JP7368403B2 - 弾性表面波センサの滴下検出装置及び滴下検出プログラム - Google Patents

弾性表面波センサの滴下検出装置及び滴下検出プログラム Download PDF

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Description

本開示は、血液等の検体中の抗原濃度を検出する技術に関する。
血液等の検体中の抗原濃度を検出するために、弾性表面波センサを利用している（例えば、特許文献１等を参照。）。つまり、検体の滴下の前後における、弾性表面波の伝搬位相の変化に基づいて、検体中の抗原濃度を検出する。弾性表面波センサは、櫛形電極及び検出領域を備える。櫛形電極は、圧電基板上に形成され、弾性表面波を送信、受信又は反射する。検出領域は、圧電基板上に形成され、検体を滴下される。
特開２０１７－００９４９２号公報
従来技術の抗原濃度の検出方法を図１に示す。まず、抗原を包含する検体を、酵素免疫測定法の抗体が固定化された検出領域に滴下する。次に、抗体固定チャネルの出力信号の位相Ｐ（ｔ）の時間変化に基づいて、検体中の抗原濃度を検出する。なお、抗体固定チャネルの出力信号の位相Ｐ（ｔ）のサンプリング周波数は、任意であり例えば数Ｈｚである。また、期間ｔ０～ｔ１、期間ｔ１～ｔ２、期間ｔ２～ｔ３及び期間ｔ３～ｔ４は、抗体固定チャネルの出力信号の位相Ｐ（ｔ）のサンプリング間隔と異なってもよく等しくてもよい。
ここで、抗体固定チャネルの出力信号の位相Ｐ（ｔ）は、検体の滴下の前後における、弾性表面波の伝搬位相の変化である。そして、抗原濃度検出に先立って、検体中の既知の様々な抗原濃度に対して、滴下時刻ｔ０から短時間後の期間ｔ１～ｔ２と、滴下時刻ｔ０から長時間後の期間ｔ３～ｔ４と、での抗体固定チャネルの出力信号の位相Ｐ（ｔ）の時間変化の傾きを測定したうえで、位相傾き／抗原濃度換算曲線を記憶している。
検体中の抗原濃度が高濃度であるときには、抗体固定チャネルの出力信号の位相Ｐ（ｔ）の時間変化の傾きは、滴下時刻ｔ０以降は負であり、滴下時刻ｔ０から短時間後の期間ｔ１～ｔ２では急勾配であり、滴下時刻ｔ０から長時間後の期間ｔ３～ｔ４では飽和状態でほぼ０である。そこで、検体中の抗原濃度の検出精度を向上させるために、滴下時刻ｔ０から短時間後の期間ｔ１～ｔ２での、抗体固定チャネルの出力信号の位相Ｐ（ｔ）の時間変化の傾きと、位相傾き／抗原濃度換算曲線と、に基づいて、検体中の抗原濃度を検出する。
検体中の抗原濃度が低濃度であるときには、抗体固定チャネルの出力信号の位相Ｐ（ｔ）の時間変化の傾きは、滴下時刻ｔ０以降は負であり、滴下時刻ｔ０から短時間後の期間ｔ１～ｔ２では緩勾配であり、滴下時刻ｔ０から長時間後の期間ｔ３～ｔ４でも依然として緩勾配である。そこで、検体中の抗原濃度の検出精度を向上させるために、滴下時刻ｔ０から長時間後の期間ｔ３～ｔ４での、抗体固定チャネルの出力信号の位相Ｐ（ｔ）の時間変化の傾きと、位相傾き／抗原濃度換算曲線と、に基づいて、検体中の抗原濃度を検出する。
ここで、抗体固定チャネルの出力信号の位相Ｐ（ｔ）の時間変化の傾きは、滴下時刻ｔ０から長時間後の期間ｔ３～ｔ４では、滴下時刻ｔ０の検出精度にあまり影響されないが、滴下時刻ｔ０から短時間後の期間ｔ１～ｔ２では、滴下時刻ｔ０の検出精度に大きく影響される。つまり、検体中の抗原濃度の検出精度は、低濃度では滴下時刻ｔ０の検出精度にあまり影響されないが、高濃度では滴下時刻ｔ０の検出精度に大きく影響される。
そこで、前記課題を解決するために、本開示は、血液等の検体中の抗原濃度を検出するために、弾性表面波センサ及び酵素免疫測定法を利用するにあたり、検体の滴下時刻の検出精度を向上させることにより、検体中の抗原濃度の検出精度を抗原濃度によらず向上させることを目的とする。
実験によれば、検出領域への検体滴下の開始から終了までの時間は、検出領域での抗体抗原反応の開始から終了までの時間と比べて、十分に短い時間である。そこで、検体中の抗原濃度の検出精度を犠牲にしないで、抗原濃度の検出アルゴリズムを簡素化するために、抗体固定チャネルの出力信号のサンプリング周波数を低減することとした。
すると、検出領域への検体滴下の開始から終了までの時間内に、抗体固定チャネルの出力信号の振幅は、変曲点を経て単調減少しながら、１回以下だけサンプリングされる。そして、抗体固定チャネルの出力信号の振幅の２階微分値を計算したうえで、隣接するサンプリング時における２階微分値の乗算値が十分に０以下になった時を、検出領域への検体滴下の終了時として検出することができる（例えば、図６～９を参照。）。
ここで、抗体固定チャネルの出力信号の振幅が、単調減少中の「中間点以外」においてサンプリングされるときには、隣接するサンプリング時における２階微分値の乗算値が、十分に０以下になった時を検出することができる（例えば、図６、７、９を参照。）。しかし、抗体固定チャネルの出力信号の振幅が、単調減少中の「中間点近傍」においてサンプリングされるときには、隣接するサンプリング時における２階微分値の乗算値が、十分に０以下になった時を検出することができない（例えば、図８を参照。）。
ただし、抗体固定チャネルの出力信号の振幅が、単調減少中の「いずれの点」においてサンプリングされるときにも、２回以上離れたサンプリング時における出力信号の振幅の減少量が、連続２回のサンプリング時において十分に大きい機会がある（例えば、図６～９を参照。）。そこで、２回以上離れたサンプリング時における出力信号の振幅の減少量が、連続２回のサンプリング時において十分に大きくなってから、隣接するサンプリング時における２階微分値の乗算値が、初めて０以下（ちょうど０でもよい。）になった時を、検出領域への検体滴下の終了時として検出することができる（例えば、図６～９を参照。）。
具体的には、本開示は、酵素免疫測定法の抗体が固定化された検出領域と、弾性表面波を送信及び受信又は送信及び反射する櫛形電極と、を備えるチャネルの出力信号を、前記検出領域への検体滴下の開始から終了までの時間内に、１回以下だけサンプリングするサンプリング部と、今回のサンプリング時における、２回以上前のサンプリング時と比べた、前記チャネルの出力信号の振幅の差分値を、振幅差分値として計算する振幅差分値計算部と、今回のサンプリング時における、１回前のサンプリング時と比べた、前記チャネルの出力信号の振幅の差分値を、１階微分値として計算する１階微分値計算部と、今回のサンプリング時における、１回前のサンプリング時と比べた、前記１階微分値の差分値を、２階微分値として計算する２階微分値計算部と、今回のサンプリング時における前記２階微分値と、１回前のサンプリング時における前記２階微分値と、の乗算値を、２階微分積として計算する２階微分積計算部と、連続２回のサンプリング時で前記振幅差分値の絶対値が所定閾値以上になってから、前記２階微分積が初めて０以下になるサンプリング時を、前記検出領域への検体滴下の終了時及び前記検出領域での抗体抗原反応の開始時として検出する滴下終了検出部と、を備えることを特徴とする弾性表面波センサの滴下検出装置である。
また、本開示は、酵素免疫測定法の抗体が固定化された検出領域と、弾性表面波を送信及び受信又は送信及び反射する櫛形電極と、を備えるチャネルの出力信号を、前記検出領域への検体滴下の開始から終了までの時間内に、１回以下だけサンプリングするサンプリングステップと、今回のサンプリング時における、２回以上前のサンプリング時と比べた、前記チャネルの出力信号の振幅の差分値を、振幅差分値として計算する振幅差分値計算ステップと、今回のサンプリング時における、１回前のサンプリング時と比べた、前記チャネルの出力信号の振幅の差分値を、１階微分値として計算する１階微分値計算ステップと、今回のサンプリング時における、１回前のサンプリング時と比べた、前記１階微分値の差分値を、２階微分値として計算する２階微分値計算ステップと、今回のサンプリング時における前記２階微分値と、１回前のサンプリング時における前記２階微分値と、の乗算値を、２階微分積として計算する２階微分積計算ステップと、連続２回のサンプリング時で前記振幅差分値の絶対値が所定閾値以上になってから、前記２階微分積が初めて０以下になるサンプリング時を、前記検出領域への検体滴下の終了時及び前記検出領域での抗体抗原反応の開始時として検出する滴下終了検出ステップと、をコンピュータに実行させるための弾性表面波センサの滴下検出プログラムである。
これらの構成によれば、抗体固定チャネルの出力信号の振幅が、単調減少中の「中間点近傍」においてサンプリングされるとともに、隣接するサンプリング時における２階微分値の乗算値が、０の周りのジッタを含むときにも、検出領域への検体滴下の終了時を検出することができる（例えば、図８を参照。）。そして、抗体固定チャネルの出力信号の振幅が、単調減少中の「中間点以外」においてサンプリングされるときには、隣接するサンプリング時における２階微分値の乗算値が、ある程度のジッタを含むとしても、検出領域への検体滴下の終了時を検出することができる（例えば、図６、７、９を参照。）。
よって、検体の滴下時刻の検出精度を向上させることにより、検体中の抗原濃度の検出精度を抗原濃度によらず向上させることができる。そして、隣接するサンプリング時における２階微分値の乗算値について、ジッタの大きさを考慮したうえで、０以外の閾値を設定する必要がない。さらに、隣接するサンプリング時における２階微分値の乗算値について、時間変化の最小値を探索する必要もなく、アルゴリズムを簡素化することができる。
また、本開示は、前記サンプリング部は、前記チャネルの出力信号に対するサンプリング間隔として、前記検出領域への検体滴下の開始から終了までの時間とほぼ等しく設定することを特徴とする弾性表面波センサの滴下検出装置である。
この構成によれば、検出領域への検体滴下の開始から終了までの時間内に、抗体固定チャネルの出力信号の振幅が、１回以下だけサンプリングされることを確実にすることができる。よって、検出領域への検体滴下の終了時を検出することができる。
また、本開示は、前記滴下終了検出部は、前記振幅差分値の絶対値に対する前記所定閾値として、前記検出領域への検体滴下の開始から終了までの前記チャネルの出力信号の振幅の全変化量の絶対値（単位はｄＢ。）と比べて半分以下（単位はｄＢ。）に設定することを特徴とする弾性表面波センサの滴下検出装置である。
この構成によれば、２回以上離れたサンプリング時における出力信号の振幅の減少量が、連続２回のサンプリング時において十分に大きい機会があることを検出することができる。よって、検出領域への検体滴下の終了時を検出することができる。
また、本開示は、前記滴下終了検出部は、前記検出領域での抗体抗原反応以外の影響が収まるための時間に応じて、前記検出領域への検体滴下の終了時を遅い時刻にオフセットすることを特徴とする弾性表面波センサの滴下検出装置である。
この構成によれば、出力信号の振幅の減少量及び２階微分値の乗算値のみならず、検出領域での抗体抗原反応以外の影響が収まるための時間に応じて、検出領域への検体滴下の終了時を若干遅めのかつ正確な時刻にオフセットすることができる。
また、本開示は、前記滴下終了検出部は、前記チャネルの出力信号の振幅の大きな変化から小さな変化への遷移に応じて、前記検出領域への検体滴下の終了時を早い時刻にオフセットすることを特徴とする弾性表面波センサの滴下検出装置である。
この構成によれば、出力信号の振幅の減少量及び２階微分値の乗算値のみならず、チャネルの出力信号の振幅の大きな変化から小さな変化への遷移に応じて、検出領域への検体滴下の終了時を若干早めのかつ正確な時刻にオフセットすることができる。
このように、本開示は、血液等の検体中の抗原濃度を検出するために、弾性表面波センサ及び酵素免疫測定法を利用するにあたり、検体の滴下時刻の検出精度を向上させることにより、検体中の抗原濃度の検出精度を抗原濃度によらず向上させることができる。
従来技術及び本開示の抗原濃度の検出方法を示す図である。 本開示の弾性表面波センサの構成を示す図である。 本開示の滴下検出及び濃度検出の方法を示す図である。 本開示の出力信号処理の手順を示す図である。 本開示の滴下終了検出の手順を示す図である。 本開示の出力信号処理及び滴下終了検出の具体例を示す図である。 本開示の出力信号処理及び滴下終了検出の具体例を示す図である。 本開示の出力信号処理及び滴下終了検出の具体例を示す図である。 本開示の出力信号処理及び滴下終了検出の具体例を示す図である。
添付の図面を参照して本開示の実施形態を説明する。以下に説明する実施形態は本開示の実施の例であり、本開示は以下の実施形態に制限されるものではない。
（本開示の弾性表面波センサの概要）
本開示の弾性表面波センサの構成を図２に示す。弾性表面波センサＳは、抗体固定チャネル１、リファレンスチャネル２及び滴下検出装置３から構成される。抗体固定チャネル１は、検出領域１１及び櫛形電極１２、１２から構成される。リファレンスチャネル２は、検出領域２１及び櫛形電極２２、２２から構成される。滴下検出装置３は、サンプリング部３１、振幅差分値計算部３２、１階微分値計算部３３、２階微分値計算部３４、２階微分積計算部３５、滴下終了検出部３６及び抗原濃度検出部３７から構成され、図４、５に示した滴下検出プログラムをコンピュータにインストールすることにより実現される。
検出領域１１は、酵素免疫測定法の抗体が固定化される。櫛形電極１２、１２は、弾性表面波を送信及び受信又は送信及び反射する。検出領域２１は、リファレンス用に、検体中の抗原と反応しないブロッキング膜が固定化される。櫛形電極２２、２２は、リファレンス用に、弾性表面波を送信及び受信又は送信及び反射する。サンプリング部３１、振幅差分値計算部３２、１階微分値計算部３３、２階微分値計算部３４、２階微分積計算部３５、滴下終了検出部３６及び抗原濃度検出部３７は、図３～９を用いて説明する。
本開示の滴下検出及び濃度検出の方法を図３に示す。まず、抗原を包含する検体を、検出領域１１、２１に滴下する。ここで、不十分な滴下濡れ及び気泡の混入を防止することが望ましい。そして、滴下濡れが不十分である時ではなく、滴下濡れが十分になった時を、検出領域１１、２１への検体滴下の終了時として検出することが望ましい。
最初に、サンプリング部３１は、抗体固定チャネル１及びリファレンスチャネル２の出力信号を取得する。ここで、抗体固定チャネル１の出力信号は、検体の滴下の前後における、弾性表面波の伝搬振幅又は伝搬位相の変化である。そして、リファレンスチャネル２の出力信号をリファレンスとすることで、検体の粘弾性の影響を除去したうえで、検出領域１１上の抗体と結合した検体中の抗原の影響のみを抽出する。
次に、滴下終了検出部３６は、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）の時間変化に基づいて、滴下時刻ｔ０を検出する。最後に、抗原濃度検出部３７は、抗体固定チャネル１の出力信号の位相Ｐ（ｔ）の時間変化に基づいて、検体中の抗原濃度を検出する。
ここで、滴下終了検出部３６が、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）の時間変化に基づいて、滴下時刻ｔ０を検出するのは、以下の理由からである。
図３の上段に示したように、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）は、酵素免疫測定法の抗体の固定方法及び保存方法（水溶性の薄膜の厚みや種類）によらずに、滴下前後間（ｔＢ～ｔＡ）でＡＢからＡＡへと単調減少するのみである。一方で、図３の下段に示したように、抗体固定チャネル１の出力信号の位相Ｐ（ｔ）は、酵素免疫測定法の抗体の固定方法及び保存方法（水溶性の薄膜の厚みや種類）によっては、滴下前後間（ｔＢ～ｔＡ）でＰＢからＰＡへと単調減少することもあれば、滴下前後間（ｔＢ～ｔＡ）でＰＢからＰＰへと単調増加することもあれば、滴下前後間（ｔＢ～ｔＡ）でＰＢのまま時間変化しないこともある。そこで、滴下終了検出部３６は、滴下時刻ｔ０を高精度にかつ容易に検出するために、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）の時間変化を利用するのである。
一方で、抗原濃度検出部３７が、抗体固定チャネル１の出力信号の位相Ｐ（ｔ）の時間変化に基づいて、検体中の抗原濃度を検出するのは、以下の理由からである。
図３の上段に示したように、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）は、滴下後（ｔＡ～）でほぼ時間変化しない。一方で、図３の下段に示したように、抗体固定チャネル１の出力信号の位相Ｐ（ｔ）は、滴下前後間（ｔＢ～ｔＡ）で上記の３種類の時間変化のうちのいずれの時間変化が起きたとしても、滴下後（ｔＡ～）で大きく単調減少する。そこで、抗原濃度検出部３７は、検体中の抗原濃度を高精度にかつ容易に検出するために、抗体固定チャネル１の出力信号の位相Ｐ（ｔ）の時間変化を利用するのである。
なお、検体の滴下前（～ｔＢ）では、空気が検出領域１１、２１に負荷されるのみであるため、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）及び位相Ｐ（ｔ）は、ほぼ時間変化しない。一方で、検体の滴下後（ｔＡ～）では、抗原抗体反応が平衡状態へ進行するため、抗体固定チャネル１の出力信号の位相Ｐ（ｔ）は、大きく時間変化する。
（本開示の滴下終了検出の詳細）
本開示の出力信号処理の手順を図４に示す。本開示の滴下終了検出の手順を図５に示す。本開示の出力信号処理及び滴下終了検出の具体例を図６～９に示す。
サンプリング部３１は、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）を、検出領域１１、２１への検体滴下の開始から終了までの時間内に、１回以下だけサンプリングする（ステップＳ１）。ここで、サンプリング部３１は、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）に対するサンプリング間隔Δｔとして、検出領域１１、２１への検体滴下の開始から終了までの時間とほぼ等しく設定する。図６～９の第１段では、サンプリング時刻が検体滴下時間内の様々な時刻であるときにおいて、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）を破線で示し、サンプリング部３１の出力結果を黒丸で示す。
なお、検出領域１１、２１への検体滴下の開始から終了までの時間は、ステップＳ１に先立って測定することが望ましい。例えば、位相傾き／抗原濃度換算曲線を作成するにあたり、個体差を有する検出領域１１、２１に様々な抗原濃度の検体を滴下する。そして、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）のサンプリング周波数を十分に高くしたうえで、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）の時間変化を詳細に測定する。
振幅差分値計算部３２は、今回のサンプリング時ｔにおける、２回以上前のサンプリング時ｔ－ｎΔｔ（ｎ≧２）と比べた、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）の差分値を、振幅差分値ΔＡ（ｔ）＝Ａ（ｔ）－Ａ（ｔ－ｎΔｔ）として計算する（ステップＳ２）。図６～９の第２段では、サンプリング時刻が検体滴下時間内の様々な時刻であるときにおいて、振幅差分値ΔＡ（ｔ）＝Ａ（ｔ）－Ａ（ｔ－４Δｔ）を黒丸で示す。
１階微分値計算部３３は、今回のサンプリング時ｔにおける、１回前（２回以上前ではない。）のサンプリング時ｔ－Δｔと比べた、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）の差分値を、１階微分値Ａ’（ｔ）＝Ａ（ｔ）－Ａ（ｔ－Δｔ）として計算する（ステップＳ３）。図６～９の第３段では、サンプリング時刻が検体滴下時間内の様々な時刻であるときにおいて、１階微分値Ａ’（ｔ）＝Ａ（ｔ）－Ａ（ｔ－Δｔ）を黒丸で示す。
２階微分値計算部３４は、今回のサンプリング時ｔにおける、１回前（２回以上前ではない。）のサンプリング時ｔ－Δｔと比べた、１階微分値Ａ’（ｔ）の差分値を、２階微分値Ａ”（ｔ）＝Ａ’（ｔ）－Ａ’（ｔ－Δｔ）として計算する（ステップＳ４）。図６～９の第４段では、サンプリング時刻が検体滴下時間内の様々な時刻であるときにおいて、２階微分値Ａ”（ｔ）＝Ａ’（ｔ）－Ａ’（ｔ－Δｔ）を黒丸で示す。
２階微分積計算部３５は、今回のサンプリング時ｔにおける２階微分値Ａ”（ｔ）と、１回前（２回以上前ではない。）のサンプリング時ｔ－Δｔにおける２階微分値Ａ”（ｔ－Δｔ）と、の乗算値を、２階微分積Ｍ（ｔ）＝Ａ”（ｔ）Ａ”（ｔ－Δｔ）として計算する（ステップＳ５）。図６～９の第５段では、サンプリング時刻が検体滴下時間内の様々な時刻であるときにおいて、２階微分積Ｍ（ｔ）＝Ａ”（ｔ）Ａ”（ｔ－Δｔ）を黒丸で示す。
滴下終了検出部３６は、連続２回のサンプリング時ｔ、ｔ－Δｔで振幅差分値の絶対値｜ΔＡ（ｔ）｜、｜ΔＡ（ｔ－Δｔ）｜が所定閾値以上になってから（ステップＳ１１、Ｓ１２のＹＥＳ）、２階微分積Ｍ（ｔ）が初めて０以下になるサンプリング時ｔを（ステップＳ１３、Ｓ１４のＹＥＳ）、検出領域１１、２１への検体滴下の終了時及び検出領域１１、２１での抗体抗原反応の開始時として検出する（ステップＳ１５）。
ここで、滴下終了検出部３６は、振幅差分値の絶対値｜ΔＡ（ｔ）｜に対する所定閾値として、検出領域１１、２１への検体滴下の開始から終了までの抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）の全変化量の絶対値（単位はｄＢ。）と比べて半分以下（単位はｄＢ。）に設定する。図６～９の第２段では、振幅差分値ΔＡ（ｔ）に対する所定閾値（－３ｄＢ）は、検出領域１１、２１への検体滴下の開始から終了までの抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）の全変化量（（－４０ｄＢ）－（－３０ｄＢ）＝－１０ｄＢ。）と比べて半分以上（－３ｄＢ＞－１０ｄＢ／２＝－５ｄＢ。）に設定される。
なお、検出領域１１、２１への検体滴下の開始から終了までの抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）の全変化量は、ステップＳ１１に先立って測定することが望ましい。例えば、位相傾き／抗原濃度換算曲線を作成するにあたり、個体差を有する検出領域１１、２１に様々な抗原濃度の検体を滴下する。そして、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）のサンプリング周波数を十分に高くしたうえで、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）の時間変化を詳細に測定する。すると、検出領域１１、２１への検体滴下の終了時の検出は、実際の滴下濡れ完了とほぼ同時に実行される。
又は、検出領域１１、２１への検体滴下の開始から終了までの抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）の全変化量は、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）の時間変化をリアルタイムに見ながら測定することもできる。例えば、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）のサンプリング周波数を現状通り低くしたうえで、検体の滴下前後（～ｔＢ及びｔＡ～、図３を参照。）において、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）の時間変化の平坦性をリアルタイムに確認する。すると、検出領域１１、２１への検体滴下の終了時の検出は、実際の滴下濡れ完了より少々遅れて実行される。
以下では、図６～９のように、サンプリング時刻が検体滴下時間内の様々な時刻であるときにおいて、ステップＳ１１～Ｓ１５がどのように実行されるかを説明する。
図６の第１段では、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）は、検体の滴下前では、－３０ｄＢであり、検体の滴下中では（ｔ≒２．５ｓｅｃの周辺の０．５ｓｅｃの期間）、変曲点を経て単調減少しながら、－３３．５ｄＢ（「中間点以外」）をサンプリングされ（Δｔ＝０．５ｓｅｃ）、検体の滴下後では、－４０ｄＢである。
図６の第２段では、振幅差分値ΔＡ（ｔ）、ΔＡ（ｔ－Δｔ）は、連続２回のサンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃ、ｔ－Δｔ＝２．５ｓｅｃにおいて、所定閾値＝－３ｄＢ以下になる（ステップＳ１１、Ｓ１２のＹＥＳ）。図６の第５段では、２階微分積Ｍ（ｔ）は、現在のサンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃ以降のうち、次回のサンプリング時ｔ＝３．５ｓｅｃにおいて、初めて０以下になる（ステップＳ１３、Ｓ１４のＹＥＳ）。そこで、当該サンプリング時ｔ＝３．５ｓｅｃを、検出領域１１、２１への検体滴下の終了時及び検出領域１１、２１での抗体抗原反応の開始時として検出する（ステップＳ１５）。
図７の第１段では、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）は、検体の滴下前では、－３０ｄＢであり、検体の滴下中では（ｔ≒２．５ｓｅｃの周辺の０．５ｓｅｃの期間）、変曲点を経て単調減少しながら、－３６．５ｄＢ（「中間点以外」）をサンプリングされ（Δｔ＝０．５ｓｅｃ）、検体の滴下後では、－４０ｄＢである。
図７の第２段では、振幅差分値ΔＡ（ｔ）、ΔＡ（ｔ－Δｔ）は、連続２回のサンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃ、ｔ－Δｔ＝２．５ｓｅｃにおいて、所定閾値＝－３ｄＢ以下になる（ステップＳ１１、Ｓ１２のＹＥＳ）。図７の第５段では、２階微分積Ｍ（ｔ）は、現在のサンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃ以降のうち、現在のサンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃにおいて、初めて０以下になる（ステップＳ１３、Ｓ１４のＹＥＳ）。そこで、当該サンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃを、検出領域１１、２１への検体滴下の終了時及び検出領域１１、２１での抗体抗原反応の開始時として検出する（ステップＳ１５）。
図８の第１段では、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）は、検体の滴下前では、－３０ｄＢであり、検体の滴下中では（ｔ≒２．５ｓｅｃの周辺の０．５ｓｅｃの期間）、変曲点を経て単調減少しながら、－３５．０ｄＢ（「中間点近傍」）をサンプリングされ（Δｔ＝０．５ｓｅｃ）、検体の滴下後では、－４０ｄＢである。
図８の第２段では、振幅差分値ΔＡ（ｔ）、ΔＡ（ｔ－Δｔ）は、連続２回のサンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃ、ｔ－Δｔ＝２．５ｓｅｃにおいて、所定閾値＝－３ｄＢ以下になる（ステップＳ１１、Ｓ１２のＹＥＳ）。図８の第５段では、２階微分積Ｍ（ｔ）は、現在のサンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃ以降のうち、現在のサンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃにおいて、初めて０以下になる（ステップＳ１３、Ｓ１４のＹＥＳ）。そこで、当該サンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃを、検出領域１１、２１への検体滴下の終了時及び検出領域１１、２１での抗体抗原反応の開始時として検出する（ステップＳ１５）。
図９の第１段では、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）は、検体の滴下前では、－３０ｄＢであり、検体の滴下中では（ｔ≒２．２５ｓｅｃの周辺の０．５ｓｅｃの期間）、変曲点を経て単調減少しながら、図６～８の第１段と異なり、１回もサンプリングされることなく（Δｔ＝０．５ｓｅｃ）、検体の滴下後では、－４０ｄＢである。
図９の第２段では、振幅差分値ΔＡ（ｔ）、ΔＡ（ｔ－Δｔ）は、連続２回のサンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃ、ｔ－Δｔ＝２．５ｓｅｃにおいて、所定閾値＝－３ｄＢ以下になる（ステップＳ１１、Ｓ１２のＹＥＳ）。図９の第５段では、２階微分積Ｍ（ｔ）は、現在のサンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃ以降のうち、現在のサンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃにおいて、初めて０以下になる（ステップＳ１３、Ｓ１４のＹＥＳ）。そこで、当該サンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃを、検出領域１１、２１への検体滴下の終了時及び検出領域１１、２１での抗体抗原反応の開始時として検出する（ステップＳ１５）。
このように、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）が、単調減少中の「中間点近傍」においてサンプリングされるとともに、隣接するサンプリング時ｔ、ｔ－Δｔにおける２階微分積Ｍ（ｔ）が、０の周りのジッタを含むときにも、検出領域１１、２１への検体滴下の終了時を検出することができる。そして、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）が、単調減少中の「中間点以外」においてサンプリングされるときには、隣接するサンプリング時ｔ、ｔ－Δｔにおける２階微分積Ｍ（ｔ）が、ある程度のジッタを含むとしても、検出領域１１、２１への検体滴下の終了時を検出することができる。
よって、検体の滴下終了時を検体の滴下途中に検出することなく、検体の滴下時刻の検出精度を向上させることにより、検体中の抗原濃度の検出精度を抗原濃度によらず向上させることができる。そして、隣接するサンプリング時ｔ、ｔ－Δｔにおける２階微分積Ｍ（ｔ）について、ジッタの大きさを考慮したうえで、０以外の閾値を設定する必要がない。さらに、隣接するサンプリング時ｔ、ｔ－Δｔにおける２階微分積Ｍ（ｔ）について、時間変化の最小値を探索する必要もなく、アルゴリズムを簡素化することができる。
滴下終了検出部３６は、ステップＳ１１～Ｓ１５に加えて、検出領域１１、２１での抗体抗原反応以外の影響が収まるための時間に応じて、検出領域１１、２１への検体滴下の終了時を、ステップＳ１５で検出した時刻と比べて遅い時刻にオフセットしてもよい。
なお、検出領域１１、２１での抗体抗原反応以外の影響が収まるための時間は、予め測定することが望ましい。例えば、位相傾き／抗原濃度換算曲線を作成するにあたり、個体差を有する検出領域１１、２１に様々な抗原濃度の検体を滴下する。そして、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）のサンプリング周波数を十分に高くしたうえで、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）の時間変化を詳細に測定する。
図６の第１段では、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）は、サンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃ以降において、定常値の－４０ｄＢに落ち着いているが、図６の第５段では、検出領域１１、２１への検体滴下の終了時は、滴下後安定化のために、サンプリング時ｔ＝３．５ｓｅｃからｔ＝４．０ｓｅｃ等へとオフセットされてもよい。
図７、８の第１段では、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）は、サンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃ以降において、定常値の－４０ｄＢに落ち着いているが、図７、８の第５段では、検出領域１１、２１への検体滴下の終了時は、滴下後安定化のために、サンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃからｔ＝３．５ｓｅｃ等へとオフセットされてもよい。
図９の第１段では、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）は、サンプリング時ｔ＝２．５ｓｅｃ以降において、定常値の－４０ｄＢに落ち着いているが、図９の第５段では、検出領域１１、２１への検体滴下の終了時は、滴下後安定化のために、サンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃからｔ＝３．５ｓｅｃ等へとオフセットされてもよい。
以上に説明した実施形態の変形例として、振幅Ａ（ｔ）のサンプリング間隔をΔｔ／Ｎ（Ｎは２以上の整数。）に短くしてもよい。そして、ステップＳ１～Ｓ５、Ｓ１１～Ｓ１５の検体滴下終了時の検出処理では、振幅Ａ（ｔ）のサンプリング間隔Δｔ／ＮのＮ倍毎のポイントを利用すればよい。一方で、ステップＳ１５の後の滴下後安定化のオフセット処理では、振幅Ａ（ｔ）のサンプリング間隔Δｔ／Ｎの各回のポイントを利用したうえで、オフセット幅をｍΔｔ／Ｎ（ｍは正の整数。）に設定してもよい。
このように、振幅差分値ΔＡ（ｔ）及び２階微分積Ｍ（ｔ）のみならず、検出領域１１、２１での抗体抗原反応以外の影響が収まるための時間に応じて、検出領域１１、２１への検体滴下の終了時を若干遅めのかつ正確な時刻にオフセットすることができる。
滴下終了検出部３６は、ステップＳ１１～Ｓ１５に加えて、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）の大きな変化から小さな変化への遷移（図６～９の第１段では、定常値の－４０ｄＢへの落ち着き。）に応じて、検出領域１１、２１への検体滴下の終了時を、ステップＳ１５で検出した時刻と比べて早い時刻にオフセットしてもよい。
図６の第１段では、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）は、サンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃ以降において、定常値の－４０ｄＢに落ち着いているため、図６の第５段では、検出領域１１、２１への検体滴下の終了時は、早期滴下終了のために、サンプリング時ｔ＝３．５ｓｅｃからｔ＝３．０ｓｅｃへとオフセットされてもよい。
図７、８の第１段では、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）は、サンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃ以降において、定常値の－４０ｄＢに落ち着いているため、図７、８の第５段では、検出領域１１、２１への検体滴下の終了時は、早期滴下終了のためとはいえ、サンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃからオフセットされないことが望ましい。
図９の第１段では、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）は、サンプリング時ｔ＝２．５ｓｅｃ以降において、定常値の－４０ｄＢに落ち着いているため、図９の第５段では、検出領域１１、２１への検体滴下の終了時は、早期滴下終了のために、サンプリング時ｔ＝３．０ｓｅｃからｔ＝２．５ｓｅｃへとオフセットされてもよい。
以上に説明した実施形態の変形例として、振幅Ａ（ｔ）のサンプリング間隔をΔｔ／Ｎ（Ｎは２以上の整数。）に短くしてもよい。そして、ステップＳ１～Ｓ５、Ｓ１１～Ｓ１５の検体滴下終了時の検出処理では、振幅Ａ（ｔ）のサンプリング間隔Δｔ／ＮのＮ倍毎のポイントを利用すればよい。一方で、ステップＳ１５の後の早期滴下終了のオフセット処理では、振幅Ａ（ｔ）のサンプリング間隔Δｔ／Ｎの各回のポイントを利用したうえで、オフセット幅をｍΔｔ／Ｎ（ｍは負の整数。）に設定してもよい。
このように、振幅差分値ΔＡ（ｔ）及び２階微分積Ｍ（ｔ）のみならず、抗体固定チャネル１の出力信号の振幅Ａ（ｔ）の大きな変化から小さな変化への遷移（図６～９の第１段では、定常値の－４０ｄＢへの落ち着き。）に応じて、検出領域１１、２１への検体滴下の終了時を若干早めのかつ正確な時刻にオフセットすることができる。
図６～９では、サンプリング間隔Δｔとして、検体滴下時間とほぼ等しく設定される。ここで、サンプリング間隔Δｔとして、検体滴下時間と比べて、十分に長い時間が設定されるときには、ステップＳ１１の条件成立の確認を考慮すれば、検体滴下の終了時として、実際の滴下濡れ完了時と比べて、かなり遅い時刻が検出される可能性がある。一方で、サンプリング間隔Δｔとして、検体滴下時間と比べて、十分に短い時間が設定されるときには、ステップＳ１１の条件成立の確認を考慮すれば、検体滴下の終了時として、実際の滴下濡れ完了時と比べて、かなり早い時刻が検出される可能性がある。
図６～９では、振幅差分値ΔＡ（ｔ）＝Ａ（ｔ）－Ａ（ｔ－ｎΔｔ）において、ｎ＝４に設定される。ここで、振幅差分値ΔＡ（ｔ）＝Ａ（ｔ）－Ａ（ｔ－ｎΔｔ）において、ｎ≧２に設定されるときには、図６～９のいずれの場合でも、ステップＳ１１の条件成立の確認を実行することができる。ただし、初期のサンプリング時において、振幅差分値ΔＡ（ｔ）を計算するために、ｎは大き過ぎないことが望ましい。一方で、振幅差分値ΔＡ（ｔ）＝Ａ（ｔ）－Ａ（ｔ－ｎΔｔ）において、ｎ＝１に設定されるときには、図８の場合に限っては、ステップＳ１１の条件成立の確認を実行することができない。
本開示の弾性表面波センサの滴下検出装置及び滴下検出プログラムは、酵素免疫測定法を利用して、血液等の検体中の抗原濃度を検出する用途に、適用することができる。
Ｓ：弾性表面波センサ
１：抗体固定チャネル
２：リファレンスチャネル
３：滴下検出装置
１１、２１：検出領域
１２、２２：櫛形電極
３１：サンプリング部
３２：振幅差分値計算部
３３：１階微分値計算部
３４：２階微分値計算部
３５：２階微分積計算部
３６：滴下終了検出部
３７：抗原濃度検出部

Claims (6)

  1. 酵素免疫測定法の抗体が固定化された検出領域と、弾性表面波を送信及び受信又は送信及び反射する櫛形電極と、を備えるチャネルの出力信号を、前記検出領域への検体滴下の開始から終了までの時間内に、１回以下だけサンプリングするサンプリング部と、
    今回のサンプリング時における、２回以上前のサンプリング時と比べた、前記チャネルの出力信号の振幅の差分値を、振幅差分値として計算する振幅差分値計算部と、
    今回のサンプリング時における、１回前のサンプリング時と比べた、前記チャネルの出力信号の振幅の差分値を、１階微分値として計算する１階微分値計算部と、
    今回のサンプリング時における、１回前のサンプリング時と比べた、前記１階微分値の差分値を、２階微分値として計算する２階微分値計算部と、
    今回のサンプリング時における前記２階微分値と、１回前のサンプリング時における前記２階微分値と、の乗算値を、２階微分積として計算する２階微分積計算部と、
    連続２回のサンプリング時で前記振幅差分値の絶対値が所定閾値以上になってから、前記２階微分積が初めて０以下になるサンプリング時を、前記検出領域への検体滴下の終了時及び前記検出領域での抗体抗原反応の開始時として検出する滴下終了検出部と、
    を備えることを特徴とする弾性表面波センサの滴下検出装置。
  2. 前記サンプリング部は、前記チャネルの出力信号に対するサンプリング間隔として、前記検出領域への検体滴下の開始から終了までの時間とほぼ等しく設定する
    ことを特徴とする、請求項１に記載の弾性表面波センサの滴下検出装置。
  3. 前記滴下終了検出部は、前記振幅差分値の絶対値に対する前記所定閾値として、前記検出領域への検体滴下の開始から終了までの前記チャネルの出力信号の振幅の全変化量の絶対値（単位はｄＢ。）と比べて半分以下（単位はｄＢ。）に設定する
    ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の弾性表面波センサの滴下検出装置。
  4. 前記滴下終了検出部は、前記検出領域での抗体抗原反応以外の影響が収まるための時間に応じて、前記検出領域への検体滴下の終了時を遅い時刻にオフセットする
    ことを特徴とする、請求項１、２又は３に記載の弾性表面波センサの滴下検出装置。
  5. 前記滴下終了検出部は、前記チャネルの出力信号の振幅の大きな変化から小さな変化への遷移のタイミング、かつ、前記チャネルの出力信号の振幅の定常値への落ち着きのタイミングに応じて、前記検出領域への検体滴下の終了時を早い時刻にオフセットする
    ことを特徴とする、請求項１、２又は３に記載の弾性表面波センサの滴下検出装置。
  6. 酵素免疫測定法の抗体が固定化された検出領域と、弾性表面波を送信及び受信又は送信及び反射する櫛形電極と、を備えるチャネルの出力信号を、前記検出領域への検体滴下の開始から終了までの時間内に、１回以下だけサンプリングするサンプリングステップと、
    今回のサンプリング時における、２回以上前のサンプリング時と比べた、前記チャネルの出力信号の振幅の差分値を、振幅差分値として計算する振幅差分値計算ステップと、
    今回のサンプリング時における、１回前のサンプリング時と比べた、前記チャネルの出力信号の振幅の差分値を、１階微分値として計算する１階微分値計算ステップと、
    今回のサンプリング時における、１回前のサンプリング時と比べた、前記１階微分値の差分値を、２階微分値として計算する２階微分値計算ステップと、
    今回のサンプリング時における前記２階微分値と、１回前のサンプリング時における前記２階微分値と、の乗算値を、２階微分積として計算する２階微分積計算ステップと、
    連続２回のサンプリング時で前記振幅差分値の絶対値が所定閾値以上になってから、前記２階微分積が初めて０以下になるサンプリング時を、前記検出領域への検体滴下の終了時及び前記検出領域での抗体抗原反応の開始時として検出する滴下終了検出ステップと、
    をコンピュータに実行させるための弾性表面波センサの滴下検出プログラム。
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