JP7360420B2 - ディスバイオシスの治療のために用いられるブドウ果皮 - Google Patents
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Description
いる(非特許文献8)。
リンゴペクチンを使用することを見出したが、試験したF.プラウスニッツイ株はいずれも柑橘類ペクチンでは増殖することができないことを開示している(424頁、表2の説明を参照されたい)。これは、F.プラウスニッツイが(柑橘類)ペプチンを利用することができなかったことを報告しているSlayers A. et al.(非特許文献12)の知見と一
致する。
イによって等しく使用され得るわけではないことを教示している。特に、著者らは、エンドウ繊維添加食で治療した健康なヒト被験体において、F.プラウスニッツイ及びロゼブリア・インテスティナリス(Roseburia intestinalis)群の減少が観察されたと報告し、これは、使用される繊維がこれらの細菌種の増殖を支援することができなかったことを示しており、エンドウペクチン中のウロン酸とキシロースとの間の強い結合によって説明されることが著者らによって見出された。
「被験体」又は「個体」という用語は、哺乳動物として分類される全ての動物を指すため本明細書において同じ意味で使用され、飼育動物及び家畜、霊長類及びヒト、例えば、人間、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、又は齧歯類を含むがこれらに限定されない。被験体は、あらゆる年齢又は人種の男性又は女性の人間であることが好ましい。
を指す。プライマーは、特定の標的配列のポリヌクレオチド配列、例えば或る特定の16S rDNA配列に基づいて設計される。プライマー及びプローブの設計及び検証は、当該技術分野でよく知られている。定量的リアルタイムPCR法については、例えばRodriguez A et al.(Methods Mol Biol., 2015, 1275:31-56)を参照されたい。
野で良く知られている。
第1の態様では、本発明は、酪酸産生細菌の腸内レベルを増加させるためのプレバイオティクスとしてのブドウ果皮又はそれを含む組成物の使用に関する。
スターXIVa(Hold et al., Appl Environ Microbiol 2003, 69, 4320-4324、Barcenilla et al., Appl Environ Microbiol 2000, 66, 1654-166)のメンバー等のクロストリ
ジウム亜門に属する嫌気性細菌に広く存在する。F.プラウスニッツイは、クロストリジウムクラスターIVに属する代表的な酪酸産生菌であるのに対し、ロゼブリア・セシコラ(Roseburia cecicola)、ロゼブリア・インテスティナリス、及びロゼブリア・ホミニス等のロゼブリア属の様々な種は、クロストリジウムクラスターXIVaに分類される酪酸産生菌である。
F.プラウスイニッツイ、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス(Bifidobacterium adolescentis)、ディアリスター・インヴィスス(Dialister invisus)、及びクロスト
リジウムクラスターXIVaの性質が不明な種の減少、並びにルミノコッカス・グナバス(Ruminococcus gnavus)の増加(この細菌の特徴は、疾患の病因における酪酸産生細菌
の欠如を示す)がCDにおけるディスバイオシスを特徴付けると報告した。最近では、UCのディスバイオシスを特徴付けるロゼブリア・ホミニス及びF.プラウスニッツイの減少が報告されている(非特許文献8)。
a)上記被験体の腸内サンプル中の酪酸産生細菌のレベルを決定することと、
b)上記被験体サンプル中の上記酪酸産生細菌のレベルを参照サンプル中のレベルと比較することと、
を含む方法によって決定され得て、
上記被験体サンプル中のレベルが上記参照サンプル中のレベルを下回る場合、酪酸産生細菌の減少がある。腸内サンプル中の細菌種のレベルを定量する方法は、本明細書において
以下に記載される。
と比較した値であってもよい。参照値は、個々のサンプル値に基づいてもよく、又は時系列の年齢が一致した群の被験体の集団等の多数のサンプルに基づいてもよく、又は試験されるサンプルを含む若しくは除外するサンプルのプールに基づいてもよい。
少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%である。p値は、好ましくは0.1未満、0.05未満、0.01未満、0.005未満、又は0.001未満である。典型的には、適切な統計学的分析は、例えばコルモゴロフ-スミルノフの検定を使用して調査中の変数が正規分布を有しているかどうか、及び例えばレーベン検定で決定される等分散性があるかどうかに基づいて判断される。正規分布及び等分散性がある場合、t検定又はANOVA検定等のパラメトリックモデルを使用し、正規性が達成されない場合、一般的にはマン-ホイットニーU検定又はクラスカル-ウォリス検定等のノンパラメトリックモデルを使用することが好ましい。
フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイ/エシェリキア・コリのレベルの比率(例えば、16S rRNA遺伝子コピー/細菌16S rRNA遺伝子コピー100万個の中央値log10)が2.5未満である、又は、
真正細菌/ロゼブリア・ホミニスのレベルの比率が12.5を超えている。
フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイ/エシェリキア・コリ比(FE指数):値が低いほど、被験体のディスバイオシスの程度が高くなる、及び/又は、
酪酸産生細菌/炎症性細菌比(BP指数):値が低いほど、被験体のディスバイオシスの程度が高くなり、例えば、酪酸産生細菌は、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイ(任意に、それに加えて又はその代替としてフィーカリバクテリウム・プラウスニッツイPHGI、及びフィーカリバクテリウム・プラウスニッツイPHGII)、ロゼブリア・ホミニス及びサブドリグラニュラム・バリアビレの総存在量の合計によって計算され、炎症性細菌はエシェリキア・コリの総存在量である。
る16S rRNA遺伝子に基づき、ユニバーサルプライマーを使用し、標的核酸配列の存在量を全細菌16S rRNA遺伝子コピーのパーセンテージとして表す又はE.コリの16S rRNA遺伝子コピーにより正規化した総細菌の決定等がある。「絶対的定量」は、DNA標準との比較又はDNA濃度による正規化によって、標的分子の正確な数を与える。
一のqPCR反応においてF.プラウスニッツイの系統群I及び系統群IIのレベルを定量する場合、マルチプレックスqPCRを含む。
et al.(FEMS Microbiol Ecol 78 (2011) 617-628)は、生態学的研究のための分類学的マーカーとしてプライマーセットが利用可能であった、5つのタンパク質マーカー遺伝子(rplB、pyrG、fusA、leuS、及びrpoB)の使用について記載している。特定の標的細菌の定量を目的としたヌクレオチジルトランスフェラーゼ遺伝子及びブチリル-CoAトランスフェラーゼ遺伝子の使用も記載されている(Jia et al.FEMS Microbiol Lett.2010; 310:138-144)。
商標)Green I等のDNA結合色素を含む場合がある。これらは、例えばGiulietti et al., Methods 2001; 25, 386-401に詳述される。
F.プラウスニッツイのレベルを決定するための配列番号1、配列番号2、配列番号3、及びそれらに対して少なくとも85%の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群より選択されるポリヌクレオチド、
任意に配列番号4及び/又は配列番号5、又はそれらに対して少なくとも85%の同一性を有するポリヌクレオチドと組み合わせた、PHGIのレベルの決定のための配列番号6からなるポリヌクレオチド又はそれに対して少なくとも85%の同一性を有するポリヌクレオチド、
任意に、配列番号4及び/又は配列番号5、又はそれらに対して少なくとも85%の同一性を有するポリヌクレオチドと組み合わせた、PHGIIのレベルの決定のための配列番号7からなるポリヌクレオチド又はそれに対して少なくとも85%の同一性を有するポリヌクレオチド、
ロゼブリア・ホミニスのレベルを決定するための配列番号11、配列番号12、及びそれらに対して少なくとも85%の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群より選択されるポリヌクレオチド、並びに、
サブドリグラニュラム・バリアビレのレベルを決定するための配列番号13、配列番号14、及びそれらに対して少なくとも85%の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群より選択されるポリヌクレオチド。
動性のグラム陽性で絶対嫌気性の該生物は、酪酸塩、d-乳酸塩、及びギ酸塩を産生し、酢酸塩を利用する。ゲノムDNAのG-C含有量は47±57モル%(熱変性により決定される)である。その特性がCato et al.(1974)によって報告された基準株は、フィーカ
リバクテリウム・プラウスニッツイATCC27768T(NCIMB 13872T)
である。しかしながら、過去10年間にこの種で行われた最近の研究のほとんどは、同じくDuncan et al.(Duncan et al., Int J Syst Evol Microbiol.2002; 52, 2141-2146)
によって記載された株A2-165(DSM17677)に基づいている。今日、F.プラウスニッツイ種は、フィルミクテス門、クロストリジウム綱、ルミノコッカス科を代表する(非特許文献3)。
Evolutionary Microbiology 2006, 56, 2437-2441)によって最初に記載された。ロゼブリア・ホミニスは、グラム不定又はグラム陰性で絶対嫌気性のわずかに湾曲した桿菌であり、系統発生的にR.インテスティナリスに関連しているが、既存の種に含めるには関連性が十分ではない。基準株はA2-183である。R.ホミニスはグリセロールでは増殖することができるが、イヌリン、キシラン、及びアミロペクチン等の複合基質では増殖することができなかった(表1を参照されたい)。酪酸塩及びギ酸塩は、R.ホミニス代謝の主要な生成物である(表2を参照されたい)。
が観察された。この増加は、真正細菌に対するこれらのマーカーの相対レベルが決定される際に、ロゼブリア・ホミニス及びF.プラウスニッツイの系統群IIで維持される(表1及び表2を参照されたい)。特定の実施形態では、任意に、上記又は下記の実施形態の1つ以上と組み合わせて、上記被験体は腸疾患の症状を示すことなく、PHGII、サブドリグラニュラム・バリアビレ及び/又はロゼブリア・ホミニスのディスバイオシスを有する。
MR, et al.Food sci technol.2010; 43:1580-1586)。白ブドウ品種の例示的で非限定的な例としては、ヴィティス・ビニフェラ(Vitis vinifera)、ヴィティス・ラブラスカ(Vitis labrusca)、ヴィティス・リパリア(Vitis riparia)、V.ビニフェラハイブリ
ッド及び非V.ビニフェラハイブリッドが挙げられる。
或る特定のフェノール化合物の存在を特徴とし、マスカディン以外のブドウ種には通常見られないエラグ酸を含むことが報告されている(Olien et al.Hortsci.199025, 732-739
、Lin and Vine J. Food Sci.1990, 55, 1607-1613)。
a)ブドウ全体を乾燥させることと、
b)ブドウ果皮を分離することと、
c)任意に、b)で得られた生成物を粉砕することと、
d)任意に、c)で得られた生成物を篩にかけることと、
を含む方法により得られる又は得ることができる。
(乳化物質(emulsifying agents))、色素、香料、結合剤、酸化防止剤、滑沢剤、防腐剤、増粘剤等。また、Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed.(1980)又はRemington:The Science and Practice of Pharmacy 22nd edition, Pharmaceutical press (2012), ISBN-13:9780857110626に記載されているもの等の薬学的に許容
可能な担体又は賦形剤は、医薬組成物の所望の特性に悪影響を与えない限り、本明細書に記載される医薬組成物に含まれ得る。
液体組成物又は飲料、固体組成物又は栄養補助食若しくは栄養補完食(complement)(栄養補助又は栄養補完の食餌又は食品とも称される)であってもよい。本発明の文脈では、「食品組成物」という用語は、分離されたブドウ果皮が豊富な任意の固体又は液体の食品と並んで、分離されたブドウ果皮を含む任意の栄養補助食又は栄養補完食を包含する。
ォーター、又は風味若しくは甘みを付けた(栄養甘味料(スクロース、フルクトース等)又は人工甘味料による)水又は飲料;例えば、任意のサルサ、ドレッシング、ケチャップ、油、酢又は酢調製品等の調味料;任意の種類のアルコール飲料;茶、コーヒー;また同様に、あらゆる種類の清涼飲料若しくはソフトドリンク、又はエナジー飲料(energizing
beverages)からなる群より選択される任意の飲料が挙げられる。
いるグミキャンディーを含む、ゼリー、キャンディー;また同様に、任意の種類の固体調味料、例えばオレガノ、塩、コリアンダー、パセリ、バジル等、又はそれらの混合物からなる群より選択され得るが、これらに限定されない。
えば、カプセルのシェル又は有効成分を含むコアに層を塗布することを指す。いくつかの実施形態では、上記遅延放出形態は、2つ、3つ又はそれ以上の胃抵抗性の層又はコーティングを備えてもよい。
ブルガリウス(Lactobacillus bulgarius)、ラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus
reuteri))、ビフィズス菌(例えば、ビフィドバクテリウム・ビフィダム(Bifidobacterium bifidum))、ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)、サッカロマイセス・ブラウディ(Saccharomyces boulardii)、バチルス・サブチリス(Bacillus subtilis)及びE.コリ(E.coli)の非病原性種が挙げられる。
例えば、組成物を作製するために凍結乾燥された細菌を使用する場合、凍結乾燥された細菌の上記予備組成物は、所望の総濃度(CFU/ml)の最終組成物を得ることができるように、例えば滅菌等張食塩水で再水和されてもよい。
、有している(having)」(及び「有する(have)」及び「有する(has)」等の「有す
る」の任意の形態)、「含む、含んでいる(including)」(及び「含む(includes)」
及び「含む(include)」等の「含む」の任意の形態)、又は「含有する、含有している
(containing)」(及び「含有する(contains)」及び「含有する(contain)」等の「
含む」の任意の形態)の単語は、包括的又は無制限であり、追加の引用されていない要素又は方法の工程を除外しない。また、「含む(comprises)」という用語は、「からなる
(consists of)」及び「から本質的になる(consists essentially of)」という用語も包含し、明示的に開示する。本明細書で使用される「から本質的になる」という語句は、特許請求の範囲を明示される材料又は工程、及び特許請求の範囲に記載される発明の基本
的及び新規の特性(複数の場合もある)に実質的に影響しないものに限定する。本明細書で使用される「からなる」という語句は、例えば要素又は制限に通常関連する不純物を除き、特許請求の範囲で明示されていない任意の要素、工程、又は成分を除外する。
1.被験体において腸内ディスバイオシスを治療する方法のために用いられる分離されたブドウ果皮であって、腸内ディスバイオシスが、酪酸産生細菌の減少を特徴とし、好ましくは、酪酸産生細菌は、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイ、F.プラウスニッツイの系統群I(PHGI)、F.プラウスニッツイの系統群II(PHGII)、ロゼブリア・ホミニス、及びサブドリグラニュラム・バリアビレからなる群より選択される、分離されたブドウ果皮。
2.前記被験体が、腸疾患の徴候及び/又は症状を呈さない、項1に記載の分離されたブドウ果皮。
3.前記被験体が腸疾患を有する、項1に記載の分離されたブドウ果皮。
4.被験体において腸疾患を治療する方法のために用いられる分離されたブドウ果皮であって、前記被験体が、酪酸産生細菌の減少を特徴とする腸内ディスバイオシスを有し、好ましくは、酪酸産生細菌は、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイ、F.プラウスニッツイの系統群I(PHGI)、F.プラウスニッツイの系統群II(PHGII)、ロゼブリア・ホミニス、及びサブドリグラニュラム・バリアビレからなる群より選択される、分離されたブドウ果皮。
5.前記方法が予防的方法であり、前記被験体が腸疾患の徴候及び/又は症状を呈さない、項4に記載の分離されたブドウ果皮。
6.前記方法が治療方法であり、前記被験体が腸疾患を有する、項4に記載の分離されたブドウ果皮。
7.前記腸疾患が炎症性腸疾患である、項3~項6のいずれかに記載の分離されたブドウ果皮。
8.前記腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、項3~項7のいずれかに記載の分離されたブドウ果皮。
9.前記腸疾患が過敏性腸症候群である、項3~項6のいずれかに記載の分離されたブドウ果皮。
10.前記被験体がヒト被験体である、項1~9のいずれかに記載の分離されたブドウ果皮。
11.酪酸産生細菌の減少が、
a.前記被験体の腸内サンプル、好ましくは糞便サンプル中の酪酸産生細菌のレベルを決定することと、
b.前記被験体サンプル中の前記酪酸産生細菌のレベルを参照サンプル中のレベルと比較することと、
を含む方法によって判断され、好ましくは、前記参照サンプルが、腸疾患を有していない被験体又は被験体群のサンプルであり、
前記被験体サンプルのレベルが前記参照サンプルのレベルを下回る場合に酪酸産生細菌の減少がある、
項1~項10のいずれかに記載の分離されたブドウ果皮。
12.前記酪酸産生細菌のレベルが定量的PCRによって判断される、項11に記載の分離されたブドウ果皮。
13.前記酪酸産生細菌が、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイ、F.プラウスニッツイの系統群I(PHGI)、F.プラウスニッツイの系統群II(PHGII)、ロゼブリア・ホミニス、及びサブドリグラニュラム・バリアビレからなる群より選択され、
前記酪酸産生細菌のそれぞれのレベルが、
F.プラウスニッツイのレベルを決定するための配列番号1、配列番号2、配列番号3、及びそれに対して少なくとも85%の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群より選択されるポリヌクレオチド、
配列番号4及び/又は配列番号5と、又はそれらに対して少なくとも85%の同一性を有するポリヌクレオチドと任意に組み合わせた、PHGIレベルを決定するための配列番号6からなるポリヌクレオチド又はそれに対して少なくとも85%の同一性を有するポリヌクレオチド、
配列番号4及び/又は配列番号5と、又はそれらに対して少なくとも85%の同一性を有するポリヌクレオチドと任意に組み合わせた、PHGIIレベルを決定するための配列番号7からなるポリヌクレオチド又はそれに対して少なくとも85%の同一性を有するポリヌクレオチド、
ロゼブリア・ホミニスのレベルを決定するための配列番号11、配列番号12、及びそれに対して少なくとも85%の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群より選択されるポリヌクレオチド、及び、
サブドリグラニュラム・バリアビレのレベルを決定するための配列番号13、配列番号14、及びそれに対して少なくとも85%の同一性を有するポリヌクレオチドからなる群より選択されるポリヌクレオチド、
の1つ以上の使用を含む方法によって決定される、項11又は項12に記載の分離されたブドウ果皮。
14.ヴィティス・ロトゥンディフォリア以外のブドウ種に由来する、項1~項13のいずれかに記載の分離されたブドウ果皮。
15.ヴィティス・ビニフェラのブドウ種、好ましくは白ブドウ品種に由来する、項1~項14のいずれかに記載の分離されたブドウ果皮。
16.20%以下の水分含有量を有することを特徴とする脱水されたブドウ果皮である、項1~項15のいずれかに記載の分離されたブドウ果皮。
17.項1~項16のいずれかに記載の分離されたブドウ果皮であって、
a)ブドウ全体を乾燥させることと、
b)ブドウ果皮の分離することと、
c)任意に、b)で得られた生成物を粉砕することと、
d)任意に、c)で得られた生成物を篩にかけ、好ましくは粒径が1mm以下の生成物を得ることと、
を含む方法によって得られる又は得ることができる、ブドウ果皮。
18.工程a)において、前記ブドウ全体を少なくとも2日間、60℃~62℃の空気循環オーブンで乾燥させる、項17に記載の分離されたブドウ果皮。
19.項1~項18のいずれかに記載の用途のために用いられる、項1~項18のいずれかに定義される分離されたブドウ果皮を含む組成物。
20.プレバイオティクス、単一種又は一群のプロバイオティクス種、細菌の二次生成物、細菌/宿主相互作用の分子経路のモジュレーター、及び狭域抗生物質からなる群より選択される化合物を更に含む、項19に記載の組成物。
21.発芽オオムギ食品(GBF)、フルクトオリゴ糖(FOS)、イヌリン、リンゴペクチン、及びイスパキュラ殻種子及び/又は花及び/又は植物の任意の他の部分からなる群より選択されるプレバイオティックス化合物を更に含む、項19又は項20のいずれかに記載の組成物。
22.前記組成物が、酪酸産生細菌、乳酸菌、ビフィズス菌、ストレプトコッカス・サーモフィルス、サッカロマイセス・ブラウディ、バチルス・サブチリス及びE.コリの非病原性種からなる群より選択される単一種又は一群のプロバイオティクス種を更に含み、好ましくは前記酪酸産生細菌がF.プラウスニッツイ、F.プラウスニッツイの系統群I、F.プラウスニッツイの系統群II、R.ホミニス、及びS.バリアビレからなる群より選択される、項19~項21のいずれかに記載の組成物。
23.経口投与用又は直腸投与用に製剤化されている、項1~項22のいずれかに記載の組成物。
脱水されたブドウ果皮組成物は、ブドウのヴィティス・ビニフェラ種の白ブドウ品種(すなわち、ホワイトグルナッシュ(スペイン国カタルーニャ州アールテンポルダー)の全ブドウ果皮を60℃~62℃の空気循環オーブンで2日間乾燥することと、その後、ブドウ果皮を粉砕することと、1mmの篩を使用してブドウ果皮を篩い分けすることとを含む方法によって得られた。1mm以下の粒径を持つ得られた組成物は、本明細書では「Previpect(商標)」と称される。
結果:全糖(グルコースで表される)%(p/p)s.s.n 53.24
方法:Lurff-Schoorl体積法(規制(EC)no 152/2009)
糖のクロマトグラム
方法:HPLC-屈折率(RI)
フルクトース%(p/p)s.s.n 25.8
グルコース%(p/p)s.s.n 6.1
スクロース%(p/p)s.s.n <0.5
マルトース%(p/p)s.s.n <0.5
ラクトース一水和物%(p/p)s.s.n <0.5可溶性及び不溶性の食物繊維%(p/p)s.s.n
方法:重量分析(AOAC Official Method 993. 19 1(1996)16th.Edition)
総食物繊維%(p/p)s.s.n 32.16
可溶性食物繊維%(p/p)s.s.n 3.30
不溶性食物繊維%(p/p)s.s.n 28.86湿度及び揮発性物質(103℃)%(p/p)s.s.n 6.30
方法:重量分析(規制(EC)no 152/2009)
ナトリウム(Na)mg/Kg s.s.n 78
方法:フレーム原子吸光分析(A.A.S.)
硝酸塩(NO3Na)mg/Kg s.s.n 26
方法:HPLC-UV(DAD)
60℃~62℃の空気循環オーブンで5日間乾燥させた後、ヴィティス・ビニフェラ種(ホワイトグルナッシュ品種)のブドウ果皮のサンプルの水分含有量を決定するため、熱天秤を使用した。結果は、2日後の湿度のパーセンテージが20%未満であり、3日後の湿度のパーセンテージが11%付近で安定していることを示す。結果を以下に示し、図22に提示する。
0 75.53 0.921
1 59.05 0.886
2 18.22 0.242
3 11.55 0.265
4 11.25 0.164
5 11.56 0.151
材料及び方法
1.患者、臨床データ及びサンプリング
糞便サンプルを、13名の健康な被験体(H)及び炎症性腸疾患(IBD)と診断された11名の患者(5名がクローン病(CD)と診断され、6名が潰瘍性大腸炎(UC)と診断された)から採取した。それらのボランティアは、大学病院の消化器内科のJosep Trueta医師(スペイン国ジローナ)によって募集された。
被験体はそれぞれ、1つの糞便サンプルを提供した。これらは、大学病院の消化器内科Josep Trueta医師のところで収集された。簡潔に言えば、サンプルを滅菌尿ポット(ドイツ国ニュームブレヒトのSarstedt)に収集し、室温に維持して、寄託後4時間未満の新鮮なものを使用した。全被験体に由来する全てのサンプルをホモジナイズし、直ちに実験に使用した。
上記のように、IBD及び健康な被験体から得られた新鮮なヒトの糞便を用いて糞便発酵を行った。実験室において、糞便サンプルをストマッカー滅菌プラスチックバッグに移
し、5:1の発酵バッファー(0.1M KH2PO4、0.05mM NaOH;pH
7.0)を加えた後、バッグを慎重に絞って内容物を混合した。混合物又は糞便スラリーをStomacher 400(英国ワージングのSeward)において230rpmで3分間撹拌した。この懸濁液10ミリリットルをフェノールキャップ(phenolic cap)付きホウケイ酸ガラスチューブに移した。以下の各化合物を先に追加しておいた:
陰性対照:発酵バッファー10ml;
Previpect(商標)200:発酵バッファー10mlで希釈したPrevipect(商標)200mg;
Previpect(商標)600:発酵バッファー10mlで希釈したPrevipect(商標)600mg;
ペクチン200:発酵バッファー10mlで希釈したリンゴペクチン(スペイン国マドリードのSolgar)200mg;
Previpect(商標)+ペクチン200:どちらも発酵バッファー10mlで希釈したリンゴペクチン200mg及びPrevipect(商標)200mg。
NucleoSpin(商標)Soil Kit(ドイツ国デューレンのMacherey-Nagel GmbH &Co.)を使用して、遠心分離前に発酵チューブからDNAを抽出した。簡潔に説明すると、サンプル250μlをNucleospinビーズチューブに入れた。DNA回収率を向上させるために、700μlのSL1及び150μlのエンハンサー(SX)を各サンプルに添加した。その後、製造業者の指示に従ってDNAを抽出し、精製した。ゲノムDNAを100μlの溶出バッファーで溶出し、使用するまで-20℃で保存した。抽出物のDNA濃度を、Qubit dsDNA High Sensitivity
Assay Kitを使用して、Qubit蛍光光度計(米国のInvitrogen detection
Technologies)にて決定した。qPCR分析の前に、DNA不含水(free DNA water)
でDNA濃度を8ng/μlに調整した。
糞便インキュベーションに由来する上清2ミリリットルを0.22μlの滅菌フィルターに通して新しいチューブに入れた。内部標準として85ミリリットルのクロトン酸(10000ppm)、更に85%リン酸100μlを加えて、サンプル1.5mlごとに非イオン化サンプルに変換した。バイアルをGC-FIDシステム(米国カリフォルニア州Agilent)のDB-FFAPカラム(米国カリフォルニア州Agilent)に入れた。測定された短鎖脂肪酸は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸及びヘキサン酸であった。
糞便インキュベーションに由来するDNAを定量的リアルタイムPCRにより分析した。より具体的には、本発明者らは、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイ(Fpr
a)、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイの系統群I(PhGI)、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイの系統群II(PhGII)、エシェリキア・コリ(Eco)、ロゼブリア・ホミニス(ROS)、B46(サブドリグラニュラム・バリアビレ)、及び真正細菌(EUB)全体の量を評価した。Fpra、PGhI、PGhII、及びEcoの細菌配列をTaqman(商標)プローブベースアッセイを用いる定量的リアルタイムPCRを使用して定量し、一方でROS、B46及びEUBをSYBR(商標)Greenアッセイを用いて定量した。プライマー及びqPCR条件は以下の通りとした。
ージョン1.2(米国カリフォルニア州サンタクララのAgilentによるStratagene)を使
用して分析された。
データの統計学的な正規分布を、コルモゴロフ-スミルノフ検定により分析した。データの統計学的な正規分布があるかどうかに応じて、以下の群を比較するために適切な統計学的検定を使用した。通常のt検定を使用して、正規分布した群を比較したのに対して、マン-ホイットニーノンパラメトリック検定を使用して、正規分布のない群を比較した。
Previpect(商標)の添加によって引き起こされる腸内微生物叢の改善の可能性を判断するため、これらの患者の真正細菌、B46、ロゼブリア・ホミニス、F.プラウスニッツイ、系統群I、系統群II及びE.コリの存在量を5つの異なる基質とのインキュベーション後に調査した。細菌種の定量結果を図1A~図6Cに示す。Previpect(商標)の添加後に短鎖脂肪酸(SCFA)を産生することができる微生物叢の代謝活性の予想される増加を評価するため、酪酸、ヘキサン酸、イソ酪酸、イソ吉草酸、プロピオン酸、吉草酸、及び酢酸等のSCFAの濃度も定量した。SCFAの定量結果を図7A~図13Cに示す。
健康な(H)被験体
ープXIV等の腸内微生物叢に見られる他のクロストリジウム種の栄養素濃度が高くなるため、有益である。クロストリジウムグループXIVは、腸内細菌叢の全細菌のかなりの部分(10%~40%)を占めると報告されている。クロストリジウムは、他の常在微生物集団と相互作用するだけでなく、特定の必須機能を提供することにより、腸のホメオスタシスに重要な役割を果たす(Lopetuso et al., "Commensal Clostridia: leading players in the maintenance of gut homeostasis" Gut Pathogen 2013, 5:23)。
材料及び方法
1.患者、臨床データ及びサンプリング
糞便サンプルを、3名の健康な被験体(H)及び過敏性腸症候群(IBS)と診断された3名の患者から得た。それらのボランティアは、大学病院の消化器内科のJosep Trueta医師(スペイン国ジローナ)によって募集された。
1.排便に関連
2.糞便の頻度の変化に関連
3.糞便の形態(粘稠度)の変化に関連
の2つ以上に関連する少なくとも過去3ヶ月間に平均で週に少なくとも1日の再発性腹痛であり、症状は少なくとも6ヶ月前に開始していなければならない(Lacy et al., Gastr
oenterology 2016, 150(6), 1393-1407)。
被験体はそれぞれ、1つの糞便サンプルを提供した。これらは、大学病院の消化器内科Josep Trueta医師のところで収集された。簡潔に言えば、サンプルを滅菌尿ポット(ドイツ国ニュームブレヒトのSarstedt)に収集し、室温に維持して、寄託後4時間未満の新鮮なものを使用した。全被験体の全てのサンプルをホモジナイズし、直ちに実験に使用した。
上記のように、IBS及び健康な被験体から得られた新鮮なヒトの糞便を用いて糞便発酵を行った。実験室において、糞便サンプルをストマッカー滅菌プラスチックバッグに移し、5:1の発酵バッファー(0.1M KH2PO4、0.05mM NaOH;pH
7.0)を加えた後、バッグを慎重に絞って内容物を混合した。混合物又は糞便スラリーをStomacher 400(英国ワージングのSeward)において230rpmで3分間撹拌した。この懸濁液10ミリリットルをフェノールキャップ付きホウケイ酸ガラスチューブに移した。以下の各化合物を先に追加しておいた:
陰性対照:発酵バッファー10ml;
Previpect(商標)200:発酵バッファー10mlで希釈したPrevipect(商標)200mg;
プランタゴ・オバタ200:発酵バッファー10mlで希釈したプランタゴ・オバタ(スペイン国のCinfa)200mg;
ペクチン200:十分なサンプルが提供された場合、発酵バッファー10mlで希釈したリンゴペクチン(スペイン国マドリードのSolgar)200mg。
NucleoSpin(商標)Soil Kit(ドイツ国デューレンのMacherey-Nagel GmbH &Co.)を使用して、遠心分離前に発酵チューブからDNAを抽出した。簡潔に
説明すると、サンプル250μlをNucleospinビーズチューブに入れた。DNA回収率を向上させるために、700μlのSL1及び150μlのエンハンサー(SX)を各サンプルに添加した。その後、製造業者の指示に従ってDNAを抽出し、精製した。ゲノムDNAを100μlの溶出バッファーで溶出し、使用するまで-20℃で保存した。抽出物のDNA濃度を、Qubit dsDNA High Sensitivity Assay Kitを使用して、Qubit蛍光光度計(米国のInvitrogen detection Technologies)にて決定した。qPCR分析の前に、DNA不含水でDNA濃度を8
ng/μlに調整した。
糞便インキュベーションに由来するDNAを定量的リアルタイムPCRにより分析した。より具体的には、本発明者らは、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイ(Fpra)、F.プラウスニッツイの系統群I(PhGI)、F.プラウスニッツイの系統群II(PhGII)、エシェリキア・コリ(Eco)、ロゼブリア・ホミニス(ROS)、B46(サブドリグラニュラム・バリアビレ)、アッカーマンシア・ムシニフィラ(Akkermansia muciniphila)(AKK)、及び真正細菌(EUB)全体の量を評価した。Fp
ra、PGhI、PGhII、及びEcoの細菌配列をTaqman(商標)プローブベースアッセイを用いる定量的リアルタイムPCRを使用して定量し、一方でROS、B46及びEUBをSYBR(商標)Greenアッセイを用いて定量した。プライマー及びqPCR条件は以下の通りとした。
ージョン1.2(米国カリフォルニア州サンタクララのAgilentによるStratagene)を使
用して分析された。
データの統計学的な正規分布を、コルモゴロフ-スミルノフ検定により分析した。データの統計学的な正規分布があるかどうかに応じて、以下の群を比較するために適切な統計学的検定を使用した。通常のt検定を使用して、正規分布した群を比較したのに対して、マン-ホイットニーノンパラメトリック検定を使用して、正規分布のない群を比較した。
Previpect(商標)の添加によって引き起こされる腸内微生物叢の改善の可能性を判断するため、これらの患者の真正細菌、B46、ロゼブリア・ホミニス、A.ムシニフィラ、F.プラウスニッツイ、系統群I、系統群II及びE.コリの存在量を5つの異なる基質とのインキュベーション後に調査した。細菌種の定量結果を図14A~図21Bに示す。アッカーマンシア・ムシニフィラはムチン重合体を分解すると説明されている粘液栄養(muconutritive)細菌である(Derrien et al., International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology (2004), 54, 1469-1476)。
健康な(H)被験体
材料及び方法
健康な被験体及び腸障害患者の結腸に存在する微生物叢に対するPrevipect(商標)の効果を確認するため、2つの異なる実験を行った。使用した材料及び方法は両方の実験で同じであった。分析された被験体の初期のディスバイオシス、またサンプルのインキュベーション後の種々の基質の効果を観察するため、3つの異なる指数を計算した。
糞便サンプルは、16名の健康な被験体(H)及び腸障害と診断された14名の患者から得られた。11名の患者が炎症性腸疾患(IBD)と診断され、5名がクローン病(CD)と診断され、6名が潰瘍性大腸炎(UC)と診断され、3名の患者が過敏性腸症候群(IBS)と診断された。それらのボランティアは、大学病院の消化器内科のJosep Trueta医師(スペイン国ジローナ)によって募集された。
1.排便に関連
2.糞便の頻度の変化に関連
3.糞便の形態(粘稠度)の変化に関連
の2つ以上に関連する少なくとも過去3ヶ月間に平均で週に少なくとも1日の再発性腹痛である。症状は少なくとも6ヶ月前に開始していなければならない。」
3つの異なる指数を計算した。
フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイ/エシェリキア・コリ比(FE指数):値が低いほど、被験体のディスバイオシスの程度が高くなる。
酪酸産生細菌/炎症性細菌比(BP指数):酪酸産生細菌は、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイ、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイPHGI、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイPHGII、ロゼブリア・ホミニス及びサブドリグラニュラム・バリアビレの総存在量の合計によって計算され、炎症性細菌はエシェリキア・コリの総存在量である。値が低いほど、被験体のディスバイオシスの程度は高くなる。
酪酸塩/酪酸産生細菌比(BB指数):酪酸産生細菌は、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイ、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイPHGI、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイPHGII、ロゼブリア・ホミニス及びサブドリグラニュ
ラム・バリアビレの総存在量の合計によって計算され、酪酸塩は発酵チューブ内で得られた酪酸塩の濃度である。値が低いほど、酪酸産生細菌の活性は低くなる。
実験4.1:Previpect(商標)と、健康な被験体、潰瘍性大腸炎患者、及びクローン病患者に由来する糞便サンプルとのin vitroインキュベーション
潰瘍性大腸炎患者及びクローン病患者に由来する糞便サンプルでPrevipect(商標)を比較するため使用した化合物は以下の通りであった:
初期サンプル:インキュベーション処理をしていない初期状態のサンプル;
陰性対照:基質を含まない発酵バッファー10ml;
Previpect(商標)200:発酵バッファー10mlで希釈したPrevipect(商標)200mg;
Previpect(商標)600:発酵バッファー10mlで希釈したPrevipect(商標)600mg;
ペクチン200:発酵バッファー10mlで希釈したリンゴペクチン(スペイン国マドリードのSolgar)200mg;
Previpect(商標)+ペクチン200:どちらも発酵バッファー10mlで希釈したリンゴペクチン200mg及びPrevipect(商標)200mg。
な被験体では、BP指数を分析すると有意差が見られたが(p=0.006)、潰瘍性大腸炎患者又はクローン病患者で観察された差は有意ではなかった(それぞれp=0.277及びp=0.837)。
の被験体(健康な被験体、潰瘍性大腸炎患者及びクローン病患者)において、Previpectインキュベーション後にBB指数の最高値が見られた。使用した基質間の有意差を観察するため、クラスカル-ウォリス統計検定を行った。潰瘍性大腸炎患者では、BB指数を分析すると有意差が見られたが(p=0.023)、健康な被験体又はクローン病患者で観察された差は有意ではなかった(それぞれp=0.253及びp=0.630)。
過敏性腸症候群患者に由来する糞便サンプル中のPrevipect(商標)を比較するため使用した化合物は以下の通りであった:
陰性対照:発酵バッファー10ml;
Previpect(商標)200:発酵バッファー10mlで希釈したPrevipect(商標)200mg;
プランタゴ・オバタ200:発酵バッファー10mlで希釈したプランタゴ・オバタ(スペイン国のCinfa)200mg;
ペクチン200:発酵バッファー10mlで希釈したペクチン200mg。
かしながら、過敏性腸症候群の患者では、PrevipectはBP指数の最低値を示した。使用した基質間の有意差を観察するため、クラスカル-ウォリス統計検定を行った。BP指数を分析すると健康な被験体又は過敏性腸症候群患者のいずれについても有意差は見られなかった(それぞれp=0.587及びp=0.576)。
Claims (11)
- 被験体における腸内ディスバイオシスの予防的又は治療的処置用の、直腸投与用の、又は胃抵抗性遅延放出経口形態としての経口投与用の、分離された、白ブドウ品種ヴィティス・ビニフェラ(Vitis vinifera)由来の、水分含有量が20%以下の脱水されたブドウ果皮を含む組成物であって、前記腸内ディスバイオシスが、酪酸産生細菌の存在量の低下及び/又は活性の減少を特徴とし、前記酪酸産生細菌が、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイ、F.プラウスニッツイの系統群I(PHGI)及びF.プラウスニッツイの系統群II(PHGII)からなる群より選択される、組成物。
- 前記組成物が、前記酪酸産生細菌の腸内存在量及び/又は活性を増加させるためのプレバイオティクスとして用いられる、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記酪酸産生細菌の活性を増加させる、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記処置が、腸内ディスバイオシスの予防的処置である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記被検体が、腸疾患の徴候及び/又は症状を呈さない、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記被検体が、潰瘍性大腸炎、クローン病又は過敏性腸症候群からなる群より選択される腸疾患を有する、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記被検体がヒト被験体である、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
- 酪酸産生細菌の減少が、
a.前記被検体の腸内サンプル中の酪酸産生細菌の存在量を決定することと、
b.前記被検体サンプル中の前記酪酸産生細菌の存在量を参照サンプル中の存在量と比較することと、
を含む方法によって判断され、
前記被検体サンプルの存在量が前記参照サンプルの存在量を下回る場合に酪酸産生細菌の減少がある、
請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記酪酸産生細菌が、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイ、F.プラウスニッツイの系統群I(PHGI)及びF.プラウスニッツイの系統群II(PHGII)からなる群より選択され、
前記酪酸産生細菌のそれぞれの存在量が、
F.プラウスニッツイの存在量を決定するための配列番号1、配列番号2、及び配列番号3からなる群より選択されるポリヌクレオチド、
配列番号4及び/又は配列番号5と任意に組み合わせた、PHGIの存在量を決定するための配列番号6からなるポリヌクレオチド、及び
配列番号4及び/又は配列番号5と任意に組み合わせた、PHGIIの存在量を決定するための配列番号7からなるポリヌクレオチド、
の1つ以上の使用を含む方法によって決定される、請求項8に記載の組成物。 - 配列番号1及び配列番号2のプライマー対、並びに配列番号3のプローブが、前記F.プラウスニッツイの存在量の決定に使用され、
配列番号4及び配列番号5のプライマー対、並びに配列番号6のプローブが、前記PHGIの存在量の決定に使用され、かつ
配列番号4及び配列番号5のプライマー対、並びに配列番号7のプローブが、前記PHGIIの存在量の決定に使用される、
請求項9に記載の組成物。 - プレバイオティクス、単一のプレバイオティクス種、及び一群のプレバイオティクス種からなる群より選択される化合物を更に含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の組成物。
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日本薬学会年会要旨集, 2010, Vol.130th No.2, p.177(29P-am158) |
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