、ＨＩＶエンベロープタンパク質の発現に関連する疾患、障害、または状態の処置に使用できるＣＡＲを提供し、このＣＡＲは、形質導入Ｔ細胞上での表面発現が高い複数のＨＩＶ抗原結合ドメインを含有し、ＨＩＶ感染細胞の細胞溶解の程度が高く、かつ、形質導入Ｔ細胞がｉｎ ｖｉｖｏにおいて増殖および持続する。
概要
新規の抗ＨＩＶエンベロープタンパク質抗体、またはその抗原結合ドメイン、およびこのような抗ＨＩＶエンベロープタンパク質抗原結合ドメインを含有するキメラ抗原受容体（ＣＡＲｓ）、および、この受容体を発現する宿主細胞（たとえば、Ｔ細胞）、およびこの受容体をコードする核酸分子が、本明細書中において提供される。このＣＡＲは、形質導入Ｔ細胞上での表面発現のレベルが高く、細胞溶解の程度が高く、かつ形質導入Ｔ細胞がｉｎ ｖｉｖｏにおいて増殖および持続できる。さらに、たとえば、患者におけるＨＩＶ感染またはＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連がんを処置するための、開示されるＣＡＲ、宿主細胞、および核酸分子の使用方法が提供される。
一態様において、３つの固有のクラスのＨＩＶペプチド阻害剤（ｍＤ１．２２、ｍ３６．４、およびＣ４６ペプチド）を含む改善された第２世代のＣＡＲが、本明細書中において提供される。これらのドメインは、ＨＩＶキメラ抗原受容体の文脈において特定の配向となるように操作されると、新たな一連の、高効力を有する二重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲ（２つのＨＩＶ阻害剤の組み合わせ）および三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲ（３つのＨＩＶ阻害剤の組み合わせ）を形成する。本明細書中において提供される抗ＨＩＶ ＣＡＲは、ＨＩＶ感染細胞を破壊し、同時にＣＡＲ Ｔ細胞に対する保護をもたらすよう設計される。
したがって、一態様において、配列番号１、３、および５からなる群より選択される核酸配列を含む、抗ＨＩＶエンベロープタンパク質をコードする単離されたポリヌクレオチド（抗ＨＩＶバインダ、または簡単には抗ＨＩＶ）またはその断片が提供される。
別の一態様において、配列番号４５、４９、５３、５７、６１、６５、７５、７９、８３、および８７からなる群より選択される核酸配列を含む、第２の抗ＨＩＶエンベロープタンパク質に結合した抗ＨＩＶエンベロープタンパク質をコードする単離されたポリヌクレオチド、またはその断片が提供される。
別の一態様において、配列番号６９からなる核酸配列を含む、第２の抗ＨＩＶエンベロープタンパク質をコードする細胞中に発現された抗ＨＩＶエンベロープタンパク質をコードする単離されたポリヌクレオチド、またはその断片が提供される。
さらに別の一態様において、配列番号９１、９５、および９９からなる群より選択される核酸配列を含む、２つのさらなる抗ＨＩＶエンベロープタンパク質に結合した抗ＨＩＶエンベロープタンパク質をコードする単離されたポリヌクレオチド、またはその断片が提供される。
別の一態様において、配列番号１０３、１１１、１１５、および１１９からなる群より選択される核酸配列を含む、別の抗ＨＩＶエンベロープタンパク質が発現している細胞中に発現している当該別の抗ＨＩＶエンベロープタンパク質に結合した抗ＨＩＶエンベロープタンパク質をコードする単離されたポリヌクレオチド。
一実施形態において、完全ヒト抗ＨＩＶ抗体またはその断片をコードする単離されたポリヌクレオチドが提供され、ここで、この抗体またはその断片は、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、および一本鎖Ｆｖ（ＳｃＦｖ）からなる群より選択される断片を含む。
一実施形態において、抗ＨＩＶ抗体もしくはその断片または別の抗ＨＩＶ結合タンパク質をコードする単離されたポリヌクレオチドが提供され、ここで、この抗体またはその断片は、配列番号２、４、および６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。
別の一実施形態において、抗ＨＩＶ抗体もしくはその断片または他の抗ＨＩＶ結合タンパク質をコードする単離されたポリヌクレオチドが提供され、ここで、この抗体もしくはその断片または他の抗ＨＩＶ結合タンパク質は、配列番号４６、５０、５４、５８、６２、６６、７６、８０、８４、および８８からなる群より選択されるアミノ酸配列からなる第２のこのような抗ＨＩＶバインダに結合している。
さらに別の一実施形態において、抗ＨＩＶ抗体もしくはその断片または他の抗ＨＩＶ結合タンパク質をコードする単離されたポリヌクレオチドが提供され、ここで、この抗体もしくはその断片または他の抗ＨＩＶ結合タンパク質は、配列番号７０を含むアミノ酸配列からなる第２の抗ＨＩＶバインダを含有する細胞中に発現している。さらに別の一実施形態において、抗ＨＩＶ抗体もしくはその断片または他の抗ＨＩＶ結合タンパク質をコードする単離されたポリヌクレオチドが提供され、ここで、この抗体もしくはその断片または他の抗ＨＩＶ結合タンパク質は、配列番号９２、９６、および１００からなる群より選択されるアミノ酸配列からなる２つのさらなるこのような抗ＨＩＶバインダに結合している。
別の一実施形態において、配列番号１０４、１１２、１１６、および１２０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、別の抗ＨＩＶエンベロープタンパク質が発現している細胞中に発現している当該別の抗ＨＩＶエンベロープタンパク質に結合した抗ＨＩＶエンベロープタンパク質をコードする単離されたポリヌクレオチド。
一態様において、Ｎ末端からＣ末端に向かって、配列番号１、３、および５からなる群より選択される核酸配列を含むヌクレオチド配列によってコードされる少なくとも１つのＨＩＶ抗原結合ドメインと、少なくとも１つの膜貫通ドメインと、少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインとを含むＣＡＲをコードする単離された核酸分子が提供される。
一実施形態において、ＣＡＲをコードする単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、ＨＩＶエンベロープタンパク質に結合する抗体または最小化された１つの抗体ドメイン（たとえば、ＶＨのみ）の少なくとも１つの一本鎖可変断片を含む。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、ＨＩＶに結合する抗体の少なくとも１つの重鎖可変領域を含む。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされるＣＡＲの細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、ＨＩＶに結合する、少なくとも１つのリポカリンに基づく抗原結合抗原（アンチカリン）をさらに含む。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされるＣＡＲの細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、ＶＨのみのドメインなどの１つの免疫グロブリンドメイン、または類似する一本鎖Ｉｇ様結合部位からなる。
一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、リンカードメインによって、膜貫通ドメインに結合している。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされるＨＩＶの細胞外の抗原結合ドメインは、リーダーまたはシグナルペプチドをコードする配列の後ろに位置する。
さらに別の一実施形態において、配列番号１、３、および５からなる群より選択される核酸配列を含むヌクレオチド配列によってコードされる少なくとも１つのＨＩＶ抗原結合ドメインを含むＣＡＲをコードする単離された核酸分子が提供され、ここで、ＣＡＲは、ＨＩＶ潜伏関連抗原（たとえば、ＣＤ３２ａ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）Ｅ２タンパク質、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）糖タンパク質Ｂ、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＲＯＲ１、メソテリン、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ１２３（ＩＬ３ＲＡ）、ＣＤ１３８、ＢＣＭＡ（ＣＤ２６９）、ＧＰＣ２、ＧＰＣ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、ＰＳＭＡ、糖脂質Ｆ７７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ－２、ＴＳＬＰＲ、ＮＹ－ＥＳＯ－１ ＴＣＲ、ＭＡＧＥ Ａ３ ＴＣＲ、またはこれらの任意の組み合わせを含む（がこれらに限定されない）抗原を標的とする細胞外の抗原結合ドメインをさらにコードする。
特定の実施形態において、ＣＡＲをコードする単離された核酸分子が提供され、ここで、さらにコードされる細胞外の抗原結合ドメインは、抗ＣＤ３２ａ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＨＢｓＡｇ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＨＣＶ Ｅ２ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＣＭＶ糖タンパク質Ｂ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＣＤ１９ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＣＤ２０ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＲＯＲ１ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗メソテリンＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＣＤ３３ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＣＤ３８ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＣＤ１２３（ＩＬ３ＲＡ）ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＣＤ１３８ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＢＣＭＡ（ＣＤ２６９）ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＧＰＣ２ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＧＰＣ３ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＦＧＦＲ４ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＴＳＬＰＲ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ｃ－Ｍｅｔ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＰＭＳＡ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗糖脂質Ｆ７７ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＧＤ－２ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＮＹ－ＥＳＯ－１ ＴＣＲ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＭＡＧＥ Ａ３ ＴＣＲ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、またはこれらとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
一態様において、本明細書中において提供されるＣＡＲは、１つのリンカーまたはスペーサドメインをさらに含む。
別の一態様において、本明細書中において提供される、１を超えるＨＩＶ抗原バインダを含有するＣＡＲは、２、３、または４つのリンカーまたはスペーサドメインを含有してよい。
一実施形態において、ＣＡＲをコードする単離された核酸分子が提供され、ここで、細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメイン、細胞内シグナル伝達ドメイン、またはその両方は、リンカーまたはスペーサドメインによって、膜貫通ドメインに結合される。
一態様において、ＣＡＲをコードする単離された核酸分子が提供され、ここで、細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号９、２３、２５、２７、２９、および３１からなる群より選択されるリンカーまたはスペーサドメインをコードする核酸配列によって、互いに、または膜貫通ドメインに結合される。
一実施形態において、ＣＡＲをコードする単離された核酸分子が提供され、ここで、細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号１０、２４、２６、２８、３０、および３２からなる群より選択されるアミノ酸配列によるリンカーまたはスペーサドメインによって、互いに、または膜貫通ドメインに結合される。
一態様において、ＣＡＲをコードする単離された核酸分子が提供され、ここで、細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号３３に例示されるような翻訳スキップ部位（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｓｋｉｐ ｓｉｔｅ）の上下流にフーリン切断部位を含有するリンカーまたはスペーサドメインをコードする核酸配列によって、互いに、または膜貫通ドメインに結合される。
一実施形態において、ＣＡＲをコードする単離された核酸分子が提供され、ここで、細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号３４に例示されるようなアミノ酸配列からなる翻訳スキップ部位の上下流にフーリン切断部位を含有するリンカーまたはスペーサドメインによって、互いに、または膜貫通ドメインに結合される。
一実施形態において、ＣＡＲをコードする単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされるリンカードメインは、ＣＤ８またはＣＤ２８の細胞外ドメインに由来し、かつ、膜貫通ドメインに結合している。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされるＣＡＲは、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータ、もしくはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＴＮＦＲＳＦ１９、またはこれらの組み合わせからなる群より選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインをさらに含む。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータ細胞内ドメインをさらに含む。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激ドメイン、一次シグナル伝達ドメイン、またはこれらの組み合わせを含む。
１を超えるＨＩＶ抗原バインダが同じ細胞における２つの異なる膜貫通タンパク質上に発現していてよい、さらに別の一実施形態において、これら２つのタンパク質は、同じ細胞内シグナル伝達ドメインを発現していてよい、または異なるシグナル伝達ドメインを発現していてよい、または一方がシグナル伝達ドメインを発現していなくてもよい。
さらなる実施形態において、ＣＡＲをコードする単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる少なくとも１つの共刺激ドメインは、ＯＸ４０、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ５、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、および４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、またはこれらの組み合わせの機能的シグナル伝達ドメインを含む。
一実施形態において、リーダー配列またはシグナルペプチドをさらに含有するＣＡＲをコードする単離された核酸分子が提供され、ここで、リーダーまたはシグナルペプチドのヌクレオチド配列は、配列番号３５または配列番号３７のヌクレオチド配列を含む。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされるリーダー配列は、配列番号３６または配列番号３８のアミノ酸配列を含む。
一態様において、Ｎ末端からＣ末端に向かって、少なくとも１つのＨＩＶ抗原結合ドメインと、少なくとも１つの膜貫通ドメインと、少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインとを含むＣＡＲが、本明細書中において提供される。
一実施形態において、ＣＡＲが提供され、ここで、細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、抗原に結合する抗体の少なくとも１つの一本鎖可変断片、または抗原に結合する抗体の少なくとも１つの重鎖可変領域、またはこれらの組み合わせを含む。
別の一実施形態において、ＣＡＲが提供され、ここで、少なくとも１つの膜貫通ドメインは、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータ、もしくはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＴＮＦＲＳＦ１９、またはこれらの組み合わせからなる群より選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む。
いくつかの実施形態において、ＣＡＲが提供され、ここで、ＣＡＲは、ＨＩＶ潜伏関連抗原（たとえば、ＣＤ３２ａ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）Ｅ２タンパク質、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）糖タンパク質Ｂ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＲＯＲ１、メソテリン、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ１２３（ＩＬ３ＲＡ）、ＣＤ１３８、ＢＣＭＡ（ＣＤ２６９）、ＧＰＣ２、ＧＰＣ３、ＦＧＦＲ４、ＴＳＬＰＲ、ｃ－Ｍｅｔ、ＰＳＭＡ、糖脂質Ｆ７７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ－２、ＴＳＬＰＲ、ＮＹ－ＥＳＯ－１ ＴＣＲ、ＭＡＧＥ Ａ３ ＴＣＲ、またはこれらとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列、またはこれらの任意の組み合わせを含む細胞外の抗原結合ドメインをさらにコードする。
一実施形態において、ＣＡＲが提供され、ここで、細胞外の抗原結合ドメインは、抗ＣＤ３２ａ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＨＢｓＡｇ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＨＣＶ Ｅ２ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＣＭＶ糖タンパク質Ｂ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＣＤ１９ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＣＤ１９ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＣＤ２０ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＲＯＲ１ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗メソテリンＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＣＤ３３ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＣＤ３８ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＣＤ１２３（ＩＬ３ＲＡ）ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＣＤ１３８ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＢＣＭＡ（ＣＤ２６９）ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＧＰＣ２ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＧＰＣ３ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＦＧＦＲ４ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＴＳＬＰＲ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ｃ－Ｍｅｔ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＰＭＳＡ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗糖脂質Ｆ７７ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＧＤ－２ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＮＹ－ＥＳＯ－１ ＴＣＲ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、抗ＭＡＧＥ Ａ３ ＴＣＲ ＳｃＦｖ抗原結合ドメイン、またはこれらとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
別の一実施形態において、ＣＡＲが提供され、ここで、少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激ドメインおよび一次シグナル伝達ドメインを含む。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲが提供され、ここで、少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ５、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、および４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、またはこれらの組み合わせからなる群より選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む共刺激ドメインを含む。
一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号３９の核酸配列（ＬＴＧ１９４４、ＬＰ－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ核酸配列（図２Ａ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号４０のアミノ酸配列（ＬＴＧ１９４４、ＬＰ－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ａ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号４１の核酸配列（ＬＴＧ１９４５、ＬＰ－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｂ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号４２のアミノ酸配列（ＬＴＧ１９４５、ＬＰ－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｂ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号４３の核酸配列（ＬＴＧ２３２８、ＬＰ－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲヌクレオチド配列（図２Ｃ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号４４のアミノ酸配列（ＬＴＧ２３２８、ＬＰ－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｃ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号４７の核酸配列（ＬＴＧ２３２５、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ１－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｄ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号４８のアミノ酸配列（ＬＴＧ２３２５、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ１－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｄ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号５１の核酸配列（ＬＴＧ２３１３、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ２－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｅ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号５２のアミノ酸配列（ＬＴＧ２３１３、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ２－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｅ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号５５の核酸配列（ＬＴＧ１９４６、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｆ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号５６のアミノ酸配列（ＬＴＧ１９４６、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｆ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号５９の核酸配列（ＬＴＧ２３２６、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ４－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｇ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号６０のアミノ酸配列（ＬＴＧ２３２６、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ４－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｇ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号６３の核酸配列（ＬＴＧ１９４７、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ５－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｈ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号６４のアミノ酸配列（ＬＴＧ１９４７、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ５－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｈ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号６７の核酸配列（ＬＴＧ１９４８、ＬＰ－ｍ３６．４－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｉ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号６８のアミノ酸配列（ＬＴＧ１９４８、ＬＰ－ｍ３６．４－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｉ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号７１の核酸配列（ＬＴＧ２３０３、ＬＰ－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ－ＣＤ３ゼータ２ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｊ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号７２のアミノ酸配列（ＬＴＧ２３０３、ＬＰ－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ－ＣＤ３ゼータ２ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｊ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号７３の核酸配列（ＬＴＧ２３２２、ＬＰ－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｋ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号７４のアミノ酸配列（ＬＴＧ２３２２、ＬＰ－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｋ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号７７の核酸配列（ＬＴＧ２３１４、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｌ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号７８のアミノ酸配列（ＬＴＧ２３１４、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｌ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号８１の核酸配列（ＬＴＧ２３１５、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ５－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｍ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号８２のアミノ酸配列（ＬＴＧ２３１５、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ５－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｍ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号８５の核酸配列（ＬＴＧ２３１６、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｎ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号８６のアミノ酸配列（ＬＴＧ２３１６、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｎ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号８９の核酸配列（ＬＴＧ２３１７、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｏ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号９０のアミノ酸配列（ＬＴＧ２３１７、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｏ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号９３の核酸配列（ＬＴＧ２３１８、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－Ｌ３－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｐ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号９４のアミノ酸配列（ＬＴＧ２３１８、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－Ｌ３－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｐ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号９７の核酸配列（ＬＴＧ２３１９、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－Ｃ４６－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｑ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号９８のアミノ酸配列（ＬＴＧ２３１９、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－Ｃ４６－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｑ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号１０１の核酸配列（ＬＴＧ２３２０、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｒ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号１０２のアミノ酸配列（ＬＴＧ２３２０、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｒ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号１０５の核酸配列（ＬＴＧ２３２３、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－Ｃ４６－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｓ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号１０６のアミノ酸配列（ＬＴＧ２３２３、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－Ｃ４６－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｓ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号１０７の核酸配列（ＬＴＧ２３２９、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ－ＣＤ３ゼータ２ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｔ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号１０８のアミノ酸配列（ＬＴＧ２３２９、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ－ＣＤ３ゼータ２ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｔ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号１０９の核酸配列（ＬＴＧ２３３０、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ－ＣＤ３ゼータ２ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｕ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号１１０のアミノ酸配列（ＬＴＧ２３３０、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ－ＣＤ３ゼータ２ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｕ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号１１３の核酸配列（ＬＴＧ２３３１、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｖ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号１１４のアミノ酸配列（ＬＴＧ２３３１、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｖ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号１１７の核酸配列（ＬＴＧ２３３２、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｗ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号１１８のアミノ酸配列（ＬＴＧ２３３２、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｗ））を含むＣＡＲをコードする。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号１２１の核酸配列（ＬＴＧ２３３４、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ５－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－Ｃ４６－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ ＣＡＲ核酸配列（図２Ｘ））を含む。一実施形態において、核酸配列は、配列番号１２２のアミノ酸配列（ＬＴＧ２３３４、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ５－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－Ｃ４６－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ ＣＡＲアミノ酸配列（図２Ｘ））を含むＣＡＲをコードする。
一態様において、本明細書中に開示されるＣＡＲは、たとえばこのような処置の進捗をモニタリングするためなど、診断、モニタリング、および／もしくは処置転帰の予測において使用するための検出可能なマーカーを発現または含有するように改変される。
一実施形態において、開示されるＣＡＲをコードする核酸分子は、ウイルスベクターなどのベクター中に含有されてよい。ベクターは、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、プラスミドベクター、コスミドベクター、ヘルペスウイルスベクター、麻疹ウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、またはレトロウイルスベクター、またはこれらの組み合わせである。
特定の実施形態において、ベクターはプロモーターをさらに含み、このプロモーターは、誘導性プロモーター、組織特異的プロモーター、構成的プロモーター、自殺プロモーター、合成プロモーター、またはこれらの任意の組み合わせである。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲを発現するベクターは、ＣＡＲ Ｔ細胞の発現または機能を制御するため（たとえば、誘導性のホモ／ヘテロ二量体化ＣＡＲ）、または自殺スイッチによってＣＡＲ－Ｔ細胞を除去するための、１つ以上の作動可能な要素を含むようにさらに改変されてよい。この自殺スイッチは、たとえば、アポトーシス誘発シグナル伝達カスケードまたは細胞死を誘発する薬物を含んでよい。好ましい一実施形態において、ＣＡＲを発現するベクターは、チミジンキナーゼ（ＴＫ）またはシトシンデアミナーゼ（ＣＤ）などの酵素を発現するようさらに改変されてよい。別の一態様において、ＣＡＲをコードする核酸分子を含む宿主細胞がさらに提供される。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、対象から得られる初代Ｔ細胞などのＴ細胞である。一実施形態において、宿主細胞は、ＣＤ８＋ Ｔ細胞である。
さらに別の一態様において、抗ＨＩＶ有効量のヒトＴ細胞の集団を含む医薬組成物が提供され、ここで、Ｔ細胞は、ＣＡＲをコードする核酸配列を含み、ＣＡＲは、配列番号２、４、６のアミノ酸配列を含む抗ＨＩＶ抗原結合ドメインもしくはドメイン組み合わせ、または配列番号４６、５０、５４、５８、６２、６６、７０、７６、８０、８４、８８、９２、９６、１００、１０４、１１２、１１６、および１２０のアミノ酸配列を含むドメイン組み合わせを含む少なくとも１つの細胞外の抗原結合ドメインと、少なくとも１つのリンカードメインと、少なくとも１つの膜貫通ドメインと、少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、Ｔ細胞は、ＨＩＶ感染を有するヒトのＴ細胞、またはＨＩＶ／ＡＩＤＳを有する患者への投与が意図されるＴ細胞である。
一実施形態において、医薬組成物が提供され、ここで、ＣＡＲの少なくとも１つの膜貫通ドメインは、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータ、もしくはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、メソテリン、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＴＮＦＲＳＦ１９、またはこれらの組み合わせからなる群より選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含有する。
別の一実施形態において、医薬組成物が提供され、ここで、ヒトの疾患は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ感染、または、口腔および咽頭がん（舌、口、咽頭、頭頸部）、カポジ肉腫ウイルス（ＨＨＶ８）感染に関連する癌、消化器がん（食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝臓、肝内胆管（ｉｎｔｅｒｈｅｐａｔｉｃ ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ）、胆嚢、膵臓）、呼吸器がん（喉頭、肺、および気管支）、骨および関節がん、軟部組織がん、皮膚がん（黒色腫、基底細胞癌および扁平上皮癌）を含む成人癌、小児腫瘍（神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫）、中枢神経系の腫瘍（脳、星状細胞腫、神経膠芽細胞腫、神経膠腫）、ならびに、乳房、生殖器系（子宮頸部、子宮体部、卵巣、外陰部、膣、前立腺、精巣、陰茎、子宮内膜）、泌尿器系（膀胱、腎臓および腎盂、尿管）、眼および眼窩、内分泌系（甲状腺）、脳および他の神経系のがん、もしくはこれらの任意の組み合わせを含むＨＩＶに関連するがんを含む。
さらに別の一実施形態において、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、および、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに関連する白血病、ＣＮＳの白血病、肉腫、カポジ肉腫、または感染性続発症などのＨＩＶ関連悪性腫瘍を有するヒトのヒトＴ細胞の集団の抗ＨＩＶ有効量を含む医薬組成物が提供され、ここで、この感染は、それぞれＨＩＶ／ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連悪性腫瘍を完全根絶できなかった１つ以上の高活性の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）および／または化学療法に対して抵抗性を示すまたはこれに反応しないものである。ＣＡＲ改変Ｔ細胞の使用は、さらに、活性感染細胞に対する潜伏感染細胞の比率を低下させる目的でウイルスのリザーバーを再活性化もしくは悪化させるという状況を含む（ＡＲＴを中止すること（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｈｏｌｉｄａｙ）、または、プロモーターエレメントのメチル化剤もしくは脱メチル化剤、もしくは細胞活性化経路活性化剤、もしくは潜伏ウイルスを活性化してエンベロープタンパク質を発現させることによりＣＡＲの標的とするようなエピジェネティックシグナルの模倣剤によって活性を誘発することを含む）。
別の一態様において、ＣＡＲ含有Ｔ細胞（以下では「ＣＡＲ－Ｔ細胞」）の作製方法が提供される。この方法は、ＨＩＶエンベロープタンパク質に特異的に結合するＣＡＲ（開示される）をコードするベクターまたは核酸分子をＴ細胞に形質導入する工程を含み、これによってＣＡＲ－Ｔ細胞を作製する。
さらに別の一態様において、ＲＮＡ操作細胞の集団の発生方法が提供され、これは、開示されるＣＡＲをコードする核酸分子のｉｎ ｖｉｔｒｏ転写ＲＮＡまたは合成ＲＮＡを、対象の細胞中に導入する工程を含み、これによってＣＡＲ細胞を発生させる。
さらに別の一態様において、細胞におけるＨＩＶエンベロープの発現に関連する疾患、障害、または状態の診断方法が提供され、これは、ａ）細胞をヒト抗ＨＩＶ抗体またはその断片に接触させる工程であって、この抗体またはその断片が、配列番号２、４、６、４６、５０、５４、５８、６２、６６、７０、７６、８０、８４、８８、９２、９６、１００、１０４、１１２、１１６、および１２０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む工程と、ｂ）ＨＩＶエンベロープの存在を検出する工程であって、ＨＩＶエンベロープタンパク質が存在する場合に、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに関連する疾患、障害、または状態であると診断する工程とを含む。
一実施形態において、ＨＩＶの発現に関連する疾患、障害、または状態は、食道、気管支、気管、または肺、および口（鵞口瘡）のカンジダ症、子宮頚がん、侵襲性、コクシジオイデス症、播種性もしくは肺外、クリプトコッカス症、肺外、クリプトスポリジウム症、慢性で腸内（１か月より長く持続）、サイトメガロウイルス疾患（肝臓、脾臓、または結節以外）、サイトメガロウイルス網膜炎（視力喪失を伴う）、脳症、ＨＩＶ関連、単純ヘルペス：慢性潰瘍（１か月より長く持続）；または気管支炎、間質性肺炎、もしくは食道炎、ヒストプラズマ症、播種性もしくは肺外、イソスポラ症、慢性で腸内（１か月より長く持続）、カポジ肉腫、リンパ腫、Ｂｕｒｋｉｔｔ（または同等の用語）リンパ腫、免疫芽球性（または同等の用語）リンパ腫、一次、脳の、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックスもしくはＭ カンサシ、播種性もしくは肺外、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、任意部位（肺性または肺外）、マイコバクテリウム、他の種もしくは未同定の種、播種性もしくは肺外、ニューモシスチス・イロベチ肺炎、肺炎、再発、進行性多巣性白質脳症、サルモネラ敗血症、再発、脳のトキソプラズマ症、ＨＩＶによる消耗症候群（出典：Ｒｅｖｉｓｅｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ ｃａｓｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ｆｏｒ ＡＩＤＳ ａｍｏｎｇ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ ａｎｄ ａｄｕｌｔｓ．Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ Ｗｅｅｋｌｙ Ｒｅｐｏｒｔ、１９９２年１２月１８日／１９９３年４１（ＲＲ－１７））を含む、任意のＡＩＤＳ指標疾病である。これらは、造血器がん、骨髄異形成症候群、膵臓がん、頭頸部がん、皮膚腫瘍、ＡＬＬ、ＡＭＬにおける微小残存病変（ＭＲＤ）、ＣＬＬ、ＣＭＬ、ＮＨＬを含む成人Ｂ細胞性悪性腫瘍、小児Ｂ細胞性悪性腫瘍（Ｂ系ＡＬＬを含む）、多発性骨髄腫、肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸がん、黒色腫、または他の血液がんおよび固形腫瘍、またはこれらの任意の組み合わせを含むがんと同時に生じてもよい。
別の一実施形態において、哺乳動物におけるＨＩＶ関連疾患について診断または予後診断またはリスク判断する方法が提供され、これは、哺乳動物に由来する試料中におけるＨＩＶエンベロープの発現を検出する工程を含み、この工程は、ａ）試料をヒト抗ＨＩＶ抗体またはその断片に接触させる工程であって、この抗体またはその断片が、配列番号２、４、６、４６、５０、５４、５８、６２、６６、７０、７６、８０、８４、８８、９２、９６、１００、１０４、１１２、１１６、および１２０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、工程と、ｂ）ＨＩＶの存在を検出する工程であって、ＨＩＶが存在する場合に、哺乳動物においてＨＩＶ関連疾患であると診断する工程とを含む。
別の一実施形態において、ＨＩＶ依存性Ｔ細胞阻害の阻害方法が提供され、これは、細胞をヒト抗ＨＩＶ抗体またはその断片に接触させる工程を含み、この抗体またはその断片は、配列番号２、４、６、４６、５０、５４、５８、６２、６６、７０、７６、８０、８４、８８、９２、９６、１００、１０４、１１２、１１６、および１２０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。一実施形態において、細胞は、ＨＩＶ発現細胞、ＨＩＶ感受性細胞、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
別の一実施形態において、ＨＩＶ発現細胞に介在されるＴ細胞阻害を遮断し、かつ、感染組織を変化させて哺乳動物におけるＨＩＶ病態形成を阻害する方法が提供され、これは、単離された抗ＨＩＶ抗体またはその断片を含む組成物を、有効量にて、哺乳動物に投与する工程を含み、この抗体またはその断片は、配列番号２、４、６、４６、５０、５４、５８、６２、６６、７０、７６、８０、８４、８８、９２、９６、１００、１０４、１１２、１１６、および１２０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。一実施形態において、細胞は、ＨＩＶエンベロープ発現細胞、ＨＩＶ感染細胞または組織、ＨＩＶ感受性細胞および組織、ならびにこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
別の一実施形態において、哺乳動物における抗ＨＩＶ応答の免疫抑制を阻害、抑制、または予防する方法が提供され、これは、単離された抗ＨＩＶ抗体またはその断片を含む組成物を、有効量にて、哺乳動物に投与する工程を含み、この抗体またはその断片は、配列番号２、４、６、４６、５０、５４、５８、６２、６６、７０、７６、８０、８４、８８、９２、９６、１００、１０４、１１２、１１６、および１２０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。一実施形態において、この抗体またはその断片は、第１の細胞とＴ細胞との間の相互作用を阻害し、第１の細胞は、ＨＩＶ発現細胞、ＨＩＶ感染細胞または組織、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
別の一態様において、哺乳動物における抗ＨＩＶ免疫を誘発するための方法が提供され、これは、開示されるＣＡＲをコードするベクターまたは核酸分子が形質導入されたＴ細胞を、治療的有効量にて、哺乳動物に投与する工程を含む。
別の一実施形態において、哺乳動物におけるＨＩＶ感染の処置または予防方法が提供され、これは、哺乳動物に、開示されるＣＡＲの１種以上を、哺乳動物におけるＨＩＶ感染の処置または予防に有効な量にて投与する工程を含む。上記方法は、対象においてＣＡＲの抗原結合ドメイン、ＨＩＶの細胞外ドメイン、および／または上述される抗原のうち１種以上からなる免疫複合体を形成するのに十分な条件下において、ＨＩＶおよび／または上述される抗原のうち１種以上に特異的に結合するＣＡＲ（開示される）を発現する宿主細胞の治療的有効量を、対象に投与する工程を含む。
さらに別の一実施形態において、ＨＩＶ抗原の発現上昇に関連する疾患、障害、または状態を有する哺乳動物を処置するための方法が提供され、上記方法は、抗ＨＩＶ有効量のＴ細胞の集団を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含み、Ｔ細胞は、ＣＡＲをコードする核酸配列を含み、ＣＡＲは、配列番号２、４、６、４６、５０、５４、５８、６２、６６、７０、７６、８０、８４、８８、９２、９６、１００、１０４、１１２、１１６、および１２０のアミノ酸配列またはこれらの任意の組み合わせを含む少なくとも１つの細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメイン、少なくとも１つのリンカーまたはスペーサドメイン、少なくとも１つの膜貫通ドメイン、少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインを含み、Ｔ細胞は、がんを有する対象のＴ細胞である。
さらに別の一実施形態において、それを必要とする対象におけるがんを処置するための方法が提供され、これは、抗腫瘍有効量のＴ細胞の集団を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含み、Ｔ細胞は、ＣＡＲをコードする核酸配列を含み、ＣＡＲは、配列番号２、４、６、４６、５０、５４、５８、６２、６６、７０、７６、８０、８４、８８、９２、９６、１００、１０４、１１２、１１６、および１２０のアミノ酸配列またはこれらの任意の組み合わせを含む少なくとも１つのＨＩＶ抗原結合ドメイン、少なくとも１つのリンカーまたはスペーサドメイン、少なくとも１つの膜貫通ドメイン、少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインを含み、Ｔ細胞は、ＨＩＶ感染を有する対象のＴ細胞またはこのような患者に投与されることになるＴ細胞である。上述される方法のいくつかの実施形態において、少なくとも１つの膜貫通ドメインは、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータ、もしくはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２２、メソテリン、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＴＮＦＲＳＦ１６、ＴＮＦＲＳＦ１９、またはこれらの組み合わせの膜貫通を含む。
さらに別の一実施形態において、ＨＩＶ感染と診断されたヒトにおいて持続性の遺伝子操作Ｔ細胞の集団を発生させるための方法が提供される。一実施形態において、上記方法は、ＣＡＲを発現するよう遺伝子操作されたＴ細胞をヒトに投与する工程を含み、ＣＡＲは、配列番号２、４、６、４６、５０、５４、５８、６２、６６、７０、７６、８０、８４、８８、９２、９６、１００、１０４、１１２、１１６、および１２０のアミノ酸配列またはこれらの任意の組み合わせを含む少なくとも１つのＨＩＶ抗原結合ドメインと、少なくとも１つの膜貫通ドメインと、少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、持続性の遺伝子操作Ｔ細胞の集団、またはＴ細胞の子孫の集団は、ヒトにおいて、投与後、少なくとも１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１２か月間、２年間、または３年間持続する。
一実施形態において、ヒトにおける子孫Ｔ細胞は、メモリーＴ細胞を含む。別の一実施形態において、Ｔ細胞は、自己Ｔ細胞である。
本明細書中に記載される方法のすべての態様および実施形態において、上述される、ＨＩＶ抗原の発現上昇に関連する感染、がん、疾患、障害、または状態は、いずれも、本明細書中に開示されるＣＡＲの１種以上を使用して処置または予防または寛解され得る。
さらに別の一態様において、上述される二重特異性および／または三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの各々を、養子Ｔ細胞免疫療法において、哺乳動物における抗ＨＩＶ応答の免疫抑制の阻害、抑制、もしくは予防、またはこの哺乳動物におけるＨＩＶ感染の処置もしくは予防に有効な量にて使用でき、ここで、この哺乳動物は、この養子Ｔ細胞免疫療法を、事前の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）処置レジメンを必要とせずに、または、必要とされるＡＲＴ処置レジメンの回数を約１０％から９９％有効に実質的に低減するために、受けるものである。
さらに別の一態様において、上述されるＣＡＲ Ｔ細胞を作製するための、または、上述される、対象におけるＨＩＶ抗原の発現上昇に関連する感染、がん、疾患、障害、もしくは状態のうち任意のものを予防、処置、もしくは寛解するための、キットが提供され、これは、上記に開示される核酸分子、ベクター、宿主細胞、もしくは組成物のうち任意の１種、またはこれらの任意の組み合わせ、または当該キットの使用説明の入った容器を含む。
本明細書中において提供される本開示は、当初、そのＨＩＶエンベロープタンパク質抗原結合断片を利用したＣＡＲの作製に焦点を当てていたが、ＣＡＲ、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲｓ）または核酸配列、ポリペプチド、およびその使用方法は、本明細書中において具体的に説明されるＨＩＶエンベロープタンパク質抗原結合断片以外のＨＩＶタンパク質を用いて使用されてもよく、したがって、具体的には、Ｒｅｖ、Ｔａｔ、Ｖｉｆ、Ｎｅｆ、Ｖｐｕ、Ｖｐｒ、Ｇａｇ、Ｐｏｌ、プロテアーゼ、ヌクレオカプシド、マトリックス、カプシド、インテグラーゼ、および／または逆転写酵素、またはこれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない、潜伏性または増殖性のＨＩＶ感染に関連する任意のＨＩＶ由来タンパク質を含むことが意味されるということが予測される。
上述されるＣＡＲ、宿主細胞、核酸、および方法が、本明細書中において詳細に記載される具体的な態様および実施形態の範囲を超えて有用であることが理解される。上述される本開示の特徴および利点は、付属の図面を参照して記載される以下の詳細な説明によって、さらに明らかになるであろう。
新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を有するＣＡＲの一般的なドメイン構造の概略図である。単一特異性ＣＡＲ－Ｔ（上のコンストラクト）は、細胞外ＨＩＶ結合ドメイン（バインダ１）、ヒンジおよび膜貫通ドメイン（たとえば、ＣＤ８ヒンジ／スペーサおよびＣＤ８膜貫通ドメイン（ＴＭ））、細胞内シグナル伝達ＣＤ１３７共刺激ドメイン（４１ＢＢ）、ならびにＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインから構成される。二重特異性ＣＡＲ－Ｔ（中央の３つのコンストラクト）は、リンカー（黒線）により結合した２つのバインダをヒンジおよび膜貫通ドメインならびに細胞内シグナル伝達ドメイン（４１ＢＢ、ＣＤ３ゼータ）に結合させたもの、または、１つのバインダ（バインダ１）をヒンジ／ＴＭおよび細胞内シグナル伝達ドメインに結合させ、続いて２Ａリボソームスキップ部位に結合させ、さらに続いて、ヒンジ／リンカーおよび膜貫通部のみにもしくは第２の細胞内ＣＤ３ゼータ配列に結合したヒンジ／リンカー膜貫通ドメインに結合させた第２のバインダ（バインダ２）に結合させたものから構成される。三重特異性ＣＡＲ－Ｔ（下の３つのコンストラクト）は、３つの結合した抗ＨＩＶバインダを１つのヒンジ／膜貫通配列および細胞内シグナル伝達配列（４１ＢＢおよびＣＤ３ゼータ）に結合させたもの、または、互いに結合した２つのバインダを次いでヒンジ／膜貫通配列、続いて細胞内シグナル伝達モチーフ、続いて２Ａリボソームスキップ部位に結合させ、次いで第３のバインダ（バインダ３）と、ヒンジ／膜貫通配列のみにもしくはヒンジ／膜貫通に続いてＣＤ３ゼータ細胞内シグナル伝達配列に結合させたものから構成される。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ａは、ＬＴＧ１９４４（ＬＰ－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）核酸配列（配列番号３９）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号４０）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｂは、ＬＴＧ１９４５（ＬＰ－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）核酸配列（配列番号４１）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号４２）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｃは、ＬＴＧ２３２８（ＬＰ－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）ヌクレオチド配列（配列番号４３）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号４４）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｄは、ＬＴＧ２３２５（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ１－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）核酸配列（配列番号４７）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号４８）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｅは、ＬＴＧ２３１３（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ２－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）核酸配列（配列番号５１）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号５２）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｆは、ＬＴＧ１９４６（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）核酸配列（配列番号５５）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号５６）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｇは、ＬＴＧ２３２６（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ４－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）核酸配列（配列番号５９）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号６０）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｈは、ＬＴＧ１９４７（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ５－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）核酸配列（配列番号６３）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号６４）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｉは、ＬＴＧ１９４８（ＬＰ－ｍ３６．４－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）核酸配列（配列番号６７）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号６８）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｊは、ＬＴＧ２３０３（ＬＰ－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ－ＣＤ３ゼータ２）核酸配列（配列番号７１）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号７２）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｋは、ＬＴＧ２３２２（ＬＰ－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ）核酸配列（配列番号７３）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号７４）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｌは、ＬＴＧ２３１４（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）核酸配列（配列番号７７）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号７８）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｍは、ＬＴＧ２３１５（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ５－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）核酸配列（配列番号８１）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号８２）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｎは、ＬＴＧ２３１６（ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）核酸配列（配列番号８５）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号８６）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｏは、ＬＴＧ２３１７（ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）核酸配列（配列番号８９）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号９０）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｐは、ＬＴＧ２３１８（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－Ｌ３－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）核酸配列（配列番号９３）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号９４）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｑは、ＬＴＧ２３１９（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－Ｃ４６－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）核酸配列（配列番号９７）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号９８）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｒは、ＬＴＧ２３２０（ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）核酸配列（配列番号１０１）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号１０２）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｓは、ＬＴＧ２３２３（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－Ｃ４６－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ）核酸配列（配列番号１０５）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号１０６）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｔは、ＬＴＧ２３２９（ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ－ＣＤ３ゼータ２）核酸配列（配列番号１０７）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号１０８）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｕは、ＬＴＧ２３３０（ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ－ＣＤ３ゼータ２）核酸配列（配列番号１０９）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号１１０）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｖは、ＬＴＧ２３３１（ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ）核酸配列（配列番号１１３）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号１１４）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｗは、ＬＴＧ２３３２（ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ）核酸配列（配列番号１１７）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号１１８）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 新規の細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインの配列を含有するいくつかのＣＡＲを示す。当該ＣＡＲの概略的なスキームは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、膜貫通部、４－１ＢＢ、ＣＤ３ゼータを含む。さらに、二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトも例示される。図２Ｘは、ＬＴＧ２３３４（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ５－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－Ｃ４６－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ）核酸配列（配列番号１２１）およびこれにコードされるアミノ酸配列（配列番号１２２）を含有するＣＡＲを発現するレンチウイルスベクターを示す。 単一特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの機能的特徴づけを示す。図３Ａは、ＬＶ形質導入ヒトＴ細胞の表面における、ｍＤ１．２２ドメインまたはＣ４６ペプチドを含有する抗ＨＩＶ ＣＡＲの発現を示す。ｍＤ１．２２－ＣＡＲは、抗ＣＤ８抗体（ｙ軸）および抗ＣＤ４抗体（ｍＤ１．２２ドメインを認識、ｘ軸 左パネル）で染色することによって検出される、または、Ｃ４６－ＣＡＲは、２Ｆ５抗体（Ｃ４６ペプチドを認識、ｘ軸、右パネル）で染色することによって検出される。 単一特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの機能的特徴づけを示す。図３Ｂは、ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインのすぐ上流にｍＣｈｅｒｒｙレポーターを融合させることによってＬＶ形質導入一次Ｔ細胞の表面においてｍ３６．４発現がどのように検出されたかを示す。総Ｔ細胞集団中の（左パネル）、およびＣＤ４＋ Ｔ細胞の表面における（中央パネル）、およびＣＤ８＋ Ｔ細胞の表面における（右パネル）、ｍＣｈｅｒｒｙ陽性細胞の割合（％）を検出した。 単一特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの機能的特徴づけを示す。図３Ｃは、単一特異性ＣＡＲの異なる細胞毒性機能を示す。ＨＩＶエンベロープを発現する標的細胞株を、細胞毒性標的として使用し、非形質導入Ｔ細胞（ＵＴＤ、活性なし）、ＬＴＧ１７３２が形質導入されたＴ細胞（コントロールのｍＣｈｅｒｒｙベクター、活性なし）、ＬＴＧ１９４４が形質導入されたＴ細胞（ｍＤ１．２２バインダを発現）、ＬＴＧ１９４５が形質導入されたＴ細胞（ｍ３６．４バインダを発現）、ＬＴＧ２３２８が形質導入されたＴ細胞（Ｃ４６バインダを発現）がそれぞれ、ｘ軸上に示されるエフェクター標的細胞比（Ｅ：Ｔ）にて、細胞毒性を示した。 単一特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの機能的特徴づけを示す。図３Ｄは、同様の形質導入Ｔ細胞集団が、ＨＩＶエンベロープタンパク質を発現していない細胞株に対する細胞溶解活性に介在しないことを示す。 単一特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの機能的特徴づけを示す。図３Ｅは、単一特異性ＣＡＲを発現するＬＶを用いて形質導入したヒトＴ細胞が、ＨＩＶエンベロープ発現細胞の存在下（塗りつぶしバー）においてＩＦＮ－γを分泌することを示す。バックグランドレベルは、ＨＩＶエンベロープを発現していない細胞（格子つきバー）または単独で培養した細胞（縞つきバー）で見られる。 活性化Ｔ細胞の表面における二重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの発現を示す。二重特異性ＣＡＲは、正確な機能的構造についての判断を目的として、いくつかの固有の構成を有するように設計されている。図４Ａは、２つの抗ｇｐ１２０バインダ（ｍＤ１．２２およびｍ３６．４）を用いて設計され、多くて５つのＧＧＧＧＳ（Ｇ４Ｓ）モチーフからなる可動性グリシン－セリンリンカーを使用して融合させた二重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲを示す。この二重特異性ＣＡＲは、ＣＤ４受容体のＤ１ドメインに指向させた抗体（抗ＣＤ４ ＶＩＴ４クローン、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）でありかつさらに二重特異性ＣＡＲのｍＤ１．２２ドメインを認識するものを使用したフローサイトメトリーによって検出される。 活性化Ｔ細胞の表面における二重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの発現を示す。二重特異性ＣＡＲは、正確な機能的構造についての判断を目的として、いくつかの固有の構成を有するように設計されている。図４Ｂは、第１のｇｐ１２０バインダとして提示されるｍ３６．４ドメインを用いて設計し、次いで３つのＧ４Ｓモチーフを用いてｍＤ１．２２ドメインと融合させた二重特異性ＣＡＲの発現を示す（ＬＴＧ１９４８）。 活性化Ｔ細胞の表面における二重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの発現を示す。二重特異性ＣＡＲは、正確な機能的構造についての判断を目的として、いくつかの固有の構成を有するように設計されている。図４Ｃは、ｍＤ１．２２およびｍ３６．４ドメインを有し、ブタテッショウウイルス－１由来の自己切断Ｐ２Ａペプチドを組み込んだバイシストロニックなコンストラクトを介して自己の細胞内ＣＤ３ゼータ鎖と融合させた二重特異性ＣＡＲ（ＬＴＧ２３０３）の発現を示す。Ｔ細胞の表面におけるＬＴＧ２３０３ ＣＡＲの発現を、抗ＣＤ４フローサイトメトリーを使用してｍＤ１．２２ドメインを検出することによって判断した。 活性化Ｔ細胞の表面における二重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの発現を示す。二重特異性ＣＡＲは、正確な機能的構造についての判断を目的として、いくつかの固有の構成を有するように設計されている。図４Ｄは、抗ＣＤ３ゼータの染色を使用したｍＤ１．２２－ＣＡＲおよびｍ３６．４－ＣＡＲの両方についてのウェスタンブロット検出を示す。いずれのＣＡＲも、Ｐ２Ａ自己切断ペプチドを用いて十分に切断されている。内因性ＣＤ３ゼータを、ローディング・コントロールとして使用する。 活性化Ｔ細胞の表面における二重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの発現を示す。二重特異性ＣＡＲは、正確な機能的構造についての判断を目的として、いくつかの固有の構成を有するように設計されている。図４Ｅは、抗ＣＤ４フローサイトメトリーでのｍＤ１．２２の検出による、ＣＡＲ改変Ｔ細胞の割合（％）のグラフ表示を示す。 ＨＩＶ－エンベロープを発現しさらにホタルルシフェラーゼレポーターを共発現する２９３Ｔ細胞に対する、抗ＨＩＶ ＣＡＲの高い破壊能力を示す。とりわけ、各抗ＨＩＶバインダが１つのＣＤ３ゼータ鎖上にあるよう構成された二重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲ（ＬＴＧ２３０３）は、単一特異性ＣＡＲであるＬＴＧ１９４４およびＬＴＧ１９４５と比較して、標的細胞を有意に死滅させた。非形質導入Ｔ細胞（活性なし）およびＬＴＧ１７３２（ｍＣｈｅｒｒｙレポーターを用いて形質導入したＴ細胞、活性なし）を、非特異的なＴ細胞介在性細胞毒性をモニタリングするためのネガティブコントロールとして使用した。示される結果は３つのドナーからのものである。エラーバーは＋／－標準偏差を表す。統計学的分析は二方向ＡＮＯＶＡによって行なった（＊＊＊Ｐ＜０．０００１、＊＊Ｐ＜０．００１、＊Ｐ＜０．０１）。 ＨＩＶエンベロープ発現細胞株の非存在下における抗ＨＩＶ ＣＡＲの非常に優れた特異性を示す。Ｒａｊｉ細胞は、ＭＨＣクラスＩＩ分子を発現することが知られており、したがって、ＣＤ４受容体由来のｍＤ１．２２ドメインと非特異的に相互作用し得る。両細胞株について示されるとおり、抗ＨＩＶ ＣＡＲに関して、オフターゲットの細胞溶解は観察されなかった。３つのドナーについての代表的な図である。エラーバーは＋／－標準偏差を表す。 抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔの活性化がＩＦＮ－ガンマの放出をトリガすることを示す。抗ＨＩＶ ＣＡＲを、エンベロープを発現しさらにホタルルシフェラーゼレポーターを共発現する２９３Ｔ細胞と共に（Ｅｎｖ＋）、またはこの細胞なしで（Ｅｎｖ－）、インキュベートした。２４時間後に、細胞培養上清を採取し、ＥＬＩＳＡを使用してＩＦＮ－γについてアッセイした。すべての抗ＨＩＶ ＣＡＲが、Ｅｎｖ＋細胞の存在下において活性化され、これより低い程度でＥｎｖ－細胞の存在下においても活性化された。二重特異性ＣＡＲ ＬＴＧ２３０３は、単一特異性ＣＡＲであるＬＴＧ１９４４およびＬＴＧ１９４５よりも多くＩＦＮ－ガンマを分泌した。示される結果は、２つの異なるドナーについてのものである。エラーバーは＋／－標準偏差を表す。 二重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの機能がリンカー長に支配されることを示す。図８Ａは、多くて５つのＧ４Ｓモチーフを用いて二重特異性ＣＡＲを構築し、その機能に関し、エンベロープ発現標的細胞（Ｅｎｖ＋）破壊能力について調べた結果を示す。 二重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの機能がリンカー長に支配されることを示す。図８Ｂは、エンベロープ非含有Ｒａｊｉ細胞（Ｅｎｖ－）の存在下における二重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの特異性を示す。１つのＧ４Ｓモチーフを有する二重特異性ＣＡＲは、５つのＧ４Ｓモチーフを含有する抗ＨＩＶ ＣＡＲよりも有意に活性が高かった。統計は二方向ＡＮＯＶＡによって行なった（＊＊＊ｐ＜０．０００１、ＬＴＧ２３２５対ＬＴＧ１９４７）。エラーバーは＋／－標準偏差を表す。 リンカー長を徐々に長くして設計した二重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲが、エンベロープ発現標的細胞の存在下（Ｅｎｖ＋）においてトリガされてＩＦＮ－ガンマを放出し、エンベロープ発現細胞の非存在下（Ｅｎｖ－）またはエフェクター単独培養の場合には、それよりも低い程度で放出がトリガされることを示す。最も長いリンカーを有する抗ＨＩＶ ＣＡＲ（ＬＴＧ１９４７）は、ＩＦＮ－ガンマを、最も低いバックグランドレベルにて放出した。エラーバーは＋／－標準偏差を表す。 ｍＤ１．２２およびＣ４６ペプチドを用いて設計した二重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲが構成依存性の活性を呈することを示す。図１０Ａは、Ｃ４６に基づく二重特異性ＣＡＲの細胞毒性活性を示す。こうしたＣＡＲの細胞毒性は、二重特異性ｇｐ１２０／ｇｐ４１バインダの構成に大いに依存する。たとえば、Ｃ４６ペプチドをｍＤ１．２２ドメインよりも遠位にして作製したＣＡＲ ＬＴＧ２３１６およびＬＴＧ２３１７は、ｍＤ１．２２およびｍ３６．４ドメインの両方を含有するＬＴＧ１９４６ ＣＡＲと類似する機能を示す。一方、ｍＤ１．２２をＣ４６ペプチドよりも遠位にして作製したＣＡＲ ＬＴＧ２３１４およびＬＴＧ２３１５は、その細胞溶解機能を完全に失っている。 ｍＤ１．２２およびＣ４６ペプチドを用いて設計した二重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲが構成依存性の活性を呈することを示す。図１０Ｂは、Ｃ４６に基づく二重特異性ＣＡＲが、Ｅｎｖ＋標的細胞の存在下において、およびいくつかの例においてはその非存在下（Ｅｎｖ－またはエフェクター単独）においても非特異的に、ＩＦＮ－ガンマを産生することを示す。 三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲがエンベロープ発現標的細胞に応答してサイトカインを強力に破壊および放出することを示す。図１１Ａは、Ｃ４６ペプチドに対する広域中和２Ｆ５抗体の使用による一次Ｔ細胞の表面における三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの発現を示す。２Ｆ５抗体は、Ｃ４６ペプチド中の近接するエピトープ（ＥＬＤＫＷＡ）を認識する。 三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲがエンベロープ発現標的細胞に応答してサイトカインを強力に破壊および放出することを示す。図１１Ｂは、三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲであるＬＴＧ２３２３の二重特異性アーム中におけるｍＤ１．２２ドメインの検出を示す。ｍＤ１．２２ドメインは、抗ＣＤ４（ｍＤ１．２２ドメインを認識）および抗ＣＤ８フローサイトメトリーによって、Ｔ細胞の表面において検出された。このコンストラクトは、二重特異性ＣＡＲ（ＬＴＧ１９４６）と、膜にアンカーされたＣ４６ペプチドとの組み合わせを、これらがＴ細胞表面上に別々に提示された状態で含有する。 三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲがエンベロープ発現標的細胞に応答してサイトカインを強力に破壊および放出することを示す。図１１Ｃは、ＨＩＶエンベロープ（Ｅｎｖ＋）発現細胞がすべての三重特異性ＣＡＲによって強力に破壊されたことを示す。 三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲがエンベロープ発現標的細胞に応答してサイトカインを強力に破壊および放出することを示す。図１１Ｄは、エンベロープを発現しているがＭＨＣクラスＩＩを発現しているＲａｊｉ細胞の非存在下（Ｅｎｖ－）における三重特異性ＣＡＲの特異性を示す。 三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲがエンベロープ発現標的細胞に応答してサイトカインを強力に破壊および放出することを示す。図１１Ｅは、高効力のＬＴＧ１９４６二重特異性ＣＡＲとの比較における、すべての三重特異性ＣＡＲについてのＩＬ－２サイトカインの放出を示す。 三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲがエンベロープ発現標的細胞に応答してサイトカインを強力に破壊および放出することを示す。図１１Ｆは、高効力のＬＴＧ１９４６二重特異性ＣＡＲとの比較における、すべての三重特異性ＣＡＲについてのＩＦＮ－γサイトカインの放出を示す。 最も効力の高い三重特異性および二重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの発現および細胞毒性の比較を示す。図１２Ａは、抗ＣＤ４フローサイトメトリーを使用したｍＤ１．２２ドメインの検出による、二重特異性ＣＡＲ改変Ｔ細胞のパーセンテージを示す。 最も効力の高い三重特異性および二重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの発現および細胞毒性の比較を示す。図１２Ｂは、三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの細胞毒性を示す。 最も効力の高い三重特異性および二重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの発現および細胞毒性の比較を示す。図１２Ｃは、２Ｆ５フローサイトメトリーを使用したＣ４６ドメインの検出による、三重特異性ＣＡＲ改変Ｔ細胞のパーセンテージを示す。ｙ軸と交差する点線は、３０％遺伝子改変を示す。 最も効力の高い三重特異性および二重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの発現および細胞毒性の比較を示す。図１２Ｄは、エンベロープ非含有細胞株に対する細胞毒性によって測定した、三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの特異性を示す。図中に示される実験データは、少なくとも３つのドナーのものである（エラーバー＝ ＋／－Ｓ．Ｄ．）。 ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでのＨＩＶ－１曝露研究において使用したドナーのＣＤ４＋およびＣＤ８＋組成を示す。ドナーは、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋エフェクターＴ細胞を強化し、活性化し、上限９日間にわたって増やした。９日目に、実施例１中に記載されるとおりに、抗ＣＤ４および抗ＣＤ８フローサイトメトリーによってドナーＴ細胞の組成を判断した。この図は、培養９日目におけるＣＤ４＋およびＣＤ８＋エフェクターのパーセンテージを示す。 広域のエンベロープ（ｅｎｖ）遺伝子とウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼレポーターとをコードするＨＩＶ－１の複製可能感染性分子クローン（Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ）に感染させたＰＢＭＣに対する、単一特異性、二重特異性、および三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ死滅効力を示す。指定の抗ＨＩＶ ＣＡＲまたは非形質導入（ＵＴＤ）Ｔ細胞（エフェクター）を、共培養日の１日前に指定のＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させた自己由来ＰＢＭＣ（標的）と共培養した。７日後に、共培養物を溶解し、ルシフェラーゼ活性を定量した。二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞は、ドナーの違いを越えて、広域Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣを除去する（ＬＴＧ２３０３、ＬＴＧ２３２９、およびＬＴＧ２３３０）。図１４Ａは、実験適合ＮＬ４－３ ｅｎｖ遺伝子（クレードＢ、Ｘ４指向性）をコードするＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣに対するＣＡＲ－Ｔの死滅効力を示す。 広域のエンベロープ（ｅｎｖ）遺伝子とウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼレポーターとをコードするＨＩＶ－１の複製可能感染性分子クローン（Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ）に感染させたＰＢＭＣに対する、単一特異性、二重特異性、および三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ死滅効力を示す。指定の抗ＨＩＶ ＣＡＲまたは非形質導入（ＵＴＤ）Ｔ細胞（エフェクター）を、共培養日の１日前に指定のＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させた自己由来ＰＢＭＣ（標的）と共培養した。７日後に、共培養物を溶解し、ルシフェラーゼ活性を定量した。二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞は、ドナーの違いを越えて、広域Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣを除去する（ＬＴＧ２３０３、ＬＴＧ２３２９、およびＬＴＧ２３３０）。図１４Ｂは、米国から単離されたクレードＢのＨＩＶ－１ ｅｎｖ遺伝子（ＢａＬ、Ｒ５指向性）をコードするＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣに対するＣＡＲ－Ｔの死滅効力を示す。 広域のエンベロープ（ｅｎｖ）遺伝子とウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼレポーターとをコードするＨＩＶ－１の複製可能感染性分子クローン（Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ）に感染させたＰＢＭＣに対する、単一特異性、二重特異性、および三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ死滅効力を示す。指定の抗ＨＩＶ ＣＡＲまたは非形質導入（ＵＴＤ）Ｔ細胞（エフェクター）を、共培養日の１日前に指定のＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させた自己由来ＰＢＭＣ（標的）と共培養した。７日後に、共培養物を溶解し、ルシフェラーゼ活性を定量した。二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞は、ドナーの違いを越えて、広域Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣを除去する（ＬＴＧ２３０３、ＬＴＧ２３２９、およびＬＴＧ２３３０）。図１４Ｃは、米国から単離された第２のクレードＢのＨＩＶ－１ ｅｎｖ遺伝子（ＳＦ１６２、Ｒ５指向性）をコードするＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣに対するＣＡＲ－Ｔの死滅効力を示す。 広域のエンベロープ（ｅｎｖ）遺伝子とウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼレポーターとをコードするＨＩＶ－１の複製可能感染性分子クローン（Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ）に感染させたＰＢＭＣに対する、単一特異性、二重特異性、および三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ死滅効力を示す。指定の抗ＨＩＶ ＣＡＲまたは非形質導入（ＵＴＤ）Ｔ細胞（エフェクター）を、共培養日の１日前に指定のＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させた自己由来ＰＢＭＣ（標的）と共培養した。７日後に、共培養物を溶解し、ルシフェラーゼ活性を定量した。二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞は、ドナーの違いを越えて、広域Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣを除去する（ＬＴＧ２３０３、ＬＴＧ２３２９、およびＬＴＧ２３３０）。図１４Ｄは、アフリカ南部から単離されたＶＲＣ０１および３ＢＮＣ１１７耐性のクレードＣのＨＩＶ－１ ｅｎｖ遺伝子（Ｃ．Ｄｕ４２２．１）をコードするＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣに対するＣＡＲ－Ｔの死滅効力を示す。 広域のエンベロープ（ｅｎｖ）遺伝子とウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼレポーターとをコードするＨＩＶ－１の複製可能感染性分子クローン（Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ）に感染させたＰＢＭＣに対する、単一特異性、二重特異性、および三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ死滅効力を示す。指定の抗ＨＩＶ ＣＡＲまたは非形質導入（ＵＴＤ）Ｔ細胞（エフェクター）を、共培養日の１日前に指定のＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させた自己由来ＰＢＭＣ（標的）と共培養した。７日後に、共培養物を溶解し、ルシフェラーゼ活性を定量した。二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞は、ドナーの違いを越えて、広域Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣを除去する（ＬＴＧ２３０３、ＬＴＧ２３２９、およびＬＴＧ２３３０）。図１４Ｅは、アフリカ南部から単離されたＶＲＣ０１耐性のクレードＣのＨＩＶ－１ ｅｎｖ遺伝子（Ｃ．Ｄｕ１７２．１７）をコードするＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣに対するＣＡＲ－Ｔの死滅効力を示す。 広域のエンベロープ（ｅｎｖ）遺伝子とウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼレポーターとをコードするＨＩＶ－１の複製可能感染性分子クローン（Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ）に感染させたＰＢＭＣに対する、単一特異性、二重特異性、および三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ死滅効力を示す。指定の抗ＨＩＶ ＣＡＲまたは非形質導入（ＵＴＤ）Ｔ細胞（エフェクター）を、共培養日の１日前に指定のＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させた自己由来ＰＢＭＣ（標的）と共培養した。７日後に、共培養物を溶解し、ルシフェラーゼ活性を定量した。二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞は、ドナーの違いを越えて、広域Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣを除去する（ＬＴＧ２３０３、ＬＴＧ２３２９、およびＬＴＧ２３３０）。図１４Ｆは、アフリカ南東部から単離されたＶＲＣ０１部分耐性のクレードＣのＨＩＶ－１ ｅｎｖ遺伝子（Ｃ．Ｃａｐ４５）をコードするＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣに対するＣＡＲ－Ｔの死滅効力を示す。 広域のエンベロープ（ｅｎｖ）遺伝子とウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼレポーターとをコードするＨＩＶ－１の複製可能感染性分子クローン（Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ）に感染させたＰＢＭＣに対する、単一特異性、二重特異性、および三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ死滅効力を示す。指定の抗ＨＩＶ ＣＡＲまたは非形質導入（ＵＴＤ）Ｔ細胞（エフェクター）を、共培養日の１日前に指定のＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させた自己由来ＰＢＭＣ（標的）と共培養した。７日後に、共培養物を溶解し、ルシフェラーゼ活性を定量した。二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞は、ドナーの違いを越えて、広域Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣを除去する（ＬＴＧ２３０３、ＬＴＧ２３２９、およびＬＴＧ２３３０）。図１４Ｇは、アフリカ東部から単離された代表的なクレードＡＣのＨＩＶ－１ ｅｎｖ遺伝子（ＡＣ．２４６－Ｆ３．ＬｕｃＲ）をコードするＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣに対するＣＡＲ－Ｔの死滅効力を示す。 広域のエンベロープ（ｅｎｖ）遺伝子とウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼレポーターとをコードするＨＩＶ－１の複製可能感染性分子クローン（Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ）に感染させたＰＢＭＣに対する、単一特異性、二重特異性、および三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ死滅効力を示す。指定の抗ＨＩＶ ＣＡＲまたは非形質導入（ＵＴＤ）Ｔ細胞（エフェクター）を、共培養日の１日前に指定のＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させた自己由来ＰＢＭＣ（標的）と共培養した。７日後に、共培養物を溶解し、ルシフェラーゼ活性を定量した。二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞は、ドナーの違いを越えて、広域Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣを除去する（ＬＴＧ２３０３、ＬＴＧ２３２９、およびＬＴＧ２３３０）。図１４Ｈは、中国から単離された代表的なクレードＢＣのＨＩＶ－１ ｅｎｖ遺伝子（ＢＣ．ＣＨ１１９．１０．ＬｕｃＲ）をコードするＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲに感染させたＰＢＭＣに対するＣＡＲ－Ｔの死滅効力を示す。 広域のエンベロープ（ｅｎｖ）遺伝子とウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼレポーターとをコードするＨＩＶ－１の複製可能感染性分子クローン（Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ）に感染させたＰＢＭＣに対する、単一特異性、二重特異性、および三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ死滅効力を示す。指定の抗ＨＩＶ ＣＡＲまたは非形質導入（ＵＴＤ）Ｔ細胞（エフェクター）を、共培養日の１日前に指定のＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させた自己由来ＰＢＭＣ（標的）と共培養した。７日後に、共培養物を溶解し、ルシフェラーゼ活性を定量した。二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞は、ドナーの違いを越えて、広域Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣを除去する（ＬＴＧ２３０３、ＬＴＧ２３２９、およびＬＴＧ２３３０）。図１４Ｉは、スペインから単離された代表的なクレードＧのＨＩＶ－１ ｅｎｖ遺伝子（ＧＸ１６３２＿Ｓ２＿Ｂ１０．ＬｕｃＲ）をコードするＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣに対するＣＡＲ－Ｔの死滅効力を示す。 広域のエンベロープ（ｅｎｖ）遺伝子とウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼレポーターとをコードするＨＩＶ－１の複製可能感染性分子クローン（Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ）に感染させたＰＢＭＣに対する、単一特異性、二重特異性、および三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ死滅効力を示す。指定の抗ＨＩＶ ＣＡＲまたは非形質導入（ＵＴＤ）Ｔ細胞（エフェクター）を、共培養日の１日前に指定のＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させた自己由来ＰＢＭＣ（標的）と共培養した。７日後に、共培養物を溶解し、ルシフェラーゼ活性を定量した。二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞は、ドナーの違いを越えて、広域Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣを除去する（ＬＴＧ２３０３、ＬＴＧ２３２９、およびＬＴＧ２３３０）。図１４Ｊは、中国南部および／またはタイにおいて見られる代表的なクレードＡＥのＨＩＶ－１ ｅｎｖ遺伝子（ＡＥ．ＣＮＥ８．ＬｕｃＲ）をコードするＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣに対するＣＡＲ－Ｔの死滅効力を示す。 広域のエンベロープ（ｅｎｖ）遺伝子とウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼレポーターとをコードするＨＩＶ－１の複製可能感染性分子クローン（Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ）に感染させたＰＢＭＣに対する、単一特異性、二重特異性、および三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ死滅効力を示す。指定の抗ＨＩＶ ＣＡＲまたは非形質導入（ＵＴＤ）Ｔ細胞（エフェクター）を、共培養日の１日前に指定のＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させた自己由来ＰＢＭＣ（標的）と共培養した。７日後に、共培養物を溶解し、ルシフェラーゼ活性を定量した。二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞は、ドナーの違いを越えて、広域Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣを除去する（ＬＴＧ２３０３、ＬＴＧ２３２９、およびＬＴＧ２３３０）。図１４Ｋは、中国南部および／またはタイにおいて見られる第２の代表的なクレードＡＥのＨＩＶ－１ ｅｎｖ遺伝子（ＡＥ．ＣＮＥ５５．ＬｕｃＲ）をコードするＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣに対するＣＡＲ－Ｔの死滅効力を示す。ｘ軸には、指定の抗ＨＩＶ ＣＡＲが示され、「Ｔ」は「標的」またはＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ感染ＰＢＭＣを表す。エラーバーは＋／－ Ｓ．Ｄを表す。統計学的分析は、多重比較スチューデントｔ検定によって行なった。知見の有意性をグラフに示す。 試験したすべてのドナーについてのｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＣＡＲ－Ｔの死滅効力の概要を、ＨＩＶ－１感染のｌｏｇ阻害として表したものを示す。Ｌｏｇ阻害は、非感染ＰＢＭＣを用いてバックグラウンドを差し引いた後のＨＩＶ感染非形質導入Ｔ細胞との相対として計算する。データは、少なくとも３つの独立したドナーの平均を示す。 試験したすべてのドナーについてのｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＣＡＲ－Ｔの死滅効力の概要を、ＨＩＶ－１感染の％阻害として表したものを示す。阻害割合は、非感染ＰＢＭＣを用いてバックグラウンドを差し引いた後のＨＩＶ感染非形質導入Ｔ細胞との相対として計算する。データは、少なくとも３つの独立したドナーの平均を示す。 多重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ Ｔ細胞が非常に低いＥ：Ｔ比において優れたｉｎ ｖｉｔｒｏ死滅効力を呈することを示す。図１７Ａは、－１日目にＤｕ４２２．１－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させ（Ｔ＝標的）、続いて０日目に、異なるＥ：Ｔ比（１：１、０．５：１、０．２５：１、および０．１２５：１）にて指定の抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞（Ｅ＝エフェクター）を添加した、ドナーが同じであるＰＢＭＣを示す。 多重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ Ｔ細胞が非常に低いＥ：Ｔ比において優れたｉｎ ｖｉｔｒｏ死滅効力を呈することを示す。図１７Ｂは、－１日目にＤｕ４２２．１－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させ、続いて０日目に、異なるＥ：Ｔ比（１：２５、１：５０、および１：１００）にて指定の抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞を添加した、ドナーが同じであるＰＢＭＣを示す。ＣＡＲ－Ｔ細胞を添加して７日後に、共培養物を回収し、ウミシイタケルシフェラーゼ活性をアッセイした。統計学的分析は、多重比較スチューデントｔ検定によって行なった。Ｐ＜０．０５を統計学的有意とみなし、Ｈｏｌｍ－Ｓｉｄａｋ法によって判断した。Ｐ＜０．００００１＊＊＊＊、Ｐ＜０．０００１＊＊＊、Ｐ＜０．００１＊＊、Ｐ＜０．０５＊。 個々のドナーについての、抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞の広域ｉｎ ｖｉｔｒｏ保護を示す。いくつかのドナーについて、ｍＤ１．２２－ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＨＩＶ－１感染に対する感受性がより高い。逆に、ｍ３６．４ドメインは、その構造とは独立して、二重特異性および三重特異性ＣＡＲ Ｔ細胞をＨＩＶ－１感染から保護する。図１８Ａは、ＮＬ４－３ ｅｎｖ遺伝子をコードするＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに曝露した抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞の、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける保護を示す。 個々のドナーについての、抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞の広域ｉｎ ｖｉｔｒｏ保護を示す。いくつかのドナーについて、ｍＤ１．２２－ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＨＩＶ－１感染に対する感受性がより高い。逆に、ｍ３６．４ドメインは、その構造とは独立して、二重特異性および三重特異性ＣＡＲ Ｔ細胞をＨＩＶ－１感染から保護する。図１８Ｂは、ＢａＬ ｅｎｖ遺伝子をコードするＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに曝露した抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞の、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける保護を示す。 個々のドナーについての、抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞の広域ｉｎ ｖｉｔｒｏ保護を示す。いくつかのドナーについて、ｍＤ１．２２－ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＨＩＶ－１感染に対する感受性がより高い。逆に、ｍ３６．４ドメインは、その構造とは独立して、二重特異性および三重特異性ＣＡＲ Ｔ細胞をＨＩＶ－１感染から保護する。図１８Ｃは、Ｃ．Ｄｕ４２２．１ ｅｎｖ遺伝子をコードするＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに曝露した抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞の、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける保護を示す。 個々のドナーについての、抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞の広域ｉｎ ｖｉｔｒｏ保護を示す。いくつかのドナーについて、ｍＤ１．２２－ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＨＩＶ－１感染に対する感受性がより高い。逆に、ｍ３６．４ドメインは、その構造とは独立して、二重特異性および三重特異性ＣＡＲ Ｔ細胞をＨＩＶ－１感染から保護する。図１８Ｄは、Ｃ．Ｄｕ１７２．１７ ｅｎｖ遺伝子をコードするＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに曝露した抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞の、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける保護を示す。 個々のドナーについての、抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞の広域ｉｎ ｖｉｔｒｏ保護を示す。いくつかのドナーについて、ｍＤ１．２２－ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＨＩＶ－１感染に対する感受性がより高い。逆に、ｍ３６．４ドメインは、その構造とは独立して、二重特異性および三重特異性ＣＡＲ Ｔ細胞をＨＩＶ－１感染から保護する。図１８Ｅは、ＡＣ．２４６－Ｆ３ ｅｎｖ遺伝子（クレードＡＣ）をコードするＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに曝露した抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞の、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける保護を示す。 個々のドナーについての、抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞の広域ｉｎ ｖｉｔｒｏ保護を示す。いくつかのドナーについて、ｍＤ１．２２－ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＨＩＶ－１感染に対する感受性がより高い。逆に、ｍ３６．４ドメインは、その構造とは独立して、二重特異性および三重特異性ＣＡＲ Ｔ細胞をＨＩＶ－１感染から保護する。図１８Ｆは、代表的なクレードＢＣのｅｎｖ遺伝子（ＢＣ．ＣＨ１１９．１０）をコードするＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに曝露した抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞の、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける保護を示す。 個々のドナーについての、抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞の広域ｉｎ ｖｉｔｒｏ保護を示す。いくつかのドナーについて、ｍＤ１．２２－ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＨＩＶ－１感染に対する感受性がより高い。逆に、ｍ３６．４ドメインは、その構造とは独立して、二重特異性および三重特異性ＣＡＲ Ｔ細胞をＨＩＶ－１感染から保護する。図１８Ｇは、代表的なクレードＡＥのｅｎｖ遺伝子（ＡＥ．ＣＮＥ８）をコードするＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに曝露した抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞の、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける保護を示す。 個々のドナーについての、抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞の広域ｉｎ ｖｉｔｒｏ保護を示す。いくつかのドナーについて、ｍＤ１．２２－ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＨＩＶ－１感染に対する感受性がより高い。逆に、ｍ３６．４ドメインは、その構造とは独立して、二重特異性および三重特異性ＣＡＲ Ｔ細胞をＨＩＶ－１感染から保護する。図１８Ｈは、代表的なクレードＧのｅｎｖ遺伝子（ＧＸ１６３２＿Ｓ２＿Ｂ１０）をコードするＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに曝露した抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞の、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける保護を示す。 個々のドナーについての、抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞の広域ｉｎ ｖｉｔｒｏ保護を示す。いくつかのドナーについて、ｍＤ１．２２－ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＨＩＶ－１感染に対する感受性がより高い。逆に、ｍ３６．４ドメインは、その構造とは独立して、二重特異性および三重特異性ＣＡＲ Ｔ細胞をＨＩＶ－１感染から保護する。図１８Ｉは、第２の代表的なクレードＡＥのｅｎｖ遺伝子（ＡＥ．ＣＮＥ５５）をコードするＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに曝露した抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞の、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける保護を示す。 個々のドナーについての、抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞の広域ｉｎ ｖｉｔｒｏ保護を示す。いくつかのドナーについて、ｍＤ１．２２－ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＨＩＶ－１感染に対する感受性がより高い。逆に、ｍ３６．４ドメインは、その構造とは独立して、二重特異性および三重特異性ＣＡＲ Ｔ細胞をＨＩＶ－１感染から保護する。図１８Ｊは、試験した各Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスについて、すべてのドナーを一緒にプロットしたものである。エラーバーは＋／－ Ｓ．Ｄを表す。統計学的分析は、二方向ＡＮＯＶＡと、それに続けてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ ｐｏｓｔ－ｔｅｓｔを実施することによって行なった。有意な知見がグラフ上に示される。 二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞がｂＮＡｂ耐性ウイルス（Ｄｕ４２２．１－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ）に感染させたＰＢＭＣをｉｎ ｖｉｖｏにおいて強力に除去することを示す。図１９Ａは、ヒト化、脾臓内、ＰＢＭＣ、ＮＳＧの、急性および慢性ＨＩＶ－１感染モデル（ｈｕ－ｓｐｌ－ＰＢＭＣ－ＮＳＧ）の例を示す。 二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞がｂＮＡｂ耐性ウイルス（Ｄｕ４２２．１－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ）に感染させたＰＢＭＣをｉｎ ｖｉｖｏにおいて強力に除去することを示す。図１９Ｂは、ｂＮＡｂ耐性Ｄｕ４２２．１－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣに対する、二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞によるｉｎ ｖｉｖｏにおける７日間の死滅効力を示す（急性）。 二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞がｂＮＡｂ耐性ウイルス（Ｄｕ４２２．１－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ）に感染させたＰＢＭＣをｉｎ ｖｉｖｏにおいて強力に除去することを示す。図１９Ｃは、ｂＮＡｂ耐性Ｄｕ４２２．１－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣに対する、二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞によるｉｎ ｖｉｖｏにおける３０日間の死滅効力を示す（慢性）。データは、７日目（急性）または３０日目（慢性）においてマウスの脾臓中に検出されたルシフェラーゼ活性を示す。未制御のＨＩＶ－１感染により生じたＵＴＤコントロール群におけるＣＤ４＋ Ｔ細胞の減少を説明するために、３０日目のルシフェラーゼ活性（ＲＬＵ）をＣＤ４＋ Ｔ細胞の割合（％）に対して標準化した。 二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞がｂＮＡｂ耐性ウイルス（Ｄｕ４２２．１－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ）に感染させたＰＢＭＣをｉｎ ｖｉｖｏにおいて強力に除去することを示す。図１９Ｄは、７日目にマウス脾臓から単離されたＣＤ４＋ Ｔ細胞の割合（％）を示す（急性）。 二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞がｂＮＡｂ耐性ウイルス（Ｄｕ４２２．１－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ）に感染させたＰＢＭＣをｉｎ ｖｉｖｏにおいて強力に除去することを示す。図１９Ｅは、３０日目にマウス脾臓から単離されたＣＤ４＋ Ｔ細胞の割合（％）を示す（慢性）。 二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞がｂＮＡｂ耐性ウイルス（Ｄｕ４２２．１－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ）に感染させたＰＢＭＣをｉｎ ｖｉｖｏにおいて強力に除去することを示す。図１９Ｆは、７日目にマウス脾臓から単離されたＣＤ８＋の割合（％）を示す（急性）。 二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞がｂＮＡｂ耐性ウイルス（Ｄｕ４２２．１－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ）に感染させたＰＢＭＣをｉｎ ｖｉｖｏにおいて強力に除去することを示す。図１９Ｇは、３０日目にマウス脾臓から単離されたＣＤ８＋の割合（％）を示す（慢性）。 二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞がｂＮＡｂ耐性ウイルス（Ｄｕ４２２．１－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ）に感染させたＰＢＭＣをｉｎ ｖｉｖｏにおいて強力に除去することを示す。図１９Ｈは、７日目における脾臓ＤＮＡのＣＡＲコピー数／μｇを示す（急性）。 二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞がｂＮＡｂ耐性ウイルス（Ｄｕ４２２．１－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ）に感染させたＰＢＭＣをｉｎ ｖｉｖｏにおいて強力に除去することを示す。図１９Ｉは、３０日目における脾臓ＤＮＡのＣＡＲコピー数／μｇを示す（慢性）。統計学的分析は、一方向ＡＮＯＶＡと、それに続けてｔｕｋｅｙ’ｓ ｐｏｓｔ ｔｅｓｔを実施することによって行なった。知見の有意性がグラフ上に示される。
詳細な説明
定義
本明細書中において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかな矛盾がない限り、単数形と複数形の両方を指す。たとえば、用語「ａｎ ａｎｔｉｇｅｎ（抗原）」は、１つまたは複数の抗原を含み、「少なくとも１つの抗原」という言葉と同等であるとみなし得る。本明細書中において使用される場合、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」は「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」を意味する。したがって、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａｎ ａｎｔｉｇｅｎ」は、他の要素を除外しない「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｎ ａｎｔｉｇｅｎ」を意味する。「および／または」という言葉は、「および」または「または」を意味する。さらに、特に記載がない限り、核酸またはポリペプチドに与えられる任意のおよびすべての塩基の大きさまたはアミノ酸の大きさならびにすべての分子量または分子質量の値は、近似値であり、説明目的で提供されることが理解される。本明細書中に記載されるものと類似または同等の多くの方法および材料を使用できるが、特に好適な方法および材料が以下に記載される。万一矛盾がある場合には、本明細書（用語の説明を含む）が支配する。これに加えて、材料、方法、および例示は、例証することのみを目的とし、限定を意図しない。多様な実施形態の確認を容易にするために、以下に用語の説明が提供される。
用語「約」は、量および持続期間などの測定可能な値を指す場合、明示される値から±２０％、または場合によっては±１０％、または場合によっては±５％、または場合によっては±１％、または場合によっては±０．１％の変量を含むことを意味する。というのは、こうした変量が、開示される方法の実施に適切であるためである。
特に記載がない限り、本明細書中の科学用語は、従来の用法で使用される。分子生物学における一般用語の定義は、Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｌｅｗｉｎ、Ｇｅｎｅｓ ＶＩＩ、オックスフォード大学出版局より出版、１９９９年；Ｋｅｎｄｒｅｗら（編）、Ｔｈｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ社より出版、１９９４年；およびＲｏｂｅｒｔ Ａ．Ｍｅｙｅｒｓ（編）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社より出版、１９９５年；および他の類似する参考資料において見つけ得る。
本開示は、ＨＩＶ抗体またはその断片、およびこのようなＨＩＶ抗原結合ドメインを有するＣＡＲを提供する。ＣＡＲの機能活性を向上させることは、ＣＡＲ発現Ｔ細胞の機能活性の向上に直接関連する。こうした改変の１つ以上がなされた結果として、ＣＡＲは、サイトカイン誘発性の細胞溶解と、形質導入Ｔ細胞における細胞表面発現との両方を、高レベルで呈し、かつ、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＴ細胞の増殖および形質導入したＣＡＲ発現Ｔ細胞の持続が高レベルとなる。
異なるタンパク質ドメインに由来する機能的部位を組み合わせることができる固有の能力は、ＣＡＲの有する革新的な特徴である。こうしたタンパク質ドメインのいずれを選択するかということは、これらが特異的に結合する様式と同じように、重要な設計上の特徴である。個々の設計ドメインは、リンパ球の機能を操作する目的で、あらゆる異種のＣＡＲプラットフォームにおいて使用できる、必須の構成要素である。たとえば、細胞外結合ドメインの選択によって、そのままでは有効でないＣＡＲを有効とすることができる。
ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインの作製に使用される免疫グロブリン由来タンパク質の配列の非可変フレームワーク構成要素は、完全に中立的なものであってもよいし、または、自己結合し、Ｔ細胞を代謝性消耗状態にすることにより、このＣＡＲを発現する治療用Ｔ細胞の有効性を大幅に減ずるようなものであってもよい。この現象は、このＣＡＲドメインの抗原結合機能とは独立して生じる。さらに、細胞内シグナル伝達ドメインの選択によって、免疫療法に使用される治療用リンパ球集団の活性および耐久性を支配することもできる。ここで、標的抗原を結合する能力、ならびに、上述される細胞外および細胞内ドメインのそれぞれを経て活性化シグナルをＴ細胞に伝達する能力は、重要なＣＡＲ設計態様であるが、このことと共に明白になったのは、細胞外抗原結合断片の供給源の選択がＣＡＲの効力に著しい作用を及ぼす可能性があり、したがって、ＣＡＲの機能および臨床有用性において決定的な役割を有する可能性があるということである。
驚くべきことに、かつ予期しないことに、マウス由来抗原結合断片（宿主において抗マウス免疫応答およびＣＡＲ Ｔ除去を誘発する傾向がある）（参照：ペンシルベニア大学の資金援助によるマウス由来のＳＳ１ ＳｃＦｖ配列を使用した臨床試験、ＮＣＴ０２１５９７１６）ではなく、完全ヒト抗原結合ドメインを、ＣＡＲにおいて使用することが、ＣＡＲ発現Ｔ細胞の機能活性を決定し得ることが見いだされた。
本明細書中に開示されるＣＡＲは、細胞中で高レベルで発現する。このＣＡＲを発現する細胞はｉｎ ｖｉｖｏにおける増殖率が高く、大量のサイトカインを産生し、かつ、ＣＡＲが結合するＨＩＶエンベロープ抗原を表面に有する細胞に対する毒性活性が高い。ヒト細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインを使用した結果、ｉｎ ｖｉｖｏにおける機能が改善されたＣＡＲが作製され、同時に、宿主における免疫応答における抗ＣＡＲ免疫の誘発とＣＡＲ Ｔ細胞集団の死滅とが回避される。完全ヒト細胞外ＨＩＶ抗原結合ドメインを発現するＣＡＲは、優れた活性および／または特性を呈し、これには、ｉ）ＣＡＲ Ｔの不良な持続性および不良な機能（マウス由来の結合配列でみられる）の防止と、ｉｉ）効力発揮のための特定領域（すなわち、胸膜内）へのＣＡＲの運搬の欠如と、ｉｉｉ）ＨＩＶ親和性の高いバインダと低いバインダの両方に基づいたＣＡＲ Ｔ細胞の設計を可能とする能力とが含まれる。
次に、本発明のＣＡＲについて詳細に説明する。この説明には、その細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインについての説明と、ＣＡＲ、抗体、およびその抗原結合断片、結合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）、ヌクレオチド、発現、ベクター、および宿主細胞、開示されるＣＡＲを使用する処置方法、組成物、およびキットについてのさらなる説明が含まれる。
Ａ．キメラ抗原受容体（ＣＡＲｓ）
本明細書中に開示されるＣＡＲは、ＨＩＶエンベロープタンパク質に結合できる少なくとも１つのＨＩＶ抗原結合ドメインと、少なくとも１つの膜貫通ドメインと、少なくとも１つの細胞内ドメインとを含む。
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、膜貫通ドメインを介しリンカーまたはヒンジドメインを介してＴ細胞シグナル伝達ドメインに結合した抗体または受容体の抗原結合ドメイン（たとえば、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはＨＩＶエンベロープタンパク質のｇｐ１２０部分に結合するヒトＣＤ４）を含有する、人工的に構築されたハイブリッドタンパク質またはポリペプチドである。ＣＡＲの特徴として、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）に制限されない様式で、Ｔ細胞の特異性および反応性を、選択された標的に再指向させ、モノクローナル抗体または受容体の抗原結合特性を活用する能力を含む。ＭＨＣに制限されずに抗原を認識できるため、ＣＡＲを発現するＴ細胞は、抗原プロセシングから独立して抗原を認識できる。また、ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現すると、有利にも、内因性のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）のアルファおよびベータ鎖と二量体化しない。
本明細書中に開示されるとおり、ＣＡＲの細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメインは、たとえば、Ｔ細胞受容体シグナル伝達ドメイン、Ｔ細胞共刺激シグナル伝達ドメイン、またはその両方を含んでよい。Ｔ細胞受容体シグナル伝達ドメインは、たとえばＣＤ３ゼータ タンパク質の細胞内部分など（これに限定されない）のＴ細胞受容体の細胞内ドメインを含むＣＡＲの一部分を指す。共刺激シグナル伝達ドメインは、共刺激分子の細胞内ドメインを含むＣＡＲの一部分を指し、これは、リンパ球が抗原に対して効率よく反応するために必要な抗原受容体またはそのリガンド以外の細胞表面分子である。
１．細胞外ドメイン
一実施形態において、ＣＡＲは、抗原結合ドメインまたは部位とも称される標的特異的結合要素を含む。ドメインの選択は、標的細胞の表面を定めるリガンドの種類および数に依存する。たとえば、抗原結合ドメインは、特定の疾患状態に関連する標的細胞上において細胞表面マーカーとして働くリガンドを認識するように選択されてよい。したがって、ＣＡＲにおける抗原結合ドメインのリガンドとして働き得る細胞表面マーカーの例は、ウイルス感染、細菌感染、および寄生虫感染、自己免疫疾患、およびがん細胞に関連するものを含む。
一実施形態において、ＣＡＲは、ウイルス感染細胞上の抗原に特異的に結合する所望の抗原結合ドメインを設計することによって、目的のウイルス抗原を標的とするように設計できる。ウイルス抗原は、ウイルス感染細胞によって産生され、免疫応答、特にＴ細胞介在性の免疫応答を顕在化させるタンパク質である。抗原結合ドメインの選択は、処置するウイルス感染の具体的な種類に依存し得る。ＣＡＲ標的として働き得るウイルス抗原は、ＨＩＶエンベロープタンパク質糖タンパク質（ｇｐ１６０、ｇｐ１２０／ｇｐ４１）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）Ｅ２糖タンパク質、Ｅｐｓｔｅｉｎ Ｂａｒｒエンベロープタンパク質、およびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）糖タンパク質Ｂ抗原などの感染細胞表面に発現されるものを含む。本明細書中に開示されるウイルス抗原は、単に例示として含まれる。その列記は限定を意図するものではなく、これら以外の例が当業者には容易に認識されるであろう。
一実施形態において、ＨＩＶエンベロープタンパク質は、ウイルスエンベロープタンパク質に関連する１つ以上の抗原エピトープを含む。ＨＩＶ感染細胞は、免疫攻撃の標的抗原となり得るエンベロープタンパク質を発現する。本開示において、ＨＩＶエンベロープタンパク質を標的とする抗ＨＩＶ ＣＡＲを作製し、その際、１つの細胞外ドメインを使用することにより単一特異性ＣＡＲを作製し、異なる配向および異なるリンカー長を有する２つの細胞外ドメインを組み合わせて使用することにより二重特異性ＣＡＲを作製し、または、３つの細胞外ドメインのすべてを組み合わせて使用することにより三重特異性ＣＡＲを作製した。ＣＡＲは、ＨＩＶ侵入（ｍＤ１．２２）、共受容体使用（ｍ３６．４）、およびウイルス融合（Ｃ４６）を有効に遮断するために、ＨＩＶエンベロープ上にある重複しないエピトープを標的とする３つの機能的に別個の細胞外ドメインから構成される。１つのｂｎＡｂおよび／または野生型ＣＤ４受容体のいずれかを含有するＣＡＲとは異なり、３つの細胞外ドメインはすべて、増大した特異性と、効力と、新たに現れるＴ２０耐性株を標的とする能力とを有するように正確に設計されている。
ｍＤ１．２２ドメインは、ヒトＣＤ４受容体に由来し、ＨＩＶ－１ ｇｐ１２０上の高度に保存されたエピトープを標的とする。全長ＣＤ４受容体と比較して、ｍＤ１．２２は分子が小さく、かつ、多様なＨＩＶ－１クレードに対して高い特異性、親和性、および効力を有するように設計されている（Ｃｈｅｎら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２０１４；８８：（２）１１２５－１１３９）。ｍ３６．４ドメインは、重鎖のみから構成され、成熟した親和性を有する、設計されたヒト抗体ドメインである（Ｃｈｅｎら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１０；８８：（１）１０７－１１５）。ｇｐ１２０上で共受容体結合部位付近に不連続的に存在するＣＤ４誘発性（ＣＤ４ｉ）エピトープに結合する（Ｗａｎら ＰＬＯＳ Ｏｎｅ ２０１３；８（６）：ｅ６６６３８）。これらの２つのドメインが組み合わされると、相乗的に働いて、強力にＨＩＶ－１を中和しウイルスの侵入を阻害する（Ｃｈｅｎら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２０１４；８８：（２）１１２５－１１３９）。
複数の重複しないエピトープを標的とすることは、ウイルスエスケープを妨げるための魅力的な方法である。Ｔ細胞保護のための３つめの層として、高効力のＣ４６融合阻害剤を用いてＣＡＲ－ＴまたはそのＴ細胞を操作した。Ｃ４６ペプチドは、ウイルス融合のレベルにおいてＨＩＶ－１感染を遮断するｇｐ４１由来「Ｃ－ペプチド」融合阻害剤のクラスに属する。Ｃ４６ペプチドは、ＦＤＡにより承認されたエンフビリチド（ｅｎｆｕｖｉｒｉｔｉｄｅ）またはＴ２０を長くしたものであって、Ｔ２０に類似しており、現行のｃＡＲＴに対して多剤耐性を有するＨＩＶバリアントを抑制するために使用できる。とりわけ、Ｔ細胞の表面に発現された場合またはＴ細胞から分泌された場合（ＳＡＶＥペプチド）、Ｃ－ペプチドは、ＨＩＶ－１のＴ細胞膜への融合を強力に抑制する（ｖａｎ Ｌｕｎｚｅｎら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２００７，１５：（５）１０２４－１０３３；Ｋｉｍｐｅｌら，ＰＬＯＳ Ｏｎｅ ２０１０，５：（８）ｅ１２３５７；Ｅｇｅｒｅｒら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１０，１９（７），１２３６－１２４４）。故に、こうした３つのドメインで設計されたＣＡＲが、ＨＩＶ感染細胞を強力に破壊すると同時にＣＡＲ Ｔ細胞に対する保護を与えるために設計される。
免疫原性を低減するために、ここで使用されるＣＡＲは、完全ヒト配列で構築される。この点は、マウスに基づくＳｃＦｖ結合配列を使用するよりも有利である、というのは、後者は、ヒト宿主において免疫応答およびＣＡＲ－Ｔ除去を誘発し、Ｔ細胞の維持が不良となる傾向があるためである。本明細書中に記載されるように、ＣＡＲ形質導入Ｔ細胞を、抗ＨＩＶ ＣＡＲ遺伝子をコードするレンチウイルスベクターコンストラクトを用いた形質導入によって作製した。このＣＡＲ発現Ｔ細胞は、患者における治療効果が長く持続し得ることが予期される。治療用ＣＡＲ－Ｔ細胞生成物は、繰り返しのＩＶ投与によってではなく１回で投与され得ることに注目することが重要である。
一般的に、ｍＤ１．２２に基づくＣＡＲ（最小ドメインヒトＣＤ４タンパク質断片を含有）は効力が高く、ＨＩＶ ｇｐ１２０を安定して発現する２９３Ｔ細胞（ｅｎｖ＋細胞と称される）（ＨＩＶ感染細胞の代替となり、ＣＡＲ介在性細胞毒性を再現性よく定量するために使用される）を特異的に破壊した。続いて、配列番号２４、２６、２８、３０、３２に記載されるようなリンカードメインを使用してｍＤ１．２２ドメインをｍ３６．４（抗ＨＩＶ抗体に由来する結合ドメイン）に融合させ、次いで、これらのドメインを、配列番号１０に記載されるようなＣＤ８由来リンカードメインによってＣＤ８またはＴＮＦＲＳＦ１９膜貫通ドメイン（ＴＭ）（配列番号８および配列番号１４）に結合させ、その結果、ＣＤ８リンカーが配列番号１２に記載されるようなＣＤ８膜貫通ドメインに結合され、または、ＣＤ８リンカーが配列番号１６に記載されるようなＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭに結合され、したがって細胞内シグナル伝達ドメインに結合可能となる。細胞内シグナル伝達ドメインは第１世代または第２世代のいずれかである。第２世代のＣＡＲは、ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインへと続く膜貫通部に近い配列番号１８の４１ＢＢ（ＣＤ１３７）細胞内シグナル伝達ドメインに結合する。ＣＤ３ゼータ鎖のための細胞内ドメインは、膜貫通ドメインに、または第２世代コンストラクトにおいては４１ＢＢドメインに、直接結合している。レンチウイルス遺伝子ベクターの作製においては、配列の繰り返しを避けることが非常に重要である、というのは、ベクターは多くの場合、これらの配列を編集または再組合わせするので、これによりＣＡＲコンストラクトの構造が失われるためである。ここで提示されるベクターファミリーに固有の別の特徴は、２つの異なるＣＤ３ゼータドメインの作製である。これらはいずれも、同じアミノ酸配列（配列番号２０および配列番号２２）をコードするが、その核酸配列（配列番号１９および配列番号２１）は異なっている。
いくつかの場合において、２つまたは３つの細胞外ドメインを含有していてかつ最終的に同じ細胞表面タンパク質に結合および発現される二重特異性または三重特異性ＣＡＲを、一本鎖が形成する。他の場合においては、２つの別個の鎖が、同じコンストラクト中にコードされて発現されるが、配列番号３３および配列番号３４に記載されるような複合フーリン／リボソームスキップ部位または自己切断ペプチドを含むために、プロセシングされて２つのタンパク質となる。二重特異性または三重特異性ＣＡＲの重要性は、１つのバインダがＨＩＶバリアントまたは発生した突然変異を認識できず、その失敗を第２および／または第３のドメインが補填し得る場合に認識されるべきである。本明細書中に記載されるこうしたＣＡＲコンストラクトの有効な使用によって、ＡＲＴへの依存を解消して、ＣＡＲ－Ｔ技術を使用したＨＩＶの治癒へと移行し得る。
好ましい一実施形態において、標的抗原は、ＨＩＶエンベロープタンパク質、ならびに、ＨＩＶ感染したという状態を含みかつこれを本質的に定義する、感染した上皮組織、リンパ組織、およびリンパ球を含む、ＨＩＶエンベロープの発現に関連する感染細胞および組織である。
好ましい一実施形態において、ＣＡＲの抗原結合ドメイン部分は、細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原を標的とする。
好ましい一実施形態において、細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインをコードする単離された核酸分子は、配列番号１のヌクレオチド配列、またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含む。一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号２のアミノ酸配列、または配列番号２のアミノ酸配列との同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列を含む。
好ましい一実施形態において、細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインをコードする単離された核酸分子は、配列番号３のヌクレオチド配列、またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含む。一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号４のアミノ酸配列、または配列番号４のアミノ酸配列との同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列を含む。
好ましい一実施形態において、細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインをコードする単離された核酸分子は、配列番号５のヌクレオチド配列、またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含む。一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列、または配列番号６のアミノ酸配列との同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列を含む。
好ましい一実施形態において、結合した細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインをコードする単離された核酸分子は、配列番号４５のヌクレオチド配列、またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含む。一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号４６のアミノ酸配列、または配列番号４６のアミノ酸配列との同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列を含む。
好ましい一実施形態において、結合した細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインをコードする単離された核酸分子は、配列番号４９のヌクレオチド配列、またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含む。一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号５０のアミノ酸配列、または配列番号５０のアミノ酸配列との同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列を含む。
好ましい一実施形態において、結合した細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインをコードする単離された核酸分子は、配列番号５３のヌクレオチド配列、またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含む。一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号５４のアミノ酸配列、または配列番号５４のアミノ酸配列との同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列を含む。
好ましい一実施形態において、結合した細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインをコードする単離された核酸分子は、配列番号５７のヌクレオチド配列、またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含む。一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号５８のアミノ酸配列、または配列番号５８のアミノ酸配列との同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列を含む。
好ましい一実施形態において、結合した細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインをコードする単離された核酸分子は、配列番号６１のヌクレオチド配列、またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含む。一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号６２のアミノ酸配列、または配列番号６２のアミノ酸配列との同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列を含む。
好ましい一実施形態において、結合した細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインをコードする単離された核酸分子は、配列番号６５のヌクレオチド配列、またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含む。一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号６６のアミノ酸配列、または配列番号６６のアミノ酸配列との同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列を含む。
好ましい一実施形態において、結合した細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインをコードする単離された核酸分子は、配列番号６９のヌクレオチド配列、またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含む。一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号７０のアミノ酸配列、または配列番号７０のアミノ酸配列との同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列を含む。
好ましい一実施形態において、結合した細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインをコードする単離された核酸分子は、配列番号７５のヌクレオチド配列、またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含む。一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号７６のアミノ酸配列、または配列番号７６のアミノ酸配列との同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列を含む。
好ましい一実施形態において、結合した細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインをコードする単離された核酸分子は、配列番号７９のヌクレオチド配列、またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含む。一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号８０のアミノ酸配列、または配列番号８０のアミノ酸配列との同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列を含む。
好ましい一実施形態において、結合した細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインをコードする単離された核酸分子は、配列番号８３のヌクレオチド配列、またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含む。一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号８４のアミノ酸配列、または配列番号８４のアミノ酸配列との同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列を含む。
好ましい一実施形態において、結合した細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインをコードする単離された核酸分子は、配列番号８７のヌクレオチド配列、またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含む。一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号８８のアミノ酸配列、または配列番号８８のアミノ酸配列との同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列を含む。
好ましい一実施形態において、結合した細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインをコードする単離された核酸分子は、配列番号９１のヌクレオチド配列、またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含む。一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号９２のアミノ酸配列、または配列番号９２のアミノ酸配列との同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列を含む。
好ましい一実施形態において、結合した細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインをコードする単離された核酸分子は、配列番号９５のヌクレオチド配列、またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含む。一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号９６のアミノ酸配列、または配列番号９６のアミノ酸配列との同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列を含む。
好ましい一実施形態において、結合した細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインをコードする単離された核酸分子は、配列番号９９のヌクレオチド配列、またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含む。一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号１００のアミノ酸配列、または配列番号１００のアミノ酸配列との同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列を含む。
好ましい一実施形態において、結合した細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインをコードする単離された核酸分子は、配列番号１０３のヌクレオチド配列、またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含む。一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号１０４のアミノ酸配列、または配列番号１０４のアミノ酸配列との同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列を含む。
好ましい一実施形態において、結合した細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインをコードする単離された核酸分子は、配列番号１１１のヌクレオチド配列、またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含む。一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号１１２のアミノ酸配列、または配列番号１１２のアミノ酸配列との同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列を含む。
好ましい一実施形態において、結合した細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインをコードする単離された核酸分子は、配列番号１１５のヌクレオチド配列、またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含む。一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号１１６のアミノ酸配列、または配列番号１１６のアミノ酸配列との同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列を含む。
好ましい一実施形態において、結合した細胞外ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインをコードする単離された核酸分子は、配列番号１１９のヌクレオチド配列、またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含む。一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされる細胞外のＨＩＶ抗原結合ドメインは、配列番号１２０のアミノ酸配列、または配列番号１２０のアミノ酸配列との同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％であるアミノ酸配列を含む。
本明細書中に開示されるＨＩＶ特異的ＣＡＲの多様な実施形態において、概略的なスキームは図１中に記載され、これは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルまたはリーダーペプチド、抗ＨＩＶバインダ、細胞外リンカー、ＣＤ８膜貫通部、４－１ＢＢ、およびＣＤ３ゼータを含む。さらに、特異的結合ドメインによって結合された複数のバインダを組み込んだＣＡＲ（二重特異性、三重特異性）も示される。
一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号３９の核酸配列を含み、かつ、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ１９４４、ＬＰ－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ａに示される）］。
一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号３９の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号４０のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ１９４４、ＬＰ－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ａに示される）］。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号４１の核酸配列を含み、かつ、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ１９４５、ＬＰ－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｂに示される）］。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号４１の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号４２のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ１９４５、ＬＰ－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｂに示される）］。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号４３の核酸配列を含み、かつ、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３２８、ＬＰ－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｃに示される）］。
別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号４３の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号４４のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３２８、ＬＰ－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｃに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号４７の核酸配列を含み、かつ、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３２５、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ１－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｄに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号４７の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号４８のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３２５、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ１－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｄに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号５１の核酸配列を含み、かつ、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３１３、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ２－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｅに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号５１の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号５２のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３１３、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ２－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｅに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号５５の核酸配列を含み、かつ、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ１９４６、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｆに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号５５の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号５６のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ１９４６、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｆに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号５９の核酸配列を含み、かつ、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３２６、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ４－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｇに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号５９の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号６０のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３２６、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ４－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｇに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号６３の核酸配列を含み、かつ、配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ１９４７、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ５－ｍ３６．４－ＣＤ８ ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｈに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号６３の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号６４のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ１９４７、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ５－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｈに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号６７の核酸配列を含み、かつ、配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ１９４８、ＬＰ－ｍ３６．４－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｉに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号６７の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号６８のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ１９４８、ＬＰ－ｍ３６．４－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｉに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号７１の核酸配列を含み、かつ、配列番号７２のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３０３、ＬＰ－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ－ＣＤ３ゼータ２ アミノ酸配列（図２Ｊに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号７１の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号７２のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３０３、ＬＰ－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ－ＣＤ３ゼータ２ アミノ酸配列（図２Ｊに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号７３の核酸配列を含み、かつ、配列番号７４のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３２２、ＬＰ－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ アミノ酸配列（図２Ｋに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号７３の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号７４のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３２２、ＬＰ－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ アミノ酸配列（図２Ｋに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号７７の核酸配列を含み、かつ、配列番号７８のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３１４、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｌに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号７７の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号７８のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３１４、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｌに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号８１の核酸配列を含み、かつ、配列番号８２のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３１５、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ５－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｍに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号８１の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号８２のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３１５、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ５－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｍに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号８５の核酸配列を含み、かつ、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３１６、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｎに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号８５の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号８６のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３１６、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｎに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号８９の核酸配列を含み、かつ、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３１７、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｏに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号８９の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号９０のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３１７、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｏに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号９３の核酸配列を含み、かつ、配列番号９４のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３１８、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－Ｌ３－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｐに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号９３の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号９４のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３１８、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－Ｌ３－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｐに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号９７の核酸配列を含み、かつ、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３１９、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－Ｃ４６－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｑに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号９７の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号９８のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３１９、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－Ｃ４６－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｑに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号１０１の核酸配列を含み、かつ、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３２０、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｒに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号１０１の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号１０２のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３２０、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ アミノ酸配列（図２Ｒに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号１０５の核酸配列を含み、かつ、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３２３、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－Ｃ４６－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ アミノ酸配列（図２Ｓに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号１０５の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号１０６のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３２３、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－Ｃ４６－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ アミノ酸配列（図２Ｓに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号１０７の核酸配列を含み、かつ、配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３２９、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ－ＣＤ３ゼータ２ アミノ酸配列（図２Ｔに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号１０７の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号１０８のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３２９、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ－ＣＤ３ゼータ２ アミノ酸配列（図２Ｔに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号１０９の核酸配列を含み、かつ、配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３３０、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ－ＣＤ３ゼータ２ アミノ酸配列（図２Ｕに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号１０９の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号１１０のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３３０、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ－ＣＤ３ゼータ２ アミノ酸配列（図２Ｕに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号１１３の核酸配列を含み、かつ、配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３３１、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ アミノ酸配列（図２Ｖに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号１１３の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号１１４のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３３１、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ アミノ酸配列（図２Ｖに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号１１７の核酸配列を含み、かつ、配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３３２、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ アミノ酸配列（図２Ｗに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号１１７の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号１１８のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３３２、ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ アミノ酸配列（図２Ｗに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号１２１の核酸配列を含み、かつ、配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３３４、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ５－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－Ｃ４６－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ アミノ酸配列（図２Ｘに示される）］。
さらに別の一実施形態において、ＣＡＲをコードする核酸配列は、配列番号１２１の核酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含み、かつ、配列番号１２２のアミノ酸配列またはこれとの同一性が８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％である配列を含むＣＡＲをコードする［ＬＴＧ２３３４、ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ５－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－Ｃ４６－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ アミノ酸配列（図２Ｘに示される）］。
概して、抗ＨＩＶ ＣＡＲは、一次Ｔ細胞の表面に高発現していた（図３Ａ～図３Ｂ、図４、図１１Ａ～図１１Ｂ、図１２Ａ、および図１２Ｃ）。ｍＤ１．２２に基づくＣＡＲは効力が非常に高く、ＣＡＲ介在性細胞毒性を定量するためのＨＩＶ陽性細胞株の代替となる、ＨＩＶ ｇｐ１２０を安定して発現する２９３Ｔ細胞（本明細書中においてｅｎｖ＋細胞と称される）を特異的に破壊した（図３Ｃ、図５、図８、図１０、図１１Ｃ、および図１２Ｂ）。各抗ＨＩＶ標的部位による細胞毒性への寄与を理解するために、ｍＤ１．２２ドメイン、ｍ３６．４ドメイン、またはＣ４６ペプチドのいずれかを含有するように抗ＨＩＶ ＣＡＲを設計した。これらの抗ＨＩＶ ＣＡＲは、ｅｎｖ＋細胞を差次的に死滅させ（図３Ｃ、ｍＤ１．２２＞ｍ３６．４＞Ｃ４６、Ｐ＜０．０００１）、オフターゲットの細胞毒性効果を有さず（図３Ｄ）、ｅｎｖ＋の存在下において、かつその非存在下においてもある程度までトリガされて、ＩＦＮ－γを産生した（図３Ｅ）。
最も最適な二重特異性構造を定義するために、ｍＤ１．２２ドメインおよびｍ３６．４ドメインを、一連の可動性グリシン－セリンリンカーを使用して融合させた、または、そのＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン上に各バインダを配置した。図４中に示すように、すべてのリンカー特異的ＣＡＲおよび他の設計上の反復（ｉｔｅｒａｔｉｏｎ）が、一次Ｔ細胞の表面上に検出された。興味深いことに、二重特異性ＣＡＲは、抗ＨＩＶ細胞毒性効果を有意に増大させ（図５、ＬＴＧ２３０３ 対 ＬＴＧ１９４４またはＬＴＧ１９４５）、同時に、非常に優れた特異性を維持した（図６）。これら２つのドメインの間のリンカー長を短くすると、特異性が維持されつつ、１つのＣＤ３ゼータを用いて設計した二重特異性ＣＡＲのＣＡＲ介在性細胞毒性が増大した（図８）。しかしながら、サイトカイン放出アッセイでの測定により、ｅｎｖ＋標的細胞の非存在下にて、緊張性のシグナル伝達における大きな増加は観察されなかった（図９）。より重要なことには、ＣＤ４受容体由来ｍＤ１．２２ドメインと相互作用し得るＭＨＣクラスＩＩ分子を含有するとして知られるＲａｊｉ細胞の存在下において、オフターゲットの死滅は観察されなかった（図６、下パネル）。また、二重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲは、ＨＩＶエンベロープ標的細胞に遭遇するとＩＦＮ－γを放出し、その非存在下においても、これよりも低い程度で放出した（図７、図９）。総合すると、二重特異性ＣＡＲは、さらに高度な三重特異性ＣＡＲを設計するための高効力の構造として働く。
ｍＤ１．２２、ｍ３６．４、およびＣ４６ペプチドから構成される三重特異性ＣＡＲを構築するために、ｍＤ１．２２およびＣ４６ペプチドを用いて設計したものの中にさらなる二重特異性ＣＡＲ反復（ｉｔｅｒａｔｉｏｎ）を創出した。二重特異性ＣＡＲの場合とは異なり、ｍ３６．４をＣ４６で置き換えることによって、Ｃ４６ペプチドがＴ細胞膜近くに位置する際に、ＣＡＲ機能が著しく抑制された。Ｃ４６ドメインがｍＤ１．２２ドメインよりも遠位に位置する場合にのみ、抗ＨＩＶ ＣＡＲ介在性細胞毒性が回復した（図１０Ａ）。以前に記載されたＣＤ２２ ＣＡＲとよく類似していることには、Ｔ細胞膜からの距離と相関するバインダの接近しやすさが、ＣＡＲ機能にとって必須である（Ｈａｓｏら，Ｂｌｏｏｄ ２０１３；１２１：１１６５－１１７４）。予期されたように、ｍＤ１．２２およびＣ４６のバインダ配置の結果としてＣＡＲ機能が抑制され、これによっても、ＩＦＮ－γ分泌のレベルが不良となった（図１０Ｂ）。顕著なことには、ドメインの順序を単に逆順としただけでも高レベルのＩＦＮ－γ分泌が回復し（ＬＴＧ２３１６）、一方、２つのドメインの間の間隔を広げると緊張性のシグナル伝達が低下した（ＬＴＧ２３１７）。総合すると、これらのデータは、Ｃ４６に基づく二重特異性ＣＡＲのための最も最適な二重特異性バインダ配置を明瞭に示す。より重要なことには、二重特異性ＣＡＲの機能を支配する一連の法則であって、三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの合理的設計に適用できる法則が、特定された。
ＨＩＶエンベロープタンパク質上の複数のエピトープ決定基を標的とすることは、優れた幅と、効力と、エスケープ突然変異体の出現を妨げる能力とを有するＣＡＲを設計するための魅力的な方法である。三重特異性ＣＡＲを作製する根拠は、１つのバインダがＨＩＶバリアントを認識できない場合に、ＣＡＲにより獲得されたこの機能の失敗を第２および／または第３のドメインが補填し得るということである。したがって、最も効力の高い二重特異性ＣＡＲ候補の幅を改善するために、３番目に効力の高い融合阻害剤（Ｃ４６ペプチド）または侵入阻害剤（ｍ３６．４）を用いて二重特異性ＣＡＲを設計して、三重特異性ＣＡＲを作製した。二重特異性ＣＡＲと比較して、三重特異性ＣＡＲは、ＨＩＶの代替細胞株を強力に破壊する能力を維持し、強いＴｈ１サイトカイン応答を開始した（図１１Ｃおよび図１１Ｅ～図１１Ｆ）。また、三重特異性ＣＡＲは、意図される標的に対して非常に優れた特異性を呈し、Ｒａｊｉ細胞に対するオフターゲットの作用は有さなかった（図１１Ｄ）。データから示されるように、最も最適な三重特異性ＣＡＲはＬＴＧ２３２３であり、次がＬＴＧ２３２０であった。ＬＴＧ２３０３およびＬＴＧ２３１６またはＬＴＧ２３１７の構造を組み合わせることによって作製した２つのさらなる三重特異性ＣＡＲをさらに評価したところ、ここでも、ＨＩＶエンベロープ細胞株の代替物の強い死滅が示された（図１２Ｂ）。Ｅ：Ｔ比が最も高いことを除いて、ＬＴＧ２３２９およびＬＴＧ２３３０はいずれもその特異性を維持した（図１２Ｄ）。総合すると、三重特異性ＣＡＲの正確な構造によって、その抗ＨＩＶ機能が改善された。
次に、多様かつ耐性のあるＨＩＶ－１株に対して抗ＨＩＶ ＣＡＲ Ｔ細胞を曝露したところ、抗ＨＩＶ ＣＡＲ構造の重要性がさらに確認された。複数のＨＩＶナイーブドナーからのＣＤ４＋高含有Ｔ細胞集団（図１３）から開始して、選択された抗ＨＩＶ ＣＡＲの群についてＣＡＲ Ｔ細胞生成物を発生させた。改変されたｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＨＩＶ－１ Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ曝露アッセイを使用して、最も効力の高い抗ＨＩＶ ＣＡＲを、２つのＣＤ３ゼータ鎖を含有する二重特異性および三重特異性ＣＡＲとして特定した（以降でｄｕｏＣＡＲと称される）。図１４～図１７中に示すように、二重特異性および三重特異性ｄｕｏＣＡＲは、その価とは無関係に、１つのＣＤ３ゼータ鎖を含有する従来の抗ＨＩＶ ＣＡＲよりも優れていた（ＬＴＧ２３０３、ＬＴＧ２３２９、およびＬＴＧ２３３０）。これは、抗ＨＩＶ ＣＡＲを作製してウイルスエスケープを回避しながら効力および幅を増大させるための、重要な設計上の特徴である。突然変異的なエスケープにより１つのドメインが失われた場合に他のドメインがこの喪失を補填し得るということが推定される。より重要なことには、抗ＨＩＶ標的ドメインは、ｄｕｏＣＡＲ構造を有しているために、互いに独立して、逐次的に、または同時に作動して、増殖性ＨＩＶ感染細胞を攻撃し得る。図１８中に示すように、ｍＤ１．２２－ＣＡＲを用いて操作した初代Ｔ細胞は、ＨＩＶ－１感染に対する感受性が、二重特異性または三重特異性ＣＡＲ－Ｔ細胞よりも高かった（白抜きの赤色バー）。侵入阻害剤であるｍ３６．４ドメインを組み込んだことは、ＣＡＲ Ｔ細胞を保護してＨＩＶ－１感染を断ち切るのに十分であった。二重特異性および三重特異性ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞をｉｎ ｖｉｖｏにおいてさらに評価するために、急性および慢性ＨＩＶ－１感染のヒト化ＮＳＧマウスモデル（ｈｕ－ｓｐｌ－ＰＢＭＣ－ＮＳＧ）を使用した（図１９Ａ）。ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞の機能をさらに調べるために、ＶＲＣ０１／３ＢＮＣ１１７耐性Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスを選択した。図１９Ｂ、図１９Ｃ中に示すように、二重特異性および三重特異性ｄｕｏＣＡＲは、ＵＴＤ処置のＨＩＶ感染コホートと比較して、ＨＩＶ－１感染を有意に低減した。二重特異性および三重特異性ｄｕｏＣＡＲはいずれも、類似する効力を示した（ＬＴＧ２３０３対ＬＴＧ２３３０）。慢性ＨＩＶ感染の研究において、ＣＤ４＋ Ｔ細胞が、コントロールＵＴＤ Ｔ細胞で処置したマウスの脾臓において有意に枯渇していた（図１９Ｅ）。逆に、二重特異性および三重特異性ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞で処置したマウスは、感染脾臓から採取したＣＤ４＋ Ｔ細胞の割合（％）において有意な改善を示し、このレベルは、非感染マウスよりも高いかまたはこれと類似するレベルに近かった（参照：ＨＩＶ－ＰＢＭＣ、図１９Ｅ）。慢性ＨＩＶ感染におけるＣＤ４＋ Ｔ細胞の枯渇に付随して、ＨＩＶ感染が制御されていない感染したＵＴＤ処置マウスの脾臓におけるＣＤ８＋ Ｔ細胞の割合（％）が増加した（図１９Ｇ）。ＨＩＶ－１感染の強い制御は、おそらく、図１９Ｈ、図１９Ｉ中に示すように、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて感染マウスの脾臓中でＣＡＲ－Ｔ細胞が持続したためであると考えられる。総合すると、本明細書中において提示される本発明は、機能的治癒に向けた強い含意を有する、強力かつ全般的な複数標的ＨＩＶ－１免疫療法を表す。
いかなる特定の作用機序に限定されることも意図しないが、本発明に係る例示的なＣＡＲに関連して治療的機能が向上した理由には、たとえば、ａ）非重複性ウイルスエピトープの多重特異的標的化が改善された、ｂ）細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメインを使用する合理的なＣＡＲ設計によって抗原結合ドメインの機能が活かされている、ｃ）細胞膜中における横方向の動きによりシグナル伝達がより高効率となった、ｄ）細胞膜マイクロドメイン中における位置が優れていたために（脂質ラフトなど）、Ｔ細胞活性化に関連する膜貫通型シグナル伝達カスケードとの相互作用能力が向上した、ｅ）低減性もしくは下方調節性の相互作用から離れる優先的な動きがあったために、細胞膜中における位置が優れていた、たとえば、ＣＤ４５などのホスファターゼからの距離が比較的遠かったもしくは当該ホスファターゼとの相互作用が比較的少なかった、ならびに、ｆ）Ｔ細胞受容体シグナル伝達複合体（すなわち、免疫シナプス）へのアセンブリが優れていた、またはこれらの任意の組み合わせが含まれると考えられるが、これらに限定されない。
ここまで、３つの例示的なＨＩＶエンベロープ標的ドメイン（ｍＤ１．２２、ｍ３６．４、およびＣ４６ペプチド）の正確な組み合わせを用いて本開示が例証されてきたが、これらの結合ドメイン中の他のヌクレオチドおよび／またはアミノ酸バリアントを使用して、本明細書中に記載されるＣＡＲにおいて使用するためのＨＩＶエンベロープ結合ドメインを誘導することもできる。
標的とする所望の抗原に依存して、ＣＡＲは、所望の抗原標的に特異的な適切な抗原結合ドメインを含むようにさらに設計されてもよい。
本発明の一態様において、たとえば、レトロウイルス科（たとえば、ＨＩＶ－１およびＨＩＶ－ＬＰなどのヒト免疫不全ウイルス）、ピコルナウイルス科（たとえば、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、およびエコーウイルス）、風疹ウイルス、コロナウイルス、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス、エボラウイルス、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、パルボウイルス、アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科（たとえば、１型および２型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ Ｂａｒｒウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ならびにヘルペスウイルス）、ポックスウイルス科（たとえば、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、およびポックスウイルス）、またはＣ型肝炎ウイルス、またはこれらの任意の組み合わせに由来する抗原（これらに限定されない）を含む、ＴＳＡ以外またはＴＡＡ以外に結合できるＣＡＲが提供される。
本発明の別の一態様において、ブドウ球菌、連鎖球菌、大腸菌、シュードモナス、またはサルモネラ菌といった菌種に由来する抗原に結合できるＣＡＲが提供される。特に、たとえば、ヘリコバクター・ピロリ、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ）、マイコバクテリア種（たとえば、結核菌、Ｍ．アビウム、Ｍ．イントラセルラーレ、Ｍ．カンサシ（Ｍ．ｋａｎｓａｉｉ）、またはＭ．ゴルドナエ（Ｍ．ｇｏｒｄｏｎｅａ））、黄色ブドウ球菌、淋菌、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、リステリア菌、化膿連鎖球菌、Ａ群連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌（ストレプトコッカス・アガラクチア）、肺炎連鎖球菌、もしくは破傷風菌といった菌種またはこれらの組み合わせなどの感染性細菌に由来する抗原に結合できるＣＡＲが提供される。
本発明の別の一態様において、高度な遺伝子編集技術（たとえば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ１３、リボスイッチ、ＲＮＡ干渉、または細胞内抗体）と組み合わせたＣＡＲが提供され、これは、高度な遺伝子編集技術を用いて、宿主感染細胞からのウイルスリボ核酸、組み込まれたウイルスＤＮＡ（たとえば、ＨＩＶプロウイルス）、および／またはウイルスタンパク質（たとえば、ウイルスの逆転写酵素）、またはこれらの組み合わせを除去および／または妨害して、ケモカイン受容体Ｇタンパク質共役型受容体（たとえば、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ５）、宿主感受性因子（たとえば、ＬＥＤＧＦ／ｐ７５）、病原性因子（たとえば、ＤＣ－ＳＩＧＮ）、天然宿主耐性因子（たとえば、ディフェンシン）、またはこれらの組み合わせなど（であるが、上述される組み合わせに限定されない）の、疾患に関連する宿主遺伝因子を調節する。
本発明の別の一態様において、小分子阻害剤、潜伏感染再活性化剤、抗ウイルス剤、抗微生物剤、または抗体、およびその任意の誘導体と組み合わせたＣＡＲが提供され、これは、ＣＡＲ－Ｔ機能を増強するおよび／もしくはこれと相乗的に作用する（たとえば、ＴＬＲ７作動薬）、またはＣＡＲ療法に関する疾患状態を標的とする、またはこれらの組み合わせである（が、上述される組み合わせに限定されない）。
２．膜貫通ドメイン
膜貫通ドメインに関して、ＣＡＲは、当該ＣＡＲの細胞外のｍＤ１．２２およびｍ３６．４抗原結合ドメインに融合した１つ以上の膜貫通ドメインを含む。
膜貫通ドメインは、天然供給源または合成供給源のいずれに由来するものであってよい。供給源が天然のものである場合、このドメインは、任意の膜結合型または膜貫通型タンパク質に由来するものであってよい。
本明細書中に記載されるＣＡＲにおいて特に有用な膜貫通領域は、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータ、もしくはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、メソテリン、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＴＮＦＲＳＦ１６、またはＴＮＦＲＳＦ１９に由来する（すなわち、その膜貫通領域を少なくとも含む）ものであってよい。代替的には、膜貫通ドメインは、合成されたものであってよく、この場合、ロイシンおよびバリンなどの疎水性残基を主として含んでよい。好ましくは、フェニルアラニン、トリプトファン、およびバリンのトリプレットが、合成膜貫通ドメインの各末端にみられてよい。任意に、好ましくはアミノ酸２～１０個の長さの、短いオリゴまたはポリペプチドリンカーが、ＣＡＲの膜貫通ドメインと細胞質シグナル伝達ドメインとの間の結合を形成していてよい。グリシンとセリンとのダブレットは、特に好適なリンカーを提供する。
一実施形態において、ＣＡＲにおけるドメインの１つに元々関連している膜貫通ドメインが、上述される膜貫通ドメインに加えて使用される。
いくつかの例において、膜貫通ドメインは、当該ドメインと他の受容体複合体構成要素との相互作用を最小限とするために、当該ドメインが、同じまたは異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインに結合するのを回避するように選択またはアミノ酸置換できる。
一実施形態において、本発明に係るＣＡＲにおける膜貫通ドメインは、ＣＤ８膜貫通ドメインである。一実施形態において、ＣＤ８膜貫通ドメインは、配列番号７の核酸配列を含む。一実施形態において、ＣＤ８膜貫通ドメインは、配列番号８のアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む。
一実施形態において、コードされる膜貫通ドメインは、配列番号８のアミノ酸配列、または配列番号８のアミノ酸配列との同一性が９５～９９％である配列に改変（たとえば、置換）を少なくとも１、２、もしくは３つ加えたものであって、ただし改変（たとえば、置換）が２０、１０、もしくは５つ以下であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの例において、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、ＣＤ８アルファヒンジドメインを含む。一実施形態において、ＣＤ８ヒンジドメインは、配列番号９の核酸配列を含む。一実施形態において、ＣＤ８ヒンジドメインは、配列番号１０のアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む。別の一実施形態において、ＣＤ８ヒンジドメインは、配列番号１０のアミノ酸配列またはこれとの同一性が９５～９９％である配列を含む。
一実施形態において、単離された核酸分子が提供され、ここで、コードされるリンカードメインは、ＣＤ８の細胞外ドメインに由来し、膜貫通ＣＤ８ドメイン、膜貫通ＴＮＦＲＳＦ１９ドメイン、またはこれらの組み合わせに結合している。
一実施形態において、ＣＤ８リンカー／ヒンジドメインと組み合わせた、コードされる膜貫通ＴＮＦＲＳＦ１９ドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列、または配列番号１６のアミノ酸配列との同一性が９５～９９％である配列に改変（たとえば、置換）を少なくとも１、２、もしくは３つ加えたものであって、ただし改変（たとえば、置換）が２０、１０、もしくは５つ以下であるアミノ酸配列を含む。
３．スペーサドメイン
ＣＡＲにおいて、細胞外ドメインと膜貫通ドメインとの間、または細胞内ドメインと膜貫通ドメインとの間に、スペーサドメインが配置されていてよい。スペーサドメインとは、膜貫通ドメインを細胞外ドメインと、および／または膜貫通ドメインを細胞内ドメインと結合させるように働く、任意のオリゴペプチドまたはポリペプチドを意味する。スペーサドメインは、アミノ酸上限３００個まで、好ましくはアミノ酸１０～１００個、最も好ましくはアミノ酸２５～５０個を含む。
いくつかの実施形態において、リンカーはスペーサ要素を含んでよく、スペーサ要素が存在する場合、スペーサ要素によってリンカーが大きくなり、エフェクター分子または検出可能なマーカーと抗体または抗原結合断片との間の距離が増大する。スペーサの具体例は当業者に周知されており、米国特許第７，９６４，５６６号、第７，４９８，２９８号、第６，８８４，８６９号、第６，３２３，３１５号、第６，２３９，１０４号、第６，０３４，０６５号、第５，７８０，５８８号、第５，６６５，８６０号、第５，６６３，１４９号、第５，６３５，４８３号、第５，５９９，９０２号、第５，５５４，７２５号、第５，５３０，０９７号、第５，５２１，２８４号、第５，５０４，１９１号、第５，４１０，０２４号、第５，１３８，０３６号、第５，０７６，９７３号、第４，９８６，９８８号、第４，９７８，７４４号、第４，８７９，２７８号、第４，８１６，４４４号、および第４，４８６，４１４号、ならびに米国特許公開第２０１１０２１２０８８号および第２０１１００７０２４８号中に列記されるものを含む（これらの全体を引用により本明細書に援用する）。
スペーサドメインは、好ましくは、ＣＡＲと抗原との結合を促進し細胞中へのシグナル伝達を増大させる配列を有する。結合を促進すると予期されるアミノ酸の例は、システイン、荷電アミノ酸、ならびにグリコシル化の可能性のある部位におけるセリンおよびトレオニンを含み、これらのアミノ酸を、スペーサドメインを構成するアミノ酸として使用できる。
このスペーサドメインとして、ＣＤ８アルファ（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿００１７５９．３）のヒンジ領域のアミノ酸番号１３７～２０６（配列番号１０）、ＣＤ８ベータ（ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＡ３５６６４．１）のアミノ酸番号１３５～１９５、ＣＤ４（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿０００６０７．１）のアミノ酸番号３１５～３９６、またはＣＤ２８（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿００６１３０．１）のアミノ酸番号１３７～１５２の、全体または一部を使用できる。また、このスペーサドメインとして、抗体のＨ鎖またはＬ鎖の定常領域の一部も使用できる。さらに、このスペーサドメインは、人工的に合成された配列であってもよい。
さらに、ＣＡＲにおいて、Ｎ末端にシグナルペプチド配列が結合していてよい。このシグナルペプチド配列は、多くの分泌タンパク質および膜タンパク質のＮ末端に存在し、アミノ酸１５～３０個の長さを有する。細胞内ドメインとして上述されるタンパク質分子の多くがシグナルペプチド配列を有するため、このシグナルペプチドを、ＣＡＲのためのシグナルペプチドとして使用できる。一実施形態において、シグナルペプチドは、配列番号３６のアミノ酸配列を含む。別の一実施形態において、シグナルペプチドは、配列番号３８のアミノ酸配列を含む。
４．細胞内ドメイン
ＣＡＲの細胞質ドメインまたは細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＡＲが導入された免疫細胞の正常なエフェクター機能のうち少なくとも１つの活性化を担う。用語「エフェクター機能」は、細胞の特殊機能を指す。たとえば、Ｔ細胞のエフェクター機能は、細胞溶解活性、またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性であり得る。よって、用語「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、エフェクター機能シグナルを伝達し細胞が特殊機能を果たすように仕向ける、タンパク質部分を指す。通常は細胞内シグナル伝達ドメインの全体を使用できるが、多くの場合、鎖全体を使用する必要はない。細胞内シグナル伝達ドメインを切断した一部が使用される場合、この切断部分がエフェクター機能シグナルを伝達できる限りは、これを完全な鎖の代わりに使用してよい。したがって、用語「細胞内シグナル伝達ドメイン」の意味には、エフェクター機能シグナルを伝達するのに十分な細胞内シグナル伝達ドメインの任意の切断部分が含まれる。
ＣＡＲにおいて使用するための細胞内シグナル伝達ドメインの好ましい例は、抗原と受容体との結合後にシグナル伝達を開始するよう協同作用するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）および共受容体の細胞質配列、ならびにこれらの配列の任意の派生物またはバリアント、ならびに同じ機能的能力を有する任意の合成配列を含む。
ＴＣＲのみを通って発されたシグナルはＴ細胞を十分に活性化するには不十分であること、および第２のまたは共刺激シグナルがさらに必要であることが知られている。したがって、Ｔ細胞活性化には、抗原依存性の第１の活性化をＴＣＲを経て開始するもの（第１の細胞質シグナル伝達配列）と、抗原とは独立した様式で働いて第２のまたは共刺激シグナルを提供するもの（第２の細胞質シグナル伝達配列）との、２つの別個の種類の細胞質シグナル伝達配列が介在するといえる。
第１の細胞質シグナル伝達配列は、ＴＣＲ複合体の第１の活性化を、刺激的様式または阻害的様式のいずれかで調節する。刺激的様式で働く第１の細胞質シグナル伝達配列は、免疫受容活性化チロシンモチーフまたはＩＴＡＭとして知られるシグナル伝達モチーフを含有してよい。
本明細書中に開示されるＣＡＲにおいて特に有用な第１の細胞質シグナル伝達配列を含有するＩＴＡＭの例は、ＴＣＲゼータ（ＣＤ３ゼータ）、ＦｃＲガンマ、ＦｃＲベータ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、およびＣＤ６６ｄに由来するものを含む。ＩＴＡＭの具体例は、ＣＤ３ゼータ（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿９３２１７０．１）のアミノ酸番号５１～１６４、ＦｃイプシロンＲＩガンマ（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿００４０９７．１）のアミノ酸番号４５～８６、ＦｃイプシロンＲＩベータ（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿０００１３０．１）のアミノ酸番号２０１～２４４、ＣＤ３ガンマ（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿００００６４．１）のアミノ酸番号１３９～１８２、ＣＤ３デルタ（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿０００７２３．１）のアミノ酸番号１２８～１７１、ＣＤ３イプシロン（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿０００７２４．１）のアミノ酸番号１５３～２０７、ＣＤ５（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿０５５０２２．２）のアミノ酸番号４０２～４９５、００２２（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿００１７６２．２）のアミノ酸番号７０７～８４７、ＣＤ７９ａ（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿００１７７４．１）のアミノ酸番号１６６～２２６、ＣＤ７９ｂ（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿０００６１７．１）のアミノ酸番号１８２～２２９、およびＣＤ６６ｄ（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿００１８０６．２）のアミノ酸番号１７７～２５２の配列を有するペプチド、ならびに、これらのペプチドと同じ機能を有するバリアントを含むが、これらに限定されない。本明細書中に記載されるＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ ＩＤまたはＧｅｎＢａｎｋのアミノ酸配列情報に基づくアミノ酸番号は、各タンパク質の前駆体（シグナルペプチド配列などを含む）の全長に基づいて番号付けされたものである。一実施形態において、ＣＡＲにおける細胞質シグナル伝達分子は、ＣＤ３ゼータに由来する細胞質シグナル伝達配列を含む。
好ましい一実施形態において、ＣＡＲの細胞内ドメインは、それ自体がＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインを含むように設計されてよい、または、ＣＡＲとの関連で有用である任意の他の望ましい細胞質ドメインと組み合わせてよい。たとえば、ＣＡＲの細胞内ドメインは、ＣＤ３ゼータ鎖部分および共刺激シグナル伝達領域を含んでよい。共刺激シグナル伝達領域は、共刺激分子の細胞内ドメインを含むＣＡＲの一部分を指す。共刺激分子は、リンパ球が抗原に対して効率よく反応するために必要な抗原受容体またはそのリガンド以外の細胞表面分子である。このような共刺激分子の例は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ－１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、および特異的にＣＤ８３と結合するリガンドなどを含む。このような共刺激分子の具体例は、ＣＤ２（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿００１７５８．２）のアミノ酸番号２３６～３５１、ＣＤ４（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿０００６０７．１）のアミノ酸番号４２１～４５８、ＣＤ５（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿０５５０２２．２）のアミノ酸番号４０２～４９５、ＣＤ８アルファ（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿００１７５９．３）のアミノ酸番号２０７～２３５、ＣＤ８３（ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＡ３５６６４．１）のアミノ酸番号１９６～２１０、ＣＤ２８（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿００６１３０．１）のアミノ酸番号１８１～２２０、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿００１５５２．２）のアミノ酸番号２１４～２５５、ＣＤ１３４（ＯＸ４０、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿００３３１８．１）のアミノ酸番号２４１～２７７、およびＩＣＯＳ（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿＿０３６２２４．１）のアミノ酸番号１６６～１９９の配列を有するペプチド、ならびに、これらのペプチドと同じ機能を有するバリアントを含むが、これらに限定されない。このように、本開示は、ここまで、共刺激シグナル伝達要素として主に４－１ＢＢを用いて例示されてきたが、他の共刺激要素も本開示の範囲内である。
ＣＡＲの細胞質シグナル伝達部分における細胞質シグナル伝達配列は、無作為のまたは特定の順序で、互いに結合していてよい。任意に、好ましくはアミノ酸２～１０個の長さの、短いオリゴまたはポリペプチドリンカーが、この結合を形成していてよい。グリシンとセリンとのダブレットは、特に好適なリンカーを提供する。
一実施形態において、細胞内ドメインは、ＣＤ３－ゼータのシグナル伝達ドメインおよびＣＤ２８のシグナル伝達ドメインを含むように設計される。別の一実施形態において、細胞内ドメインは、ＣＤ３－ゼータのシグナル伝達ドメインおよび４－１ＢＢのシグナル伝達ドメインを含むように設計される。さらに別の一実施形態において、細胞内ドメインは、ＣＤ３－ゼータのシグナル伝達ドメイン、ならびにＣＤ２８および４－１ＢＢのシグナル伝達ドメインを含むように設計される。
一実施形態において、ＣＡＲにおける細胞内ドメインは、４－１ＢＢのシグナル伝達ドメインおよびＣＤ３－ゼータのシグナル伝達ドメインを含むように設計され、ここで、４－１ＢＢのシグナル伝達ドメインは配列番号１７の核酸配列を含み、ＣＤ３－ゼータのシグナル伝達ドメインは配列番号１９の核酸配列を含む。
一実施形態において、ＣＡＲにおける細胞内ドメインは、４－１ＢＢのシグナル伝達ドメインおよびＣＤ３－ゼータのシグナル伝達ドメインを含むように設計され、ここで、４－１ＢＢのシグナル伝達ドメインは、配列番号１８のアミノ酸配列をコードする核酸配列を含み、ＣＤ３－ゼータのシグナル伝達ドメインは、配列番号２０のアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む。
一実施形態において、ＣＡＲにおける細胞内ドメインは、ＣＤ３－ゼータ２のコドン縮重シグナル伝達ドメインを含むように設計され、ここで、ＣＤ３－ゼータ２のシグナル伝達ドメインは配列番号２１の核酸配列および配列番号２２のアミノ酸配列を含む。
５．ＣＡＲについてのさらなる説明
本明細書中に開示されるＣＡＲの機能的部分もまた、本発明の範囲内に明白に含まれる。用語「機能的部分」は、ＣＡＲに言及して使用される場合、本明細書中に開示されるＣＡＲの１種以上の任意の部分または断片を指し、この部分または断片は、当該ＣＡＲ（親ＣＡＲ）の生物学的活性を保持する。機能的部分は、たとえば、親ＣＡＲと類似する程度に、親ＣＡＲと同程度に、または親ＣＡＲよりも高程度に、標的細胞の認識、または疾患の検出、処置、もしくは予防を行なう能力を保持する、ＣＡＲ部分を包含する。親ＣＡＲに関して、機能的部分は、たとえば、親ＣＡＲの約１０％、２５％、３０％、５０％、６８％、８０％、９０％、９５％、またはそれ以上を含み得る。
機能的部分は、当該部分のアミノ末端またはカルボキシ末端または両末端に、親ＣＡＲのアミノ酸配列にはみられないさらなるアミノ酸を含んでよい。望ましくは、これらのさらなるアミノ酸は、たとえば、標的細胞の認識、がんの検出、がんの処置または予防などの、機能的部分の生物学的機能を妨げない。より望ましくは、これらのさらなるアミノ酸は、こうした生物学的活性を、親ＣＡＲの生物学的活性よりも向上させる。
本明細書中に開示されるＣＡＲの機能的バリアントが、本開示の範囲内に含まれる。用語「機能的バリアント」は、本明細書中において使用される場合、親ＣＡＲとの配列同一性または類似性が相当程度または顕著であるＣＡＲ、ポリペプチド、またはタンパク質を指し、この機能的バリアントは、当該バリアントの派生元であるＣＡＲの生物学的活性を保持する。機能的バリアントは、たとえば、本明細書中に記載されるＣＡＲ（親ＣＡＲ）のバリアントであって、親ＣＡＲと類似する程度に、親ＣＡＲと同程度に、または親ＣＡＲよりも高程度に、標的細胞を認識する能力を保持するものを包含する。親ＣＡＲに関して、機能的バリアントは、たとえば、親ＣＡＲとのアミノ酸配列同一性が、少なくとも約３０％、５０％、７５％、８０％、９０％、９８％、またはそれ以上であってよい。
機能的バリアントは、たとえば、親ＣＡＲのアミノ酸配列に少なくとも１つの保存的アミノ酸置換を加えたものを含んでよい。代替的には、または追加的には、機能的バリアントは、親ＣＡＲのアミノ酸配列に少なくとも１つの非保存的アミノ酸置換を加えたものを含んでよい。この場合、この非保存的アミノ酸置換は、機能的バリアントの生物学的活性を妨害または阻害しないことが好ましい。この非保存的アミノ酸置換は、機能的バリアントの生物学的活性を向上させて、その結果、機能的バリアントの生物学的活性が親ＣＡＲよりも優れるようにするものであってよい。
ＣＡＲのアミノ酸置換は、好ましくは、保存的アミノ酸置換である。保存的アミノ酸置換は当技術分野において周知されており、特定の物理的および／または化学的特性を有する１つのアミノ酸が、同じまたは類似する化学的または物理的特性を有する別のアミノ酸と交換されるようなアミノ酸置換を含む。たとえば、保存的アミノ酸置換は、酸性／負荷電極性アミノ酸（たとえば、ＡｓｐまたはＧｌｕ）を別の酸性／負荷電極性アミノ酸で置換すること、非極性側鎖含有アミノ酸（たとえば、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｈｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、Ｖａｌなど）を別の非極性側鎖含有アミノ酸で置換すること、塩基性／正荷電極性アミノ酸（たとえば、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｒｇなど）を別の塩基性／正荷電極性アミノ酸で置換すること、極性側鎖含有非荷電アミノ酸（たとえば、Ａｓｎ、Ｇｉｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒなど）を別の極性側鎖含有非荷電アミノ酸で置換すること、ベータ分枝側鎖含有アミノ酸（たとえば、Ｈｅ、Ｔｈｒ、およびＶａｌ）を別のベータ分枝側鎖含有アミノ酸で置換すること、芳香族側鎖含有アミノ酸（たとえば、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、およびＴｙｒ）を別の芳香族側鎖含有アミノ酸で置換することなどであってよい。
ＣＡＲは、本質的に、本明細書中に記載される１つまたは複数の指定のアミノ酸配列からなるものであってよく、その結果、他の構成要素（たとえば、他のアミノ酸）によって機能的バリアントの生物学的活性が実質的に変化しない。
ＣＡＲ（機能的部分および機能的バリアントを含む）は、ＣＡＲ（またはその機能的部分または機能的バリアント）が、たとえば、抗原への特異的結合能力、哺乳動物における疾患細胞検出能力、または哺乳動物における疾患の処置もしくは予防能力などの、生物学的活性を保持する限り、任意の長さであってよい、すなわち任意の数のアミノ酸を含むものであってよい。たとえば、ＣＡＲは、アミノ酸約５０～約５０００個の長さ、たとえば、アミノ酸５０個、７０個、７５個、１００個、１２５個、１５０個、１７５個、２００個、３００個、４００個、５００個、６００個、７００個、８００個、９００個、１０００個、またはそれ以上の長さであってよい。
ＣＡＲ（本発明に係る機能的部分および機能的バリアントを含む）は、１つ以上の天然アミノ酸に替えて、合成アミノ酸を含んでよい。このような合成アミノ酸は当技術分野において周知であり、たとえば、アミノシクロヘキサンカルボン酸、ノルロイシン、－アミノ ｎ－デカン酸（－ａｍｉｎｏ ｎ－ｄｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、ホモセリン、Ｓ－アセチルアミノメチル－システイン、ｔｒａｎｓ－３－およびｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシプロリン、４－アミノフェニルアラニン、４－ニトロフェニルアラニン、４－クロロフェニルアラニン、４－カルボキシフェニルアラニン、β－フェニルセリン β－ヒドロキシフェニルアラニン、フェニルグリシン、ａ－ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、インドリン－２－カルボン酸、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、Ｎ’－ベンジル－Ｎ’－メチル－リシン、Ν’，Ν’－ジベンジル－リシン、６－ヒドロキシリシン、オルニチン、－アミノシクロペンタンカルボン酸（－ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅ ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ａ－アミノシクロヘキサンカルボン酸、ａ－アミノシクロヘプタンカルボン酸、ａ－（２－アミノ－２－ノルボルナン）－カルボン酸、γ－ジアミノ酪酸、β－ジアミノプロピオン酸、ホモフェニルアラニン、およびａ－ｔｅｒｔ－ブチルグリシンを含む。
ＣＡＲ（機能的部分および機能的バリアントを含む）は、グリコシル化、アミド化、カルボキシル化、リン酸化、エステル化、Ｎ－アシル化、環化（たとえば、ジスルフィド架橋により）、または酸付加塩に変換、および／または任意に二量体化もしくは重合もしくは共役されていてよい。
ＣＡＲ（その機能的部分および機能的バリアントを含む）は、当技術分野において周知の方法によって得ることができる。ＣＡＲは、任意の好適なポリペプチドまたはタンパク質作製方法によって作製されてよい。ポリペプチドおよびタンパク質を新たに合成する好適な方法が、Ｃｈａｎら，Ｆｍｏｃ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ，２０００；Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ａｎａｌｙｓｉｓ，ｅｄ．Ｒｅｉｄ，Ｒ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，２０００；Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ，ｅｄ．Ｗｅｓｔｗｏｏｄら，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ，２００１；および米国特許第５，４４９，７５２号などの先行技術文献中に記載される。また、ポリペプチドおよびタンパク質は、本明細書中に記載される核酸を使用し、標準的な組換え方法を使用して、組換えにより産生されてもよい。たとえば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，第３版，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ ２００１；および、Ａｕｓｕｂｅｌら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ａｎｄ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９９４を参照。さらに、ＣＡＲ（その機能的部分および機能的バリアントを含む）のいくつかは、植物、細菌、昆虫、哺乳動物（たとえば、ラット、ヒトなど）などの供給源から単離および／または精製されてよい。単離および精製方法は当技術分野において周知されている。代替的には、本明細書中に記載されるＣＡＲ（その機能的部分および機能的バリアントを含む）は、企業により商業的に合成されたものであってもよい。この点に関し、ＣＡＲは、合成、組換え、単離、および／または精製されたものであってよい。
Ｂ．抗体および抗原結合断片
一実施形態は、本明細書中に開示される抗原の１つ以上に特異的に結合する、ＣＡＲ、ＣＡＲを発現するＴ細胞、抗体、またはその抗原結合ドメインもしくは一部分をさらに提供する。本明細書中において使用される場合、「ＣＡＲを発現するＴ細胞」または「ＣＡＲ Ｔ細胞」または「ＣＡＲ－Ｔ」は、ＣＡＲを発現するＴ細胞を意味し、たとえばＣＡＲの抗体由来標的ドメインによって決定される、抗原特異性を有する。
本明細書中において使用される場合、「抗原結合ドメイン」は、抗体およびその抗原結合断片を含んでよい。用語「抗体」は、本明細書中において、その最も広い意味で使用され、所望の抗原結合活性を呈するものであれば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（たとえば、二重特異性抗体）、およびその抗原結合断片を含む（がこれらに限定されない）多様な抗体構造を包含する。抗体の例は、たとえば、抗原に対する結合親和性を保持する当技術分野において周知の完全型免疫グロブリンならびにそのバリアントおよび断片を含むが、これらに限定されない。
「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体である。すなわち、この集団を構成する個々の抗体は、ごく微量で存在し得る天然の突然変異を有し得ることを除いて、同一である。モノクローナル抗体は、特異性が高く、単一の抗原エピトープに対するものである。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均質な抗体集団から当該抗体が得られるという特性を示すものであって、当該抗体が何らかの特定の方法によって作製される必要があると解釈されるべきではない。いくつかの例において、モノクローナル抗体は、Ｂリンパ球の単一クローンによって、または、単一の抗体（またはその抗原結合断片）についてその抗体の軽鎖および重鎖可変領域をコードする核酸がトランスフェクションされた細胞もしくはその子孫によって、産生された抗体である。いくつかの例において、モノクローナル抗体は、対象から単離される。モノクローナル抗体は、抗原結合または他の免疫グロブリン機能に実質的に影響しない保存的アミノ酸置換を有してよい。例示的なモノクローナル抗体作製方法は周知されており、たとえば、Ｈａｒｌｏｗ＆Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，第２版 Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０１３）を参照。
典型的には、免疫グロブリンは、ジスルフィド結合により互いに結合した重（Ｈ）鎖および軽（Ｌ）鎖を有する。免疫グロブリン遺伝子は、カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロン、およびミュー定常領域遺伝子、ならびに無数の免疫グロブリン可変ドメイン遺伝子を含む。軽鎖にはラムダ（λ）およびカッパ（κ）の２種類がある。主要な重鎖には５つのクラス（またはアイソタイプ）があり、これらが抗体分子の機能活性を決定する（ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＥ）。
重鎖および軽鎖はそれぞれ、定常領域（または定常ドメイン）および可変領域（または可変ドメイン）を含有する（たとえば、Ｋｉｎｄｔら Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第６版，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，９１ページ（２００７）を参照）。いくつかの実施形態において、重鎖および軽鎖可変領域が組み合わさって、抗原に特異的に結合する。追加的な実施形態において、重鎖可変領域のみが必要とされる。たとえば、重鎖のみからなる天然のラクダ類抗体は、軽鎖がなくても機能的かつ安定である（たとえば、Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎら，Ｎａｔｕｒｅ，３６３：４４６－４４８，１９９３；Ｓｈｅｒｉｆｆら，Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，３：７３３－７３６，１９９６を参照）。「ＶＨ」への言及、または「ＶＨ」は、抗原結合断片の可変領域を含む、抗体重鎖の可変領域、たとえばＦｖ、ＳｃＦｖ、ｄｓＦｖ、またはＦａｂなどを指す。「ＶＬ」への言及、または「ＶＬ」は、Ｆｖ、ＳｃＦｖ、ｄｓＦｖ、またはＦａｂのものを含む抗体軽鎖の可変ドメインを指す。
軽鎖および重鎖の可変領域は、「フレームワーク」領域と、これを中断する３つの超可変領域（「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」ともよばれる）とを含有する（たとえば、Ｋａｂａｔら，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，米国保健福祉省（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ），１９９１を参照）。異なる軽鎖または重鎖のフレームワーク領域の配列は、同種間で比較的保存されている。抗体のフレームワーク領域、すなわち、構成軽鎖および構成重鎖のフレームワーク領域が一緒になって、三次元空間においてＣＤＲを位置決めおよび整列させている。
ＣＤＲは、主に、抗原エピトープへの結合を担う。所与のＣＤＲのアミノ酸配列の境界は、Ｋａｂａｔら（“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，” 第５版 Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，アメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ），Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１；“Ｋａｂａｔ” ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｓｃｈｅｍｅ）、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら（ＪＭＢ ２７３，９２７－９４８，１９９７；“Ｃｈｏｔｈｉａ” ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｓｃｈｅｍｅ）、およびＬｅｆｒａｎｃら（“ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ａｎｄ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎｓ ａｎｄ Ｉｇ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ Ｖ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ，” Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７：５５－７７，２００３；“ＩＭＧＴ” ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｓｃｈｅｍｅ）により記載されるスキームを含む複数の周知のスキームのうち任意のものを使用して容易に判断できる。各鎖のＣＤＲは、典型的には、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３（Ｎ末端からＣ末端に向かって）と称され、さらに、典型的には、そのＣＤＲが位置する鎖によって特定される。したがって、ＶＨ ＣＤＲ３は、これを含む抗体の重鎖の可変ドメインからのＣＤＲ３であり、ＶＬ ＣＤＲ１は、これを含む抗体の軽鎖の可変ドメインからのＣＤＲ１である。軽鎖ＣＤＲは、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３と称される場合がある。重鎖ＣＤＲは、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３と称される場合がある。
「抗原結合断片」は、同族の抗原を特異的に認識する能力を保持する、全長抗体の一部分または全長タンパク質の一部分（たとえば、ＣＤ４受容体のＤ１ドメイン）、およびこのような部分の多様な組み合わせである。抗原結合断片の例は、タンパク質ドメイン、全長タンパク質、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；ナノボディ；直鎖状抗体（ｌｉｎｅａｒ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）；一本鎖抗体分子（たとえば、ＳｃＦｖ）；および、抗体断片から形成される多重特異性抗体、または１を超えるタンパク質ドメインもしくは断片から形成される多重特異性タンパク質を含むが、これらに限定されない。抗体断片は、抗体全体の改変によって作製された、または、組換えＤＮＡ方法論を使用して新たに合成された、抗原結合断片を含む（たとえば、Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ および Ｄｕｂｅｌ（Ｅｄ），Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｖｏｌｓ．１－２，第２版，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｐｒｅｓｓ，２０１０を参照）。多重特異性タンパク質およびその誘導体は、複数の元の断片、またはこれら断片を改変した断片、または組換えＤＮＡ技術により新規に合成された断片を使用してこれら断片を正確な配置にて互いに融合させることで作製された抗原結合断片を含む。
一本鎖抗体（ＳｃＦｖ）は、１つ以上の抗体のＶＨドメインとＶＬドメインとを好適なポリペプチドリンカーによって結合して遺伝子融合一本鎖分子としたものを含有する、遺伝子操作された分子である（たとえば、Ｂｉｒｄら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４２：４２３ ４２６，１９８８；Ｈｕｓｔｏｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８５：５８７９ ５８８３，１９８８；Ａｈｍａｄら，Ｃｌｉｎ．Ｄｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１２，ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１２／９８０２５０；Ｍａｒｂｒｙ，ＩＤｒｕｇｓ，１３：５４３－５４９，２０１０を参照）。ＳｃＦｖ内におけるＶＨドメインおよびＶＬドメインの分子内配向は、典型的には、ＳｃＦｖを決定づけるものではない。したがって、起こり得る編成（ＶＨドメイン－リンカードメイン－ＶＬドメイン；ＶＬドメイン－リンカードメイン－ＶＨドメイン）の両方を有するＳｃＦｖを使用してよい。
ｄｓＦｖにおいて、重鎖および軽鎖の可変鎖は、突然変異によりジスルフィド結合を導入して、両鎖の結合を安定化させたものである。また、ダイアボディも含まれ、これは２価の二重特異性抗体であって、ＶＨドメインとＶＬドメインとが１本のポリペプチド鎖上に発現しているが、２つのドメインを繋いで１本の鎖にするには短すぎるリンカーを使用しているため、２つのドメインを別の鎖の相補的ドメインと繋いでおり、２つの抗原結合部位が形成されている（たとえば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９０：６４４４ ６４４８，１９９３；Ｐｏｌｊａｋら，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２：１１２１ １１２３，１９９４を参照）。
抗体は、さらに、キメラ抗体（ヒト化マウス抗体など）およびヘテロ結合抗体（ｈｅｔｅｒｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）（二重特異性抗体など）などの遺伝子操作された形態も含む。Ｐｉｅｒｃｅ Ｃａｔａｌｏｇ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９９４－１９９５（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）；Ｋｕｂｙ，Ｊ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第３版，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９７も参照。
天然に存在しない抗体または抗原結合断片は、固相ペプチド合成を使用して構築できる、または、組換えによって作製できる、または、たとえば、Ｈｕｓｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５－１２８１（１９８９）（引用により本明細書に援用する）により記載される可変重鎖および可変軽鎖からなるコンビナトリアルライブラリのスクリーニングによって得ることができる。これらの方法、ならびに、たとえばキメラ、ヒト化、ＣＤＲグラフト、一本鎖、および二機能性抗体、または多機能性結合ドメインを作製するための、他の方法は、当業者に周知されている（Ｗｉｎｔｅｒ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ １４：２４３－２４６（１９９３）；Ｗａｒｄら，Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６（１９８９）；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，上述，１９８８；Ｈｉｌｙａｒｄら，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ １９９２）；Ｂｏｒｒａｂｅｃｋ，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，第２版（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ １９９５）；これらの各々を引用により本明細書に援用する）。
参照抗体としての「同じエピトープに結合する抗体」は、拮抗アッセイにおいて参照抗体とその抗原との結合を５０％以上妨げる抗体を指し、逆に、参照抗体は、拮抗アッセイにおいてこの抗体とその抗原との結合を５０％以上妨げる。抗体拮抗アッセイは周知されており、例示的な拮抗アッセイが本明細書中において提供される。
「ヒト化」抗体または抗原結合断片は、ヒトフレームワーク領域と、非ヒト（マウス、ラット、または合成など）抗体または抗原結合断片からの１つ以上のＣＤＲとを含む。このＣＤＲを与える非ヒト抗体または抗原結合断片は「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを与えるヒト抗体または抗原結合断片は「アクセプター」と呼ばれる。一実施形態において、すべてのＣＤＲが、ヒト化免疫グロブリンにおけるドナー免疫グロブリンからのものである。定常領域は存在しなくてもよいが、存在する場合には、ヒト免疫グロブリン定常領域と実質的に同一であってよく、たとえば少なくとも約８５～９０％（約９５％以上など）同一であってよい。よって、ヒト化抗体または抗原結合断片のすべての部分（恐らくはＣＤＲを除く）が、天然ヒト抗体配列の対応部分と実質的に同一である。
「キメラ抗体」は、２つの異なる抗体（典型的には種が異なる）に由来する配列を含む抗体である。いくつかの例において、キメラ抗体は、１つのヒト抗体からの１つ以上のＣＤＲおよび／またはフレームワーク領域と、別のヒト抗体からのＣＤＲおよび／またはフレームワーク領域とを含む。
「完全ヒト抗体」、または「ヒト抗体」、またはタンパク質断片からなるそのヒト化誘導体は、ヒトゲノムからの（または、これに由来する）配列を含み、別の種からの配列を含まない抗体またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、ヒト抗体は、ヒトゲノムからの（または、これに由来する）ＣＤＲ、フレームワーク領域、および（存在する場合には）Ｆｃ領域を含む。ヒト抗体は、たとえばファージディスプレイまたは遺伝子組換え動物の使用により、ヒトゲノム由来配列に基づく抗体作製技術を使用することによって、同定および単離できる（たとえば、Ｂａｒｂａｓら Ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕｅｌ．第１版 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２００４．Ｐｒｉｎｔ．；Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２３：１１１７－１１２５，２００５；Ｌｏｎｅｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０：４５０－４５９，２００８を参照）。
抗体は、１つ以上の結合部位を有してよい。結合部位が１を超える場合には、これらの結合部位は、互いに同じであってよい、または異なってもよい。たとえば、天然の免疫グロブリンは２つの同じ結合部位を有し、一本鎖抗体またはＦａｂ断片は１つの結合部位を有し、二重特異性または二機能性抗体は２つの異なる結合部位を有し、三重特異性または三機能性抗体は３つの異なる結合部位を有する。
ＣＡＲの任意の機能的部分に結合できる抗体能力を試験する方法は当技術分野において周知であり、たとえば、放射免疫測定（ＲＩＡ）、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、免疫沈降、および競合阻害アッセイなどの、任意の抗体抗原結合アッセイを含む（たとえば、下記のＪａｎｅｗａｙら、米国特許出願公開第２００２／０１９７２６６ Ａｌ号、および米国特許第７，３３８，９２９号を参照）。
また、ＣＡＲ、ＣＡＲを発現するＴ細胞、抗体、またはその抗原結合部分は、たとえば、放射性同位体、フルオロフォア（たとえば、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、フィコエリトリン（ＰＥ））、酵素（たとえば、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ）、および元素粒子（たとえば、金粒子）などの、検出可能な標識を含むように改変されていてよい。
Ｃ．結合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）
本明細書中に開示される抗原の１つ以上に対して特異的な、ＣＡＲ、ＣＡＲを発現するＴ細胞、またはモノクローナル抗体、またはその抗原結合断片は、当業者に周知の多くの手段のうち任意の手段を使用して、エフェクター分子または検出可能なマーカーなどの剤に結合されていてよい。共有結合による手段および非共有結合による手段のいずれを使用してもよい。結合体は、本明細書中に開示される抗原の１つ以上に対して特異的に結合する抗体または抗原結合断片と、エフェクター分子または検出可能なマーカーとが共有結合している分子を含むが、これらに限定されない。当技術分野における当業者には、抗ウイルス剤、抗微生物剤、化学療法剤、抗血管新生剤、毒素、１２５Ｉ、３２Ｐ、１４Ｃ、３Ｈ、および３５Ｓなどの放射性剤、ならびに、他の標識、標的部位、およびリガンドなどを含む（がこれらに限定されない）多様なエフェクター分子および検出可能なマーカーを使用できるということが理解される。
具体的なエフェクター分子または検出可能なマーカーの選択は、具体的な標的分子または細胞、および所望される生物学的作用に依存する。したがって、たとえば、エフェクター分子は、特定の標的細胞（ウイルス感染細胞など）の死を引き起こすために使用される細胞毒であってもよい。
エフェクター分子または検出可能なマーカーを抗体または抗原結合断片に付着させる手順は、エフェクターの化学構造によって異なる。ポリペプチドは、典型的には、カルボン酸（ＣＯＯＨ）、遊離アミン（－ＮＨ２）、またはスルフヒドリル（－ＳＨ）基などの多様な官能基を含有しており、これらを抗体上の好適な官能基との反応に利用でき、その結果として、エフェクター分子または検出可能なマーカーの結合が得られる。代替的には、抗体または抗原結合断片は、さらなる反応性官能基を露出または付着させるための誘導体である。誘導体化は、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）から入手できるものなどの複数の周知のリンカー分子のうち任意のものの付着に関連してよい。リンカーは、抗体または抗原結合断片をエフェクター分子または検出可能なマーカーと結合させるために使用される任意の分子であってよい。リンカーは、抗体または抗原結合断片とエフェクター分子または検出可能なマーカーとの両方に共有結合を形成できる。好適なリンカーは当業者に周知されており、直鎖もしくは分枝鎖炭素リンカー、複素環式炭素リンカー、またはペプチドリンカーを含むが、これらに限定されない。抗体または抗原結合断片およびエフェクター分子または検出可能なマーカーがポリペプチドである場合、リンカーは、その側鎖を介して構成アミノ酸に（たとえば、ジスルフィド結合を介してシステインに）、または末端アミノ酸のアルファ炭素のアミノ基およびカルボキシ基に結合していてよい。
いくつかの実施形態において、リンカーはスペーサ要素を含んでよく、スペーサ要素が存在する場合、スペーサ要素によってリンカーが大きくなり、エフェクター分子または検出可能なマーカーと抗体または抗原結合断片との間の距離が増大する。スペーサの具体例は当業者に周知されており、米国特許第号７，９６４，５６６号、第７，４９８，２９８号、第６，８８４，８６９号、第６，３２３，３１５号、第６，２３９，１０４号、第６，０３４，０６５号、第５，７８０，５８８号、第５，６６５，８６０号、第５，６６３，１４９号、第５，６３５，４８３号、第５，５９９，９０２号、第５，５５４，７２５号、第５，５３０，０９７号、第５，５２１，２８４号、第５，５０４，１９１号、第５，４１０，０２４号、第５，１３８，０３６号、第５，０７６，９７３号、第４，９８６，９８８号、第４，９７８，７４４号、第４，８７９，２７８号、第４，８１６，４４４号、および第４，４８６，４１４号、ならびに米国特許公開第２０１１０２１２０８８号および第２０１１００７０２４８号中に列記されるものを含む（これらの各々の全体を引用により本明細書に援用する）。
いくつかの実施形態において、リンカーは、細胞内という条件下において開裂可能であり、リンカーの開裂によって、細胞内環境において、抗体または抗原結合断片からエフェクター分子または検出可能なマーカーが解放される。さらに別の実施形態において、リンカーは開裂可能ではなく、エフェクター分子または検出可能なマーカーは、たとえば抗体の分解によって、解放される。いくつかの実施形態において、リンカーは、細胞内環境内（たとえば、リソソームまたはエンドソームまたはカベオラ（ｃａｖｅｏｌｅａ）内）に存在する開裂剤によって開裂可能である。リンカーは、たとえば、細胞内のペプチダーゼ、またはリソソームプロテアーゼもしくはエンドソームプロテアーゼを含むがこれらに限定されないプロテアーゼ酵素によって開裂したペプチドリンカーであってよい。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーは、少なくともアミノ酸２個の長さ、または少なくともアミノ酸３個の長さである。しかしながら、リンカーは、アミノ酸４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、または１５個の長さ、たとえばアミノ酸１～２個、１～３個、２～５個、３～１０個、３～１５個、１～５個、１～１０個、１～１５個の長さであってよい。プロテアーゼは、カテプシンＢおよびＤ、ならびにプラスミンを含んでよく、これらはすべて、ジペプチド薬物誘導体を加水分解して、標的細胞中において活性薬物を放出することが知られている（たとえば、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ，１９９９，Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８３：６７－１２３を参照）。たとえば、チオール依存性プロテアーゼ カテプシン－Ｂによって開裂可能なペプチドリンカーを使用できる（たとえば、フェニルアラニン－ロイシンまたはグリシン－フェニルアラニン－ロイシン－グリシンリンカー）。このようなリンカーの他の例が、たとえば米国特許第６，２１４，３４５号中に記載され、これを引用により本明細書に援用する。具体的な一実施形態において、細胞内プロテアーゼによって開裂可能なペプチドリンカーは、バリン－シトルリン（Ｃｉｔｒｕｌｉｎｅ）リンカーまたはフェニルアラニン－リシンリンカーである（たとえば、米国特許第６，２１４，３４５号を参照。この文献はドキソルビシンとバリン－シトルリン（Ｃｉｔｒｕｌｉｎｅ）リンカーとの合成を記載している）。
別の実施形態において、開裂可能なリンカーは、ｐＨ感受性である、すなわち、特定のｐＨ値において加水分解に感受性を有する。典型的には、こうしたｐＨ感受性リンカーは、酸性条件下において加水分解する。たとえば、リソソーム内で加水分解し得る酸不安定リンカー（たとえば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、ｃｉｓ－アコニットアミド（ｃｉｓ－ａｃｏｎｉｔｉｃ ａｍｉｄｅ）、オルトエステル、アセタール、またはケタールなど）を使用できる。（たとえば、米国特許第５，１２２，３６８号、第５，８２４，８０５号、第５，６２２，９２９号；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ，１９９９，Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８３：６７－１２３；Ｎｅｖｉｌｌｅら，１９８９，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：１４６５３－１４６６１を参照）。こうしたリンカーは、中性ｐＨ条件下（血液中など）においては比較的安定であるが、リソソームのおよそのｐＨであるｐＨ５．５または５．０未満では不安定である。特定の実施形態において、加水分解性リンカーは、チオエーテルリンカーである（たとえば、アシルヒドラゾン結合を介して当該治療剤に結合したチオエーテルなど（たとえば、米国特許第５，６２２，９２９号などを参照））。
別の実施形態において、リンカーは、還元条件下において開裂可能である（たとえば、ジスルフィドリンカー）。多様なジスルフィドリンカーが当技術分野において周知されており、たとえば、ＳＡＴＡ（Ｎ－スクシンイミジル－Ｓ－アセチルチオアセテート）、ＳＰＤＰ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート）、ＳＰＤＢ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）ブチレート）、およびＳＭＰＴ（Ｎ－スクシンイミジル－オキシカルボニル－アルファ－メチル－アルファ－（２－ピリジル－ジチオ）トルエン）－、ＳＰＤＢおよびＳＭＰＴを使用して形成できるものを含む。（たとえば、Ｔｈｏｒｐｅら，１９８７，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４７：５９２４－５９３１；Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋら，Ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｉｎ Ｒａｄｉｏｉｍａｇｅｒｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（Ｃ．Ｗ．Ｖｏｇｅｌ編，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕ．Ｐｒｅｓｓ，１９８７）；Ｐｈｉｌｌｉｐｓら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６８：９２８０９２９０，２００８を参照）。また、米国特許第４，８８０，９３５号も参照される。
さらに別の具体的な実施形態において、リンカーは、マロネートリンカー（Ｊｏｈｎｓｏｎら，１９９５，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：１３８７－９３）、マレイミドベンゾイルリンカー（Ｌａｕら，１９９５，Ｂｉｏｏｒｇ－Ｍｅｄ－Ｃｈｅｍ．３（１０）：１２９９－１３０４）、または３’－Ｎ－アミド類似体（Ｌａｕら，１９９５，Ｂｉｏｏｒｇ－Ｍｅｄ－Ｃｈｅｍ．３（１０）：１３０５－１２）である。
さらに別の実施形態において、リンカーは開裂可能ではなく、エフェクター分子または検出可能なマーカーは抗体の分解によって解放される（米国公報第２００５／０２３８６４９号を参照、この全体を引用により本明細書に援用する）。
いくつかの実施形態において、リンカーは、細胞外環境において、開裂に対して抵抗性を有する。たとえば、結合体が細胞外環境内（たとえば、血漿中）に存在する際には、結合体の試料中において、リンカーの約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約３％以下、または約１％以下が開裂している。細胞外環境内においてリンカーが開裂に対して抵抗性を有するか否かは、たとえば、目的とするリンカーを含有する結合体を血漿と共に、あらかじめ定められた時間（たとえば、２、４、８、１６、または２４時間）かけてインキュベートし、次いで、血漿中に遊離しているエフェクター分子または検出可能なマーカーの量を定量することによって、判断できる。結合体中において使用できる多様な例示的なリンカーが、ＷＯ２００４－０１０９５７号、米国公報第２００６／００７４００８号、米国公報第２００５０２３８６４９号、および米国公報第２００６／００２４３１７号中に記載され、これらの各々の全体を引用により本明細書に援用する。
いくつかの実施形態において、ＣＡＲ、ＣＡＲを発現するＴ細胞、抗体、またはその抗原結合部分と、カリケアマイシン、メイタンシノイド、ドラスタチン、アウリスタチン、トリコテセン、およびＣＣ１０６５などの１つ以上の小分子毒素、ならびにこれらの毒素の誘導体で毒素活性を有するものとの結合体が提供される。
メイタンシノイド毒素部位としての使用に好適なメイタンシン化合物が当技術分野において周知されており、周知の方法にしたがって天然の供給源から単離でき、遺伝子操作技術を使用して作製できる（Ｙｕら，ＰＮＡＳ ２００２，９９：７９６８－７９７３を参照）、または、メイタンシノールおよびメイタンシノール類似体を周知の方法にしたがって合成により調製できる。メイタンシノイドは、チューブリン重合の阻害によって作用する有糸分裂阻害剤（ｍｉｔｏｔｏｔｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）である。メイタンシンは、東アフリカ産の灌木であるＭａｙｔｅｎｕｓ ｓｅｒｒａｔａから最初に単離された（米国特許第３，８９６，１１１号）。続いて、さらに、特定の微生物が、メイタンシノールおよびＣ－３メイタンシノールエステルなどのメイタンシノイドを産生することが発見された（米国特許第４，１５１，０４２号）。合成メイタンシノールならびにその誘導体および類似体が、たとえば、米国特許第４，１３７，２３０号、第４，２４８，８７０号、第４，２５６，７４６号、第４，２６０，６０８号、第４，２６５，８１４号、第４，２９４，７５７号、第４，３０７，０１６号、第４，３０８，２６８号、第４，３０８，２６９号、第４，３０９，４２８号、第４，３１３，９４６号、第４，３１５，９２９号、第４，３１７，８２１号、第４，３２２，３４８号、第４，３３１，５９８号、第４，３６１，６５０号、第４，３６４，８６６号、第４，４２４，２１９号、第４，４５０，２５４号、第４，３６２，６６３号、および第４，３７１，５３３中に開示され、これらの各々を引用により本明細書に援用する。メイタンシノイドを含有する結合体、その作製方法、およびその治療的使用が、たとえば、米国特許第５，２０８，０２０号、第５，４１６，０６４号、第６，４４１，１６３号、および欧州特許第ＥＰ０４２５２３５ Ｂ１号中に開示され、その開示内容を引用により本明細書に明白に援用する。
さらなる毒素を、ＣＡＲ、ＣＡＲを発現するＴ細胞、抗体、またはその抗原結合部分と共に使用できる。毒素の例は、シュードモナス外毒素（ＰＥ）、リシン（ｒｉｃｉｎ）、アブリン、ジフテリア毒素およびそのサブユニット、リボトキシン（ｒｉｂｏｔｏｘｉｎ）、リボヌクレアーゼ、サポリン、およびカリケアマイシン、ならびにボツリヌストキシンＡ～Ｆを含む。こうした毒素は当技術分野において周知されており、その多くを商業的供給元（たとえば、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から容易に入手できる。意図される毒素は、こうした毒素のバリアントをも含む（たとえば、米国特許第５，０７９，１６３号および第４，６８９，４０１号を参照）。
サポリンは、Ｓａｐｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓに由来する毒素であり、リボソーム複合体の６０Ｓ部分の不活性化によってタンパク質合成を妨げる（Ｓｔｉｒｐｅら，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：４０５－４１２，１９９２）。しかしながら、この毒素は、細胞内に特異的に侵入するための機構を有さず、そのため、細胞内に効率よく入るには、内在している細胞表面タンパク質を認識する抗体または抗原結合断片に結合する必要がある。
ジフテリア毒素は、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅから単離される。典型的には、免疫毒素中において使用するためのジフテリア毒素は、突然変異により、非特異的毒性が低減または除去されている。ＣＲＭ１０７として知られる突然変異体は、十分な酵素活性を有するが非特異的毒性が著しく低減されたものであり、１９７０年代から周知され（Ｌａｉｒｄ ａｎｄ Ｇｒｏｍａｎ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９：２２０，１９７６）、ヒト臨床試験において使用されている。米国特許第５，７９２，４５８号および米国特許第５，２０８，０２１号を参照。
リシンは、Ｒｉｃｉｎｕｓ ｃｏｍｍｕｎｉｓ（トウゴマ（Ｃａｓｔｏｒ ｂｅａｎ））から得られるレクチンＲＣＡ６０である。リシンの例は、米国特許第５，０７９，１６３号および米国特許第４，６８９，４０１号を参照。Ｒｉｃｉｎｕｓ ｃｏｍｍｕｎｉｓ凝集素（ＲＣＡ）には２つの形態があり、これらの分子量がそれぞれ約６５ｋＤおよび約１２０ｋＤであることからＲＣＡ６０およびＲＣＡ１２０と称される（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ＆Ｂｌａｕｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ２６６：５４３，１９７２）。Ａ鎖はタンパク質合成の不活性化と細胞の死滅とを担う。Ｂ鎖は、細胞表面ガラクトース残基にリシンを結合させて、サイトゾル中へのＡ鎖の輸送を促進する（Ｏｌｓｎｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ ２４９：６２７－６３１，１９７４および米国特許第３，０６０，１６５号）。
リボヌクレアーゼもまた、標的分子に結合させることによって免疫毒素として使用されている（Ｓｕｚｕｋｉら，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１７：２６５－７０，１９９９を参照）。α－サルシン（ｓａｒｃｉｎ）およびレストリクトシン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｏｃｉｎ）などの例示的なリボトキシンが、たとえば、Ｒａｔｈｏｒｅら，Ｇｅｎｅ １９０：３１－５，１９９７、およびＧｏｙａｌ ａｎｄ Ｂａｔｒａ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３４５ Ｐｔ ２：２４７－５４，２０００中に記載されている。カリケアマイシンは、Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ ｅｃｈｉｎｏｓｐｏｒａから最初に単離されたものであり、ＤＮＡ二本鎖の切断を引き起こしてアポトーシスを導くエンジイン抗腫瘍抗生物質ファミリーのメンバーである（たとえば、Ｌｅｅら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．４２：１０７０－８７，１９８９を参照）。この薬物は、臨床試験において、免疫毒素の毒性部位である（たとえば、Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅら，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．１１：７３５－４１，２０００を参照）。
アブリンは、Ａｂｒｕｓ ｐｒｅｃａｔｏｒｉｕｓから得られる毒性レクチンを含む。その毒性成分であるアブリンａ、ｂ、ｃ、およびｄは、分子量が約６３～６７ｋＤであり、２つのポリペプチド鎖ＡおよびＢがジスルフィド結合したものから構成される。Ａ鎖はタンパク質合成を阻害し、Ｂ鎖（アブリン－ｂ）はＤ－ガラクトース残基に結合する（Ｆｕｎａｔｓｕら，Ａｇｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．５２：１０９５，１９８８；および、Ｏｌｓｎｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．５０：３３０－３３５，１９７８を参照）。
本明細書中に開示される抗原の１つ以上に対して特異的な、ＣＡＲ、ＣＡＲを発現するＴ細胞、モノクローナル抗体、その抗原結合断片は、検出可能なマーカー、たとえば、ＥＬＩＳＡ、分光光度法、フローサイトメトリー、顕微鏡法、または画像診断技術（コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、コンピュータ体軸断層撮影（ＣＡＴ）スキャン、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、核磁気共鳴画像法（ＮＭＲＩ）、磁気共鳴断層撮影（ＭＴＲ）、超音波診断、光ファイバー検査、および腹腔鏡下検査など）によって検出できる検出可能なマーカーとも結合していてよい。検出可能なマーカーの具体例は、フルオロフォア、化学発光剤、酵素による結合、放射性アイソタイプ、および重金属または化合物（たとえば、ＭＲＩによる検出を目的とした超常磁性酸化鉄ナノ結晶）を含むが、これらに限定されない。たとえば、有用である検出可能なマーカーは、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５－ジメチルアミン－１－ナフタレンスルホニルクロリド（５－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ－１－ｎａｐｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フィコエリトリン、およびランタニド発光体などを含む蛍光性化合物を含む。ルシフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）などの生物発光マーカーも有用である。ＣＡＲ、ＣＡＲを発現するＴ細胞、抗体、またはその抗原結合部分はまた、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、およびグルコースオキシダーゼなどの、検出にとって有用な酵素と結合していてもよい。ＣＡＲ、ＣＡＲを発現するＴ細胞、抗体、またはその抗原結合部分が、検出可能な酵素と結合している場合、当該酵素に使用されると識別可能な反応生成物を生成するようなさらなる試薬を添加することによって検出できる。たとえば、剤である西洋ワサビペルオキシダーゼが存在する場合、過酸化水素およびジアミノベンジジンの添加によって着色反応生成物が得られ、これを目視によって検出できる。ＣＡＲ、ＣＡＲを発現するＴ細胞、抗体、またはその抗原結合部分はまた、ビオチンと結合していてもよく、アビジンまたはストレプトアビジンの結合を間接的に測定することによって検出されてもよい。注目すべきことに、アビジン自体が酵素または蛍光標識と結合していてもよい。
ＣＡＲ、ＣＡＲを発現するＴ細胞、抗体、またはその抗原結合部分は、ガドリニウムなどの常磁性剤と結合していてもよい。超常磁性酸化鉄などの常磁性剤も、標識として有用である。抗体はまた、ランタニド（ユーロピウムおよびジスプロシウムなど）およびマンガンと結合していてもよい。抗体または抗原結合断片はまた、第２のレポーター（ロイシンジッパーの配列対、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグなど）によって認識されるあらかじめ定められたポリペプチドエピトープで標識されていてもよい。
ＣＡＲ、ＣＡＲを発現するＴ細胞、抗体、またはその抗原結合部分はまた、放射性標識アミノ酸と結合していてもよい。放射性標識は、診断目的および治療目的の両方に使用してよい。たとえば、放射性標識は、本明細書中に開示される抗原の１つ以上および抗原発現細胞をＸ線、発光スペクトル、または他の診断技術によって検出するために使用してよい。さらに、放射性標識は、治療において、対象における腫瘍を処置するための、たとえば神経芽細胞腫を処置するための、毒素として使用してよい。ポリペプチドのための標識の例は、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉなどの放射性同位体または放射性ヌクレオチドを含むが、これらに限定されない。
このような検出可能なマーカーの検出手段は、当業者に周知されている。したがって、たとえば、放射性標識は、写真フィルムまたはシンチレーションカウンタを使用して検出されてよく、蛍光性マーカーは、光検出器を使用して放射光を検出することによって検出されてよい。酵素標識は、典型的には、酵素に基質を与えて、基質に対する酵素の作用により生成した反応生成物を検出することによって検出され、比色標識は、単純に、着色した標識を可視化することによって検出される。
Ｄ．ヌクレオチド、発現、ベクター、および宿主細胞
本発明の一実施形態によって、本明細書中に記載されるＣＡＲ、抗体、またはその抗原結合部分（その機能的部分および機能的バリアントを含む）のうち任意のものをコードするヌクレオチド配列を含む核酸がさらに提供される。本発明に係る核酸は、本明細書中に記載されるリーダー配列、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および／または細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメインのうち任意のものをコードするヌクレオチド配列を含んでよい。
いくつかの実施形態において、ヌクレオチド配列は、コドンが改変されたものであってよい。いかなる理論にも拘束されないが、ヌクレオチド配列のコドン最適化によってｍＲＮＡ転写物の翻訳効率が増大すると考えられる。ヌクレオチド配列のコドン最適化は、天然コドンを、同じアミノ酸をコードするが細胞内での利用がより容易なｔＲＮＡによって翻訳され得る別のコドンに置換することを伴ってよく、したがって、翻訳効率が増大し得る。ヌクレオチド配列の最適化はまた、翻訳を妨害し得る二次ｍＲＮＡ構造を低減し得るものであってよく、したがって、翻訳効率が増大し得る。
本発明の一実施形態において、核酸は、本発明のＣＡＲの抗原結合ドメインをコードするコドン改変ヌクレオチド配列を含んでよい。本発明の別の一実施形態において、核酸は、本明細書中に記載されるＣＡＲ（その機能的部分および機能的バリアントを含む）のうち任意のものをコードするコドン改変ヌクレオチド配列を含んでよい。
本明細書中において使用される「核酸」は、「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」、および「核酸分子」を含むものであり、一般的には、一本鎖または二本鎖であってよく、合成または天然の供給源から（たとえば、単離および／または精製により）得られてよく、天然、非天然、または変化したヌクレオチドを含有してよく、天然、非天然、または変化したヌクレオチド間結合（無改変オリゴヌクレオチドのヌクレオチド間にみられるホスホジエステルに代えて、ホスホロアミデート結合またはホスホロチオエート結合など）を含有してよい、ＤＮＡまたはＲＮＡのポリマーを意味する。いくつかの実施形態において、核酸は、挿入、欠失、反転、および／または置換を全く含まない。しかしながら、本明細書中において記載されるとおり、いくつかの例においては、核酸が１つ以上の挿入、欠失、反転、および／または置換を含むことが好適であってよい。
組換え核酸は、天然には存在しない配列を有するもの、または、配列中では離れた２つの領域を人工的に組み合わせた配列を有するものであってよい。この人工的な組み合わせは、化学合成によって、または、より一般的には、離れた核酸領域を、たとえば、上述されるＳａｍｂｒｏｏｋらの文献中に記載されるものなどの、遺伝子操作技術により、人工的に操作して、実現されることが多い。核酸は、当技術分野において周知される手順を使用した化学合成および／または酵素による結合反応に基づいて構築されてもよい。たとえば、上述されるＳａｍｂｒｏｏｋらの文献および上述されるＡｕｓｕｂｅｌらの文献を参照。たとえば、核酸は、天然のヌクレオチドを使用して、または、当該分子の生物学的安定性を増大させるように、もしくはハイブリダイゼーションにより形成される二本鎖の物理的安定性を増大させるように設計された、多様な様式で改変されたヌクレオチド（たとえば、ホスホロチオエート誘導体およびアクリジン置換ヌクレオチド）を使用して、化学的に合成されてもよい。核酸生成に使用できる改変ヌクレオチドの例は、５－フルオロウラシル、５－ブロモウラシル、５－クロロウラシル、５－ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、４－アセチルシトシン、５－（カルボキシヒドロキシメチル）ウラシル、５－カルボキシメチルアミノメチル－２－チオウリジン、５－カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、ベータ－Ｄ－ガラクトシルキューオシン（ｂｅｔａ－Ｄ－ｇａｌａｃｔｏｓｙｌｑｕｅｏｓｉｎｅ）、イノシン、Ｎ６－イソペンテニルアデニン、１－メチルグアニン、１－メチルイノシン、２，２－ジメチルグアニン、２－メチルアデニン、２－メチルグアニン、３－メチルシトシン、５－メチルシトシン、Ｎ６－置換アデニン、７－メチルグアニン、５－メチルアミノメチルウラシル、５－メトキシアミノメチル－２－チオウラシル、ベータ－Ｄ－マンノシルキューオシン（ｂｅｔａ－Ｄ－ｍａｎｎｏｓｙｌｑｕｅｏｓｉｎｅ）、５’－メトキシカルボキシメチルウラシル、５－メトキシウラシル、２－メチルチオ－Ｎ６－イソペンテニルアデニン、ウラシル－５－オキシ酢酸（ｖ）、ワイブトキソシン（ｗｙｂｕｔｏｘｏｓｉｎｅ）、シュードウラシル（ｐｓｅｕｄｏｕｒａｃｉｌ）、キューオシン（ｑｕｅｏｓｉｎｅ）、２－チオシトシン、５－メチル－２－チオウラシル、２－チオウラシル、４－チオウラシル、５－メチルウラシル、ウラシル－５－オキシ酢酸メチルエステル、３－（３－アミノ－３－Ｎ－２－カルボキシプロピル）ウラシル、および２，６－ジアミノプリンを含むが、これらに限定されない。代替的には、本発明に係る核酸の１つ以上を、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ、ＩＡ、米国）などの企業から購入してもよい。
核酸は、上述されるＣＡＲのうち任意のものまたはその機能的部分もしくは機能的バリアントをコードする任意の単離または精製されたヌクレオチド配列を含んでよい。代替的には、ヌクレオチド配列は、上述される配列のうち任意のものに縮重（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｅ）されたヌクレオチド配列または縮重（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｅ）配列の組み合わせを含んでよい。
一実施形態は、本明細書中に記載される核酸のうち任意のもののヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列、または本明細書中に記載される核酸のうち任意のもののヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下においてハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む、単離または精製された核酸をさらに提供する。
ストリンジェントな条件下においてハイブリダイズするヌクレオチド配列は、高度にストリンジェントな条件下においてハイブリダイズしてよい。「高度にストリンジェントな条件」とは、ヌクレオチド配列が標的配列（本明細書中に記載される核酸のうち任意のもののヌクレオチド配列）に特異的にハイブリダイズし、その量が、非特異的なハイブリダイゼーションよりも検出可能な程度に多いことを意味する。高度にストリンジェントな条件は、厳密に相補的な配列を有するポリヌクレオチドまたはミスマッチが２～３個散在するのみであるものを、当該ヌクレオチド配列に一致する小領域（たとえば、３～１０塩基）を偶然にも２～３個有する無作為の配列から区別できるような条件を含む。こうした小さな相補性領域は、塩基１４～１７個またはそれ以上の長さの全長相補性領域よりも容易に融解され、高度にストリンジェントなハイブリダイゼーションによってこれらを容易に区別できる。比較的高度にストリンジェントな条件は、たとえば、約０．０２～０．１Ｍ ＮａＣｌまたはこれと同等で温度約５０～７０℃などのような低塩および／または高温条件を含み得る。このように高度にストリンジェントな条件は、ヌクレオチド配列と鋳型または標的鎖との間のミスマッチを、万一許容するとしても、その程度は非常に低く、本発明のＣＡＲのうち任意のものの発現を検出するために特に好適である。一般的に、ホルムアミドの添加量を増加することによって条件をさらにストリンジェントにすることができると理解される。
また、本明細書中に記載される核酸のうち任意のものとの同一性が少なくとも約７０％またはそれ以上、たとえば、約８０％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％であるヌクレオチド配列を含む核酸も提供される。
一実施形態において、核酸は、組換え発現ベクター中に組み込まれてよい。この点において、一実施形態は、上述される核酸のうち任意のものを含む組換え発現ベクターを提供する。本明細書中に記載される目的において、用語「組換え発現ベクター」は、遺伝子改変オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドコンストラクトを意味し、このコンストラクトがｍＲＮＡ、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、かつ、当該ベクターと宿主細胞とを、宿主細胞中において当該ｍＲＮＡ、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドが発現するのに十分な条件下において接触させた場合に、宿主細胞が当該ｍＲＮＡ、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドを発現できるものである。こうしたベクターは、総じて、天然には存在しない。
しかしながら、こうしたベクターの一部は天然に存在し得る。この組換え発現ベクターは、ＤＮＡおよびＲＮＡを含むがこれらに限定されない、任意の種類のヌクレオチドを含んでよく、これらは、一本鎖または二本鎖であってよく、合成または一部は天然の供給源から得られてよく、天然、非天然、または変化したヌクレオチドを含有してよい。組換え発現ベクターは、天然または非天然のヌクレオチド間結合、または両方の型の結合を含んでよい。好ましくは、非天然または変化したヌクレオチドまたはヌクレオチド間結合は、当該ベクターの転写または複製を妨げない。
一実施形態において、組換え発現ベクターは、任意の好適な組換え発現ベクターであってよく、任意の好適な宿主細胞を形質転換またはトランスフェクションするために使用できる。好適なベクターは、繁殖および増殖を目的として、または発現を目的として、またはその両方の目的で設計されたもの（プラスミドおよびウイルスなど）を含む。ベクターは、ｐＵＣ系（Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｌｅｎ Ｂｕｒｎｉｅ、ＭＤ）、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ系（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、ＬａＪｏｌｌａ、ＣＡ）、ｐＥＴ系（Ｎｏｖａｇｅｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）、ｐＧＥＸ系（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン）、およびｐＥＸ系（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）からなる群より選択されてよい。
λυΤΙΟ、λυΤΙ １、λＺａｐＩＩ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）、ＥＭＢＬ４、およびλΝΜΙ １４９などのバクテリオファージベクターも使用できる。植物発現ベクターの例は、ｐＢＩＯｌ、ｐＢＩ１０１．２、ｐＢＨＯｌ．３、ｐＢＩ１２１、およびｐＢＩＮ１９（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を含む。動物発現ベクターの例は、ｐＥＵＫ－Ｃｌ、ｐＭＡＭ、およびｐＭＡＭｎｅｏ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を含む。組換え発現ベクターは、ウイルスベクター、たとえば、レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターであってよい。レンチウイルスベクターは、特に、Ｍｉｌｏｎｅら，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．１７（８）：１４５３－１４６４（２００９）中において提供されるような自己不活型レンチウイルスベクターを含む、レンチウイルスゲノムの少なくとも一部分に由来するベクターである。診療所において使用され得るレンチウイルスベクターの他の例は、たとえば、Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＭｅｄｉｃａ ｐｌｃからのＬＥＮＴＩＶＥＣＴＯＲ（登録商標）遺伝子導入技術、ＬｅｎｔｉｇｅｎなどからのＬＥＮＴＩＭＡＸ（商標）ベクター系を含むが、これらに限定されない。臨床用の型ではないレンチウイルスベクターも入手可能であり、当業者に周知され得る。
複数のトランスフェクション技術が当技術分野において一般的に周知されている（たとえば、Ｇｒａｈａｍら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，５２：４５６－４６７（１９７３）；Ｓａｍｂｒｏｏｋら，上述；Ｄａｖｉｓら，Ｂａｓｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８６）；および、Ｃｈｕら，Ｇｅｎｅ，１３：９７（１９８１）を参照）。
トランスフェクション方法は、リン酸カルシウム共沈（たとえば、上述されるＧｒａｈａｍらを参照）、培養細胞中への直接マイクロインジェクション（たとえば、Ｃａｐｅｃｃｈｉ，Ｃｅｌｌ，２２：４７９－４８８（１９８０）を参照）、エレクトロポレーション（たとえば、Ｓｈｉｇｅｋａｗａら，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，６：７４２－７５１（１９８８）を参照）、リポソーム介在性遺伝子導入（たとえば、Ｍａｎｎｉｎｏら，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，６：６８２－６９０（１９８８）を参照）、脂質介在性形質導入（たとえば、Ｆｅｉｇｎｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４：７４１３－７４１７（１９８７）を参照）、および高速微粒子銃を使用した核酸導入（たとえば、Ｋｌｅｉｎら，Ｎａｔｕｒｅ，３２７：７０－７３（１９８７）を参照）を含む。
一実施形態において、組換え発現ベクターは、たとえば上述されるＳａｍｂｒｏｏｋら、および上述されるＡｕｓｕｂｅｌら中に記載される、標準的な組換えＤＮＡ技術を使用して調製されてよい。発現ベクターの環状または線状コンストラクトは、原核または真核生物の宿主細胞において機能する複製機構を含有するように調製されてよい。複製機構は、たとえば、ＣｏｌＥｌ、２μプラスミド、λ、ＳＶ４０、およびウシパピローマウイルスなどに由来するものであってよい。
組換え発現ベクターは、ベクター導入先の宿主細胞（たとえば、細菌、真菌、植物、または動物）の種類に対して適宜特異的であり、かつ、ベクターがＤＮＡまたはＲＮＡのいずれに基づくかが考慮された、転写コドンおよび翻訳開始コドンおよび停止コドンなどの調節配列を含んでよい。組換え発現ベクターは、クローニングを促進するための制限部位を含んでよい。
組換え発現ベクターは、形質転換またはトランスフェクションされた宿主細胞の選択を可能とする１つ以上のマーカー遺伝子を含んでよい。マーカー遺伝子は、たとえば抗生物質、重金属などに対する耐性といった、殺生物剤耐性、および、原栄養性とするための栄養要求性宿主における補完などを含む。本発明の発現ベクターに好適なマーカー遺伝子は、たとえば、ネオマイシン／Ｇ４１８耐性遺伝子、ハイグロマイシン耐性遺伝子、ヒスチジノール耐性遺伝子、テトラサイクリン耐性遺伝子、およびアンピシリン耐性遺伝子を含む。
組換え発現ベクターは、ＣＡＲ（その機能的部分および機能的バリアントを含む）をコードするヌクレオチド配列、またはＣＡＲをコードするヌクレオチド配列に相補的なもしくはこれにハイブリダイズするヌクレオチド配列に作動可能に結合した、天然または非天然のプロモーターを含んでよい。プロモーターの選択（たとえば、強い、弱い、誘導性、組織特異的、および発生特異的（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ）など）は、当業者の通常の知識の範囲内である。同様にヌクレオチド配列とプロモーターとの結合も、当業者の通常の知識の範囲内である。プロモーターは、非ウイルスプロモーターまたはウイルスプロモーター、たとえば、マウス幹細胞ウイルス（ＭＳＣＶ）プロモーター、伸長因子１アルファ（ＥＦ１α）プロモーター、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター、ＳＶ４０プロモーター、またはＲＳＶプロモーターであってよい。組換え発現ベクターは、一過性の発現、または安定的な発現、またはその両方のうちのいずれかを目的として設計されてよい。また、組換え発現ベクターは、恒常的発現または誘導性発現を目的として作製されてよい。
さらに、組換え発現ベクターは、自殺遺伝子を含むように作製されてよい。本明細書中において使用される場合、用語「自殺遺伝子」は、自殺遺伝子を発現している細胞の死を引き起こす遺伝子を指す。自殺遺伝子は、当該遺伝子が発現している細胞に、たとえば薬物などの剤に対する感受性を与えて、当該細胞がこの剤に接触または曝露されると当該細胞の死を引き起こす遺伝子であってよい。自殺遺伝子は当技術分野において周知されており（たとえば、Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｃａｒｏｌｉｎｅ Ｊ．（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＵＫ Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｔ ｔｈｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｕｔｔｏｎ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ），Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２００４を参照）、かつ、たとえば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）チミジンキナーゼ（ＴＫ）遺伝子、シトシンデアミナーゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、およびニトロレダクターゼを含む。
一実施形態は、本明細書中に記載される組換え発現ベクターのうち任意のものを含む宿主細胞をさらに提供する。本明細書中において使用される場合、用語「宿主細胞」は、本発明に係る組換え発現ベクターを含有し得る任意の型の細胞を指す。宿主細胞は、たとえば植物、動物、真菌、もしくは藻類などの、真核細胞であってもよいし、または、たとえば細菌もしくは原生動物などの、原核細胞であってもよい。宿主細胞は、培養細胞、または、初代細胞（すなわち、たとえばヒトなどの、生物から直接単離されたもの）であってよい。宿主細胞は、接着細胞、または、懸濁細胞（すなわち、懸濁液中で増殖する細胞）であってよい。好適な宿主細胞は当技術分野において周知されており、たとえば、ＤＨ５ａ大腸菌細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞、サルＶＥＲＯ細胞、ＣＯＳ細胞、およびＨＥＫ２９３細胞などを含む。組換え発現ベクターの増幅または複製が目的である場合には、宿主細胞は、原核細胞、たとえばＤＨ５ａ細胞であってよい。組換えＣＡＲの作製が目的である場合には、宿主細胞は哺乳動物細胞であってよい。宿主細胞はヒト細胞であってよい。宿主細胞は任意の細胞型であってよく、任意の種類の組織に由来してよく、任意の発生段階であってよいが、宿主細胞は、末梢血リンパ球（ＰＢＬ）または末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）であってよい。宿主細胞はＴ細胞であってよい。宿主細胞はナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）であってよい。宿主細胞は造血幹細胞（ＨＳＣ）であってよい。
本明細書中に記載される目的において、Ｔ細胞は任意のＴ細胞であってよく、培養Ｔ細胞（たとえば初代Ｔ細胞など）、または培養Ｔ細胞株（たとえば、Ｊｕｒｋａｔ、ＳｕｐＴｌなど）からのＴ細胞、または哺乳動物から得られるＴ細胞であってよい。哺乳動物から得られる場合、Ｔ細胞は、血液、骨髄、リンパ節、胸腺、または他の組織もしくは体液を含むがこれらに限定されない、非常に多様な供給源から得られてよい。Ｔ細胞は、強化または精製されていてもよい。Ｔ細胞はヒトＴ細胞であってよい。Ｔ細胞は、ヒトから単離されたＴ細胞であってよい。Ｔ細胞は、任意の型のＴ細胞であってよく、任意の発生段階であってよく、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋二重陽性Ｔ細胞、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞、たとえばＴｈ１およびＴｈ２細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞（たとえば、細胞毒性Ｔ細胞）、腫瘍浸潤性細胞、メモリーＴ細胞、メモリー幹細胞、すなわちＴｓｃｍ、およびナイーブ型Ｔ細胞などを含むがこれらに限定されない。
一実施形態において、本明細書中に記載されるＣＡＲは、Ｔ細胞ではない好適な細胞において使用できる。このような細胞は、たとえば、ＮＫ細胞および多能性幹細胞から発生させたＴ様細胞などの、免疫エフェクター機能を有するものである。
また、一実施形態は、本明細書中に記載される少なくとも１つの宿主細胞を含む細胞の集団も提供する。この細胞の集団は、記載される組換え発現ベクターのうち任意のものを含む宿主細胞に加えて、少なくとも１種の他の細胞、たとえば、組換え発現ベクターのうち任意のものを含まない宿主細胞（たとえば、Ｔ細胞）、またはＴ細胞以外の細胞、たとえば、Ｂ細胞、マクロファージ、好中球、赤血球、肝細胞、内皮細胞、上皮細胞、筋肉細胞、脳細胞などを含む、不均質な集団であってよい。代替的には、細胞の集団は、組換え発現ベクターを含む宿主細胞を主に含む（たとえば、本質的にこれからなる）、実質的に均質な集団であってよい。また、集団は、当該集団の全細胞が組換え発現ベクターを含む単一の宿主細胞のクローンであり、したがって当該集団の全細胞がこの組換え発現ベクターを含むような、クローン細胞集団であってもよい。本発明の一実施形態において、細胞の集団は、本明細書中に記載される組換え発現ベクターを含む宿主細胞を含むクローン集団である。
ＣＡＲ（その機能的部分およびバリアントを含む）、核酸、組換え発現ベクター、宿主細胞（その集団を含む）、および抗体（その抗原結合部分を含む）は、単離および／または精製されてよい。たとえば、精製された（または単離された）宿主細胞の調製物中では、宿主細胞の純度が、体内の自然環境中における純度よりも高い。このような宿主細胞は、たとえば標準的な精製技術によって作製されてよい。いくつかの実施形態において、宿主細胞の調製物は、この調製物の総細胞含有量の少なくとも約５０％、たとえば少なくとも約７０％を宿主細胞が占めるように精製される。たとえば、この純度は、少なくとも約５０％であってよい、または約６０％、約７０％、もしくは約８０％を超えてよい、または約１００％であってよい。
Ｅ．処置方法
本明細書中に開示されるＣＡＲを哺乳動物におけるＨＩＶ／ＡＩＤＳの処置または予防方法において使用してよいことが意図される。この点において、一実施形態は、哺乳動物におけるＨＩＶ／ＡＩＤＳの処置または予防方法を提供し、これは、哺乳動物に、ＣＡＲ、核酸、組換え発現ベクター、宿主細胞、細胞の集団、抗体および／またはその抗原結合部分、および／または医薬組成物を、哺乳動物におけるＨＩＶ－１感染および／またはＡＩＤＳの処置または予防に有効な量にて投与する工程を含む。
一実施形態は、さらに、本明細書中に開示されるＣＡＲを投与するより前に、哺乳動物をリンパ球枯渇させる工程を含む。リンパ球枯渇の例は、骨髄非破壊的リンパ球枯渇化学療法、骨髄破壊的リンパ球枯渇化学療法、全身照射などを含むが、これらに限定されなくてよい。
宿主細胞または細胞の集団が投与される本方法の目的において、この細胞は、当該哺乳動物の同種異系由来の細胞、またはこれの自己由来細胞であってよい。好ましくは、この細胞は、当該哺乳動物の自己由来細胞であってよい。本明細書中において使用される場合、同種異系由来とは、任意の材料であって、当該材料を導入した個体と同種であるが別個体である動物に由来することを意味する。２つ以上の個体について、１つ以上の座における遺伝子が同一でない場合に、これらの個体は互いに同種異系由来であるといわれる。いくつかの態様において、同種の個体からの同種異系由来の材料は、抗原性的に相互に作用できるほど十分に遺伝学的に異なっていてよい。本明細書中において使用される場合、「自己由来」は、任意の材料であって、この材料を後に再び導入することになる個体と同じ個体に由来する材料を意味する。
本明細書中において言及される哺乳動物は、任意の哺乳動物であってよい。本明細書中において使用される場合、用語「哺乳動物」は、マウスおよびハムスターなどの齧歯目哺乳動物およびウサギなどのウサギ目（Ｌｏｇｏｍｏｒｐｈａ）哺乳動物を含むがこれらに限定されない任意の哺乳動物を指す。哺乳動物は、ネコ科（ネコ）およびイヌ科（イヌ）を含む食肉目のものであってよい。哺乳動物は、ウシ亜科（ウシ）およびブタ類（ブタ）を含む偶蹄目、またはウマ科（ウマ）を含む奇蹄目（Ｐｅｒｓｓｏｄａｃｔｙｌａ）のものであってよい。哺乳動物は、霊長目、セボイド類（Ｃｅｂｏｉｄｓ）、もしくはシモイド類（Ｓｉｍｏｉｄｓ）（サル（ｍｏｎｋｅｙｓ））、または類人猿類（ヒトおよびサル（ａｐｅｓ））であってよい。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
上述される方法に関して、ＨＩＶ感染に関連するがんは、ＡＬＬ、ＡＭＬ、胞巣型横紋筋肉腫、膀胱がん（たとえば、膀胱癌）、骨がん、脳がん（たとえば、髄芽細胞腫）、乳がん、肛門、肛門管、または肛門直腸のがん、眼のがん、肝内胆管のがん、関節のがん、頚部、胆嚢、または胸膜のがん、鼻、鼻腔、または中耳のがん、口腔のがん、外陰部のがん、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性がん（ＣＭＬ）、結腸がん、食道がん、子宮頚がん、線維肉腫、消化管カルチノイド腫瘍、頭頸部がん（たとえば、頭頸部扁平上皮癌）、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、腎臓がん、喉頭がん、白血病、液性腫瘍、肝臓がん、肺がん（たとえば、非小細胞肺癌および肺腺癌）、リンパ腫、中皮腫、肥満細胞腫、黒色腫、多発性骨髄腫、上咽頭がん、ＮＨＬ、Ｂ－慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜、網、および腸間膜のがん、咽頭がん、前立腺がん、直腸がん、腎がん、皮膚がん、小腸がん、軟部組織がん、固形腫瘍、滑膜肉腫、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、ならびに尿管がんのうち任意のものを含む、任意のがんであってよい。
上述される方法に関して、ＨＩＶは、ＨＩＶ－１のグループＭ、Ｎ、Ｏ、およびＰを含む、任意のタイプ（たとえば、ＨＩＶ－１またはＨＩＶ－２）、グループ、クレード、サブタイプ、サブサブタイプ、および／または組換え型流行株（ＣＲＦ）であってよい。ＨＩＶ－１のグループＭの範囲内において、ＨＩＶは、クレードＡ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｆ１、Ｆ２、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋを含むがこれらに限定されず、かつ、組換え型流行株ＣＲＦ０１～ＣＲＦ９０（ワールドワイドウェブのｈｉｖ．ｌａｎｌ．ｇｏｖ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｓｅｑｕｅｎｃｅ／ＨＩＶ／ＣＲＦｓ／ＣＲＦｓ．ｈｔｍｌを参照）を含むがこれらに限定されない、任意のクレード、クレードのサブサブタイプ、および／または組換え型流行株であってよい。ＨＩＶ－２の範囲内において、ＨＩＶは、非組換え型または組換え型サブタイプのうち任意のサブタイプであってよい（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＨＩＶ２＿ＣＲＦ０１＿ＡＢを含む）。
用語「処置」および「予防」ならびにこれらの派生語は、本明細書中において使用される場合、必ずしも１００％のまたは完全な処置または予防を示唆するものではない。そうではなく、むしろ、当技術分野において通常の知識を有する者が利益または治療効果の可能性を認識する処置または予防には、多様な程度のものがある。この点に関し、本方法は、哺乳動物における任意の量または任意のレベルのＨＩＶ／ＡＩＤＳ処置または予防を提供できる。
さらに、本方法によって提供される処置または予防は、処置または予防されている疾患（たとえば、ＨＩＶ－１感染）の１つ以上の状態または症状の処置または予防を含んでよい。また、本明細書中に記載される目的において、「予防」は、疾患またはその症状もしくは状態の発症の遅延を包含してもよい。
上述される方法に関して、上述される方法による処置または予防は、当該疾患と共存することが見いだされた以下のもの（たとえば、カポジ肉腫または急性骨髄性白血病などのＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連併存疾患、ＨＩＶ／ＨＢＶまたはＨＩＶ／ＨＣＶ同時感染などのウイルス同時感染）に限定されない１つ以上の状態または症状の処置または予防を含んでよい、または、これと併せて投与されてよい。
上述される方法に関して、上述される方法による処置または予防は、疾患関連遺伝因子が欠如している哺乳動物に由来する細胞の同種または自家移植（限定はされないが、たとえば、ＨＩＶ－１感染に耐性を有するΔ３２－ＣＣＲ５細胞または遺伝子改変ＣＸＣＲ４非含有Ｔ細胞の骨髄移植）と併せて使用されてよい。
別の一実施形態は、哺乳動物における感染症の存在の検出方法を提供し、これは、（ａ）哺乳動物からの１つ以上の細胞を含む試料をＣＡＲ、核酸、組換え発現ベクター、宿主細胞、細胞の集団、抗体、および／またはその抗原結合部分、または医薬組成物に接触させることによって、複合体を形成する工程と、（ｂ）この複合体を検出する工程とを含み、複合体が検出された場合、哺乳動物において感染症が存在することが示唆される。
この試料は、たとえば採血または生検などの、任意の好適な方法によって得られてよい。採血または静脈穿刺は、個体の静脈内から静脈血を採取するプロセスである。生検は、個体から組織および／または細胞を除去することである。こうした除去は、除去された組織および／または細胞を実験法に供するために、個体から組織および／または細胞を採取するものであってよい。この実験法は、この個体が特定の状態もしくは疾患状態を有するか否かおよび／またはこれに罹患しているか否かを判断するための実験を含んでよい。この状態または疾患は、たとえば、ＨＩＶ／ＡＩＤＳであってよい。
哺乳動物における感染症、たとえばＨＩＶ－１感染、の存在の検出方法の一実施形態に関して、哺乳動物の細胞を含む試料は、全細胞、その溶解物、または全細胞溶解物画分、たとえば、核もしくは細胞質画分、総タンパク質画分、または核酸画分、を含む試料であってよい。試料が全細胞を含む場合、この細胞は、哺乳動物の任意の細胞、たとえば、任意の臓器または組織の細胞（血液細胞または内皮細胞を含む）であってよい。上述される接触は、哺乳動物について、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおいて生じてよい。
また、複合体の検出は、当技術分野において周知される複数の方法のうち任意のものによって行なってよい。たとえば、本明細書中に開示されるＣＡＲ、本明細書中に記載されるポリペプチド、タンパク質、核酸、組換え発現ベクター、宿主細胞、細胞の集団、または抗体、またはその抗原結合部分は、たとえば、上記に開示されるとおり、放射性同位体、フルオロフォア（たとえば、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、フィコエリトリン（ＰＥ））、酵素（たとえば、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ）、および元素粒子（たとえば、金粒子）などの、検出可能な標識で標識されてよい。
ＣＡＲの標的細胞認識能力および抗原特異性を試験する方法は、当技術分野において周知されている。たとえば、Ｃｌａｙら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６３：５０７－５１３（１９９９）は、サイトカイン（たとえば、インターフェロン－γ、顆粒球／単球コロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、またはインターロイキン２（ＩＬ－２））の放出の測定方法を教示する。それに加えて、ＣＡＲの機能を、Ｚｈａｏら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１７４：４４１５－４４２３（２００５）中に記載されるとおり、細胞の細胞毒性の測定によって評価してよい。
ＣＡＲのＨＩＶ－１感染阻害能力のアッセイ方法は、ＨＩＶ－１ウイルスの複製を測定するｉｎ－ｖｉｔｒｏアッセイであるが、これらに限定されない。たとえば、異種ＨＩＶエンベロープタンパク質およびウミシイタケルシフェラーゼの両方を発現する複製可能ＨＩＶ－１分子クローンを使用したｉｎ－ｖｉｔｒｏにおけるＰＢＭＣに基づくアッセイを使用して、ＨＩＶ－１ウイルスの複製をモニタリングすることができる（Ｅｄｍｏｎｄｓら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，４０８：１－１３（２０１０）中に記載される）。このアッセイにおいて、抗ＨＩＶ剤およびキメラ抗原受容体（本明細書中に記載されるものなど）を発現するＴ細胞と、またはこれらのいずれかと接触させた感染ＰＢＭＣのルシフェラーゼ活性を測定することによって、ウイルス感染のレベルをモニタリングできる。別のアッセイにおいては、感染細胞の培養上清中に存在するｐ２４抗原の量をＥＬＩＳＡアッセイで求めることによって、ＨＩＶ－１感染のレベルをアッセイできる。別のアッセイにおいては、ウイルスの核酸が存在するか否かを検出する、分子に基づく定性的または定量的な方法を使用することによって、ＨＩＶ－１感染のレベルをアッセイできる。別のアッセイにおいては、ＨＩＶ許容性細胞株を接種し、ウイルス感染を示唆する細胞傷害性変化をモニタリングすることと、他のＨＩＶ感染定量指標とを組み合わせることによって、感染性のＨＩＶ－１ウイルスの存在をアッセイできる。
別の一実施形態は、哺乳動物における感染症、たとえばＨＩＶ－１感染、を処置または予防するための、本発明に係るＣＡＲ、核酸、組換え発現ベクター、宿主細胞、細胞の集団、抗体、またはその抗原結合部分、および／または医薬組成物の使用を提供する。この感染症は、本明細書中に記載されるウイルス、微生物、および／または寄生体のうち任意のものであってよい。
局所および全身投与を含む任意の投与方法を、開示される治療剤に対して使用してよい。たとえば、外用的、経口、静脈内などの血管内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、皮内、くも膜下腔内、および皮下への投与を使用してよい。具体的な投与様式および投薬レジメンは、担当臨床医によって、当該症例の詳細（たとえば、対象、疾患、関連する疾患状態、および処置が予防的であるか否か）を考慮の上で選択されてよい。１種を超える剤または組成物が投与される場合、１種以上の投与経路が使用されてよく、たとえば、抗ウイルス剤は経口的に投与されてよいし、抗体または抗原結合断片または結合体または組成物は静脈内に投与されてよい。投与方法は注射を含み、この注射において、ＣＡＲ、ＣＡＲ Ｔ細胞、結合体、抗体、抗原結合断片、または組成物は、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、５％ヒト血清アルブミン、不揮発性油、オレイン酸エチル、またはリポソームなどの、非毒性でありかつ製薬学的に許容される担体中に提供される。いくつかの実施形態において、開示される化合物の局所投与は、たとえば、抗体または抗原結合断片を、感染症が存在するもしくは感染症を分離した組織領域、または感染症発生の傾向もしくは支持が疑われる領域に適用することによって使用されてよい。いくつかの実施形態において、治療的有効量の抗体または抗原結合断片を含む医薬調製物の持続的な臓器内（または臓器近傍）への放出が有益である可能性がある。他の例において、結合体は、点眼剤として、外用的に角膜に、または眼の硝子体内に適用される。
開示される治療剤は、正確な投薬量を１回１回投与するのに好適な単位投薬形態で製剤化されてよい。それに加えて、開示される治療剤は、単回投与または複数回投与のスケジュールで投与されてよい。複数回投与のスケジュールは、最初の一連の処置では１回を超える投与（たとえば１～１０回の投与）が１回１回別個に行なわれてよく、続いてその後、必要に応じて、組成物の作用を維持または増大させるために、残りの投与が時間間隔をあけて行なわれてよいというものである。処置は、化合物を１日１回または１日複数回（ｍｕｌｔｉ－ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅｓ）、２～３日間から数か月間、またはさらには数年間の期間にわたって投与することを伴ってよい。したがって、投薬レジメンは、処置する対象の具体的な要求事項にも少なくとも一部基づいて決定されてよく、投与担当医の判断に依存してよい。
抗体または結合体の典型的な投薬量は、約０．０１～約３０ｍｇ／ｋｇ、たとえば約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。
具体的な例において、対象は、結合体、抗体、組成物、ＣＡＲ、ＣＡＲ Ｔ細胞、またはさらなる剤のうち１種以上を含む治療用組成物を、少なくとも連続２日間および連続１０日間などの複数日投与スケジュール（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｉｎｇ ｓｃｈｅｄｕｌｅ）にて、たとえば数週間、数か月間、または数年間の期間にわたって投与される。一例において、対象は、結合体、抗体、組成物、またはさらなる剤を、少なくとも３０日間の期間にわたって、たとえば少なくとも２か月間、少なくとも４か月間、少なくとも６か月間、少なくとも１２か月間、少なくとも２４か月間、または少なくとも３６か月間の期間にわたって投与される。
いくつかの実施形態において、開示される方法は、開示される抗体、抗原結合断片、結合体、ＣＡＲ、またはＣＡＲを発現するＴ細胞と組み合わせて（たとえば、逐次的に、実質的に同時に、または同時に）、手術、放射線療法、および／または化学療法を、対象に提供することを含む。このような剤および処置についての方法および治療的投薬量は当業者に周知されており、熟練した臨床医によって判断されてよい。さらなる剤についての調製物および投与スケジュールは、製造元の説明書にしたがって、または熟練した医師の経験に基づく判断にしたがって使用されてよい。また、このような化学療法の調製物および投与スケジュールは、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９２）Ｅｄ．，Ｍ．Ｃ．Ｐｅｒｒｙ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ中に記載される。
いくつかの実施形態において、併用療法は、さらなるＨＩＶ阻害剤、免疫調節性タンパク質、および／または本明細書中に開示されるＣＡＲ、ＣＡＲ－Ｔ細胞、抗体、抗原結合断片、もしくは結合体の機能を向上させるタンパク質を、治療的有効量にて、対象に投与することを含んでよい。併用療法と共に使用できるさらなる治療剤の例は、微小管結合剤、ＤＮＡインターカレーターまたはクロスリンカー、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡおよびＲＮＡ転写阻害剤、逆転写阻害剤、ウイルスタンパク質阻害剤、免疫調節剤、抗体、酵素、酵素阻害剤、遺伝子制御剤、抗増殖剤、ならびに潜伏感染再活性化剤を含むが、これらに限定されない。これらの剤（治療的有効量にて投与される）および処置は、単独で、または組み合わせで使用されてよい。たとえば、任意の好適な抗ウイルスまたは免疫調節剤が、本明細書中に開示されるＣＡＲ、ＣＡＲ－Ｔ細胞、抗体、抗原結合断片、または結合体との組み合わせで投与されてよい。このような剤についての方法および治療的投薬量は当業者に周知されており、熟練した臨床医によって決定され得る。
本明細書中に開示されるＣＡＲ、ＣＡＲ－Ｔ細胞、抗体、抗原結合断片、または結合体と組み合わせることのできるさらなる抗ウイルス剤は、逆転写酵素阻害剤（たとえば、テノホビル、アデホビル、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、およびアプリシタビンなどのヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ））；エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、リルピビリン、およびエトラビリンなどの非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）；プロテアーゼ阻害剤（たとえば、リトナビル、インディナビル、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、チプラナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、およびホスアンプレナビル）；ならびに、侵入または融合阻害剤（たとえば、エンフビリチド（ｅｎｆｕｖｉｒｉｔｉｄｅ）、マラビロク、ｇｐ４１由来Ｃ－ペプチド、およびｇｐ４１由来Ｎ－ペプチド）；ＨＩＶインテグラーゼストランド転移阻害剤（たとえば、ラルテグラビル、ドルテグラビル、およびエルビテグラビル）、ならびにこれらの抗ウイルス剤の任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。いくつかの例において、ＨＩＶ潜伏感染を再活性化するために、潜伏感染再活性化剤を、本明細書中に開示されるＣＡＲ、ＣＡＲ－Ｔ細胞、抗体、抗原結合断片、または結合体と組み合わせてよい。このような化合物の例は、ＰＫＣ作動薬（たとえば、ブリオスタチン、プロストラチン、インゲノールＢ）、自然免疫活性化剤（たとえば、ＴＬＲ７作動薬、ＩＬ－１５ＳＡ）、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（たとえば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ボリノスタット）、ロミデプシン、パノビノスタット）、ＤＮＡ脱メチル化剤、および他のクロマチンリモデリング剤を含むが、これらに限定されない。このような剤の選択的および治療的投薬量は当業者に周知されており、熟練した臨床医によって判断されてよい。
処置、予防、または相乗作用のために、上述される方法と組み合わせることのできる、さらなる放射線または化学療法剤は、ナイトロジェンマスタード（たとえば、クロラムブチル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、およびメルファラン）、ニトロソウレア（たとえば、カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、およびストレプトゾシン）、白金化合物（たとえば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、およびＢＢＲ３４６４）、ブスルファン、ダカルバジン、メクロレタミン、プロカルバジン、テモゾロミド、チオテパ、およびウラムスチンなどのアルキル化剤；葉酸（たとえば、メトトレキサート、ペメトレキセド、およびラルチトレキセド）、プリン（たとえば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、およびチオグアニン）、ピリミジン（たとえば、カペシタビン）、シタラビン、フルオロウラシル、およびゲムシタビンなどの代謝拮抗剤；ポドフィルム（たとえば、エトポシドおよびテニポシド）、タキサン（たとえば、ドセタキセルおよびパクリタキセル）、ビンカ（たとえば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）などの植物アルカロイド；アントラサイクリンファミリーのメンバー（たとえば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、およびバルルビシン）、ブレオマイシン、リファンピシン、ヒドロキシ尿素、およびマイトマイシンなどの細胞毒性／抗腫瘍性抗生物質；トポテカンおよびイリノテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤；アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ゲムツズマブ、リツキシマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、およびトラスツズマブなどのモノクローナル抗体；アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、およびベルテポルフィンなどの光増感剤；ならびに、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、ベキサロテン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、セレコキシブ、デニロイキンジフチトクス、エルロチニブ、エストラムスチン、ゲフィチニブ、ヒドロキシカルバミド、イマチニブ、ラパチニブ、パゾパニブ、ペントスタチン、マソプロコール、ミトタン、ペガスパルガーゼ、タモキシフェン、ソラフェニブ、スニチニブ、ベムラフェニブ（ｖｅｍｕｒａｆｉｎｉｂ）、バンデタニブ、およびトレチノインなどの他の剤を含むが、これらに限定されない。このような剤の選択および治療的投薬量は当業者に周知されており、熟練した臨床医によって決定され得る。
併用療法は、相乗作用を生じ得るものであり、かつ、相乗的であることが立証され得る、すなわち、複数の活性成分を一緒に使用した際に達成される作用が、同じ化合物を別個に使用した際に得られる作用を合わせたものより大きい。相乗効果は、複数の活性成分が、（１）一緒に製剤化されて、これらを合わせた単位投薬用調製物として同時に投与もしくは送達された場合、（２）別個の調製物として、交互にもしくは平行して送達された場合、または（３）何らかの他のレジメンが使用された場合に生じ得る。交互に送達された場合には、たとえば別個のシリンジで別々に注射されることによって、当該化合物が逐次的に投与または送達された際に、相乗効果が生じ得る。一般的に、交互の場合には、各活性成分の有効投薬量が逐次的に、すなわち連続的に投与され、一方、併用療法では、２種以上の活性成分の有効投薬量が一緒に投与される。
一実施形態において、本明細書中に開示される抗原の１つ以上に特異的に結合するＣＡＲ、ＣＡＲ－Ｔ細胞、抗体、もしくは抗原結合断片、またはその結合体の有効量が、ＨＩＶ／ＡＩＤＳを有する対象に投与される。十分な時間が経過して、投与された抗体または抗原結合断片または結合体が、それぞれのＨＩＶ－１感染細胞上に発現した抗原と免疫複合体を形成した後、この免疫複合体が検出される。免疫複合体が存在すること（または存在しないこと）が、上記処置の有効性を示す。たとえば、上記処置よりも前に得たコントロールと比較して免疫複合体が増加していれば、上記処置が有効でないことが示され、上記処置よりも前に得たコントロールと比較して免疫複合体が減少していれば、上記処置が有効であることが示される。
Ｆ．バイオ医薬組成物
本明細書中に開示される１つ以上の抗原に特異的に結合する、開示されるＣＡＲ、またはＣＡＲを発現するＴ細胞、抗体、抗原結合断片、結合体、ＣＡＲ、またはＣＡＲを発現するＴ細胞のうち１種以上を、担体（製薬学的に許容される担体など）中に含む、バイオ医薬組成物または生物組成物（以下、「組成物」）が、本明細書中において、遺伝子療法、免疫療法、および／または細胞療法における使用を目的として提供される。この組成物は、対象への投与のために単位投薬形態にて調製されてよい。投与の量およびタイミングは、所望される転帰を達成するために、処置担当臨床医によって判断される。この組成物は、全身（静脈内など）または局所（臓器内など）への投与を目的として配合されてよい。一例において、開示されるＣＡＲ、またはＣＡＲを発現するＴ細胞、抗体、抗原結合断片、結合体は、静脈内投与などの非経口投与を目的として配合される。本明細書中に開示されるＣＡＲ、またはＣＡＲを発現するＴ細胞、結合体、抗体、または抗原結合断片を含む組成物は、たとえば、感染症（たとえば、ＨＩＶ－１感染であるが、これに限定されない）の処置および検出に有用である。本明細書中に開示されるＣＡＲ、またはＣＡＲを発現するＴ細胞、結合体、抗体、または抗原結合断片を含む組成物は、たとえば免疫機能不全の検出にも有用である。
この投与用組成物は、ＣＡＲ、またはＣＡＲを発現するＴ細胞、結合体、抗体、または抗原結合断片を、水性担体などの製薬学的に許容される担体中に溶解した、溶液を含んでよい。たとえば緩衝生理食塩水などの、多様な水性担体が使用されてよい。こうした溶液は、滅菌されており、一般的に、望ましくない物質を含まない。この組成物は、従来から周知される滅菌技術によって滅菌されていてよい。この組成物は、生理的条件に近づけるために、必要に応じて、たとえば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、および乳酸ナトリウムなどの、ｐＨ調整および緩衝剤、毒性調整剤、および補助剤といった製薬学的に許容される補助的な物質を含有してよい。当該調製物中におけるＣＡＲ、またはＣＡＲを発現するＴ細胞、抗体、または抗原結合断片、または結合体の濃度は、広範囲で変動してよく、主に流体の体積、粘度、および体重などに基づいて、選択された特定の投与様式および対象の要求事項に応じて選択されてよい。遺伝子療法、免疫療法、および／または細胞療法において使用するためのこのような投薬形態の実際の調製方法は、周知されている、または当業者には明らかであろう。
静脈内投与用の典型的な組成物は、対象１人につき１日当たり約０．０１～約３０ｍｇ／ｋｇの、抗体または抗原結合断片または結合体（または、対応する投与量のＣＡＲ、またはＣＡＲを発現するＴ細胞、抗体もしくは抗原結合断片を含む結合体）を含む。投与用組成物の実際の調製方法は、当業者に周知または明白であってよく、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，第１９版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）などの出版物中に、より詳細に記載される。
ＣＡＲ、またはＣＡＲを発現するＴ細胞、抗体、抗原結合断片、または結合体は、凍結乾燥形態で提供されてよく、滅菌水で戻して投与されてよいが、周知の濃度の滅菌溶液中に溶解した形態でも提供される。ＣＡＲ、またはＣＡＲを発現するＴ細胞、抗体、または抗原結合断片、または結合体の溶液は、次いで、０．９％塩化ナトリウム（ＵＳＰ）を入れた注入バッグに充填され、場合によっては、０．５～１５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で投与される。抗体または抗原結合断片および結合体の薬物の投与にあたっては、当技術分野において相当量の経験を見いだすことができ、たとえば、抗体薬が、１９９７年のリツキサン（登録商標）の承認以来、米国市場に出回っている。ＣＡＲ、またはＣＡＲを発現するＴ細胞、抗体、その抗原結合断片および結合体は、静脈内プッシュ（ｐｕｓｈ）またはボーラスではなく、低速の注入によって投与されてよい。一例において、より高負荷の投与量が投与され、続いて、これより低い程度にて維持投与量が投与される。たとえば、抗体または抗原結合断片が初期負荷投与量４ｍｇ／ｋｇ（または、抗体もしくは抗原結合断片を含む結合体の、これに対応する投与量）が約９０分間にわたって注入され、この初期投与量が良好に許容されれば、続いて、週１回の維持投与量２ｍｇ／ｋｇが、一回につき３０分間、４～８週間にわたって注入されてよい。
制御放出非経口調製物は、移植片、油性注射、または粒子系として調製されてよい。タンパク質送達系の広範囲の全体像は、Ｂａｎｇａ，Ａ．Ｊ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＰＡ，（１９９５）を参照。粒子系は、微小球体、微粒子、マイクロカプセル、ナノカプセル、ナノ球体、およびナノ粒子を含む。マイクロカプセルは、細胞毒または薬物などの治療用タンパク質を中心核として含有する。微小球体中、粒子の全体に治療薬が分散している。約１μｍ未満の粒子、微小球体、およびマイクロカプセルは、一般的に、それぞれ、ナノ粒子、ナノ球体、およびナノカプセルと称される。毛細血管は直径約５μｍであるため、ナノ粒子のみが静脈内に投与される。微粒子は、典型的には直径約１００μｍであり、皮下または筋肉内に投与される。たとえば、Ｋｒｅｕｔｅｒ，Ｊ．，Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｋｒｅｕｔｅｒ編，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，ｐｐ．２１９－３４２（１９９４）；および、Ｔｉｃｅ＆Ｔａｂｉｂｉ，Ｔｒｅａｔｉｓｅ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ編，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，ｐｐ．３１５－３３９，（１９９２）を参照。
ポリマーを、本明細書中に開示されるＣＡＲ、またはＣＡＲを発現するＴ細胞、抗体、または抗原結合断片、または結合体の組成物のイオン制御（ｉｏｎ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）放出に使用してよい。制御薬物送達において使用するための多様な分解性および非分解性ポリマーマトリックスが当技術分野において周知されている（Ｌａｎｇｅｒ，Ａｃｃｏｕｎｔｓ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２６：５３７－５４２，１９９３）。たとえば、ブロックコポリマーであるポロキサマー（ｐｏｌａｘａｍｅｒ）４０７は、低温では粘性を有する可動性の液体として存在するが、体温においては半固体のゲルを形成する。これは、組換えインターロイキン－２およびウレアーゼの調製物および持続送達にとって有効なビヒクルであることが示されている（Ｊｏｈｎｓｔｏｎら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．９：４２５－４３４，１９９２；および、Ｐｅｃら，Ｊ．Ｐａｒｅｎｔ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．４４（２）：５８－６５，１９９０）。代替的には、ヒドロキシアパタイトが、タンパク質の制御放出用のマイクロ担体として使用されている（Ｉｊｎｔｅｍａら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１２：２１５－２２４，１９９４）。さらに別の一態様において、リポソームが、脂質カプセル化薬物の制御放出および薬物標的のために使用される（Ｂｅｔａｇｅｒｉら，Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＰＡ（１９９３））。これら以外にも、治療用タンパク質の制御送達のための非常に多くの系が周知されている（米国特許第５，０５５，３０３号、米国特許第５，１８８，８３７号、米国特許第４，２３５，８７１号、米国特許第４，５０１，７２８号、米国特許第４，８３７，０２８号、米国特許第４，９５７，７３５号、米国特許第５，０１９，３６９号、米国特許第５，０５５，３０３号、米国特許第５，５１４，６７０号、米国特許第５，４１３，７９７号、米国特許第５，２６８，１６４号、米国特許第５，００４，６９７号、米国特許第４，９０２，５０５号、米国特許第５，５０６，２０６号、米国特許第５，２７１，９６１号、米国特許第５，２５４，３４２号、および米国特許第５，５３４，４９６号）。
Ｇ．キット
一態様において、本明細書中に開示されるＣＡＲを使用するキットがさらに提供される。たとえば、対象におけるＨＩＶ／ＡＩＤＳを処置するための、または本明細書中に開示されるＣＡＲの１種以上を発現するＣＡＲ Ｔ細胞を作製するためのキットである。こうしたキットは、典型的には、本明細書中に開示される抗体、抗原結合断片、結合体、核酸分子、ＣＡＲ、またはＣＡＲを発現するＴ細胞を含んでよい。開示される抗体、抗原結合断片、結合体、核酸分子、ＣＡＲ、またはＣＡＲを発現するＴ細胞のうち１種を超えるものが、キット中に含まれてよい。
キットは、容器と、容器に付けられたまたは容器に付随するラベルまたは添付文書とを含んでよい。好適な容器は、たとえば、ボトル、バイアル、シリンジなどを含む。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から形成されていてよい。容器には、典型的には、開示される抗体、抗原結合断片、結合体、核酸分子、ＣＡＲ、またはＣＡＲを発現するＴ細胞のうち１種以上を含む組成物が入っている。いくつかの実施形態において、容器は、滅菌アクセス口を有してよい（たとえば、容器は、皮下注射針で穿孔可能な栓を有する静脈内投与用液剤バッグまたはバイアルであってよい）。ラベルまたは添付文書は、組成物を特定の状態の処置に使用するということを示すものである。
ラベルまたは添付文書は、典型的には、たとえば、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの処置もしくは予防方法、またはＣＡＲ Ｔ細胞の作製方法における、開示される抗体、抗原結合断片、結合体、核酸分子、ＣＡＲ、またはＣＡＲを発現するＴ細胞の使用についての説明をさらに含んでよい。添付文書は、典型的には、治療用製品の市販パッケージ中に慣習的に入っている説明書を含んでおり、この説明書は、当該治療用製品の使用に関連する適応、用法、投薬量、投与、禁忌、および／または警告についての情報を含む。説明書の内容は、電子形式（フロッピーディスクまたはコンパクトディスクなど）または視覚形式（ビデオファイルなど）で記述されていてよい。キットは、さらに、キット設計目的である特定の用途を推進するためのさらなる構成要素を含んでよい。したがって、たとえば、キットには、さらに、標識検出手段（たとえば、酵素標識のための酵素基質、蛍光標識検出のためのフィルターセット、または、二次抗体などの適切な二次標識など）が入っていてよい。キットには、さらに、特定の方法の実施において慣例的に使用されるバッファーおよび他の試薬が入っていてよい。このようなキットおよび適切な内容物は、当業者に周知されている。
実施例
本発明が、以下の実施例によってさらに例証されるが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。逆に、様々な他の実施形態、改変、および等価物に頼らなければならず、こうした他の実施形態、改変、および等価物は、本発明の精神および／または付属の請求項の範囲から逸脱することなく、本明細書の記載を読んだ後、当業者の念頭に浮かび得るということが明瞭に理解される。
機能的ＣＡＲ分子中へのＨＩＶ特異的バインダのアセンブリ
この実施例は、ｍＤ１．２２、ｍ３６．４、およびＣ４６ペプチドを含有する単一特異性、二重特異性、および三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲの一般的な構築方法と、こうしたＣＡＲを一次Ｔ細胞の表面にどのように発現させるかとを記載する。
材料および方法：
レンチウイルスベクターコンストラクトの作製
ＣＡＲ抗原結合ドメイン配列は、発表されている配列に由来するもの（Ｃｈｅｎら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２０１４；８８：（２）１１２５－１１３９；Ｃｈｅｎら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１０；８８：（１）１０７－１１５；Ｅｇｅｒｅｒら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１０；１９：（７）１２３６－１２４４）、および、ＡＴＵＭ（旧社名はＤＮＡ ２．０；Ｎｅｗａｒｋ、ＣＡ）またはＩＤＴ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ、ＩＡ）により合成されたものであった。合成された遺伝子断片を、ＣＤ８リンカー／ヒンジ、ＣＤ８膜貫通ドメイン、４１－ＢＢ、およびＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを含有する、ＭＳＣＶプロモーターに基づくレンチウイルスのバックボーンに、インフレームにてサブクローニングした。バイシストロニックな二重特異性および三重特異性ＣＡＲコンストラクトのために、切断可能なフーリン－Ｐ２Ａ－フーリン部位を、１つのまたは２つ結合した抗原結合ドメインを含有する第１のＣＡＲの下流に配置し、その後に、第３の抗原結合ドメイン、ＣＤ８リンカー／ヒンジ、ＴＮＦＲＳＦ１９膜貫通部、および任意にＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを配置した。配列およびＣＡＲ構造についての詳細な説明が、以下に、表１中に示される。このＤＮＡコンストラクトをサンガーシーケンシングによって確認した（ＧｅｎｅＷｉｚ、Ｓｏｕｔｈ Ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ、ＮＪ）。Ｃｌｏｎｅ Ｍａｎａｇｅｒソフトウェア（Ｄｅｎｖｅｒ、ＣＯ）を使用して、プラスミドマッピングを作製した。
レンチウイルスベクターの作製
ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）の存在下、４つのプラスミドを使用するシステムを用いて、２９３Ｔ浮遊細胞を一過性トランスフェクションすることによって、ＣＡＲ導入遺伝子を有するレンチウイルスベクターを作製した。簡潔には、ＣＡＲトランスファープラスミド、ＶＳＶｇエンベロープ、ｇａｇ／ｐｏｌ、およびｒｅｖプラスミドを用いて浮遊２９３Ｔをコトランスフェクションし、続いて１６時間後に培養物に酪酸ナトリウムを添加した。４８時間後、レンチウイルスベクターを含有する上清（４００ｍＬ以下）を、１０，０００×ｇにて一晩、少なくとも１８時間にわたって超遠心して、濃縮した。５．９６ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５％トレハロース、および１００ｍＭ ＮａＣｌを含有するろ過滅菌ＳＥＣバッファー２ｍＬ中にペレットを再懸濁して、穏やかな撹拌によりペレットを容易に溶解させた。再懸濁させたレンチウイルス粒子を、後に使用するまで、複数のアリコートとして－８０℃で保管した。
形質導入一次Ｔ細胞の表面における抗ＨＩＶ ＣＡＲの検出
細胞約１×１０６個をＭＡＣＳバッファー（１０％ウシ血清アルブミンを含有するリン酸塩緩衝生理食塩水、ｐＨ７．２以下）中で洗浄した。次いで、Ｖｉｏｂｌｕｅ標識ＣＤ４抗体（クローンＶＩＴ４）およびＦＩＴＣ標識ＣＤ８抗体を、製造元の説明書（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）にしたがって細胞に添加した。４℃において３０分間インキュベートした後、細胞をＭＡＣＳバッファー中で２回洗浄し、０．２ｍＬのＭＡＣＳバッファー中に再懸濁した。Ｃ４６ペプチドを含有するＣＡＲを検出するために、組換えヒトモノクローナル抗体２Ｆ５（Ｐｏｌｙｍｕｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｋｌｏｓｔｅｒｎｅｕｂｕｒｇ、オーストリア）を、希釈率１：１０００にて、４℃において３０分間かけて添加し、続いてＭＡＣＳバッファー中で２回洗浄した。２Ｆ５は、Ｃ４６ペプチド中に見られるエピトープＥＬＤＫＷＡを認識する。次いで、細胞をＦＩＴＣ標識Ｆ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＧと共に４℃において３０分間インキュベートし、２回洗浄し、次いで０．２ｍＬのＭＡＣＳバッファー中に再懸濁した。ＭＡＣＳ Ｑｕａｎｔ ＶＹＢ１血球計（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を使用してフローサイトメトリーを行ない、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ、Ａｓｈｌａｎｄ、ＯＲ）を使用して分析を行なった。
結果：
概して、抗ＨＩＶ ＣＡＲは、レンチウイルスベクターを使用した遺伝子改変が７０％までの範囲において、一次Ｔ細胞の表面に高発現していた。図３Ａおよび図３Ｂ中に示すように、ｍＤ１．２２ドメイン（ＬＴＧ１９４４）、ｍ３６．４ドメイン（ＬＴＧ１９４５）、またはＣ４６ペプチド（ＬＴＧ２３２８）のいずれかを含有する単一特異性ＣＡＲは、Ｔ細胞の表面に機能的に発現していた。ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン上流に細胞内ｍＣｈｅｒｒｙレポーターを融合させることによって、ｍ３６．４ ＣＡＲが間接的に検出された（図３Ｂ）。
ｍＤ１．２２およびｍ３６．４ドメインを用いて構成されたＣＡＲの最適な二重特異性バインダ構造を定義するために、多くて７つの異なる二重特異性ＣＡＲコンストラクトを構築した。これらのＣＡＲは、ドメインのモジュール性（ｍｏｄｕｌａｒｉｔｙ）および機能性を保存するために、多様な配向および異なるリンカー長にて設計した。非形質導入Ｔ細胞と比較して、ｍＤ１．２２ドメインとｍ３６．４ドメインとを空間的に分離するために最も短いグリシン－セリンリンカーを含有する二重特異性ＣＡＲ（ＬＴＧ２３２５、１つのＧ４Ｓモチーフ）、または最も長いリンカーまでを含有する二重特異性ＣＡＲ（ＬＴＧ１９４７、５つのＧ４Ｓモチーフ）が、類似する形質導入効率にて、等しく発現された（図４Ａ）。これら２つのドメインの配向を逆にしてｍ３６．４をｍＤ１．２２より遠位としたところ（ＬＴＧ１９４８）、ＣＡＲ形質導入効率がわずかに低下した（図４Ｂ）。この現象は、コンストラクトの設計のためというよりも、ＣＤ４抗体のエピトープへの接近しやすさのために生じた可能性が高い。これら２つのドメインを最大限に機能させるために、２つのＣＡＲ（ｍＤ１．２２－ＣＡＲおよびｍ３６．４－ＣＡＲ）を含有するバイシストロニックなＰ２Ａコンストラクトを作製して、ＬＴＧ２３０３を形成した。このコンストラクトの根拠は、ＣＤ４受容体の非存在下で親和性が低下してもｍ３６．４単独でＨＩＶ－１株に結合してこれを中和できるということである（Ｗｅｉｚａｏ Ｃｈｅｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２０１４、８８：２ １１２５－１１３９）。よって、これら２つのドメインをＣＡＲとして設計すると、ＣＡＲ介在性細胞毒性が改善され得る。図４Ｃ中に示すように、バイシストロニックなコンストラクトＬＴＧ２３０３のｍＤ１．２２－ＣＡＲ部分が、Ｔ細胞の表面において検出された。抗ＣＤ３ゼータのウェスタンブロットを使用してこのコンストラクトをさらに評価したところ、いずれのＣＡＲも高発現し、十分に切断され、予測分子量に移動したことが分かった（図４Ｄ）。概して、二重特異性ＣＡＲは、コンストラクトの違いを超えて、類似する形質導入効率にて、Ｔ細胞の表面に高発現していた（図４Ｅ）。
次に、ＬＴＧ１９４６およびＬＴＧ２３０３の構造を使用して、３つのドメイン（ｍＤ１．２２、ｍ３６．４、およびＣ４６ペプチド）すべてを含有する三重特異性ＣＡＲを作製した。具体的には、（１）３つのドメインすべてを１つのＣＤ３ゼータ上に含有するＣＡＲ（ＬＴＧ２３１８、ＬＴＧ２３１９、およびＬＴＧ２３２０）、（２）二重特異性ＣＡＲ ＬＴＧ１９４６またはＬＴＧ１９４７と、Ｔ細胞膜のみにアンカーされたＣ４６ペプチドとの組み合わせを含有するＣＡＲ（ＬＴＧ２３２３およびＬＴＧ２３３４）、および、最後に、（３）ｍＤ１．２２ドメインより遠位にＣ４６ペプチドを有する二重特異性ＣＡＲ ＬＴＧ２３０３を含有するＣＡＲ（ＬＴＧ２３２９およびＬＴＧ２３３０）が得られるように、三重特異性ＣＡＲを設計した。これらのすべての組み合わせにより、固有の三重特異性ＣＡＲが形成され、三重特異性ＣＡＲの機能を効率的に調べることができた。
図１１Ａ中に示すように、２Ｆ５フローサイトメトリーでの検出により、３つのドメインすべてを１つのＣＤ３ゼータ鎖上に含有する三重特異性ＣＡＲが高発現していた（５０～７０％以下）（ＬＴＧ２３１８、ＬＴＧ２３１９、ＬＴＧ２３２０）。一方、バイシストロニックな三重特異性コンストラクト（ＬＴＧ２３２３）において膜にアンカーされたＣ４６ペプチドの検出は著しく低かった（図１１Ａ、１８％）。しかしながら、三重特異性コンストラクトＬＴＧ２３２３のｍＤ１．２２－ＣＡＲ部分は、非形質導入Ｔ細胞と比較して、Ｔ細胞の表面に高発現していた（図１１Ｂ）。同様に、三重特異性ＣＡＲであるＬＴＧ２３２９およびＬＴＧ２３３０は、２Ｆ５フローサイトメトリーによって検出できた（４０％まで、図１２Ｃ）。総合すると、三重特異性ＣＡＲはＴ細胞の表面において機能的に検出される。
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新規の二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲはＨＩＶエンベロープ標的を強力に破壊する
この実施例は、高感受性のルシフェラーゼに基づく細胞毒性アッセイによって判断した抗ＨＩＶ ＣＡＲの機能的特徴づけを記載する。加えて、Ｔ細胞の活性化を、ＨＩＶエンベロープ発現標的細胞の存在下および非存在下におけるサイトカイン分泌を定量することによって判断する。
材料および方法：
機能的特徴づけに使用した細胞株
一本鎖全長ＨＩＶエンベロープタンパク質（２９３Ｔ－Ｅｎｖ）を安定して発現するように操作された２９３Ｔ細胞株は、Ｄｉｍｉｔｅｒ Ｄｉｍｉｔｒｏｖ博士（ＮＣＩ、Ｆｏｒｔ Ｄｅｔｒｉｃｋ、ＭＤ）の厚意により提供されたものである。簡潔には、２９３Ｔ－Ｅｎｖ細胞を、１０％ウシ胎児血清と、選択維持のためのゼオシン６０μｇ／ｍｌとの存在下において、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。ルシフェラーゼ発現細胞を発生させるために、ホタルルシフェラーゼ遺伝子を含有するレンチウイルスベクターを用いて２９３Ｔ－Ｅｎｖ細胞を形質導入し、シングルセルクローニングを行ない、２９３Ｔ細胞の表面におけるｇｐ１２０／ｇｐ４１の発現（２Ｇ１２、ｂ１２、および２Ｆ５フローサイトメトリーにより）およびルシフェラーゼ活性の両方について試験した。高発現した１つのＨＩＶ－１エンベロープおよびルシフェラーゼクローンを単離して、本明細書中に記載される細胞毒性アッセイにおいて使用した（２９３Ｔ－Ｅｎｖ－Ｌｕｃ）。エンベロープ非含有細胞株として、Ｒａｊｉ細胞および２９３Ｔ ＨＥＫ細胞をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から購入し、続いて、ホタルルシフェラーゼ遺伝子をコードするレンチウイルスベクターを用いて形質導入して、Ｒａｊｉ－Ｌｕｃ細胞株または２９３Ｔ－Ｌｕｃ細胞株をそれぞれ発生させた。Ｒａｊｉ－Ｌｕｃ細胞は、１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ培地中において維持した。２９３Ｔ－Ｌｕｃ細胞は、１０％ウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ培地中において維持した。両細胞株について、シングルセルクローニングを行ない、２Ｇ１２、ｂ１２、および２Ｆ５（ＨＩＶ－１エンベロープに対するモノクローナル抗体）を用いたフローサイトメトリー分析によって、ＨＩＶエンベロープが存在しないことを確認した。
初代Ｔ細胞の精製および形質導入
ｆｉｃｏｌｌ－ｐａｑｕｅ勾配分離とｌｅｕｃｏｓｅｐ管とを組み合わせて使用して、健康な志願者からのヒトＰＢＭＣをバフィーコートから精製し、続いて、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋ Ｔ細胞の免疫磁気ビーズ選択を製造元のプロトコールのとおりに行なった（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、Ｂｅｒｇｉｓｃｈ－Ｇｌａｄｂａｃｈ、ドイツ）。０日目に、４０ＩＵ／ｍＬ ＩＬ－２（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）の存在下において、ＣＤ３／ＣＤ２８ ＭＡＣＳ（登録商標）Ｌａｒｇｅ－ｓｃａｌｅ Ｔ Ｃｅｌｌ ＴｒａｎｓＡｃｔ試薬（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を用いて、Ｔ細胞を活性化した。３日目に、活性化させたＴ細胞を、ＣＡＲコンストラクトをコードするレンチウイルスベクターを用いて、１０μｇ／ｍｌプロタミン硫酸塩（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および２００ＩＵ／ｍＬ ＩＬ－２の存在下において形質導入した。２００ＩＵ／ｍｌ ＩＬ－２を添加したＴｅｘＭＡＣＳ培地中において培養物を増殖させ、９～１０日目に、機能的分析のために回収した。
ルシフェラーゼ検出を使用する細胞毒性アッセイ
簡潔には、滅菌９６ウェルプレート中において、ホタルルシフェラーゼを安定して発現する標的細胞５×１０３個を、多様なエフェクター標的比にてＣＡＲ Ｔ細胞と組み合わせて、または組み合わせずに、３７℃において一晩、５％ ＣＯ２の存在下にてインキュベートした。２４時間後、１００μＬのＳｔｅａｄｙＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ ＷＩ）を各ウェルに添加して、室温で１０分間インキュベートし、続いて、Ｅｎｓｐｉｒｅプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して発光を定量した。発光を、指定のＥ：Ｔ比（試料ＣＰＳ）および標的細胞単独（標的ＣＰＳ）を含有する各実験ウェルについて、１秒あたりのカウント（ＣＰＳ）として記録した。特異的溶解の割合を、１－（試料ＣＰＳ／標的ＣＰＳ）として計算した。
サンドイッチＥＬＩＳＡを使用するサイトカイン放出アッセイ
細胞毒性アッセイからの上清を回収して（Ｅ：Ｔ比 １０：１）、１０倍希釈し、Ｒｅａｄｙ－Ｓｅｔ－Ｇｏ ＥＬＩＳＡを用いて製造元の説明書のとおりに（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＩＦＮ－γおよびＩＬ－２についてアッセイした。
結果：
ＨＩＶエンベロープタンパク質は、ＨＩＶウイルス粒子の表面に発現されるヘテロ三量体糖タンパク質であり、Ｔ細胞を標的化およびハイジャックするために使用される。ＨＩＶ感染が生じている間、ＨＩＶエンベロープタンパク質（ｇｐ１２０）はヘルパーＴ細胞のＣＤ４受容体に結合して、ＨＩＶエンベロープタンパク質のコンフォメーションの変化を導く。この変化によって、指向性依存的に、Ｔ細胞の表面上の共受容体（たとえば、ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４）との相互作用が促進され、最終的に、ウイルス融合が生じ、続いてＴ細胞に対してＨＩＶウイルスＲＮＡの細胞内放出が生じる。続いて、ウイルスＲＮＡが逆転写されて宿主ゲノムに組み込まれ、その中で感染性ウイルスをさらに産生し得る、または潜伏状態となり得る。Ｔ細胞がＨＩＶウイルスを活発に産生している間、こうした感染Ｔ細胞の表面上に、ウイルス出芽の結果としてＨＩＶエンベロープタンパク質（ｇｐ１２０／ｇｐ４１）の一部が残る。よって、ＨＩＶエンベロープ糖タンパク質を認識するよう設計したＣＡＲにより、増殖性ＨＩＶ感染細胞を特異的に標的とし、続いて、その設計の効によって、こうしたＨＩＶ感染細胞を除去することができる。
ＨＩＶエンベロープエピトープは、モノクローナル抗体を用いた受動免疫療法のための標的として使用されているが、広範囲の成功は収めていない（Ｍａｓｃｏｌａ ＪＲ，Ｈａｙｎｅｓ ＢＦ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ．２０１３；２５４（１）：２２５－２４４；Ｊａｗｏｒｓｋｉ ＪＰ，Ｖｅｎｄｒｅｌｌ Ａ，Ｃｈｉａｖｅｎｎａ ＳＭ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２０１６；７：６６１において考察されている）。ＡＲＴが実施されていない場合、抗体単独では、ウイルスが急速にリバウンドして、最終的にはウイルスエスケープが生じる。このようにウイルス学的制御が失われる原因は、主として、抗体が不安定で、宿主における抗体濃度が徐々に低下するためである。よって、耐久性のある反応を提供できるＨＩＶ療法であれば、ＡＲＴが実施されていなくてもＨＩＶを制御できるだけでなく、ことによるとＨＩＶリザーバーを根絶できる可能性が高い。
ＣＤ１９ ＣＡＲの成功に伴って、ＣＡＲに基づくＨＩＶ処置（ことによると治癒）方法について再考することは、非常に魅力的なアプローチである。新規の抗ＨＩＶドメインと最先端のゲノム工学ツール（たとえば、レンチウイルスベクター）とを組み合わせた場合、ＣＡＲは、受動免疫法における制約に対処でき、ＨＩＶ ＣＡＲの設計における従来の陥穽を克服できる可能性がある。さらに重要なことには、ＣＡＲは、連続的な免疫監視と潜伏ＨＩＶを再活性化する特殊な薬剤とによるＨＩＶリザーバーの除去に焦点を当てた新しい「ｋｉｃｋ ａｎｄ ｋｉｌｌ」パラダイムに組み込むことができる。
本明細書中において記載されるのは、エンベロープ含有細胞に対する細胞毒性効力およびサイトカイン機能が高く、同時に非常に優れた特異性を維持する、一連の固有の抗ＨＩＶ ＣＡＲである。以下の表１中に示されるように、ＨＩＶ－１に対する効力を十分に調べるために、２０を超える抗ＨＩＶ ＣＡＲを設計した。こうしたＣＡＲは、３つの異なるＨＩＶエンベロープ結合配列を、これらを高効力かつ相乗的なＨＩＶ－１感染阻害剤とするべく正確な様式で一意的に組み合わせることによって、設計した。構成的活性型プロモーターの制御下において、選択された構造ドメインおよびシグナル伝達ドメインを含有するレンチウイルス発現ベクター中にクローニングすることによって、これらバインダの、ＣＡＲおよびその反復（ｉｔｅｒａｔｉｏｎ）としての機能的特徴づけを行ない、ＨＩＶエンベロープ細胞株モデルを使用してｉｎ ｖｉｔｒｏにて、形質導入効率、死滅機能、およびサイトカイン産生について試験した。表１に、使用される学術用語の概要を示す。いくつかの実施例において、ウイルス形質導入の結果生じたＴ細胞機能変化を評価するためのネガティブコントロールとして、ＣＡＲコンストラクトＬＴＧ１７３２（ｍＣｈｅｒｒｙレポーター）を使用した。
２０００年代の初めに、ＣＤ４－ゼータＣＡＲが臨床試験に入った。こうした研究では効力の不足が示されたが、これらのＣＡＲは何十年間も使用され続けた。ウイルス学的制御の不足理由として考えられるのは、最初の第１世代ＣＤ４ゼータＣＡＲを、現在のＣＡＲについての理解を用いて再設計する必要があるということである。したがって、かつＣＡＲ分野における他の研究者と同様に、本明細書中に記載される第２世代の構造要素を用いて、ＣＤ４－ＣＡＲを設計および操作して、本明細書中に開示される、より高効力で特異的でありかつ小さなＣＤ４由来ｍＤ１．２２－ＣＡＲ（ＬＴＧ１９４４）と比較した。ｍＤ１．２２－ＣＡＲはＣＤ４－ＣＡＲとは異なり高効力であったが、ｍＤ１．２２－ＣＡＲは特異性の改善を示し、傾向として、オフターゲットのサイトカインがより低レベルであった（データ図示せず）。したがって、上述される新規のＣＤ４様の改善されたｍＤ１．２２－ＣＡＲを、さらなる反復性のＣＡＲの設計のための最初の原型として選択した。
ＣＡＲの文脈における各バインダの相対的な寄与について十分に理解するために、ｍ３６．４－ＣＡＲ（ＬＴＧ１９４５）およびＣ４６－ＣＡＲ（ＬＴＧ２３２８）をさらに設計および評価した。図３Ｃ中に示すように、ｍＤ１．２２－ＣＡＲ（ＬＴＧ１９４４）は効力が最も高く、次にｍ３６．４－ＣＡＲ（ＬＴＧ１９４５）およびＣ４６－ＣＡＲ（ＬＴＧ２３２８）の効力が高かった。３つのＣＡＲのすべてが、非常に優れた特異性を示し、ＨＩＶエンベロープの非存在下でのオフターゲットの死滅は示さなかった（図３Ｄ）。また、これらのＣＡＲは、Ｃ４６－ＣＡＲを除いて、ＨＩＶエンベロープ発現細胞により特異的にトリガされて、抗原駆動性のＴ細胞活性化のマーカーであるＩＦＮ－γを分泌した（図３Ｅ）。総合すると、ｍＤ１．２２－ＣＡＲは、より高度な二重および三重特異性ＨＩＶ ＣＡＲを構築するために最も最適な構造を有していた。
二重特異性ＨＩＶ ＣＡＲの設計にあたり、最適なＣＡＲ機能を期して最良のｍＤ１．２２およびｍ３６．４の組み合わせ方を決めるために、反復アプローチを使用した。図５中に示すように、すべての二重特異性ＣＡＲがエンベロープ発現標的を上限８０％まで破壊し（図５）、特異性が高かった（図６）。しかしながら、細胞毒性（図５）およびサイトカイン放出（図７）を測定したところ、バイシストロニックなＰ２Ａベクター（ＬＴＧ２３０３）の使用によりｍＤ１．２２－ＣＡＲおよびｍ３６．４－ＣＡＲの両方を用いて操作したＴ細胞は、ＣＡＲを１つだけ発現する細胞（ＬＴＧ１９４４またはＬＴＧ１９４５など）よりも有意に高効力であった。これら２つのドメインの順を逆にして、ｍ３６．４をｍＤ１．２２よりも遠位としたところ、ＣＡＲ活性に有意な影響はなかった（ＬＴＧ１９４８）。図８Ａ中に示されるように、ｍＤ１．２２ドメインとｍ３６．４ドメインとの間の空間的距離を１つのＧ４Ｓモチーフにまで短くすると、ＣＡＲ介在性細胞毒性が有意に増大した（ＬＴＧ２３２５ 対 ＬＴＧ１９４７）。また、これらのリンカー特異的ＣＡＲは、エンベロープ非含有の２９３Ｔ細胞またはＲａｊｉ細胞に対して細胞毒性を示さなかった（図８Ｂ）。これらのリンカー特異的ＣＡＲをさらに調べたところ、すべての抗ＨＩＶ ＣＡＲが特異的にトリガされてＩＦＮ－γを産生し、いくつかの例においては、効力の増大と共に、多くの場合、オフターゲットのＩＦＮ－γ産生が増加した（図９）。概して、一連の機能アッセイにより、さらなる三重特異性ＨＩＶ ＣＡＲの設計のために最も効力の高い二重特異性ＣＡＲ構造を有するのはＬＴＧ２３０３であることを確認した。
次いで、基本的なｍＤ１．２２－ＣＡＲ構造から開始して三重特異性ＨＩＶ ＣＡＲ構造を設計および評価し、いくつかの中間コンストラクトを設計して、高効力のＣ－ペプチドであるＣ４６の最適な配置を評価した。Ｃ－ペプチド（たとえば、Ｔ２０またはＣ４６）は、ｇｐ４１のＣ末端の７アミノ酸繰り返し（ＣＨＲ）領域中の高度保存領域に由来する。天然では、Ｃ－ペプチドとＮ末端の７アミノ酸繰り返し領域（ＮＨＲ）との間の疎水性相互作用が、ウイルス融合に関与する。興味深いことに、Ｃ－ペプチドをデコイとして使用したいくつかの固有の方法により、ＨＩＶ－１感染の抑制につながる強力なウイルス融合阻害能力が明らかに示された。たとえば、発表された２～３の方法から、Ｔ細胞膜へのＣ－ペプチドのアンカリングがＨＩＶ－１感染を強力に断ち切ることが示されている（ｖａｎ Ｌｕｎｚｅｎら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２００７，１５：（５）１０２４－１０３３；Ｋｉｍｐｅｌら，ＰＬＯＳ Ｏｎｅ ２０１０，５：（８）ｅ１２３５７；Ｍｅｌｉｋｙａｎら Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２００６，８０：（７）３２４９－３２５８）。２つめの方法においては、Ｔ細胞によるＣ－ペプチド（ＳＡＶＥ）の構造的分泌を可能とすることにより、さらにバイスタンダー（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ）Ｔ細胞もＨＩＶ－１感染から保護された（Ｅｇｅｒｅｒら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１０，１９（７），１２３６－１２４４）。２００３年に、エンフビリチド（Ｅｎｆｕｖｉｒｉｔｉｄｅ）（Ｔ２０）が、多剤耐性ＨＩＶ－１患者を処置するための救援療法として、ＦＤＡにより承認された。しかしながらＴ２０耐性突然変異体が現れたために、改善されたＣ－ペプチド設計が開発されることになった。
Ｃ４６などのこれらの新しいＣ－ペプチドは、Ｔ２０耐性ＨＩＶ－１突然変異体を阻害することが立証されている。他のＣ－ペプチドと同様、Ｃ４６も、ｇｐ４１介在性のウイルス融合に関与する重複する長いＴ２０部位を標的とする。また、改善されたＣ－ペプチドが、ウイルス指向性とは独立して強い阻害を示してＨＩＶ－１株を中和し、単独で、およびｍＤ１．２２に基づく抗体との組み合わせで幅が改善されたという知見もある（Ｙａｏら，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１２，２８７：（９），６７８８－６７９６；Ｑｉら，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｂｅｓ＆Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ２０１７，６：（６））。よって、Ｃ４６ペプチドを用いた三重特異性ＣＡＲの設計が、ＨＩＶ－１感染からＴ細胞を保護するため、および、高耐性ＨＩＶ－１ウイルスとの遭遇にあたりＣＡＲの幅を広げるための魅力的な方法であると考えるのが理にかなっている。
図１０中に示すように、Ｃ４６に基づくＣＡＲは、構成依存的であり、Ｃ４６ペプチドをｍＤ１．２２ドメインより遠位に配向させて設計した際に最も良好に機能した（ＬＴＧ２３１６、ＬＴＧ２３１７ 対 ＬＴＧ２３１４、ＬＴＧ２３１５）。ｍ３６．４に基づく二重特異性ＣＡＲを使用して先に示されるとおり、Ｃ４６ドメインとｍＤ１．２２ドメインとの間のリンカー長を長くすることによっても、細胞毒性が低下した（図１０Ａ、ＬＴＧ２３１６対ＬＴＧ２３１７）。しかしながら、ＩＦＮ－γ分泌を測定したところ、このわずかに低活性のＣＡＲ（ＬＴＧ２３１７）は特異性の改善を示した（図１０Ｂ）。さらに、ｍ３６．４ドメイン（ＬＴＧ１９４６）またはＣ４６ペプチド（ＬＴＧ２３１６）のいずれかを用いてｍＤ１．２２－ＣＡＲを設計したところ、類似する細胞毒性効果を示し、エンベロープ発現標的の存在下においてＩＦＮ－γを放出した（図１０Ａおよび図１０Ｂ）。結論として、反復アプローチを使用して、二重特異性ＨＩＶ ＣＡＲのために最適なバインダ構造を判断した。このアプローチによって、ＨＩＶ ＣＡＲの設計を支配する一連の法則を明らかとし、三重特異性ＨＩＶ ＣＡＲ設計のための原型として使用する２つの高効力のＣＡＲ構造を特定した。
本明細書中において、三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲを、その細胞毒性能力について説明し、特徴づける。３つの固有の三重特異性ＣＡＲ構造を、（１）３つのドメインすべてを１つのＣＤ３ゼータ上で融合させることによって（ＬＴＧ２３１８、ＬＴＧ２３１９、ＬＴＧ２３２０）、または（２）二重特異性ＣＡＲ ＬＴＧ１９４６を、膜にアンカーされたＣ４６ペプチドと組み合わせて使用することによって（ＬＴＧ２３２３、ＬＴＧ２３３４）、そして最後に（３）ｍＤ１．２２ドメインより遠位にＣ４６ペプチドを有する二重特異性ＣＡＲ ＬＴＧ２３０３を使用することによって（ＬＴＧ２３２９、ＬＴＧ２３３０）、設計した。実施例１中に記載されるとおり、これらの三重特異性ＣＡＲは、一次Ｔ細胞の表面に発現された。機能の面では、ＨＩＶエンベロープ発現細胞株の代替物を使用した際に、三重特異性ＣＡＲは二重特異性ＣＡＲと同程度であり、非常に高いエフェクター標的比において、オフターゲットの死滅は少なかった。図１１Ｃ中に示すように、３つのドメインすべてを１つのＣＤ３ゼータ鎖に配置して設計した三重特異性ＣＡＲは、Ｃ４６の位置が大きな影響を及ぼした。たとえば、Ｃ４６ペプチドをｍＤ１．２２ドメインとｍ３６．４ドメインとの間（ＬＴＧ２３１９）、またはＴ細胞膜近傍（ＬＴＧ２３１８）に配置すると、その細胞溶解機能が抑制された。しかしながら、最初にＣ４６ドメインを提示し、続いて他の２つのドメインを提示した場合（ＬＴＧ２３２０）、または、ＣＡＲとは独立してＣ４６ペプチドをＴ細胞膜にアンカリングした場合（ＬＴＧ２３２３）には、強い細胞溶解機能が示され、二重特異性ＣＡＲであるＬＴＧ１９４６と機能が類似していた（図１１Ｃ）。これらの三重特異性ＣＡＲは、特異性が高く、エンベロープ非含有細胞に対するオフターゲットの死滅を示さず（図１１Ｄ）、抗原に応答してサイトカインを産生した（図１１Ｅ～図１１Ｆ）。第１のセットの三重特異性ＣＡＲのうち、ＬＴＧ２３２３が最も効力が高いようであった。
同様に、第３のセットの三重特異性ＣＡＲであるＬＴＧ２３２９およびＬＴＧ２３３０も、強い細胞溶解作用を示し（図１２Ｂ）、非常に高いＥ：Ｔ比において非特異的な死滅がいくらか増加した（図１２Ｄ）。こうした観察結果は、２つの異なるＣＡＲを共発現しているＴ細胞のみに見られた（ＬＴＧ２３０３、ＬＴＧ２３２９、およびＬＴＧ２３３０）。先に二重特異性ＣＡＲ（ＬＴＧ２３１６対ＬＴＧ２３１７）について観察されたように、リンカー長を長くすることによっても、オフターゲットの細胞毒性が低下した（図１２Ｄ、ＬＴＧ２３３０対ＬＴＧ２３２９）。よって、ＣＡＲ構造のさらなる最適化によって、ＣＡＲの特異性を改善し得る。結論として、二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲは、高効力であり、新たなクラスのＨＩＶ／ＡＩＤＳ処置療法となる。
二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞はｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおいてＨＩＶ感染ＰＢＭＣを広くかつ強力に除去する
この実施例では、異なるＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ ＨＩＶ－１ウイルスに感染させたＰＢＭＣを用いたｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ曝露における、抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞の死滅効力と、ＣＡＲ－Ｔ細胞のＨＩＶ－１感染感受性とを調べる。
材料および方法：
複製可能Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ分子クローンを使用して、ドナーが同じであるＰＢＭＣに感染させた際の、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける抗ＨＩＶ ＣＡＲの効力
インフレームのウミシイタケルシフェラーゼＯＲＦの上流に所望の異種ＨＩＶ－１エンベロープを含有する複製可能ＨＩＶ－１分子クローン（Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ）を使用して、ＨＩＶ－１感染の阻害について調べた。感染性のクローンを、以前に記載されるとおりに作製した（Ｅｄｍｏｎｄｓら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２０１０，４０８：１－１３）。ＰＢＭＣまたはＣＤ４＋ Ｔ細胞のＨＩＶ－１感染にあたり、接種後、長くて数週間の間、ウミシイタケルシフェラーゼの発現を、高感受性かつ定量可能なＨＩＶ－１ウイルス複製指標として使用する。簡潔には、自己由来ドナーＰＢＭＣ（ＨＩＶ－１ナイーブ）を、ＰＨＡ（４μｇ／ｍＬ）およびＩＬ－２（１００Ｕ／ｍＬ）を使用して活性化し、３７℃において、Ｒ１０培地（１０％熱失活ＦＢＳ、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１０μｇ／ｍＬ）、グルタミン（２ｍＭ）、およびＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）を添加したＲＰＭＩ）中で培養した。１日後、９６ウェル丸底プレート中において、２４時間かけて、１×１０５個のＰＢＭＣを、指定のＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルス１×１０５ＩＵ／ｍＬ（ＭＯＩ＝１）に感染させた。翌日、感染ＰＢＭＣに１×１０５個のエフェクター細胞（抗ＨＩＶ ＣＡＲ Ｔ細胞）を添加して、７日間共培養した。ｉｎ ｖｉｔｒｏ保護アッセイのために、ＰＢＭＣの非存在下において、抗ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔエフェクターを指定のＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスにＭＯＩ＝１において直接曝露した。０、３、５、および７日目に共培養物から細胞培養上清（６０μＬ）を回収してさらなる分析に供し、培養物にはＲ１０培地を補充した。７日後、細胞をペレット状に沈殿させて、溶解バッファー２０μＬを用いて溶解させ、製造元の説明書（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）のとおりに発光を定量した（相対発光量、ＲＬＵ）。３つの独立したドナーを使用してデータを得た（エラーバー＝標準偏差）。製造元の説明書にしたがって、ルシフェラーゼ活性を定量した。データは相対発光量（ＲＬＵ）で表した。ｉｎ ｖｉｔｒｏ死滅アッセイのために、ＨＩＶ－１感染のｌｏｇ阻害を、式「（ＨＩＶ－１感染のｌｏｇ阻害）＝Ｌｏｇ１０（ＣＡＲＲＬＵ／ＵＴＤＲＬＵ）」を用いて計算した。ＨＩＶ－１阻害の割合を、１－（ＣＡＲＲＬＵ／ＵＴＤＲＬＵ）×１００％により計算した。統計学的分析は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ死滅効力アッセイでは多重分析スチューデントｔ検定を用い、ｉｎ ｖｉｔｒｏ保護アッセイでは一方向ＡＮＯＶＡを用いて行なった。
多重特異性抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ Ｔ細胞は、ヒト化ＮＳＧマウスモデルにおいて急性および慢性のＨＩＶ感染ＰＢＭＣを強力に除去する
以前に記載されるとおりに（Ｂａｒｄｈｉら，Ｊ Ｖｉｒｏｌ ２０１７，９１：２０；Ｔｈｏｍａｓら，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏ ２０１６，１３５４：２２１－３５）、Ｅｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ ＨＩＶ－１ウイルスに感染させたヒトＰＢＭＣを用いてマウス脾臓内にて迅速かつ強力かつ容易に定量可能なＨＩＶ－１感染を確立したヒト化脾臓内ＮＯＤ－ＳＣＩＤ－ＩＬ２Ｒγ－／－マウスモデル（ｈｕ－ｓｐｌ－ＰＢＭＣ－ＮＳＧ）を使用して、ｉｎ ｖｉｖｏにおける抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞の効力を調べた。簡潔には、ドナーが同じであるＰＢＭＣを１０００万個、上述されるとおりに活性化して、１０７個のＰＢＭＣにつきＤｕ４２２．１を１０６ＩＵ用いてスピンフェクト（ｓｐｉｎｆｅｃｔ）した。ＨＩＶに感染したＰＢＭＣを、非形質導入Ｔ細胞（ＵＴＤ）、またはＣＡＲ含有Ｔ細胞を３０～５０％含有するＬＴＧ２３０３（二重特異性ｄｕｏＣＡＲ）もしくはＬＴＧ２３３０（三重特異性ｄｕｏＣＡＲ）のいずれかと共に、Ｅ：Ｔ比０．５：１（たとえば、ＣＡＲ－Ｔ細胞を総数５００万個とＨＩＶ感染ＰＢＭＣを１０００万個）にて、脾臓内に注入した。ＰＢＭＣと、ＣＡＲエフェクター細胞を含有するＴ細胞とは、注射直前に混合した。感染させて１週間（急性）または１か月（慢性）後に、マウスを犠牲死させ、さらなる分析のために脾臓を回収した。全脾細胞を３つの群に分けて、以下のアッセイを行なった：１）感染を測定するためのルシフェラーゼアッセイ、２）ＣＤ４＋およびＣＤ８＋ Ｔ細胞を検出するためのフローサイトメトリー解析、ならびに３）実験の最後に、ＣＡＲ－Ｔ細胞の持続性を正確に検出するためのｑＰＣＲによるＤＮＡ抽出。以前に記載されたとおりに（Ｓｅａｙら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２０１５）、ウミシイタケルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して、一部の脾細胞についてＨＩＶ－１感染を定量した。
リアルタイムｃ－Ｆｒａｇ ｑＰＣＲを使用した、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＣＡＲ－Ｔ細胞の持続性
簡潔には、１００万個のマウス脾細胞を回収し、ＡＣＧＴ社（Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＭＤ）によりＰｒｏｍｅｇａ Ｍａｘｗｅｌｌ（登録商標）１６ ＬＥＶ Ｂｌｏｏｄ ＤＮＡ Ｋｉｔを使用してゲノムＤＮＡを抽出した。ＣＡＲ－Ｔの持続性を判断するために、ＨＩＶ－１ウイルスではなく抗ＨＩＶ ＣＡＲのレンチウイルスベクターバックボーン中に含有される固有の断片（ｃ－ｆｒａｇ）を使用して、マウス脾細胞から単離したゲノムＤＮＡ ５０ｎｇあたりのコピー数を調べた。以下のプライマーおよびプローブを使用してｃ－ｆｒａｇを検出した：フォワードプライマー ５’ＧＧＡＧＴＴＧＡＧＡＣＣＡＧＴＧＴＡＧＴ－３’、リバースプライマー ５’－ＣＣＡＣＴＣＣＴＧＡＣＡＡＣＴＡＣＴＣＴ－３’、プローブ ５’－ＦＡＭ－ＣＡＧＴＡＧＧＴＧＡＡＧＧＡＧＴＣＧＴＡＧＴＴＧ－ＴＡＭＲＡ－３’。以下のプライマーおよびプローブを使用して、ＰＣＲ阻害のために制御するためにポリピリミジントラクト結合タンパク質２（ＰＴＢＰ２）遺伝子を検出した：フォワードプライマー ５’－ＴＣＴＣＣＡＴＴＣＣＣＴＡＴＧＴＴＣＡＴＧＣ－３’、リバースプライマー ５’－ＧＴＴＣＣＣＧＣＡＧＡＡＴＧＧＴＧＡＧＧＴＧ－３’、プローブ ５’－ＪＯＥＡＴＧＴＴＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＡＣＴＴＧ－ＢＨＱ－１－３’。ｃ－ｆｒａｇ遺伝子タグを含有するプラスミドＤＮＡの周知の量からなる検量線を使用し、続いて、１回のＰＣＲ反応あたりの試料体積（１２．５μＬ）の乗算により、インプットした脾臓ＤＮＡ（０．０５μｇ）に標準化することによって、脾臓ＤＮＡ中のｃＦｒａｇのコピー数を計算した。
結果：
ＨＩＶ免疫療法の分野における大きな課題は、ＨＩＶを正確に標的化して制御してウイルスエスケープを予防できる療法の開発である。併用抗レトロウイルス療法と同様に、免疫療法アプローチを使用してＨＩＶエンベロープを標的とする複数の方法によれば、ＨＩＶ感染を良好に制御でき、かつ、現行の薬物療法では解決できていない問題である潜伏ＨＩＶリザーバーの標的化も行なえるという利点も得られる。このような免疫療法を効果的に開発するためには、ＨＩＶエンベロープタンパク質上で高度に保存されている複数の重複しないエピトープを標的とする必要があると考えられ、これにより、ウイルスエスケープ時におけるウイルス適応性を低下傾向とし得る。この目的のために、ＨＩＶ－１ウイルスの侵入（ｍＤ１．２２）、共受容体使用（ｍ３６．４）、および融合（Ｃ４６）に関与する重要な段階に必要とされる高度保存領域を標的とするドメインを用いて二重特異性ＣＡＲを設計した。二重特異性ＣＡＲの機能はバインダ構造に関するため、前者を支配する法則を用いることにより、三重特異性ＣＡＲの合理的設計が可能となった。本明細書中において、網羅的に見いだされるｅｎｖ遺伝子をコードする遺伝学的に多様でありかつ耐性を有するＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ ＨＩＶ－１ウイルスに対する二重特異性および三重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおける効力が記載される。これに加えて、ｍ３６．４ドメインおよびＣ４６ペプチドについても、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて抗ＨＩＶ ＣＡＲを保護する能力について評価し、最も効力の高い抗ＨＩＶ ＣＡＲのみをｉｎ ｖｉｖｏにおける効力について評価した。
図１３中に示すように、ＨＩＶ－１曝露研究において使用したドナーについて、ＨＩＶ－１のための主要な細胞標的であるＣＤ４＋ Ｔ細胞エフェクターを強化した。図１４Ａ～図１４Ｋ中に示すように、抗ＨＩＶ ＣＡＲは、試験したすべてのＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ ＨＩＶ－１ウイルスに対して非常に優れた効力を呈した。予期されたとおり、単一特異性ＣＡＲの効力が最も低く（ＬＴＧ１９４４、ｍＤ１．２２－ＣＡＲ）、次に効力が低かったのは、１つのＣＤ３ゼータ鎖を含有する二重特異性ＣＡＲであった（ＬＴＧ１９４６）。試験したいくつかのドナーおよびＨＩＶ－１株に関し、三重特異性ＬＴＧ２３２３ ＣＡＲは、対応する二重特異性ＬＴＧ１９４６よりも効力がわずかに高く、このことは恐らくは、Ｃ４６介在性の作用を示唆している。この抗ウイルス作用の増大は、ＳＦ１６２（ドナーＩ）、Ｄｕ１７２．１７（ドナーＨおよびＩ）、およびＡＥ．ＣＮＥ８（ドナーＨ）からの、ｅｎｖ遺伝子をコードするＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスについて観察された。逆に、ＬＴＧ２３２３は、三重特異性ＣＡＲの中で効力が最も低かった。異なるドナーについて図１４中に示すように、２つのＣＤ３ゼータ鎖を用いて設計した（多重特異性ｄｕｏＣＡＲ）、抗ＨＩＶの二重特異性ＣＡＲ（ＬＴＧ２３０３）および三重特異性ＣＡＲ（ＬＴＧ２３２９およびＬＴＧ２３３０）は、いくつかのＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣに対して、非常に優れた効力および幅を有していた（参照：図１５、ＵＴＤコントロールと比較して最大３－ｌｏｇ抑制）。とりわけ、二重特異性および三重特異性ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞も、ＶＲＣ０１およびいくつかの場合には３ＢＮＣ１１７（ＣＤ４結合部位を標的とする、現在臨床試験中の２つの広域中和抗体（Ｂａｒら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１６，３７５：２０３７－２０５０；Ｌｉｕ，Ｂａｉ，Ｌｉｕ，Ｚｈａｎｇ，＆ Ｗａｎｇ，Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１７；５２，４４－５０））に対して耐性を有するクレードＣのｅｎｖ遺伝子をコードするいくつかのＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣを除去した。図１５および図１６中に示されるとおり、二重特異性および三重特異性ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞は、一貫して、最も効力の高いＣＡＲ構造であり、試験したほぼすべてのＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスについて、ＨＩＶ－１感染を最大でそれぞれ３ｌｏｇまたは９９％まで除去した。図１７Ａおよび図１７Ｂ中に示すように、多重特異性ｄｕｏＣＡＲ Ｔ細胞についてさらに調べたところ、たとえば１：１００といった極めて低いＥ：Ｔ比においてさえも、ＵＴＤコントロール、または単一特異性の１９４４ ＣＡＲもしくは二重特異性の１９４６ ＣＡＲなどの従来のＣＡＲ－Ｔ細胞とは異なり、多重特異性ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞は、３ＢＮＣ１１７／ＶＲＣ０１耐性Ｄｕ４２２．１－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスに感染させたＰＢＭＣを有意に除去することが明らかとなった。
図１８中において、ｍＤ１．２２－ＣＡＲ Ｔ細胞は、試験した他のＣＡＲよりも、ｉｎ ｖｉｔｒｏ保護アッセイにおいてＨＩＶ－１感染に対する感受性が明らかに高かった。ｍ３６．４ドメインの存在は、ＣＡＲ Ｔ細胞に保護を与え、ＨＩＶ－１感染を断ち切って非感染ＰＢＭＣと同等レベルとするのに十分であった。ｍ３６．４ドメインを含有するが異なるＣＡＲ構造を有する従来の二重特異性１９４６ ＣＡＲと二重特異性２３０３ ｄｕｏＣＡＲとの間には、統計学的な差異は観察されなかった（ＢａＬ、Ｐ＝０．０６；ＮＬ４－３、Ｐ＝０．０９；ＳＦ１６２、Ｐ＝０．２；ＡＥ．ＣＮＥ５５、Ｐ＝０．９）。この結果は、ｍ３６．４のＣＡＲ－Ｔ細胞保護能力が構造とは独立していることを示す。さらに、ｍ３６．４がＣＡＲ Ｔ細胞を十分に保護する能力と、これとＣ４６ペプチドとが重複して存在することとが、保護にとって十分であると考えられる。しかしながら、ウイルスエスケープ（たとえば、ｍ３６．４突然変異性エスケープ）が生じた場合には、長期的な抗ウイルス効力のためにＣ４６ペプチドが必要となり得ると仮定される。よって、これらのデータからでは、ｍ３６．４ドメインに加えてＣ４６ペプチドも必要であるか否かは明らかではない。図１８Ｊは、試験したすべてのドナーおよびＥｎｖ－ＩＭＣ－ＬｕｃＲウイルスについてのルシフェラーゼ活性データをまとめて示す。
ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＣＡＲ－Ｔ細胞の効力を評価するために、二重特異性および三重特異性ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞（ＬＴＧ２３０３およびＬＴＧ２３３０）の試験を、ヒト化脾臓内ＨＩＶ感染モデル（ｈｕ－ｓｐｌ－ＰＢＭＣ－ＮＳＧ）を使用し、図１９Ａ中に示されるＤｕ４２２．１－ＩＭＣ－ＬｕｃＲ ＨＩＶ－１ウイルスを使用して行なった。ＨＩＶ－１感染の７日後、２３０３および２３３０ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞が、ＵＴＤコントロールとは異なり、急性ＨＩＶ感染を強力に抑制して、非感染ＰＢＭＣに近いレベルとした（図１９Ｂ、Ｐ＝０．００３）。ＵＴＤ処置ＨＩＶ感染マウスにおいていくらかの非特異的活性が観察されたものの、ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞が示した程にＨＩＶ－１感染を強力に除去するには不十分であった。１か月間の試験において、ＮＳＧマウスにおいて慢性ＨＩＶ感染（Ｄｕ４２２．１感染ＰＢＭＣ）が持続したが、多重特異性ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＵＴＤ処置ＨＩＶ感染マウスとは異なり、マウス５匹のうち４匹においてＨＩＶ感染ＰＢＭＣを強力に除去した（図１９Ｃ）。急性ＨＩＶ感染において（図１９Ｄ）、ＵＴＤコントロールまたはＣＡＲ処置ＨＩＶ感染マウスについて、ＣＤ４＋ Ｔ細胞の減少は見られなかった。しかしながら、図１９Ｅ中に示すように、ＵＴＤコントロールで処置した慢性感染マウスにおいて、ＣＤ４＋ Ｔ細胞が有意に枯渇した（ＵＴＤ＋ＨＩＶ群を参照）。逆に、多重特異性ｄｕｏＣＡＲ処置ＨＩＶ感染マウスは、脾臓中のＣＤ４＋ Ｔ細胞の割合が有意に高く、非感染マウスの値と類似していた（ＨＩＶ－ＰＢＭＣ群を参照）。ＨＩＶ感染を制御しなかったＨＩＶ感染コホートにおいても、予期されたとおり、この群（ＵＴＤ＋ＨＩＶ）はＣＤ８＋ Ｔ細胞の割合が有意により高く（Ｐ＜０．０１、図１９Ｇ）、これに付随してＣＤ４＋ Ｔ細胞の減少が見られ（図１９Ｅ）、これは、急性ＨＩＶ感染研究では明らかではなかった（図１９Ｄおよび図１９Ｆ）。最後に、多重特異性ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞は耐久性があり、急性（図１９Ｈ）および慢性（図１９Ｉ）のＨＩＶ－１感染において持続した。総括すると、これらのデータは、本明細書中に記載される新規のドメインおよび新規の組成物を含有する多重特異性抗ＨＩＶ ＣＡＲ Ｔ細胞を用いたＨＩＶ－１感染の処置における優れた利点を明らかに示す。こうしたデータと、周知されるＣＡＲ－Ｔ細胞の長期的な持続性および免疫監視特性とから、抗レトロウイルス療法が実施されていなくても、ＨＩＶ陽性患者においてウイルス負荷を制御しかつＨＩＶ感染細胞を除去でき、可能性として疾患の増悪を有意に遅延または先延ばしできる、実施可能なアプローチが提示されるものと考えられる。潜伏リザーバーを標的とする方法と組み合わせることによって、抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＨＩＶ感染の機能的治癒に至る道を提示できる可能性がある。
本文中に引用された各出願および特許、ならびに各出願および特許中に引用された各文献または先行技術文献（訴訟中の各発行済特許「出願引用文献」を含む）、ならびに当該出願および特許のいずれかに対応するおよび／またはその優先権を主張する各ＰＣＴ出願または特許および外国出願または特許、ならびに各出願引用文献中に引用または参照された各文献を、引用により明白に本明細書に援用し、これらは本発明の実施において使用されてよい。より一般的には、文献または先行技術文献は本文中、請求項の前の先行技術文献一覧、または本文自体のいずれかにおいて引用され、当該文献または先行技術文献の各々（「本明細書中引用先行技術文献」）、および各本明細書中引用先行技術文献中に引用された各文献または先行技術文献（製造元の規格、説明書などを含む）を、引用により明白に本明細書に援用する。
いくつかの具体的な実施形態についての上述される記載は、他者が最新の知識の適用により、一般的概念から逸脱することなく、多様な用途のために当該具体的な実施形態を容易に変更または適合させるのに十分な情報を提供するものであり、したがって、このような適合および変更は、当該開示される実施形態の等価物の意味および範囲内であると理解されるべきである。本明細書中において使用される語句または専門用語は説明目的であって限定目的でないことが理解される。図面および記載中、例示的な実施形態が開示されており、特定の用語が使用されている可能性があるが、これらは、特記しない限り、一般的かつ説明目的のみで使用されており、限定を目的するものではないため、これによって請求項の範囲が限定されるものではない。また、当業者には、本明細書中に開示される方法の特定の工程を別の順序で実施してよいこと、または工程を組み合わせてよいことが理解される。したがって、本明細書中に開示される具体的な実施形態に付属の請求項が限定されないことが意図される。当業者には、本明細書中に記載される本発明に係る実施形態の多くの等価物が認識され得る、または常套的な実験法のみを使用して把握できる。かかる等価物は、下記請求項に包含される。
本開示に係る配列
以下に列記される核酸およびアミノ酸配列は、３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．１．８２２で規定されるように、ヌクレオチド塩基の標準的な文字省略およびアミノ酸の３文字コードを使用して示される。各核酸配列について一方の鎖のみが示されるが、示された鎖に言及する場合にはその相補鎖が含まれることが理解される。付属の配列表において：
配列番号１は、ＨＩＶエンベロープ特異的バインダｍＤ１．２２の核酸配列である：
ＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＧ
配列番号２は、ＨＩＶエンベロープ特異的バインダｍＤ１．２２のアミノ酸配列である：
ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ
配列番号３は、ＨＩＶエンベロープ特異的バインダｍ３６．４の核酸配列である：
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号４は、ＨＩＶエンベロープ特異的バインダｍ３６．４のアミノ酸配列である：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＡＦＤＦＳＤＹＥＭＳＷＶＲＥＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＮＤＳＧＮＴＩＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＴＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＩＹＧＧＮＳＧＧＥＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号５は、ＨＩＶエンベロープ特異的バインダＣ４６の核酸配列である：
ＴＧＧＡＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＴＣＧＣＧＡＡＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＣＡＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＧＡＧＧＡＡＴＣＣＣＡＧＡＡＴＣＡＡＣＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＧＡＡＣＡＡＧＡＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＣＡＡＡＴＧＧＧＣＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＴＴＣ
配列番号６は、ＨＩＶエンベロープ特異的バインダＣ４６のアミノ酸配列である：
ＷＭＥＷＤＲＥＩＮＮＹＴＳＬＩＨＳＬＩＥＥＳＱＮＱＱＥＫＮＥＱＥＬＬＥＬＤＫＷＡＳＬＷＮＷＦ
配列番号７は、ＣＤ８膜貫通ドメインの核酸配列である：
ＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣ
配列番号８は、ＣＤ８膜貫通ドメインのアミノ酸配列である：
ＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣ
配列番号９は、ＣＤ８リンカー／ヒンジドメインの核酸配列である：
ＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴ
配列番号１０は、ＣＤ８リンカー／ヒンジドメインのアミノ酸配列である：
ＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤ
配列番号１１は、ＣＤ８リンカー／ヒンジ／ＣＤ８膜貫通ドメインの核酸配列である：
ＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣ
配列番号１２は、ＣＤ８リンカー／ヒンジ／ＣＤ８膜貫通ドメインのアミノ酸配列である：
ＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣ
配列番号１３は、ＴＮＦＲＳＦ１９膜貫通ドメインの核酸配列である：
ＧＡＴＡＣＣＧＣＡＣＴＧＧＣＧＧＣＣＧＴＧＡＴＣＴＧＴＡＧＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＡＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣＧＣＴＧＣＴＣＡＴＣＣＴＴＴＧＣＧＴＧＡＴＣＴＡＣＴＧＣＡＡＧＣＧＧＣＡＧ
配列番号１４は、ＴＮＦＲＳＦ１９膜貫通ドメインのアミノ酸配列である：
ＤＴＡＬＡＡＶＩＣＳＡＬＡＴＶＬＬＡＬＬＩＬＣＶＩＹＣＫＲＱ
配列番号１５は、ＴＮＦＲＳＦ１９膜貫通ドメイン（ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ）ドメインに結合しているＣＤ８リンカーの核酸配列である：
ＣＣＧＧＣＴＣＣＡＣＧＡＣＣＡＣＣＣＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＣＡＡＣＧＡＴＴＧＣＧＡＧＣＣＡＡＣＣＴＣＴＣＡＧＴＣＴＴＣＧＧＣＣＣＧＡＧＧＣＴＴＧＣＡＧＧＣＣＡＧＣＣＧＣＡＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＧＣＡＣＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＴＧＧＡＴＴＴＣＧＡＴＡＣＣＧＣＡＣＴＧＧＣＧＧＣＣＧＴＧＡＴＣＴＧＴＡＧＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＡＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣＧＣＴＧＣＴＣＡＴＣＣＴＴＴＧＣＧＴＧＡＴＣＴＡＣＴＧＣＡＡＧＣＧＧＣＡＧ
配列番号１６は、ＴＮＦＲＳＦ１９膜貫通ドメイン（ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ）ドメインに結合しているＣＤ８リンカーのアミノ酸配列である：
ＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＤＴＡＬＡＡＶＩＣＳＡＬＡＴＶＬＬＡＬＬＩＬＣＶＩＹＣＫＲＱ
配列番号１７は、４－１ＢＢシグナル伝達ドメイン（４１ＢＢ）の核酸配列である：
ＡＡＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＣＣＧＴＴＣＡＴＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＣＡＧＡＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＧＡＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＡＡＣＴＧ
配列番号１８は、４－１ＢＢシグナル伝達ドメイン（４１ＢＢ）のアミノ酸配列である：
ＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬ
配列番号１９は、ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン（ＣＤ３ゼータ）の核酸配列である：
ＣＧＣＧＴＣＡＡＧＴＴＣＴＣＡＣＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＡＴＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＧＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＧＧ
配列番号２０は、ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン（ＣＤ３ゼータ）のアミノ酸配列である：
ＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
配列番号２１は、代替配列であるＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン（ＣＤ３ゼータ２）の核酸配列である：
ＣＧＧＧＴＴＡＡＡＴＴＣＴＣＣＣＧＣＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＡＣＣＣＧＣＣＴＡＣＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＧＡＡＣＣＴＴＧＧＴＡＧＧＡＧＡＧＡＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＧＴＴＣＴＣＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＧＡＧＡＧＡＴＣＣＡＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＧＡＡＧＣＣＧＣＡＡＣＧＣＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＡＣＡＡＧＡＧＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＴＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＣＧＡＧＧＣＴＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＡＡＴＧＡＡＧＧＧＧＧＡＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＡＣＡＴＧＡＴＧＧＴＣＴＣＴＡＣＣＡＡＧＧＧＣＴＴＴＣＡＡＣＣＧＣＴＡＣＴＡＡＧＧＡＣＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＡＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＧＣＴＧＣＣＴＣＣＧＣＧＡ
配列番号２２は、代替配列であるＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン（ＣＤ３ゼータ２）のアミノ酸配列である：
ＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
配列番号２３は、リンカードメインＬ１の核酸配列である：
ＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＧＴＣＡ
配列番号２４は、リンカードメインＬ１のアミノ酸配列である：
ＧＧＧＧＳ
配列番号２５は、リンカードメインＬ２の核酸配列である：
ＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＧＴＣＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＴＡＧＴ
配列番号２６は、リンカードメインＬ２のアミノ酸配列である：
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
配列番号２７は、リンカードメインＬ３の核酸配列である：
ＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＧＧＡＡＧＣ
配列番号２８は、リンカードメインＬ３のアミノ酸配列である：
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
配列番号２９は、リンカードメインＬ４の核酸配列である：
ＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＧＴＣＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＴＡＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＴＧＧＧＡＧＴ
配列番号３０は、リンカードメインＬ４のアミノ酸配列である：
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
配列番号３１は、リンカードメインＬの核酸配列である５：
ＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＧＴＣＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＴＡＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＴＧＧＧＡＧＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＧＧＣＡＧＣ
配列番号３２は、リンカードメインＬ５のアミノ酸配列である：
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
配列番号３３は、リンカーおよび切断部位ドメインＦｕｒｉｎ－２Ａ－Ｆｕｒｉｎ（Ｆ２ＡＦ）の核酸配列である：
ＣＧＣＧＣＧＡＡＡＣＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＣＧＡＣＣＡＡＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＧＣＧＧＧＣＧＡＴＧＴＧＧＡＡＧＡＡＡＡＣＣＣＧＧＧＣＣＣＧＣＧＡＧＣＡＡＡＧＡＧＧ
配列番号３４は、リンカーおよび切断部位ドメインＦｕｒｉｎ－２Ａ－Ｆｕｒｉｎ（Ｆ２ＡＦ）のアミノ酸配列である：
ＲＡＫＲＳＧＳＧＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰＲＡＫＲ
配列番号３５は、ＧＭＣＳＦＲ由来のリーダーペプチド（ＬＰ）の核酸配列である：
ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＣＡＣＣ
配列番号３６は、ＧＭＣＳＦＲ由来のリーダーペプチド（ＬＰ）のアミノ酸配列である：
ＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＤＴ
配列番号３７は、ＣＤ５９由来のリーダーペプチド（ＬＰ２）の核酸配列である：
ＡＴＧＧＧＡＡＴＴＣＡＧＧＧＧＧＧＴＴＣＣＧＴＧＣＴＣＴＴＴＧＧＣＴＴＧＣＴＣＣＴＧＧＴＣＣＴＧＧＣＡＧＴＧＴＴＴＴＧＴＣＡＣＴＣＧＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧ
配列番号３８は、ＣＤ５９由来のリーダーペプチド（ＬＰ２）のアミノ酸配列である：
ＭＧＩＱＧＧＳＶＬＦＧＬＬＬＶＬＡＶＦＣＨＳＧＨＳＬＱ
配列番号３９は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ１９４４（ＬＰ－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）の核酸配列である：
ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＧＧＣＧＧＣＣＧＣＡＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＣＣＧＴＴＣＡＴＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＣＡＧＡＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＧＡＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＧＣＧＴＣＡＡＧＴＴＣＴＣＡＣＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＡＴＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＧＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＧＧＴＡＧ
配列番号４０は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ１９４４（ＬＰ－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）のアミノ酸配列である：
ＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＤＴＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＡＡＡＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
配列番号４１は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ１９４５（ＬＰ－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）の核酸配列である：
ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＣＡＣＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＧＧＣＣＧＣＡＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＣＣＧＴＴＣＡＴＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＣＡＧＡＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＧＡＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＧＣＧＴＣＡＡＧＴＴＣＴＣＡＣＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＡＴＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＧＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＧＧＴＡＧ
配列番号４２は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ１９４５（ＬＰ－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）のアミノ酸配列である：
ＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＤＴＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＡＦＤＦＳＤＹＥＭＳＷＶＲＥＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＮＤＳＧＮＴＩＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＴＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＩＹＧＧＮＳＧＧＥＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＡＡＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
配列番号４３は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３２８（ＬＰ－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）の核酸配列である：
ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＣＡＣＣＴＧＧＡＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＴＣＧＣＧＡＡＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＣＡＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＧＡＧＧＡＡＴＣＣＣＡＧＡＡＴＣＡＡＣＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＧＡＡＣＡＡＧＡＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＣＡＡＡＴＧＧＧＣＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＴＴＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＣＣＧＴＴＣＡＴＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＣＡＧＡＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＧＡＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＧＣＧＴＣＡＡＧＴＴＣＴＣＡＣＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＡＴＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＧＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＧＧＴＡＧ
配列番号４４は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３２８（ＬＰ－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）のアミノ酸配列である：
ＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＤＴＷＭＥＷＤＲＥＩＮＮＹＴＳＬＩＨＳＬＩＥＥＳＱＮＱＱＥＫＮＥＱＥＬＬＥＬＤＫＷＡＳＬＷＮＷＦＡＡＡＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
配列番号４５は、ＬＴＧ２３２５中に含有される結合した抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ１－ｍ３６．４）の核酸配列である：
ＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＧＴＣＡＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号４６は、ＣＡＲ ＬＴＧ２３２５中に含有される結合した抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ１－ｍ３６．４）のアミノ酸配列である：
ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＡＦＤＦＳＤＹＥＭＳＷＶＲＥＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＮＤＳＧＮＴＩＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＴＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＩＹＧＧＮＳＧＧＥＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号４７は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３２５（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ１－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）の核酸配列である：
ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＧＴＣＡＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＧＧＣＣＧＣＡＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＣＣＧＴＴＣＡＴＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＣＡＧＡＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＧＡＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＧＣＧＴＣＡＡＧＴＴＣＴＣＡＣＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＡＴＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＧＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＧＧＴＡＧ
配列番号４８は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３２５（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ１－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）のアミノ酸配列である：
ＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＤＴＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＡＦＤＦＳＤＹＥＭＳＷＶＲＥＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＮＤＳＧＮＴＩＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＴＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＩＹＧＧＮＳＧＧＥＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＡＡＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
配列番号４９は、ＣＡＲ ＬＴＧ２３１３中に含有される結合した抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ２－ｍ３６．４）の核酸配列である：
ＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＧＴＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５０は、ＣＡＲ ＬＴＧ２３１３中に含有される結合した抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ２－ｍ３６．４）のアミノ酸配列である：
ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＡＦＤＦＳＤＹＥＭＳＷＶＲＥＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＮＤＳＧＮＴＩＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＴＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＩＹＧＧＮＳＧＧＥＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号５１は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３１３（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ２－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）の核酸配列である：
ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＧＴＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＧＧＣＣＧＣＡＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＣＣＧＴＴＣＡＴＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＣＡＧＡＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＧＡＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＧＣＧＴＣＡＡＧＴＴＣＴＣＡＣＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＡＴＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＧＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＧＧＴＡＧ
配列番号５２は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３１３（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ２－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）のアミノ酸配列である：
ＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＤＴＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＡＦＤＦＳＤＹＥＭＳＷＶＲＥＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＮＤＳＧＮＴＩＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＴＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＩＹＧＧＮＳＧＧＥＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＡＡＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
配列番号５３は、ＬＴＧ１９４６中に含有される結合した抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４）の核酸配列である：
ＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＧＧＡＡＧＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５４は、ＬＴＧ１９４６中に含有される結合した抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４）のアミノ酸配列である：
ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＡＦＤＦＳＤＹＥＭＳＷＶＲＥＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＮＤＳＧＮＴＩＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＴＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＩＹＧＧＮＳＧＧＥＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号５５は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ１９４６（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）の核酸配列である：
ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＧＧＡＡＧＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＧＧＣＣＧＣＡＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＣＣＧＴＴＣＡＴＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＣＡＧＡＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＧＡＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＧＣＧＴＣＡＡＧＴＴＣＴＣＡＣＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＡＴＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＧＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＧＧＴＡＧ
配列番号５６は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ１９４６（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）のアミノ酸配列である：
ＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＤＴＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＡＦＤＦＳＤＹＥＭＳＷＶＲＥＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＮＤＳＧＮＴＩＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＴＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＩＹＧＧＮＳＧＧＥＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＡＡＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
配列番号５７は、ＬＴＧ２３２６中に含有される結合した抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ４－ｍ３６．４）の核酸配列である：
ＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＧＴＣＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＴＡＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＴＧＧＧＡＧＴＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５８は、ＬＴＧ２３２６中に含有される結合した抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ４－ｍ３６．４）のアミノ酸配列である：
ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＡＦＤＦＳＤＹＥＭＳＷＶＲＥＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＮＤＳＧＮＴＩＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＴＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＩＹＧＧＮＳＧＧＥＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号５９は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３２６（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ４－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）の核酸配列である：
ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＧＴＣＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＴＡＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＴＧＧＧＡＧＴＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＧＧＣＣＧＣＡＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＣＣＧＴＴＣＡＴＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＣＡＧＡＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＧＡＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＧＣＧＴＣＡＡＧＴＴＣＴＣＡＣＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＡＴＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＧＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＧＧＴＡＧ
配列番号６０は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３２６（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ４－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）のアミノ酸配列である：
ＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＤＴＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＡＦＤＦＳＤＹＥＭＳＷＶＲＥＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＮＤＳＧＮＴＩＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＴＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＩＹＧＧＮＳＧＧＥＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＡＡＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
配列番号６１は、ＬＴＧ１９４７中に含有される結合した抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ５－ｍ３６．４）の核酸配列である：
ＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＧＴＣＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＴＡＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＴＧＧＧＡＧＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＧＧＣＡＧＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号６２は、ＬＴＧ１９４７中に含有される結合した抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ５－ｍ３６．４）のアミノ酸配列である：
ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＡＦＤＦＳＤＹＥＭＳＷＶＲＥＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＮＤＳＧＮＴＩＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＴＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＩＹＧＧＮＳＧＧＥＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号６３は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ１９４７（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ５－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）の核酸配列である：
ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＧＴＣＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＴＡＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＴＧＧＧＡＧＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＧＧＣＡＧＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＧＧＣＣＧＣＡＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＣＣＧＴＴＣＡＴＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＣＡＧＡＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＧＡＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＧＣＧＴＣＡＡＧＴＴＣＴＣＡＣＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＡＴＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＧＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＧＧＴＡＧ
配列番号６４は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ１９４７（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ５－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）のアミノ酸配列である：
ＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＤＴＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＡＦＤＦＳＤＹＥＭＳＷＶＲＥＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＮＤＳＧＮＴＩＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＴＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＩＹＧＧＮＳＧＧＥＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＡＡＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
配列番号６５は、ＬＴＧ１９４８中に含有される結合した抗ＨＩＶバインダ（ｍ３６．４－Ｌ３－ｍＤ１．２２）の核酸配列である：
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＧＧＡＡＧＣＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣ
配列番号６６は、ＬＴＧ１９４８中に含有される結合した抗ＨＩＶバインダ（ｍ３６．４－Ｌ３－ｍＤ１．２２）のアミノ酸配列である：
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配列番号６７は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ１９４８（ＬＰ－ｍ３６．４－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）の核酸配列である：
ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＣＡＣＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＧＧＡＡＧＣＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＣＣＧＴＴＣＡＴＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＣＡＧＡＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＧＡＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＧＣＧＴＣＡＡＧＴＴＣＴＣＡＣＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＡＴＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＧＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＧＧＴＡＧ
配列番号６８は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ１９４８（ＬＰ－ｍ３６．４－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）のアミノ酸配列である：
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配列番号６９は、ＬＴＧ２３０３およびＬＴＧ２３２２の中に含有され１つの細胞中に一緒に発現させた抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２およびｍ３６．４）の核酸配列である：
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配列番号７０は、ＬＴＧ２３０３およびＬＴＧ２３２２中に含有され１つの細胞中に一緒に発現させた抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２およびｍ３６．４）のアミノ酸配列である：
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配列番号７１は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３０３（ＬＰ－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ－ＣＤ３ゼータ２）の核酸配列である：
ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＧＧＣＧＧＣＣＧＣＡＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＣＣＧＴＴＣＡＴＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＣＡＧＡＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＧＡＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＧＣＧＴＣＡＡＧＴＴＣＴＣＡＣＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＡＴＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＧＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＧＧＣＧＣＧＣＧＡＡＡＣＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＣＧＡＣＣＡＡＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＧＣＧＧＧＣＧＡＴＧＴＧＧＡＡＧＡＡＡＡＣＣＣＧＧＧＣＣＣＧＣＧＡＧＣＡＡＡＧＡＧＧＡＴＧＧＧＡＡＴＴＣＡＧＧＧＧＧＧＴＴＣＣＧＴＧＣＴＣＴＴＴＧＧＣＴＴＧＣＴＣＣＴＧＧＴＣＣＴＧＧＣＡＧＴＧＴＴＴＴＧＴＣＡＣＴＣＧＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＣＣＧＧＣＴＣＣＡＣＧＡＣＣＡＣＣＣＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＣＡＡＣＧＡＴＴＧＣＧＡＧＣＣＡＡＣＣＴＣＴＣＡＧＴＣＴＴＣＧＧＣＣＣＧＡＧＧＣＴＴＧＣＡＧＧＣＣＡＧＣＣＧＣＡＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＧＣＡＣＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＴＧＧＡＴＴＴＣＧＡＴＡＣＣＧＣＡＣＴＧＧＣＧＧＣＣＧＴＧＡＴＣＴＧＴＡＧＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＡＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣＧＣＴＧＣＴＣＡＴＣＣＴＴＴＧＣＧＴＧＡＴＣＴＡＣＴＧＣＡＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＴＴＡＡＡＴＴＣＴＣＣＣＧＣＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＡＣＣＣＧＣＣＴＡＣＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＧＡＡＣＣＴＴＧＧＴＡＧＧＡＧＡＧＡＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＧＴＴＣＴＣＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＧＡＧＡＧＡＴＣＣＡＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＧＡＡＧＣＣＧＣＡＡＣＧＣＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＡＣＡＡＧＡＧＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＴＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＣＧＡＧＧＣＴＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＡＡＴＧＡＡＧＧＧＧＧＡＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＡＣＡＴＧＡＴＧＧＴＣＴＣＴＡＣＣＡＡＧＧＧＣＴＴＴＣＡＡＣＣＧＣＴＡＣＴＡＡＧＧＡＣＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＡＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＧＣＴＧＣＣＴＣＣＧＣＧＡＴＡＡ
配列番号７２は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３０３（ＬＰ－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ－ＣＤ３ゼータ２）のアミノ酸配列である：
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配列番号７３は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３２２（ＬＰ－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ）の核酸配列である：
ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＧＧＣＧＧＣＣＧＣＡＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＣＣＧＴＴＣＡＴＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＣＡＧＡＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＧＡＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＧＣＧＴＣＡＡＧＴＴＣＴＣＡＣＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＡＴＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＧＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＧＧＣＧＣＧＣＧＡＡＡＣＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＣＧＡＣＣＡＡＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＧＣＧＧＧＣＧＡＴＧＴＧＧＡＡＧＡＡＡＡＣＣＣＧＧＧＣＣＣＧＣＧＡＧＣＡＡＡＧＡＧＧＡＴＧＧＧＡＡＴＴＣＡＧＧＧＧＧＧＴＴＣＣＧＴＧＣＴＣＴＴＴＧＧＣＴＴＧＣＴＣＣＴＧＧＴＣＣＴＧＧＣＡＧＴＧＴＴＴＴＧＴＣＡＣＴＣＧＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＣＣＧＧＣＴＣＣＡＣＧＡＣＣＡＣＣＣＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＣＡＡＣＧＡＴＴＧＣＧＡＧＣＣＡＡＣＣＴＣＴＣＡＧＴＣＴＴＣＧＧＣＣＣＧＡＧＧＣＴＴＧＣＡＧＧＣＣＡＧＣＣＧＣＡＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＧＣＡＣＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＴＧＧＡＴＴＴＣＧＡＴＡＣＣＧＣＡＣＴＧＧＣＧＧＣＣＧＴＧＡＴＣＴＧＴＡＧＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＡＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣＧＣＴＧＣＴＣＡＴＣＣＴＴＴＧＣＧＴＧＡＴＣＴＡＣＴＧＣＡＡＧＣＧＧＣＡＧＴＡＧ
配列番号７４は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３２２（ＬＰ－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ）のアミノ酸配列である：
ＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＤＴＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＡＡＡＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＲＡＫＲＳＧＳＧＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰＲＡＫＲＭＧＩＱＧＧＳＶＬＦＧＬＬＬＶＬＡＶＦＣＨＳＧＨＳＬＱＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＡＦＤＦＳＤＹＥＭＳＷＶＲＥＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＮＤＳＧＮＴＩＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＴＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＩＹＧＧＮＳＧＧＥＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＤＴＡＬＡＡＶＩＣＳＡＬＡＴＶＬＬＡＬＬＩＬＣＶＩＹＣＫＲＱ
配列番号７５は、ＬＴＧ２３１４中の結合した抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ３－Ｃ４６）の核酸配列である：
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配列番号７６は、ＬＴＧ２３１４中の結合した抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ３－Ｃ４６）のアミノ酸配列である：
ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＷＭＥＷＤＲＥＩＮＮＹＴＳＬＩＨＳＬＩＥＥＳＱＮＱＱＥＫＮＥＱＥＬＬＥＬＤＫＷＡＳＬＷＮＷＦ
配列番号７７は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３１４（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）の核酸配列である：
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配列番号７８は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３１４（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）のアミノ酸配列である：
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配列番号７９は、ＬＴＧ２３１５中の結合した抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ５－Ｃ４６）の核酸配列である：
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配列番号８０は、ＬＴＧ２３１５中の結合した抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ５－Ｃ４６）のアミノ酸配列である：
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配列番号８１は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３１５（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ５－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）の核酸配列である：
ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＧＴＣＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＴＡＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＴＧＧＧＡＧＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＧＧＣＡＧＣＴＧＧＡＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＴＣＧＣＧＡＡＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＣＡＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＧＡＧＧＡＡＴＣＣＣＡＧＡＡＴＣＡＡＣＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＧＡＡＣＡＡＧＡＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＣＡＡＡＴＧＧＧＣＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＴＴＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＣＣＧＴＴＣＡＴＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＣＡＧＡＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＧＡＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＧＣＧＴＣＡＡＧＴＴＣＴＣＡＣＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＡＴＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＧＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＧＧＴＡＧ
配列番号８２は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３１５（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ５－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）のアミノ酸配列である：
ＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＤＴＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＷＭＥＷＤＲＥＩＮＮＹＴＳＬＩＨＳＬＩＥＥＳＱＮＱＱＥＫＮＥＱＥＬＬＥＬＤＫＷＡＳＬＷＮＷＦＡＡＡＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
配列番号８３は、１つの細胞中に発現させたＬＴＧ２３１６中の結合した抗ＨＩＶバインダ（Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２）の核酸配列である：
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配列番号８４は、ＬＴＧ２３１６中の結合した抗ＨＩＶバインダ（Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２）のアミノ酸配列である：
ＷＭＥＷＤＲＥＩＮＮＹＴＳＬＩＨＳＬＩＥＥＳＱＮＱＱＥＫＮＥＱＥＬＬＥＬＤＫＷＡＳＬＷＮＷＦＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ
配列番号８５は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３１６（ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）の核酸配列である：
ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＣＡＣＣＴＧＧＡＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＴＣＧＣＧＡＡＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＣＡＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＧＡＧＧＡＡＴＣＣＣＡＧＡＡＴＣＡＡＣＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＧＡＡＣＡＡＧＡＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＣＡＡＡＴＧＧＧＣＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＧＧＧＧＡＡＧＣＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＣＣＧＴＴＣＡＴＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＣＡＧＡＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＧＡＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＧＣＧＴＣＡＡＧＴＴＣＴＣＡＣＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＡＴＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＧＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＧＧＴＡＧ
配列番号８６は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３１６（ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）のアミノ酸配列である：
ＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＤＴＷＭＥＷＤＲＥＩＮＮＹＴＳＬＩＨＳＬＩＥＥＳＱＮＱＱＥＫＮＥＱＥＬＬＥＬＤＫＷＡＳＬＷＮＷＦＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＡＡＡＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
配列番号８７は、１つの細胞中に発現させたＬＴＧ２３１７中の結合した抗ＨＩＶバインダ（Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２）の核酸配列である：
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配列番号８８は、ＬＴＧ２３１７（Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２）中の結合した抗ＨＩＶバインダのアミノ酸配列である：
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配列番号８９は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３１７（ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）の核酸配列である：
ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＣＡＣＣＴＧＧＡＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＴＣＧＣＧＡＡＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＣＡＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＧＡＧＧＡＡＴＣＣＣＡＧＡＡＴＣＡＡＣＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＧＡＡＣＡＡＧＡＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＣＡＡＡＴＧＧＧＣＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＧＧＧＧＡＡＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＴＡＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＣＣＧＴＴＣＡＴＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＣＡＧＡＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＧＡＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＧＣＧＴＣＡＡＧＴＴＣＴＣＡＣＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＡＴＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＧＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＧＧＴＡＧ
配列番号９０は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３１７（ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）のアミノ酸配列である：
ＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＤＴＷＭＥＷＤＲＥＩＮＮＹＴＳＬＩＨＳＬＩＥＥＳＱＮＱＱＥＫＮＥＱＥＬＬＥＬＤＫＷＡＳＬＷＮＷＦＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＡＡＡＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
配列番号９１は、ＬＴＧ２３１８中の結合した抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－Ｌ３－Ｃ４６）の核酸配列である：
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配列番号９２は、ＬＴＧ２３１８中の結合した抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－Ｌ３－Ｃ４６）のアミノ酸配列である：
ＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＡＦＤＦＳＤＹＥＭＳＷＶＲＥＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＮＤＳＧＮＴＩＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＴＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＩＹＧＧＮＳＧＧＥＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＷＭＥＷＤＲＥＩＮＮＹＴＳＬＩＨＳＬＩＥＥＳＱＮＱＱＥＫＮＥＱＥＬＬＥＬＤＫＷＡＳＬＷＮＷＦ
配列番号９３は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３１８（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－Ｌ３－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）の核酸配列である：
ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＧＧＡＡＧＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＧＴＧＧＡＧＧＧＧＧＣＴＣＴＧＧＣＧＧＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＧＴＧＧＡＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＴＣＧＣＧＡＡＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＣＡＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＧＡＧＧＡＡＴＣＣＣＡＧＡＡＴＣＡＡＣＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＧＡＡＣＡＡＧＡＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＣＡＡＡＴＧＧＧＣＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＴＴＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＣＣＧＴＴＣＡＴＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＣＡＧＡＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＧＡＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＧＣＧＴＣＡＡＧＴＴＣＴＣＡＣＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＡＴＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＧＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＧＧＴＡＧ
配列番号９４は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３１８（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－Ｌ３－Ｃ４６－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）のアミノ酸配列である：
ＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＤＴＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＡＦＤＦＳＤＹＥＭＳＷＶＲＥＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＮＤＳＧＮＴＩＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＴＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＩＹＧＧＮＳＧＧＥＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＷＭＥＷＤＲＥＩＮＮＹＴＳＬＩＨＳＬＩＥＥＳＱＮＱＱＥＫＮＥＱＥＬＬＥＬＤＫＷＡＳＬＷＮＷＦＡＡＡＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
配列番号９５は、ＬＴＧ２３１９中の結合した抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ３－Ｃ４６－Ｌ３－ｍ３６．４）の核酸配列である：
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配列番号９６は、ＬＴＧ２３１９中の結合した抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ３－Ｃ４６－Ｌ３－ｍ３６．４）のアミノ酸配列である
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配列番号９７は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３１９（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－Ｃ４６－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）の核酸配列である：
ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＧＧＡＡＧＣＴＧＧＡＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＴＣＧＣＧＡＡＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＣＡＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＧＡＧＧＡＡＴＣＣＣＡＧＡＡＴＣＡＡＣＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＧＡＡＣＡＡＧＡＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＣＡＡＡＴＧＧＧＣＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＴＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＧＧＧＣＴＣＴＧＧＣＧＧＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＧＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＧＧＣＣＧＣＡＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＣＣＧＴＴＣＡＴＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＣＡＧＡＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＧＡＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＧＣＧＴＣＡＡＧＴＴＣＴＣＡＣＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＡＴＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＧＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＧＧＴＡＧ
配列番号９８は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３１９（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－Ｃ４６－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）のアミノ酸配列である：
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配列番号９９は、ＬＴＧ２３２０中の結合した抗ＨＩＶバインダ（Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４）の核酸配列である：
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配列番号１００は、ＬＴＧ２３２０中の結合した抗ＨＩＶバインダ（Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４）のアミノ酸配列である：
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配列番号１０１は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３２０（ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）の核酸配列である：
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配列番号１０２は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３２０（ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ）のアミノ酸配列である：
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配列番号１０３は、同じ細胞中に発現させたＬＴＧ２３２３中に含有される抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４およびＣ４６）の核酸配列である：
ＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＧＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＧＧＡＡＧＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ－ＴＧＧＡＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＴＣＧＣＧＡＡＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＣＡＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＧＡＧＧＡＡＴＣＣＣＡＧＡＡＴＣＡＡＣＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＧＡＡＣＡＡＧＡＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＣＡＡＡＴＧＧＧＣＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＴＴＣ
配列番号１０４は、同じ細胞中に発現させたＬＴＧ２３２３中に含有される抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４およびＣ４６）のアミノ酸配列である：
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配列番号１０５は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３２３（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－Ｃ４６－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ）の核酸配列である：
ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＧＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＧＧＡＡＧＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＧＧＣＣＧＣＡＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＣＣＧＴＴＣＡＴＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＣＡＧＡＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＧＡＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＧＣＧＴＣＡＡＧＴＴＣＴＣＡＣＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＡＴＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＧＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＧＧＣＧＣＧＣＧＡＡＡＣＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＣＧＡＣＣＡＡＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＧＣＧＧＧＣＧＡＴＧＴＧＧＡＡＧＡＡＡＡＣＣＣＧＧＧＣＣＣＧＣＧＡＧＣＡＡＡＧＡＧＧＡＴＧＧＧＡＡＴＴＣＡＧＧＧＧＧＧＴＴＣＣＧＴＧＣＴＣＴＴＴＧＧＣＴＴＧＣＴＣＣＴＧＧＴＣＣＴＧＧＣＡＧＴＧＴＴＴＴＧＴＣＡＣＴＣＧＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＴＧＧＡＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＴＣＧＣＧＡＡＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＣＡＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＧＡＧＧＡＡＴＣＣＣＡＧＡＡＴＣＡＡＣＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＧＡＡＣＡＡＧＡＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＣＡＡＡＴＧＧＧＣＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＴＴＣＣＣＧＧＣＴＣＣＡＣＧＡＣＣＡＣＣＣＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＣＡＡＣＧＡＴＴＧＣＧＡＧＣＣＡＡＣＣＴＣＴＣＡＧＴＣＴＴＣＧＧＣＣＣＧＡＧＧＣＴＴＧＣＡＧＧＣＣＡＧＣＣＧＣＡＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＧＣＡＣＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＴＧＧＡＴＴＴＣＧＡＴＡＣＣＧＣＡＣＴＧＧＣＧＧＣＣＧＴＧＡＴＣＴＧＴＡＧＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＡＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣＧＣＴＧＣＴＣＡＴＣＣＴＴＴＧＣＧＴＧＡＴＣＴＡＣＴＧＣＡＡＧＣＧＧＣＡＧＴＡＧ
配列番号１０６は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３２３（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ３－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－Ｃ４６－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ）のアミノ酸配列である：
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配列番号１０７は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３２９（ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ－ＣＤ３ゼータ２）の核酸配列である：
ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＣＡＣＣＴＧＧＡＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＴＣＧＣＧＡＡＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＣＡＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＧＡＧＧＡＡＴＣＣＣＡＧＡＡＴＣＡＡＣＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＧＡＡＣＡＡＧＡＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＣＡＡＡＴＧＧＧＣＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＧＧＧＧＡＡＧＣＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＣＣＧＴＴＣＡＴＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＣＡＧＡＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＧＡＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＧＣＧＴＣＡＡＧＴＴＣＴＣＡＣＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＡＴＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＧＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＧＧＣＧＣＧＣＧＡＡＡＣＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＣＧＡＣＣＡＡＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＧＣＧＧＧＣＧＡＴＧＴＧＧＡＡＧＡＡＡＡＣＣＣＧＧＧＣＣＣＧＣＧＡＧＣＡＡＡＧＡＧＧＡＴＧＧＧＡＡＴＴＣＡＧＧＧＧＧＧＴＴＣＣＧＴＧＣＴＣＴＴＴＧＧＣＴＴＧＣＴＣＣＴＧＧＴＣＣＴＧＧＣＡＧＴＧＴＴＴＴＧＴＣＡＣＴＣＧＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＣＣＧＧＣＴＣＣＡＣＧＡＣＣＡＣＣＣＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＣＡＡＣＧＡＴＴＧＣＧＡＧＣＣＡＡＣＣＴＣＴＣＡＧＴＣＴＴＣＧＧＣＣＣＧＡＧＧＣＴＴＧＣＡＧＧＣＣＡＧＣＣＧＣＡＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＧＣＡＣＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＴＧＧＡＴＴＴＣＧＡＴＡＣＣＧＣＡＣＴＧＧＣＧＧＣＣＧＴＧＡＴＣＴＧＴＡＧＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＡＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣＧＣＴＧＣＴＣＡＴＣＣＴＴＴＧＣＧＴＧＡＴＣＴＡＣＴＧＣＡＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＴＴＡＡＡＴＴＣＴＣＣＣＧＣＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＡＣＣＣＧＣＣＴＡＣＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＧＡＡＣＣＴＴＧＧＴＡＧＧＡＧＡＧＡＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＧＴＴＣＴＣＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＧＡＧＡＧＡＴＣＣＡＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＧＡＡＧＣＣＧＣＡＡＣＧＣＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＡＣＡＡＧＡＧＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＴＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＣＧＡＧＧＣＴＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＡＡＴＧＡＡＧＧＧＧＧＡＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＡＣＡＴＧＡＴＧＧＴＣＴＣＴＡＣＣＡＡＧＧＧＣＴＴＴＣＡＡＣＣＧＣＴＡＣＴＡＡＧＧＡＣＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＡＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＧＣＴＧＣＣＴＣＣＧＣＧＡＴＡＡ
配列番号１０８は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３２９（ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ－ＣＤ３ゼータ２）のアミノ酸配列である：
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配列番号１０９は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３３０（ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ－ＣＤ３ゼータ２）の核酸配列である：
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配列番号１１０は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３３０（ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ－ＣＤ３ゼータ２）のアミノ酸配列である：
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配列番号１１１は、同じ細胞中に発現させたＬＴＧ２３２９およびＬＴＧ２３３１中に含有される抗ＨＩＶバインダ（Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２およびｍ３６．４）の核酸配列である：
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配列番号１１２は、同じ細胞中に発現させたＬＴＧ２３２９およびＬＴＧ２３３１中に含有される抗ＨＩＶバインダ（Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２およびｍ３６．４）のアミノ酸配列である：
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配列番号１１３は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３３１（ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ）の核酸配列である：
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配列番号１１４は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３３１（ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ３－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ）のアミノ酸配列である：
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配列番号１１５は、同じ細胞中に発現させたＬＴＧ２３３０およびＬＴＧ２３３２中に含有される抗ＨＩＶバインダ（Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２およびｍ３６．４）の核酸配列である：
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配列番号１１６は、同じ細胞中に発現させたＬＴＧ２３３０およびＬＴＧ２３３２中に含有される抗ＨＩＶバインダ（Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２およびｍ３６．４）のアミノ酸配列である：
ＷＭＥＷＤＲＥＩＮＮＹＴＳＬＩＨＳＬＩＥＥＳＱＮＱＱＥＫＮＥＱＥＬＬＥＬＤＫＷＡＳＬＷＮＷＦＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧ－
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配列番号１１７は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３３２（ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ）の核酸配列である：
ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＣＡＣＣＴＧＧＡＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＴＣＧＣＧＡＡＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＣＡＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＧＡＧＧＡＡＴＣＣＣＡＧＡＡＴＣＡＡＣＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＧＡＡＣＡＡＧＡＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＣＡＡＡＴＧＧＧＣＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＧＧＧＡＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＧＧＧＧＡＡＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＴＡＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＣＣＧＴＴＣＡＴＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＣＡＧＡＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＧＡＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＧＣＧＴＣＡＡＧＴＴＣＴＣＡＣＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＡＴＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＧＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＧＧＣＧＣＧＣＧＡＡＡＣＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＣＧＡＣＣＡＡＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＧＣＧＧＧＣＧＡＴＧＴＧＧＡＡＧＡＡＡＡＣＣＣＧＧＧＣＣＣＧＣＧＡＧＣＡＡＡＧＡＧＧＡＴＧＧＧＡＡＴＴＣＡＧＧＧＧＧＧＴＴＣＣＧＴＧＣＴＣＴＴＴＧＧＣＴＴＧＣＴＣＣＴＧＧＴＣＣＴＧＧＣＡＧＴＧＴＴＴＴＧＴＣＡＣＴＣＧＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＣＣＧＧＣＴＣＣＡＣＧＡＣＣＡＣＣＣＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＣＡＡＣＧＡＴＴＧＣＧＡＧＣＣＡＡＣＣＴＣＴＣＡＧＴＣＴＴＣＧＧＣＣＣＧＡＧＧＣＴＴＧＣＡＧＧＣＣＡＧＣＣＧＣＡＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＧＣＡＣＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＴＧＧＡＴＴＴＣＧＡＴＡＣＣＧＣＡＣＴＧＧＣＧＧＣＣＧＴＧＡＴＣＴＧＴＡＧＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＡＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣＧＣＴＧＣＴＣＡＴＣＣＴＴＴＧＣＧＴＧＡＴＣＴＡＣＴＧＣＡＡＧＣＧＧＣＡＧＴＡＧ
配列番号１１８は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３３２（ＬＰ－Ｃ４６－Ｌ５－ｍＤ１．２２－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－ｍ３６．４－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ）のアミノ酸配列である：
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配列番号１１９は、同じ細胞中に発現させたＬＴＧ２３３４中に含有される抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ５－ｍ３６．４およびＣ４６）の核酸配列である：
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配列番号１２０は、同じ細胞中に発現させたＬＴＧ２３３４中に含有される抗ＨＩＶバインダ（ｍＤ１．２２－Ｌ５－ｍ３６．４およびＣ４６）のアミノ酸配列である：
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ＷＭＥＷＤＲＥＩＮＮＹＴＳＬＩＨＳＬＩＥＥＳＱＮＱＱＥＫＮＥＱＥＬＬＥＬＤＫＷＡＳＬＷＮＷＦ
配列番号１２１は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３３４（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ５－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－Ｃ４６－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ）の核酸配列である：
ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＣＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＣＴＧＡＴＴＣＣＴＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＧＴＣＧＴＧＴＡＣＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＣＡＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＡＡＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＡＧＧＧＴＴＣＣＴＴＣＣＴＧＡＣＴＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＡＧＡＣＧＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＴＡＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＧＴＣＡＧＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＴＡＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＴＧＧＧＡＧＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＧＧＣＡＧＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＧＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＧＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＴＡＴＡＴＧＧＴＧＧＴＡＡＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＧＧＣＣＧＣＡＡＣＴＡＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＡＣＴＣＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＣＡＡＧＣＣＡＡＣＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＣＧＣＣＣＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＧＧＡＧＣＣＧＴＧＣＡＴＡＣＣＣＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＣＡＴＴＴＧＧＧＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＴＧＣＧＧＣＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＧＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＴＴＡＣＡＴＣＴＴＣＡＡＧＣＡＧＣＣＧＴＴＣＡＴＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＣＡＧＡＣＧＡＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＧＡＴＧＣＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＡＡＣＴＧＣＧＣＧＴＣＡＡＧＴＴＣＴＣＡＣＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＡＴＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＴＣＡＧＣＴＣＴＡＣＡＡＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＣＧＧＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＡＣＡＡＣＧＡＡＣＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＡＣＴＣＡＧＡＡＡＴＣＧＧＧＡＴＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＡＧＣＡＣＣＧＣＣＡＣＴＡＡＧＧＡＴＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＧＣＡＴＡＴＧＣＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＧＧＣＧＣＧＣＧＡＡＡＣＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＣＧＡＣＣＡＡＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＧＣＧＧＧＣＧＡＴＧＴＧＧＡＡＧＡＡＡＡＣＣＣＧＧＧＣＣＣＧＣＧＡＧＣＡＡＡＧＡＧＧＡＴＧＧＧＡＡＴＴＣＡＧＧＧＧＧＧＴＴＣＣＧＴＧＣＴＣＴＴＴＧＧＣＴＴＧＣＴＣＣＴＧＧＴＣＣＴＧＧＣＡＧＴＧＴＴＴＴＧＴＣＡＣＴＣＧＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＴＧＧＡＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＴＣＧＣＧＡＡＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＣＡＣＴＣＣＣＴＧＡＴＴＧＡＧＧＡＡＴＣＣＣＡＧＡＡＴＣＡＡＣＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＧＡＡＣＡＡＧＡＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＣＡＡＡＴＧＧＧＣＣＴＣＣＣＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＴＴＣＣＣＧＧＣＴＣＣＡＣＧＡＣＣＡＣＣＣＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＣＡＡＣＧＡＴＴＧＣＧＡＧＣＣＡＡＣＣＴＣＴＣＡＧＴＣＴＴＣＧＧＣＣＣＧＡＧＧＣＴＴＧＣＡＧＧＣＣＡＧＣＣＧＣＡＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＧＣＡＣＡＣＣＣＧＡＧＧＡＣＴＧＧＡＴＴＴＣＧＡＴＡＣＣＧＣＡＣＴＧＧＣＧＧＣＣＧＴＧＡＴＣＴＧＴＡＧＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＡＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣＧＣＴＧＣＴＣＡＴＣＣＴＴＴＧＣＧＴＧＡＴＣＴＡＣＴＧＣＡＡＧＣＧＧＣＡＧＴＡＧ
配列番号１２２は、抗ＨＩＶ ＣＡＲ ＬＴＧ２３３４（ＬＰ－ｍＤ１．２２－Ｌ５－ｍ３６．４－ＣＤ８ＴＭ－４１ＢＢ－ＣＤ３ゼータ－Ｆ２ＡＦ－ＬＰ２－Ｃ４６－ＴＮＦＲＳＦ１９ＴＭ）のアミノ酸配列である：
ＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＤＴＫＫＶＶＹＧＫＫＧＤＴＶＥＬＴＣＴＡＳＱＫＫＮＩＱＦＨＷＫＮＳＮＱＩＫＩＬＧＮＱＧＳＦＬＴＫＧＰＳＫＬＮＤＲＶＤＳＲＲＳＬＷＤＱＧＮＦＰＬＩＩＫＮＬＫＰＥＤＳＤＴＹＩＣＥＶＥＤＱＫＥＥＶＱＬＶＶＶＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＡＦＤＦＳＤＹＥＭＳＷＶＲＥＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥＩＮＤＳＧＮＴＩＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＴＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＩＹＧＧＮＳＧＧＥＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＡＡＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＲＡＫＲＳＧＳＧＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰＲＡＫＲＭＧＩＱＧＧＳＶＬＦＧＬＬＬＶＬＡＶＦＣＨＳＧＨＳＬＱＷＭＥＷＤＲＥＩＮＮＹＴＳＬＩＨＳＬＩＥＥＳＱＮＱＱＥＫＮＥＱＥＬＬＥＬＤＫＷＡＳＬＷＮＷＦＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＤＴＡＬＡＡＶＩＣＳＡＬＡＴＶＬＬＡＬＬＩＬＣＶＩＹＣＫＲＱ

Claims (18)

  1. 少なくとも１つの細胞外の抗ＨＩＶ抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離された核酸分子であって、配列番号６９を含む核酸配列でコードされる、mD1.22とm36.4を直接つないだ細胞外の抗ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメイン、または、配列番号１１５を含む核酸配列でコードされる、（ＧＧＧＧＳ） ５ リンカー配列を介してC46とmD1.22をつなぎ、mD1.22とm36.4を直接つないだ細胞外の抗ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインを含む少なくとも１つの細胞外の抗原結合ドメインと、少なくとも１つの膜貫通ドメインと、少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインとをコードする、単離された核酸分子。
  2. 請求項１に記載の核酸分子を含むベクター。
  3. 前記ベクターは、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、プラスミドベクター、コスミドベクター、ヘルペスウイルスベクター、麻疹ウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、およびレトロウイルスベクター、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２に記載のベクター。
  4. 請求項２に記載のベクターを含む細胞。
  5. 請求項２に記載のベクターをＴ細胞に形質導入する工程を含む、細胞作製方法。
  6. 抗ＨＩＶ有効量のヒトのＴ細胞の集団を含む医薬組成物であって、ヒトのＴ細胞の集団は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸配列を含み、前記ＣＡＲは、配列番号７０のアミノ酸配列を含む、mD1.22とm36.4を直接つないだ細胞外の抗ＨＩＶ抗原結合ドメイン、または、配列番号１１６のアミノ酸配列を含む、（ＧＧＧＧＳ） ５ リンカー配列を介してC46とmD1.22をつなぎ、mD1.22とm36.4を直接つないだ細胞外の抗ＨＩＶ抗原結合ドメインを含む少なくとも１つの細胞外の抗原結合ドメインと、少なくとも１つのリンカードメインと、少なくとも１つの膜貫通ドメインと、少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、ここにおいてＴ細胞の集団は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳを有するヒト対象のＴ細胞である、医薬組成物。
  7. それを必要とする対象におけるＨＩＶに関連するがんまたはＨＩＶ／ＡＩＤＳを処置する医薬組成物を製造するためのＴ細胞の集団の使用であって、ここにおいてＴ細胞の集団はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸配列を含み、
    前記ＣＡＲは、少なくとも１つの細胞外の抗ＨＩＶ抗原結合ドメイン、少なくとも１つのリンカーまたはスペーサドメイン、少なくとも１つの膜貫通ドメイン、少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインを含み、ここにおいてmD1.22とm36.4を直接つないだ細胞外の抗ＨＩＶ抗原結合ドメインをコードする核酸配列は配列番号６９を含む核酸配列を含み、ここにおいてＴ細胞の集団は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳを有する対象のＴ細胞である、使用。
  8. 少なくとも１つの膜貫通ドメインは、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータ、もしくはゼータ鎖、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、およびＣＤ１５４からなる群から選択されたタンパク質の膜貫通ドメインを含む、請求項７に記載の使用。
  9. 対象がＨＩＶに関連するがんを有する、請求項７に記載の使用。
  10. 少なくとも１つの細胞外の抗ＨＩＶエンベロープ抗原結合ドメインは、ＨＩＶ－１エンベロープタンパク質に結合する、請求項７に記載の使用。
  11. 少なくとも１つの細胞外の抗ＨＩＶ抗原結合ドメイン、少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはその両方は、リンカーまたはスペーサドメインによって、少なくとも１つの膜貫通ドメインに結合される、請求項７に記載の使用。
  12. 少なくとも１つのリンカーまたはスペーサドメインは、ＣＤ８の細胞外ドメインに由来し、かつ、少なくとも１つの膜貫通ドメインに結合している、請求項１１に記載の使用。
  13. 少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータ細胞内ドメインをさらに含む、請求項７に記載の使用。
  14. 少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激ドメイン、一次シグナル伝達ドメインまたはそれらの組み合わせを含む、請求項７に記載の使用。
  15. 少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインは、ＯＸ４０、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ５、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、および４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）からなる群から選択されたタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む共刺激ドメインを含む、請求項７に記載の使用。
  16. それを必要とする対象におけるＨＩＶに関連するがんまたはＨＩＶ／ＡＩＤＳを処置する医薬組成物を製造するためのＴ細胞の集団の使用であって、ここにおいてＴ細胞の集団はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸配列を含み、
    前記ＣＡＲは、少なくとも１つの細胞外の抗ＨＩＶ抗原結合ドメイン、少なくとも１つのリンカーまたはスペーサドメイン、少なくとも１つの膜貫通ドメイン、少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインを含み、ここにおいて（ＧＧＧＧＳ） ５ リンカー配列を介してC46とmD1.22をつなぎ、mD1.22とm36.4を直接つないだ細胞外の抗ＨＩＶ抗原結合ドメインをコードする核酸配列は配列番号１１５を含む核酸配列を含み、ここにおいてＴ細胞の集団は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳを有する対象のＴ細胞である、使用。
  17. それを必要とする対象におけるＨＩＶに関連するがんまたはＨＩＶ／ＡＩＤＳを処置する医薬組成物を製造するためのＴ細胞の集団の使用であって、ここにおいてＴ細胞の集団はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸配列を含み、
    前記ＣＡＲは、少なくとも１つの細胞外の抗ＨＩＶ抗原結合ドメイン、少なくとも１つのリンカーまたはスペーサドメイン、少なくとも１つの膜貫通ドメイン、少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインを含み、ここにおいて少なくとも１つの細胞外の抗ＨＩＶ抗原結合ドメインは配列番号７０のアミノ酸配列を含み、mD1.22とm36.4を直接つないだものであり、ここにおいてＴ細胞の集団は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳを有する対象のＴ細胞である、使用。
  18. それを必要とする対象におけるＨＩＶに関連するがんまたはＨＩＶ／ＡＩＤＳを処置する医薬組成物を製造するためのＴ細胞の集団の使用であって、ここにおいてＴ細胞の集団はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸配列を含み、
    前記ＣＡＲは、少なくとも１つの細胞外の抗ＨＩＶ抗原結合ドメイン、少なくとも１つのリンカーまたはスペーサドメイン、少なくとも１つの膜貫通ドメイン、少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインを含み、ここにおいて少なくとも１つの細胞外の抗ＨＩＶ抗原結合ドメインは配列番号１１６のアミノ酸配列を含み、（ＧＧＧＧＳ） ５ リンカー配列を介してC46とmD1.22をつなぎ、mD1.22とm36.4を直接つないだものであり、ここにおいてＴ細胞の集団は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳを有する対象のＴ細胞である、使用。
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