JP7348299B2 - 治療用哺乳動物細胞の経口送達 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年10月30日出願の米国仮出願第62/752,711号「ORAL DELIVERY OF THERAPEUTIC MAMMALIAN CELLS」に基づく利益を主張するものであり、この出願の内容はすべて参照により本明細書に引用される。
以下の記述では、様々な実施形態を完全に理解してもらうべく特定の具体的な詳細が記載される。しかし当業者は、提供される実施形態がこのような詳細を必要とすることなく実施可能であることを理解するであろう。文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書と後述する特許請求の範囲全体にわたり、「含む(comprises)」という単語、および「含む(comprises)」や「含む(comprising)」などの変形は、開放的で包括的な意味、つまり「~を含むがこれらに限定されない」で解釈されたい。本明細書と添付の特許請求の範囲では、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈上明確に指示される場合を除き、複数の指示対象を含む。また、「または」という用語は全体において、文脈上明確に指示される場合を除き、「および/または」を含む意味で使用されることに留意されたい。さらに、本明細書で提供される見出しは、利便性のみを目的とするものであり、主張される実施形態の範囲または意味を解釈するものではない。
図1に示す経口送達システムの一態様は、単相送達システムである。単相送達システムは、複数の細胞とpH感受性腸溶性被膜とを含む。図1に示す経口送達システムの別の態様は、二相送達システムである。二相送達システムは、腸溶性被膜に封入された第1の複数の細胞と、腸溶性被膜中の第2の複数の細胞とを含む。この第1の複数の細胞が前記第2の複数の細胞を取り囲むことで、第1の複数の細胞は第1のpHで放出され、第2の複数の細胞は第2のpHで放出される。その結果、図2に示すように二相送達システムは、2つの異なる複数の細胞を、個体の消化管内の2つの異なる場所に送達することができる。ある実施形態では、前記第1の複数の細胞と第2の複数の細胞は、同じ種類の細胞を含む。ある実施形態では、前記第1の複数の細胞と第2の複数の細胞は、異なる種類の細胞を含む。ある実施形態では、前記細胞はマトリックスに埋め込まれ、次いで腸溶性被膜に囲まれる。前記マトリックスは、意図した送達部位への放出前に細胞を浸透圧ストレス、pHストレス、および機械的破壊から保護するように機能し、前記送達部位は回腸、空腸、十二指腸、または結腸のうちいずれか1つ以上を含む場合がある。これらのようなシステムは、治療用細胞を経口経路により個体に送達するのに有用である。図3は、本明細書に記載の経口生細胞組成物を作製かつ分配するためのプロセスの概要を提供する。
本明細書には、被験体の消化管、リンパ節、または循環への生細胞の経口送達に有用なシステムが記載される。このシステムは、経口経路により腸関門を越えて血液またはリンパ系へ細胞を送達するために使用することができる。本明細書に記載のシステムは、治療用量の哺乳動物細胞を被験体に送達するために使用することができる。ある実施形態では、前記システムは、治療用量のヒト細胞をヒト被験体に送達するために使用される。ある実施形態では、前記システムは、疾患あるいは障害と診断された、疾患あるいは障害の罹患が疑われた、または疾患あるいは障害の罹患のリスクがあるヒト被験体に、治療用量のヒト細胞を送達するために使用される。
本明細書に記載の哺乳動物生細胞の経口送達システムと組成物は、生細胞を被験体の消化管に送達するのに有用である。ある実施形態では、前記細胞は真核細胞を含む。ある実施形態では、前記細胞は、細胞壁を欠いた真核細胞を含む。ある実施形態では、前記細胞は哺乳動物細胞を含む。ある実施形態では、前記細胞はヒト細胞を含む。ある実施形態では、前記細胞は、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、ヤク、およびそれらの任意の組み合わせから選択される家畜由来の細胞を含む。前記経口送達システムに含まれる細胞は、治療効果をもたらすとともに、被験体に関連する少なくとも1つの疾患の症状を停止、低減、または改善可能な細胞であり、前記被験体は、疾患と診断されている、疾患の罹患が疑われている。ある実施形態では、前記疾患は、クローン病または炎症性腸疾患から選択される消化管疾患である。ある実施形態では、前記細胞は原核細胞を含まない。
現在記載される哺乳動物生細胞の経口送達システムと組成物における細胞は、マトリックス、ゲル、あるいは賦形剤を含むか、またはそれらに埋め込まれる。前記マトリックスは、脱水、浸透圧ストレス、pHストレス、プロテアーゼ分解、およびGI系に存在する他のストレスから生細胞を保護するように機能する。ある実施形態では、前記細胞は、マトリックスに埋め込まれる、または懸濁される。ある実施形態では、前記マトリックスは寒天を含む。ある実施形態では、前記マトリックスはメチルセルロースを含む。ある実施形態では、前記マトリックスはアルギネートを含む。ある実施形態では、前記マトリックスはメチルセルロースとアルギネートを含む。ある実施形態では、前記マトリックスはメチルセルロースとアルギネートをほぼ等しい量で含む。ある実施形態では、前記マトリックスはヒドロゲルを含む。適切なヒドロゲルとして、コラーゲン、ヒアルロネート、ヒアルロナン、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、およびそれらの組み合わせに由来するヒドロゲルが挙げられる。他の実施形態では、適切なヒドロゲルは合成ポリマーである。さらなる実施形態では、生細胞を埋め込むのに適切なマトリックスとして、ポリ(アクリル酸)とその誘導体、ポリ(エチレンオキシド)とそのコポリマー、ポリ(ビニルアルコール)、ポリホスファゼン、およびそれらの組み合わせに由来するマトリックスが挙げられる。様々な特定の実施形態では、閉じ込め材料は、ヒドロゲル、Novogel(商標)、アガロース、アルギネート、ゼラチン、Matrigel(商標)、ヒアルロナン、ポロキサマー、ペプチドヒドロゲル、ポリ(イソプロピルn-ポリアクリルアミド)、ポリエチレングリコールジアクリレート(PEG-DA)、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリジメチルシロキサン、ポリアクリルアミド、ポリ(乳酸)、またはこれらの組み合わせから選択される。
本明細書中の経口送達システムは、特定のpHで溶けるように製剤化された被膜を含む。二相送達では、前記経口送達システムは、様々なpHで溶けるように製剤化された2つの被膜を含む。ある実施形態では、前記被膜は、十二指腸を標的とする場合はpH約5.5~6.0、回腸を標的とする場合はpH約7.3~8.0、または結腸を標的とする場合はpH約5.5~6.5で溶けるように製剤化される。ある実施形態では、前記被膜は、pH約5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、または8.0で溶けるように製剤化される。ある実施形態では、二相送達での1つの被膜は、回腸を標的とする場合はpH約7.3~8.0、および結腸を標的とする場合はpH約5.5~6.5で製剤化される。ある実施形態では、二相送達での1つの被膜は、十二指腸を標的とする場合はpH約5.5~6.0、および結腸を標的とする場合はpH約5.5~6.5で製剤化される。ある実施形態では、二相送達での1つの被膜は、十二指腸を標的とする場合はpH約5.5~6.0、および回腸を標的とする場合はpH約7.3~8.0で製剤化される。
ある実施形態では、本明細書にはまた、経口送達システムを作製する方法が記載され、該方法は、生細胞集団と本明細書に記載のマトリックスとを混合する工程と、マトリックスおよび生細胞集団の組成物を腸溶性被膜と接触させる工程とを含む。ある実施形態では、前記マトリックスおよび生細胞の組成物は、腸溶性被膜を施す前にカプセルに加えられる。ある実施形態では、本明細書にはまた、経口送達システムを作製する方法が記載され、該方法は、生細胞集団と本明細書に記載のマトリックス含有寒天とを混合する工程と、マトリックスおよび生細胞集団の組成物を、メタクリル酸のコポリマーを含む腸溶性被膜と接触させる工程とを含む。
以下の番号を付けた特定の実施形態がさらに本明細書で企図されている。
1.経口送達システムであって、該経口送達システムは、
a)第1のカプセルであって、第1の複数の哺乳動物生細胞および第1の腸溶性被膜を含み、該第1の腸溶性被膜は、pH約6.2~約6.5で前記第1の複数の哺乳動物生細胞を放出する、第1のカプセルと、
b)第2のカプセルであって、第2の複数の哺乳動物生細胞および第2の腸溶性被膜を含み、該第2の腸溶性被膜は、pH約7~約8で前記第2の複数の哺乳動物生細胞を放出する、第2のカプセルとを含み、
前記第2のカプセルは前記第1のカプセルに囲まれている、経口送達システム。
2.前記第1の複数の哺乳動物生細胞および前記第2の複数の哺乳動物生細胞が同じ種類の細胞である、実施形態1に記載の経口送達システム。
3.前記第1の複数の哺乳動物生細胞および前記第2の複数の哺乳動物生細胞が異なる種類の細胞である、実施形態1に記載の経口送達システム。
4.前記第1の複数の哺乳動物生細胞が近位結腸を標的とし、前記第2の複数の哺乳動物生細胞が回腸を標的とする、実施形態1から3のいずれか1つに記載の経口送達システム。
5.前記第1の複数の哺乳動物生細胞および/または前記第2の複数の哺乳動物生細胞が、約1万~約1000万個の生細胞を含む、請求項1から4のいずれか1つに記載の経口送達システム。
6.前記第1の複数の哺乳動物生細胞および/または前記第2の複数の哺乳動物生細胞が、ヒト細胞を含む、請求項1から5のいずれか1つに記載の経口送達システム。
7.前記第1の複数の哺乳動物生細胞および/または前記第2の複数の哺乳動物生細胞が、多能性細胞を含む、請求項1から6のいずれか1つに記載の経口送達システム。
8.前記多能性細胞は、胚性幹細胞、多能性幹細胞、人工多能性幹細胞、間葉系幹細胞、造血幹細胞、筋芽細胞、線維芽細胞、肝幹細胞、腎臓幹細胞、心臓幹細胞、または腸幹細胞を含む、実施形態7に記載の経口送達システム。
9.前記第1の複数の哺乳動物生細胞および/または前記第2の複数の哺乳動物生細胞が、免疫細胞を含む、実施形態1から6のいずれか1つに記載の経口送達システム。
10.前記免疫細胞が、B細胞、T細胞、CD8+T細胞、CD4+T細胞、NK細胞、樹状細胞、またはマクロファージ細胞を含む、実施形態9に記載の経口送達システム。
11.前記第1の腸溶性被膜は、メタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセタートフタレート、シェラック、酢酸トリメリテートセルロース、アルギン酸ナトリウム、またはゼインのコポリマーを含む、実施形態1から10のいずれか1つに記載の経口送達システム。
12.前記第2の腸溶性被膜は、メタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセタートフタレート、シェラック、酢酸トリメリテートセルロース、アルギン酸ナトリウム、またはゼインのコポリマーを含む、実施形態1から11のいずれか1つに記載の経口送達システム。
13.前記第1のカプセル、前記第2のカプセル、またはその両方は、ゲル、マトリックス、細胞外マトリックスタンパク質、または賦形剤を含む、実施形態1から12のいずれか1つに記載の経口送達システム。
14.前記ゲルが寒天を含む、実施形態13に記載の経口送達システム。
15.前記ゲルがヒドロゲルを含む、実施形態13に記載の経口送達システム。
16.前記細胞外マトリックスがコラーゲンを含む、実施形態13に記載の経口送達システム。
17.前記ゲル、マトリックス、または賦形剤は、少なくとも14日間にわたり24℃で、前記第1の複数の哺乳動物生細胞および/または前記第2の複数の哺乳動物生細胞の生存率を約80%超に維持する、実施形態1から16のいずれか1つに記載の経口送達システム。
18.個体の腸管への哺乳動物生細胞の送達に使用される、実施形態1から17のいずれか1つに記載の経口送達システム。
19.獣医学的使用を目的に家畜動物の腸管への哺乳動物生細胞の送達に使用される、実施形態1から17のいずれか1つに記載の経口送達システム。
20.個体の腸管に哺乳動物生細胞を送達する方法であって、実施形態1から17のいずれか1つに記載の経口送達システムを前記個体に経口投与する工程を含む、方法。
21.前記個体がヒト個体である、実施形態20に記載の方法。
22.前記個体が家畜動物である、実施形態20に記載の方法。
23.経口送達システムであって、該経口送達システムは、
a)カプセルであって、複数の哺乳動物生細胞および腸溶性被膜を含み、該腸溶性被膜は、pH約6.0~約8.0で前記複数の哺乳動物生細胞を放出する、カプセルを含む、経口送達システム。
24.前記複数の哺乳動物生細胞が同じ種類の細胞である、実施形態23に記載の経口送達システム。
25.前記複数の哺乳動物生細胞が異なる種類の細胞である、実施形態23に記載の経口送達システム。
26.前記腸溶性被膜は、pH約6.2~6.5で前記複数の哺乳動物生細胞を放出する、実施形態23に記載の経口送達システム。
27.前記腸溶性被膜は、pH約7.0~8.0で前記複数の哺乳動物生細胞を放出する、実施形態23に記載の経口送達システム。
28.前記複数の哺乳動物生細胞が約1万~約1000万個の生細胞を含む、実施形態23から27のいずれか1つに記載の経口送達システム。
29.前記複数の哺乳動物生細胞がヒト細胞を含む、実施形態23から28のいずれか1つに記載の経口送達システム。
30.前記複数の哺乳動物生細胞が多能性細胞を含む、実施形態23から29のいずれか1つに記載の経口送達システム。
31.前記多能性細胞は、胚性幹細胞、多能性幹細胞、人工多能性幹細胞、間葉系幹細胞、造血幹細胞、筋芽細胞、線維芽細胞、肝幹細胞、腎臓幹細胞、心臓幹細胞、または腸幹細胞を含む、実施形態23から30のいずれか1つに記載の経口送達システム。
32.前記複数の哺乳動物生細胞および/または前記第2の複数の哺乳動物生細胞が、免疫細胞を含む、実施形態23から31のいずれか1つに記載の経口送達システム。
33.前記免疫細胞が、B細胞、T細胞、CD8+T細胞、CD4+T細胞、NK細胞、樹状細胞、またはマクロファージ細胞を含む、実施形態32に記載の経口送達システム。
34.前記腸溶性被膜は、メタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセタートフタレート、シェラック、酢酸トリメリテートセルロース、アルギン酸ナトリウム、またはゼインのコポリマーを含む、実施形態23から33のいずれか1つに記載の経口送達システム。
35.前記第1のカプセル、前記第2のカプセル、またはその両方は、ゲル、細胞外マトリックスタンパク質、または賦形剤を含む、実施形態23から34のいずれか1つに記載の経口送達システム。
36.前記ゲルが寒天を含む、実施形態35に記載の経口送達システム。
37.前記ゲルがヒドロゲルを含む、実施形態35に記載の経口送達システム。
38.前記細胞外マトリックスがコラーゲンを含む、実施形態35に記載の経口送達システム。
39.前記ゲル、マトリックス、または賦形剤は、少なくとも14日間にわたり24℃で、前記複数の哺乳動物生細胞の生存率を約80%超に維持する、実施形態23から38のいずれか1つに記載の経口送達システム。
40.個体の腸管への哺乳動物生細胞の送達に使用される、実施形態23から39のいずれか1つに記載の経口送達システム。
41.個体の疾患を処置する方法であって、実施形態23から40のいずれか1つに記載の経口送達システムを前記個体に経口投与する工程を含む、方法。
42.家畜動物の疾患を処置する方法であって、実施形態23から41のいずれか1つに記載の経口送達システムを前記家畜動物に経口投与する工程を含む、方法。
43.個体の腸管に哺乳動物生細胞を送達する方法であって、実施形態23から39のいずれか1つに記載の経口送達システムを前記個体に経口投与する工程を含む、方法。
44.前記個体がヒト個体である、実施形態43に記載の方法。
45.前記個体が家畜動物である、実施形態43に記載の方法。
46.間葉系幹細胞を埋め込むためにマトリックス、ゲル、または賦形剤を形成する方法であって、前記マトリックスは寒天またはヒドロゲルで構成される、方法。
47.前記ヒドロゲルがアルギネートとメチルセルロースとの混合物で構成される、実施形態46に記載の方法。
まず、単相腸内カプセルまたはカプセル・イン・カプセル二相性ビヒクルに生幹細胞を包装してから、評価を行った。簡単に説明すると、カプセルを次のように調製した。ゼラチンカプセル(サイズ000と00)にクリスタルバイオレット250mgとステンレス鋼棒(6.3mm°-12mm)を詰めた。次いで、充填済みカプセルを浸漬トレーに入れ、事前調製されたEUDRAGIT(登録商標)L100-55(例えばメタクリル酸およびアクリル酸エチル)の混合物(EUDRAGIT(登録商標)L100-55を9.0g、ポリエチレングリコール400を1.4g、Tween 80を0.1g、アセトンを38ml、イソプロピルアルコールを57ml、および水を5ml)に15秒間懸濁させることで、カプセルの表面2/3を被膜させて、30分間乾燥させた。その後、カプセルを反転させ、浸漬トレーに再挿入し、カプセルの表面の残り1/3を被膜した。続いて、カプセルを周囲温度で実験台に載せ、72時間かけて完全に乾燥させた。特定の残留溶媒の解析は行わなかったが、被膜を施したカプセルすべてに、乾燥の72時間後にアセトン臭はなかった。単相カプセルでは、000は生細胞(計500万の生細胞)で層状になったのに対し、カプセル・イン・カプセルでは、被膜を施した00カプセルは細胞(250万)で層状になってから、細胞層状000カプセル(250万)内に配した。一連の実験では、DRcaps(登録商標)(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC))と、EUDRAGIT(登録商標)L100-55で被膜を施したゼラチンカプセルとの両方におけるインビトロでの腸管保護能を1回、2回、3回、または4回検査した。非被膜ゼラチンカプセルまたは市販のDRcaps(登録商標)カプセルを対照に使用し、クリスタルバイオレットとステンレス鋼棒を充填したが、EUDRAGIT(登録商標)L100-55での被膜は施さなかった。最後に、カプセルに500万個のヒトMSCの集合体も充填した。引き続き、パドルシステム溶解装置を薬局方規格に従い使用した。これらの実験では、溶解浴(USP 23 type II Apparatus Vankel VK6010,Varian Inc.,Palo Alto,CA,USA)を組み立て、予め37℃に温めた。体積400mlの0.1mol/L HCl(pH1.0)を3℃の溶解カップに入れ、回転を100r/minに設定した。腸溶性保護/カプセルの完全性を、クリスタルブルー色素の放出後とおよび並行して未染色細胞に対する視覚的検出により測定し、60分、90分、および120分で評価した。120分の時点で、200mlの無血清MSC増殖培地pH7.5をカップに加え、pHをヒト腸条件および細胞増殖条件を示す7.0に効果的に調整し、米国食品医薬品局のGuidance for Industry(www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm070237.pdf)で許容されているpH範囲(6.8~8.0)にも従いpHを調整した。カプセルが>4時間で崩壊するまで(様々なカプセル被膜の種類それぞれに対してn≧3)完全性を再び監視した。
図4は、間葉系幹細胞の凝集体がマトリックス中で生存したままである様子を示す。約5×106の凝集細胞を丸底96ウェルプレートの1ウェルあたり0.4%w/vの寒天-寒天に懸濁させる埋め込み条件下で、実験をデザインして30日間のインキュベーション期間中の細胞生存率を評価した。マトリックス埋め込み細胞を1、7、14、21、および30日間、示したように培養した。細胞溶解後にトリパンブルー排除アッセイを行い、血球計算板で計数することで細胞数(線)と生存率(棒)を求めた。示されるように、マトリックスを埋め込んだMSCは、実験全体を通じて生存率約95%にとどまった(図中の棒)。細胞密度は、培養期間全体を通じてこのような条件下でほぼ倍増した(図中の線)。
前臨床試験を行い、生細胞の経口カプセル投与と投与レジメンを試験した。クローン病様疾患を発症したマウスモデルを使用した。「Pizzaro et al.“Mouse models for the study of Crohn’s disease”Trends Mol Med.2003 May;9(5):218-22」を参照。これは、ヒトと同様のクローン病様疾患を発症した許容マウスモデルである
Claims (28)
- 個体への経口送達用に製剤化される、哺乳動物生細胞の組成物であって、該組成物は、(a)腸溶性被膜、(b)メチルセルロース1.0%~2.0%重量/体積(w/v)とアルギネートゲル1.0%~2.0%(w/v)とを含むマトリックス、および(c)複数の生きた哺乳動物間葉系幹細胞を含み、前記複数の生きた哺乳動物間葉系幹細胞は前記マトリックス中に懸濁され、前記腸溶性被膜は、前記マトリックス中に懸濁される生きた哺乳動物間葉系幹細胞を取り囲む、組成物。
- 前記マトリックスがメチルセルロース1.3%~1.8%(w/v)とアルギネートゲル1.3%~1.8%(w/v)を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記マトリックスがメチルセルロース1.5%(w/v)とアルギネートゲル1.5%(w/v)を含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記メチルセルロースと前記アルギネートゲルは、1:1の比で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記腸溶性被膜が、メタクリル酸メチルとメタクリル酸とのコポリマー(1:1)を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記腸溶性被膜が、メタクリル酸メチルとメタクリル酸とのコポリマー(1:1)から本質的になる、請求項1に記載の組成物。
- 前記複数の生きた哺乳動物間葉系幹細胞が、1万~約1000万個の生細胞を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記複数の生きた哺乳動物間葉系幹細胞がヒト細胞を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記複数の生きた哺乳動物間葉系幹細胞が非ヒト細胞を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記非ヒト細胞が、イヌ細胞、ウシ細胞、ネコ細胞、ブタ細胞、ウマ細胞、またはヒツジ細胞から選択される、請求項9記載の組成物。
- 前記生きた哺乳動物間葉系幹細胞が1型間葉系幹細胞である、請求項1に記載の組成物。
- 前記生きた哺乳動物間葉系幹細胞が2型間葉系幹細胞である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、少なくとも14日間にわたり24℃で、前記複数の生きた哺乳動物間葉系幹細胞の生存率を80%超で維持する、請求項1に記載の組成物。
- 前記マトリックスが細胞外マトリックスタンパク質をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記細胞外マトリックスタンパク質がコラーゲンを含む、請求項14に記載の組成物。
- ヒトにおける胃腸の炎症性障害または自己免疫性障害の処置に使用される、請求項1から15のいずれか1つに記載の組成物。
- 前記胃腸の炎症性障害または自己免疫障害が炎症性腸疾患またはクローン病を含む、請求項16に記載の使用。
- 前記胃腸の炎症性障害または自己免疫障害がクローン病を含む、請求項16に記載の使用。
- 動物における胃腸の炎症性障害または自己免疫性障害の処置に使用される、請求項1から15のいずれか1つに記載の組成物。
- 前記動物が、イヌ、ウシ、ネコ、ブタ、ウマ、またはヒツジのいずれか1つ以上である、請求項19に記載の使用。
- 経口送達用に製剤化される、生きた哺乳動物間葉系幹細胞の組成物を作成する方法であって、該方法は、細胞マトリックスを提供するために複数の生きた哺乳動物間葉系幹細胞をメチルセルロース1.0%~2.0%(w/v)とアルギネートゲル1.0%~2.0%(w/v)とを含むマトリックスと混合する工程と、腸溶性被膜を細胞マトリックスに施す工程とを含む、方法。
- 前記マトリックスがメチルセルロース1.3%~1.8%(w/v)とアルギネートゲル1.3%~1.8(w/v)%を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記マトリックスがメチルセルロース1.5%(w/v)とアルギネートゲル1.5%(w/v)を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記メチルセルロースと前記アルギネートゲルは、1:1の比で存在する、請求項21に記載の方法。
- 前記腸溶性被膜が、メタクリル酸メチルとメタクリル酸とのコポリマー(1:1)を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記複数の生きた哺乳動物間葉系幹細胞が、1万~1000万個の生細胞を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記複数の生きた哺乳動物間葉系幹細胞がヒト細胞を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記複数の生きた哺乳動物間葉系幹細胞が非ヒト細胞を含む、請求項21に記載の方法。
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