JP7370331B2 - 制御された膜乳化液滴生成のためのクロスフロー組立体 - Google Patents

Description

本発明は、制御された膜乳化液滴生成のための新規なクロスフロー組立体に関する。

より詳細には、本発明は、制御された膜乳化液滴生成のための新規なクロスフロー組立体に関し、このクロスフロー組立体は、高いスループット又は流量（１平方メートル当たり、１時間当たりのリットル、即ちＬ／ｍ^２／ｈ若しくはＬＭＨ）で良好な変動係数（ＣＶ）を有する液滴を提供する。

水中油若しくは油中水の乳化物、又は水油水及び油水油等の多重乳化物、又は固体若しくは液体を含有する小型カプセルの分散物を生成する装置及び方法は、経済的にかなりの重要性がある。そのような装置及び方法は、例えば、クリーム、ローション、医薬品、例えば徐放医薬品用マイクロカプセル、殺虫剤、塗料、ニス、スプレッド及び他の食品を生成するため、様々な産業において使用される。

いくつかの例では、壁又は殻材料（マイクロカプセル）等、別の相の被覆物中に粒子を封入し、その用途において容易に溶解する又は迅速に反応しすぎる成分に対して障壁を生成することが望ましい。１つのそのような例は、徐放医薬品である。

多くの用途において、適度に一貫性のある液滴又は分散物のサイズを用いることが望ましい。

単に例として、制御放出医薬品の場合、限られた一貫性のあるマイクロカプセルのサイズにより、カプセル化製品の予測可能な放出をもたらすことができる一方で、広範な液滴のサイズ分布は、製品からの微粒子の（それらの高い表面積対体積比による）望ましくない急速な放出、及び製品からのより大きな粒子の遅い放出をもたらすことがある。しかし、いくつかの状況では、マイクロカプセルのサイズ分布を制御するのが望ましいことがあることは理解されよう。

現在の乳化物製造技法は、攪拌器及びホモジナイザを備えるシステムを使用する。そのようなシステムにおいて、大きな液滴を有する２相分散物は、撹拌器付近の高せん断領域、又は弁及びノズルに強制的に通して乱流を誘発し、これにより、液滴を破壊してより小さな液滴にする。しかし、達成する液滴のサイズを制御することは容易に可能ではなく、液滴の直径のサイズ範囲は、通常、広い。このことは、これらのシステム内で見られる乱流度が変動すること、及び液滴が一定ではないせん断場に露出されることによる結果である。

半固体が中に生成される分散物を製造する際、システムの高い非ニュートン流動挙動による更なる欠点があり、このシステムでは、高速攪拌器は、攪拌器に近い距離で効果があるにすぎない。これらのシステムの明白な高粘度の性質のために、ホモジナイザでの圧力降下は高く、生産性は低い。したがって、エネルギー消費量も高い。また、そのようなデバイスは、分散物の一部分がゲル若しくは硬化液体である場合、又は固体を含有する場合、良好に機能しない。この機器は、そのような製品によって損傷する場合がある。

近年、マイクロフィルタ膜の使用による乳化物の生成に対し、かなりの研究的関心がある。国際特許出願第ＷＯ０１／４５８３０号（特許文献１）は、回転膜を使用して第１の相を第２の相中に分散させる装置を記載している。

米国特許第４，２０１，６９１号（特許文献２）は、多重相分散物を生成する装置を記載しており、この装置では、不混和性連続相に注入した流体を多孔性媒体区域に通し、不混和性連続相内で分散物の液滴を生成する。

国際特許出願第ＷＯ２０１２／０９４５９５号（特許文献３）は、均一な大きさを有する回転楕円形ポリマー・ビーズを生成する方法を記載しており、回転楕円形ポリマー・ビーズは、均一なサイズのモノマー液滴を重合することによって調製され、これらのモノマー液滴は、重合可能なモノマー相がクロスフロー膜を越えて水相に分散することによって生成される。

特許文献３の図から分かるように、膜内の孔は、円錐又は凹形の形状である。円錐又は凹形孔の形状の１つの欠点は、液滴が受けるせん断力が一貫性を欠いている場合があることである。

Ｐｅｄｒｏ Ｓ． Ｓｉｌｖａ等「Ａｚｉｍｕｔｈａｌｌｙ Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｏｐｌｅｔ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ」、ＡＩＣｈＥ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１５年、００巻、００号（非特許文献１）は、管状金属膜を備える膜乳化システムを記載しており、管状金属膜は、穏やかなクロスフロー連続相において周期的に方位角的に振動する。

しかし、上述の方法の全ては、移動システムを備え、これらの移動システムは、システムの揺動、又は機械的に駆動若しくは振動する膜の使用のいずれかを必要とする。

従来技術のシステムの一部では、良好な変動係数（ＣＶ）を有する液滴を生成できるが、比較的低い流量（１平方メートル当たり、１時間当たりのリットル又はＬＭＨ）の分散相でしか生成することができない。

更に、最も公知のシステムでは、生産性は、乳化物を再循環させるによって改善できる。しかし、再循環により、システム内に存在するポンプ及び他の備品内で液滴が損なわれ、液滴のサイズ分布に対する制御が不十分になる可能性がある。

国際特許出願第ＷＯ０１／４５８３０号 米国特許第４，２０１，６９１号 国際特許出願第ＷＯ２０１２／０９４５９５号

Ｐｅｄｒｏ Ｓ． Ｓｉｌｖａ等「Ａｚｉｍｕｔｈａｌｌｙ Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｏｐｌｅｔ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ」、ＡＩＣｈＥ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１５年、００巻、００号

生成システム及び方法が、良好な変動係数（ＣＶ）を有する液滴を提供する一方で、望ましい濃度で高い流量（ＬＭＨ）を達成する必要がある。そのようなシステム又は方法は、液滴を大規模に生成する際に有利である。

したがって、本発明の第１の態様によれば、第１の相を第２の相内に分散させることによって乳化物又は分散物を生成するクロスフロー装置を提供する。
上記クロスフロー装置は、第１の端部における第１の入口、乳化物出口、及び第１の入口から遠位であり、第１の入口に対して傾斜した第２の入口を設けた外側管状スリーブと、複数の孔を設け、管状スリーブの内側に位置するように適合させた管状膜と、管状膜の内側に位置するように適合させた任意選択の挿入体とを備え、上記挿入体は、入口端部及び出口端部を備え、入口端部及び出口端部のそれぞれには、面取り領域が設けられ、面取り領域には、複数の開口部及び分岐板が設けられる。

クロスフロー膜乳化は、連続相の流れを使用し、膜孔から液滴を分離させる。

乳化物出口の位置は、分散相の流れの方向、即ち、膜の内側から外側への流れ、又は膜の外側から内側への流れに応じて変更できる。分散相の流れが膜の外側から内側への流れである場合、乳化物出口は、概して、管状スリーブの第２の端部にある。分散相の流れが膜の内側から外側への流れである場合、乳化物出口は、側分岐部又は端部にあってもよい。

本発明の一態様では、クロスフロー装置は、本明細書で説明する挿入体を含み、第１の入口は、連続相の第１の入口であり、第２の入口は、分散相の入口であり、分散相は、管状膜の外側から内側に進行するようにする。

本発明の別の態様では、クロスフロー装置は、挿入体を含まず、第１の入口は、分散相の第１の入口であり、第２の入口は、連続相の入口であり、分散相は、管状膜の内側から外側に進行するようにする。

挿入体が存在し、管状膜が外側スリーブの内側に配置される場合、挿入体と管状膜との間の間隔は、所望の液滴のサイズ等に応じて変更できる。概して、挿入体は、管状膜内の中心に位置し、挿入体と膜との間の間隔が、挿入体の周囲のあらゆる点で等しい又は実質的に等しい寸法の輪を備えるようにする。したがって、例えば、間隔は、約０．０５から約１０ｍｍ（挿入体の外壁と膜の内壁との間の距離）、約０．１から約１０ｍｍ、約０．２５から約１０ｍｍ、又は約０．５から約８ｍｍ、又は約０．５から約６ｍｍ、又は約０．５から約５ｍｍ、又は約０．５から約４ｍｍ、又は約０．５から約３ｍｍ、又は約０．５から約２ｍｍ、又は約０．５から約１ｍｍが可能である。

管状膜が外側スリーブの内側に配置される場合、管状膜と外側スリーブとの間の間隔は、所望の液滴のサイズ等に応じて変更できる。概して、管状膜は、外側スリーブ内の中心に位置し、膜とスリーブとの間の間隔が、管状膜の周囲のあらゆる点で等しい又は実質的に等しい寸法の輪を備えるようにする。したがって、例えば、間隔は、約０．５から約１０ｍｍ（膜の外壁とスリーブの内壁との間の距離）、又は約０．５から約８ｍｍ、又は約０．５から約６ｍｍ、又は約０．５から約５ｍｍ、又は約０．５から約４ｍｍ、又は約０．５から約３ｍｍ、又は約０．５から約２ｍｍ、又は約０．５から約１ｍｍが可能である。

本発明の代替実施形態では、挿入体は先細になっており、挿入体と管状膜との間の間隔が、膜の長さに沿って広がるようにする。間隔及び広がりの量は、先細挿入体の勾配、所望の液滴のサイズ、サイズ分布等に応じて変化する。先細の方向に応じて、挿入体と管状膜との間の間隔は、膜の長さに沿って広がる又は収束し得ることは当業者には理解されよう。先細挿入体を使用すると、適切な先細により、特定の配合物及び流れの条件のセットに対してせん断を一定に保持することを可能にし得るという点で有利であり得る。したがって、先細挿入体は、粘度等の流体特性の変化による液滴のサイズの変動を制御するために使用できる。というのは、乳化物濃度は、膜の長さに沿った経路を通じて増大するためである。

本発明の代替実施形態では、クロスフロー装置は、外側管状スリーブの内側に位置する２つ以上の管状膜、即ち、複数の管状膜を備えることができる。複数の管状膜を設ける場合、各膜は、任意選択で、膜の内側に位置する、本明細書で説明する挿入体を有してもよい。複数の膜は、互いの横に位置する膜のクラスタとしてグループ化できる。望ましくは、膜は、互いに直接接触していない。膜の数は、とりわけ、生成する液滴の性質に応じて変更できることは理解されよう。したがって、単に例として、複数の管状膜が存在する場合、膜の数は、２から１００が可能である。

外側管状スリーブ内に設けた、傾斜した第２の入口は、概して、管状スリーブの分岐部を備え、管状スリーブの長尺軸に直交できる。分岐部又は第２の入口の位置は、変更でき、膜の平面により決定できる。例えば、使用に際し、膜の軸が垂直平面にある場合、分岐部又は第２の入口は、クロスフロー装置の上部又は底部に位置することが可能であり、また、分散相が連続相よりも濃いか又は連続相ほど濃くないかどうかにより決定できる。そのような構成は、注入開始時、分散相が、密度差のために混合されることになるのではなく、連続相に絶え間なく置換されるという点で有利であり得る。
一実施形態では、分岐部又は第２の入口の位置は、入口及び出口から実質的に等距離であるが、この第２の入口の場所を変更し得ることは当業者には理解されよう。２つ以上の分岐部入口を設けることも、本発明の範囲内である。例えば、二重分岐部の使用は、呼び水を差す間に連続相を流すこと、又は洗浄のために洗い流すこと、又は殺菌のための排流／放出を適切に可能にする。

外側スリーブの入口端部及び出口端部には、概して、封止組立体が設けられる。外側スリーブの入口及び出口端部の封止組立体は、同じであっても異なっていてもよく、好ましくは、封止組立体のそれぞれは、同じである。通常のＯリング封止体は、封止体を様々な形状で必要とする２つの面の間で圧縮されるＯリングを伴う。市販のＯリング封止体には、標準的な寸法を有する様々な溝のオプションが与えられる。各封止組立体は、各端部に突縁を設けた管状口金を備える。（結合した際に）外側スリーブに隣接する端部に位置する第１の突縁には、Ｏリング封止体の座として働く周方向内側凹部を設けることが可能である。Ｏリング封止体が所定の位置にある場合、Ｏリング封止体は、挿入体（存在する場合）の端部の周囲に位置し、外側スリーブの凹部内に位置するように適合され、クロスフロー装置の要素のいずれかからの流体の漏出に対して封止するようにする。しかし、本発明で使用されるＯリング封止体は、膜がＯリングを通じて摺動するように、遊び嵌めを可能にするように設計されている。この構成は、膜管を設置する間に、以下の２つの問題の可能性を回避するという点で有利である。
（１）設置する間に薄い膜管がつぶれる可能性
（２）薄い膜管がＯリングの湾曲表面を切断する可能性

本発明で使用されるＯリング封止体の場合、端部口金が外側スリーブ上に留められると、端部口金は、Ｏリングの側部を締め付け、Ｏリングを変形させ、管状膜の外側表面及びスリーブの内側表面上に押圧し、封止体を形成する。このことは、慎重な寸法決定及び許容差を必要とする。

しかし、封止体を作製する他の手段を適切に使用し得ること、例えば、螺入器具を使用し、精密な許容差に対する必要性を回避する特定のトルクまで締結する、又は特定の力まで部品を留め、その後、溶接すること（このことは、プラスチックのクロスフロー装置を使用する際に特に適し得る）、が当業者には理解されよう。

管状膜の内径は変更できる。特に、管状膜の内径は、挿入体が存在するか否かに応じて変更できる。概して、管状膜の内径は、かなり小さい。挿入体がない場合、管状膜の内径は、約１ｍｍから約１０ｍｍ、又は約２ｍｍから約８ｍｍ、又は約４ｍｍから約６ｍｍが可能である。管状膜を挿入体と共に使用することを意図する場合、管状膜の内径は、約５ｍｍから約５０ｍｍ、又は約１０ｍｍから約５０ｍｍ、又は約２０ｍｍから約４０ｍｍ、又は約２５ｍｍから約３５ｍｍが可能である。より大きい内径の管状膜は、より低い注入圧力を受けることが可能であるにすぎない。管状膜の内径の上限は、とりわけ、膜管の厚さにより決定できる。というのは、円筒部は、外的な注入圧力、及び当該厚さを通じて一貫した孔を穿孔可能であるかどうかに対処できることを必要とするためである。円筒形膜の内側の室は、通常、連続相液体を収容する。

振動膜を使用する膜乳化とは対照的に、本発明では、膜、スリーブ及び挿入体は、概して、静置される。

本明細書で説明するように、特許文献３に記載するもの等の従来技術の膜は、膜内に円錐形又は凹形の孔を備える。一例は、孔を膜内にレーザー穿孔できるものである。レーザー穿孔した膜孔又は貫通孔は、孔直径、孔形状及び孔深さが実質的により均一である。孔の外形は、重要であることがあり、例えば、厳密な、孔の出口周囲が良好に画成された縁部が好ましい。閉塞を最小化し、フィード圧（機械的強度を参照）を低減し、各孔からの均等な流速を保持するため、複雑な経路（焼結膜から得られるもの等）を避けることが望ましいことがある。しかし、本明細書で説明するように、内腔が非円形である孔（例えば、長方形の溝）又は複雑な孔（例えば、圧力降下を最小化するような先細りの直径若しくは階段状の直径）を使用することは、本発明の範囲内である。

膜において、孔は、均一に離間していても、可変ピッチを有していてもよい。代替的に、膜孔は、１つの列又は外周内に均一なピッチを有するが、別の方向では異なるピッチを有することが可能である。

膜の孔は、約１μｍから約１００μｍ、又は約１０μｍから約１００μｍ、又は約２０μｍから約１００μｍ、又は約３０μｍから約１００μｍ、又は約４０μｍから約１００μｍ、又は約５０μｍから、又は約１００μｍ、又は約６０μｍから約１００μｍ７０μｍから約１００μｍ、又は約８０μｍから約１００μｍ、又は約９０μｍから約１００μｍの孔直径を有することが可能である。本発明の更なる実施形態では、膜の孔は、約１μｍから約４０μｍ、例えば、約３μｍ、又は約５μｍから約２０μｍ、又は約５μｍから約１５μｍの孔直径を有することが可能である。

膜において、孔の形状は、実質的に管状であってもよい。しかし、孔が均一に先細になる膜を提供することは、本発明の範囲内である。そのような均一に先細になる孔は、こうした孔の使用により、膜にわたる圧力降下を低減し、可能性としてはスループット／流量を増大し得るという点で有利であり得る。直径は本質的に一定であるが、内腔が非円形（例えば、長方形の溝）である膜、又は複雑な形状（例えば、圧力降下を最小化するような先細りの直径若しくは階段状の直径）を提供し、高い縦横比を有する孔を提供することも、本発明の範囲内である。

孔間の距離又はピッチは、とりわけ孔のサイズに応じて変更でき、約１μｍから約１，０００μｍ、又は約２μｍから約８００μｍ、又は約５μｍから約６００μｍ、又は約１０μｍから約５００μｍ、又は約２０μｍから約４００μｍ、又は約３０μｍから約３００μｍ、又は約４０μｍから約２００μｍ、又は約５０μｍから約１００μｍ、例えば、約７５μｍが可能である。

膜の表面多孔度は、孔のサイズにより決定することができ、膜の表面積の約０．００１％から約２０％、又は約０．０１％から約２０％、又は約０．１％から約２０％、又は約１％から約２０％、又は約２％から約２０％、又は約３％から約２０％、又は約４％から約２０％、又は約５％から約２０、又は約５％から約１０％が可能である。

孔の構成は、とりわけ、孔のサイズ、スループット等により決定できる。概して、孔は、パターン化した構成とすることができ、正方形、三角形、線形、円形、長方形又は他の構成が可能である。一実施形態では、孔は、正方形構成である。本明細書で説明する「押し外し（ｐｕｓｈ－ｏｆｆ）」作用の利用により、孔縁部の作用は、特に、より低いスループット／流量で有意義であることが可能である。即ち、「押し外し」は、全ての孔が有効である場合にのみ、より高い普遍的な流量で効果的であり得る。このため、必要なスループット／流量をより少数の孔で達成できる。

本発明の装置、及び特に膜は、ガラス、セラミック、金属、例えばステンレス鋼若しくはニッケル、フルオロポリマー等のポリマー／プラスチック、又はシリコン等、公知の材料を備え得ることは理解されよう。ステンレス鋼若しくはニッケル等の金属、又はフルオロポリマー等のポリマー／プラスチックの使用は、とりわけ、装置及び／又は膜が、適切な場合、ガンマ線照射を含む当技術分野で公知の従来の殺菌技法を使用して、殺菌を受けることが可能であるという点で有利である。フルオロポリマー等のポリマー／プラスチック材料の使用は、とりわけ、当技術分野で公知の射出成形技法を使用して装置及び／又は膜を製造できるという点で有利である。

本明細書で説明するように、挿入体を膜内に含めて、均等な流れの分布を促進できる。しかし、挿入体がないことは、本発明のクロスフロー装置の範囲内である。挿入体が存在する場合、分岐板は、連続相又は分散相の流れをいくつかの分岐に分割するように適合できる。分岐板が連続相を分割するか、分散相を分割するかどうかは、連続相の流れの方向、即ち、連続相が第１の入口を通じて流れるか、第２の入口を通じて流れるかどうかにより決定される。分岐板の数は、変更できるが、選択する数は、均等な流れの分布をもたらすのに適しているべきであり、（乳化物出口端部で）過剰なせん断を有するべきではない。好ましくは、挿入体が存在する場合、分岐板は、二叉分岐板又は三叉分岐板であり、挿入体と膜との間の環状領域内に均一な連続相の流れをもたらすようにする。最も好ましくは、分岐板は、三叉分岐板である。

挿入体内に設けられる開口部の数は、注入速度等に応じて変更できる。概して、開口部の数は、２から６が可能である。好ましくは、開口部の数は３である。

挿入体上の面取り領域は、挿入体を膜内の所定の位置に配置する際に、挿入体を中心に置くことを可能にするという点で有利である。挿入体の端部の外周は、管状膜の内径に対して最小許容差を有する。このことは、挿入体を正確に中心に置くことを可能にし、これにより一貫した輪をもたらし、一貫したせん断につながる。概して、面取り領域は、浅い面取りを備え、このことは、浅い面取りが、流れの分布を均等にし、挿入体の軸に平行な開口部を通じて流れが単に入る場合に達成できる断面積よりも大きな断面積で挿入体内の開口部の使用を可能にするという点で有利である。このことは、流速を弱く保ち、したがって、不要な圧力の損失、及び出口上のせん断を最小化する。開口部の始点と、管状膜上の多孔性領域の始点との間の距離は、均等な速度の分布を確立することを可能にする。挿入体の径方向寸法は、選択した流速に特定のせん断を提供する環状深さをもたらすように選択される。軸方向寸法は、概して、環状領域及び入口／出口管領域の両方よりも大きい、混合開口部領域をもたらすように設計される。

液滴サイズの均一性は、変動係数（ＣＶ）：

として表される。式中、σは、標準偏差であり、μは、体積分布曲線の平均値である。

本発明の装置は、とりわけ、約５％から約５０％、又は約５％から約４０％、又は約５％から約３０％、又は約５％から約２０％、例えば、約１０％から約１５％のＣＶを有する液滴の調製を可能にするという点で有利である。

本発明の装置は、静置システム、即ち、例えば攪拌、膜振動、パルス化等によって揺動されないシステムにおいて、本明細書で説明する制御された液滴のＣＶと、高いスループット／流速との組合せが可能であるため、更に有利である。

したがって、より詳細には、本発明のこの態様によれば、第１の相を第２の相内に分散させることによって乳化物を生成するクロスフロー装置を更に提供し、上記クロスフロー装置は、約１から約１０^６ＬＭＨのスループット／流速を有し、約５％から約５０％、又は約１０から約１０^５ＬＭＨ、又は約１００から約１０^４ＬＭＨ、又は約１００から約１０^３ＬＭＨのＣＶを有する液滴を調製できる。本発明の代替態様によれば、スループット／流速は、約０．１から約１０^３ＬＭＨ、又は約１から約１０^２ＬＭＨ、又は約１から約１０ＬＭＨが可能である。そのような低い流速は、概して、粘度の高い分散相で使用するのに適している。

より詳細には、本発明のこの態様によれば、第１の相を第２の相内に分散させることによって乳化物を生成するクロスフロー装置を提供し、上記クロスフロー装置は、第１の端部における第１の入口、第２の端部における乳化物出口、及び第１の入口から遠位であり、第１の入口に対して傾斜した第２の入口を設けた外側管状スリーブと、複数の孔を設け、管状スリーブの内側に位置するように適合させた管状膜と、管状膜の内側に位置するように適合させた任意選択の挿入体とを備え、上記挿入体は、入口端部及び出口端部を備え、入口端部及び出口端部のそれぞれには、面取り領域が設けられ、面取り領域には、複数の開口部及び分岐板が設けられ、上記クロスフロー装置は、１から１０^６ＬＭＨのスループットを有し、約５％から約５０％のＣＶを有する乳化物の液滴を生成できる。

本発明の一態様では、クロスフロー装置は、本明細書で説明する挿入体を含み、第１の入口は、連続相の第１の入口であり、第２の入口は、分散相の入口であり、分散相は、管状膜の外側から内側に進行するようにする。

本発明の別の態様では、クロスフロー装置は、挿入体を含まず、第１の入口は、分散相の第１の入口であり、第２の入口は、連続相の入口であり、分散相は、管状膜の内側から外側に進行するようにする。

膜乳化方法は、乳化物又は分散物を生成するものであり、通常、膜表面でのせん断を利用して分散相液滴を膜表面から分離し、その後、分散相液滴は、不混和性連続相内に分散される。膜表面における高い表面せん断は、微細な分散物及び乳化物の生成に適切であるが、低い表面せん断又は全くの無表面せん断は、より大きな液滴の生成に適切である。表面せん断がない場合、液滴を膜表面から分離する力は、通常、浮力であると考えられており、この浮力は、毛細管力、即ち、膜表面に液滴を保持する力を相殺する。

しかし、Ｋｏｓｖｉｎｔｓｅｖ（Ｋｏｓｖｉｎｔｓｅｖ， Ｓ．Ｒ．、２００８年。Ｍｅｍｂｒａｎｅ ｅｍｕｌｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ： ｄｒｏｐｌｅｔ ｓｉｚｅ ａｎｄ ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ｓｕｒｆａｃｅ ｓｈｅａｒ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、３１３（１～２）、１８２～１８９頁）は、膜孔からの分離を生じさせる更なる力があることを示唆する、観察に基づく証拠があることを報告しており、この力は、膜表面に多数の液滴がある場合に適用可能であり、液滴を液滴の好ましい球形状から変形させる。この力は、「押し離し（ｐｕｓｈ－ｔｏ－ｄｅｔａｃｈ）」又は「押し外し（ｐｕｓｈ－ｏｆｆ）」力として公知である。

したがって、分散物の液滴のサイズのモデル化及び理解に関し、隣接し合う液滴の存在による更なる力がある。これにより、通常ならば球状の液滴を変形させ、エネルギー状態を最小化し、押し外し力を生じさせ、この分離の後、液滴が球形状に戻ると、液滴は、最小エネルギー状態を達成する。高度に規則的な膜において、この更なる力の存在は、より均一なサイズの液滴を生成するのに役立ち得る。

本発明の更なる態様によれば、本明細書で説明する装置を使用して乳化物を調製する方法を提供する。

本発明のまた更なる態様によれば、本明細書で説明する方法を使用して調製される乳化物又は分散物を提供する。

装置の使用は、「先端技術」製品の製造、並びに例えば、クロマトグラフィ樹脂、医療診断粒子、薬物担体、食品、香料、香水及び上述のもののカプセル化、即ち、高度の液滴サイズ均一性及び１０μｍを上回る閾値を必要とする分野における使用に適しており、１０μｍを下回る閾値では、分散物の再循環を伴う単純なクロスフローを使用して液滴を生成できる。本発明の装置を使用して得られる液滴は、生成する乳化物内での周知の重合、ゲル化又はコアセルベーション法（静電気により駆動される液体－液相分離）を通じて固体にできる。

次に、単に例として、添付の図面を参照しながら本発明を説明する。

管状スリーブの断面図である。 スリーブの平面図である。 挿入体の斜視図である。 線Ｂ－Ｂに沿った断面図である。 挿入体の端部の詳細図である。 封止口金の斜視図である。 封止口金の断面図である。 分解されたクロスフロー装置の斜視図である。 所定の位置にある、膜及び挿入体を伴う管状スリーブの断面図である。 所定の位置にある、膜及び挿入体を伴う管状スリーブの詳細図である。

図１（ａ）及び図１（ｂ）を参照する。乳化物又は分散物を生成するクロスフロー装置１は、外側管状スリーブ２を備え、外側管状スリーブ２には、第１の端部４における第１の入口３、第２の端部６における乳化物出口５、及び第１の入口３から遠位であり、第１の入口３に対して傾斜した第２の入口７が設けられる。端部４及び６のそれぞれには、突縁８及び９が設けられる。

図２から図４を参照する。挿入体１０は、第１の中空面取り端部１２及び第２の中空面取り端部１３を有する長尺棒１１を備える。面取り端部１２及び１３のそれぞれは、面取り表面１４及び１５を備え、それぞれの面取り表面には、３つの開口部１６ａ及び１６ｂ（１６ｃは図示せず）並びに１７ａ、１７ｂ及び１７ｃが設けられる。それぞれが内側に面取りされた端部１２及び１３には、フィン１９ａ、１９ｂ及び１９ｃを備える三つ叉分岐板１８ａ（図示せず）及び１８ｂが設けられる。

図５（ａ）及び図５（ｂ）を参照する。封止口金２０は、管状スリーブ２の各端部４及び６に位置するように適合される。封止口金２０は、一端２３において突縁２２を有する円筒部２１、及びＯリング封止体２５（図示せず）の座の役割を果たす突出部２４を備える。使用に際し、突縁２３は、スリーブ２の突縁８及び９と対合するように適合される。

図６を参照する。分解されたクロスフロー装置１は、外側管状スリーブ２と、膜２６と、挿入体１０とを備える。スリーブ２の各端部４及び６には、封止口金２０及び２０ａ並びにＯリング封止体２５及び２５ａが設けられる。

図７及び図８を参照する。組み立てたクロスフロー装置１は、膜２６がスリーブ２の内側に位置する外側スリーブ２と、膜２６の内側に位置する挿入体１０とを備える。挿入体１０は、膜２６内の中心に位置し、膜２６の各端部２６ａ及び２６ｂは、Ｏリング封止体２５及び２５ａによって封止され、Ｏリング封止体２５及び２５ａは、封止口金２０及び２０ａによって圧縮される。

使用に際し、図示の実施形態では、連続相は、スリーブ２の入口端部４で開口部１６ａ及び１６ｂ（１６ｃは図示せず）を通過し、挿入体２と膜２６との間の間隙２７を通過する。分散相は、第２の分岐入口７及び膜２６を通過し、間隙２７に入り、連続相と接触し、乳化物又は分散物を生成する。上記乳化物又は分散物は、出口端部６でクロスフロー装置１から流出する。

以上は、本発明の一実施形態であることが当業者には理解されよう。ここでは図示しないが、流れは、説明した流れとは反対方向であってもよく、例えば、分散相をスリーブの入口端部で導入し、連続相を第２の分岐入口で導入し得ることは理解されよう。そのような更なる実施形態は、本発明の範囲内にあるとみなすべきである。

Claims (29)

1. 第１の相を第２の相内に分散させることによって乳化物又は分散物を生成するクロスフロー装置であって、
   前記クロスフロー装置は、
   第１の端部における第１の入口、乳化物出口、及び前記第１の入口とクロスフローをなす第２の入口を設けた外側管状スリーブと、
   複数の膜孔を設け、前記外側管状スリーブの内側に位置するように適合させた管状膜と、
   前記管状膜の内側に位置するように適合させた挿入体と、を備え、
   前記挿入体は、入口端部及び出口端部を備え、
   前記入口端部及び出口端部のそれぞれには、面取り領域が設けられ、
   前記面取り領域には、複数の開口部及び分岐板が設けられる、
   クロスフロー装置。
2. 前記管状膜は、前記外側管状スリーブ内の中心に位置し、前記膜と前記外側管状スリーブとの間の間隔が、前記管状膜の周囲のあらゆる点で等しい寸法の輪を備えるようにすることを特徴とする、請求項１に記載のクロスフロー装置。
3. 前記間隔は、０．０５ｍｍから１０ｍｍであることを特徴とする、請求項２に記載のクロスフロー装置。
4. 前記挿入体は、先細になることを特徴とする、請求項１に記載のクロスフロー装置。
5. 前記管状膜は、前記外側管状スリーブ内の中心に位置し、前記膜と前記挿入体との間の間隔が、前記挿入体の周囲のあらゆる点で等しい寸法の輪を備えるようにすることを特徴とする、請求項１に記載のクロスフロー装置。
6. 前記管状膜の内径は、１ｍｍから１０ｍｍであることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載のクロスフロー装置。
7. 前記クロスフロー装置は、複数の管状膜を備えることを特徴とする、請求項１に記載のクロスフロー装置。
8. 各膜は、前記膜の内側に位置する挿入体を有することを特徴とする、請求項７に記載のクロスフロー装置。
9. 複数の膜は、互いの横に位置することを特徴とする、請求項７又は８に記載のクロスフロー装置。
10. 前記外側管状スリーブの入口端部及び出口端部には、封止組立体が設けられることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載のクロスフロー装置。
11. 前記封止組立体は、各端部に突縁を設けた封止口金を備えることを特徴とする、請求項１０に記載のクロスフロー装置。
12. 前記膜孔は、レーザー穿孔された孔であることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載のクロスフロー装置。
13. 前記膜孔は、孔の直径、孔の形状及び孔の深さが均一であることを特徴とする、請求項１２に記載のクロスフロー装置。
14. 前記膜孔は、均一に離間していることを特徴とする、請求項１３に記載のクロスフロー装置。
15. 前記膜孔は、１μｍから１００μｍまでの直径を有することを特徴とする、請求項１２から１４のいずれか一項に記載のクロスフロー装置。
16. 前記膜孔の形状は、管状であることを特徴とする、請求項１２から１５のいずれか一項に記載のクロスフロー装置。
17. 膜孔間の距離は、１μｍから１，０００μｍであることを特徴とする、請求項１２から１６のいずれか一項に記載のクロスフロー装置。
18. 前記膜の表面多孔度は、前記膜の表面積の０．００１％から２０％までが可能であることを特徴とする、請求項１２から１６のいずれか一項に記載のクロスフロー装置。
19. 前記膜孔は、正方形、三角形、線形、円形又は長方形でパターン化した構成であることを特徴とする、請求項１２から１８のいずれか一項に記載のクロスフロー装置。
20. 前記膜は、ガラス、セラミック、金属、ポリマー／プラスチック又はシリコンから選択される材料を含むことを特徴とする、請求項１から１９のいずれか一項に記載のクロスフロー装置。
21. 前記膜は、金属を含むことを特徴とする、請求項２０に記載のクロスフロー装置。
22. 前記金属は、ステンレス鋼を含むことを特徴とする、請求項２０に記載のクロスフロー装置。
23. 前記分岐板は、二叉分岐板又は三叉分岐板であることを特徴とする、請求項１に記載のクロスフロー装置。
24. 前記挿入体に設けられる開口部の数は、２から６であることを特徴とする、請求項２３に記載のクロスフロー装置。
25. 前記装置は、５％から５０％のＣＶを有する液滴を調製するのに適していることを特徴とする、請求項１から２４のいずれか一項に記載のクロスフロー装置。
26. 前記装置は、１から１０^６ＬＭＨのスループットが可能であることを特徴とする、請求項１から２５のいずれか一項に記載のクロスフロー装置。
27. 請求項１に記載の装置を使用する乳化物の調製方法。
28. 前記クロスフロー装置は、複数の管状膜を備えることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
29. 前記封止口金における、結合した際に前記外側管状スリーブに隣接する端部に位置する第１の突縁に、Ｏリング封止体の座として働く周方向内側凹部を設け、前記Ｏリング封止体は、前記膜がＯリングを通じて摺動するように、遊び嵌めを可能にすることを特徴とする、請求項１１に記載のクロスフロー装置。

Images