JP7347113B2 - ペプチド分子の改変箇所の探索方法、及び探索装置、並びにプログラム - Google Patents
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Description
本件は、創薬に有用な、ペプチド分子の改変箇所の探索方法、及び探索装置、並びに前記探索方法を実行するプログラムに関する。
計算機実験を用いて、標的分子（例えば、タンパク質）と医薬候補分子との溶媒中での安定結合構造（複合体構造ともいう）に対する結合自由エネルギーを予測することが行われている。医薬候補分子が低分子化合物である場合、その予測方法については、種々の検討がなされている。
しかし、医薬候補分子がペプチド分子である場合、標的分子及び医薬候補分子の両者の構造揺らぎが大きいために十分なサンプリングが困難である。そのため、標的分子（例えば、タンパク質）とペプチド分子である医薬候補分子との溶媒中での結合構造に対する結合自由エネルギーの予測については、適切な方法論がなかった。
それでも、その構造の柔軟性から非常に大きな結合活性を有するペプチド分子を医薬候補とした新薬開発が盛んに行われるようになってきた。実際の開発過程では、現実の実験によってある程度の結合活性を持つペプチド分子が発見された場合、そのペプチド分子を改変することで結合活性を高める作業が行われる。しかし、これらの作業は研究者の経験と勘によってなされることが多く、開発が滞ってしまう場合もある。
本件は、効率的にペプチド分子の改変箇所を探索することができる、ペプチド分子の改変箇所の探索方法、及び探索装置、並びに前記探索方法を実行するプログラムを提供することを目的とする。
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
開示のペプチド分子の改変箇所の探索方法は、ペプチド分子の改変箇所の探索する、ペプチド分子の改変箇所のコンピュータによる探索方法であって、
標的分子と前記ペプチド分子との複合体構造における前記ペプチド分子の立体構造のデータを用いて、前記立体構造における前記ペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態での前記ペプチド分子の安定立体構造を算出し、
算出された前記ペプチド分子の前記安定立体構造のデータと、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造のデータとを対比して、２つの前記ペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探す、
ことを含む。
開示のペプチド分子の改変箇所の探索方法は、ペプチド分子の改変箇所の探索する、ペプチド分子の改変箇所のコンピュータによる探索方法であって、
標的分子と前記ペプチド分子との複合体構造における前記ペプチド分子の立体構造のデータを用いて、前記立体構造における前記ペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態での前記ペプチド分子の安定立体構造を算出し、
算出された前記ペプチド分子の前記安定立体構造のデータと、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造のデータとを対比して、２つの前記ペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探す、
ことを含む。
開示のプログラムは、ペプチド分子の改変箇所の探索するプログラムであって、
コンピュータに、
標的分子と前記ペプチド分子との複合体構造における前記ペプチド分子の立体構造のデータを用いて、前記立体構造における前記ペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態での前記ペプチド分子の安定立体構造を算出し、
算出された前記ペプチド分子の前記安定立体構造のデータと、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造のデータとを対比して、２つの前記ペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探す、
ことを実行させることを含む。
コンピュータに、
標的分子と前記ペプチド分子との複合体構造における前記ペプチド分子の立体構造のデータを用いて、前記立体構造における前記ペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態での前記ペプチド分子の安定立体構造を算出し、
算出された前記ペプチド分子の前記安定立体構造のデータと、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造のデータとを対比して、２つの前記ペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探す、
ことを実行させることを含む。
開示のペプチド分子の改変箇所の探索装置は、ペプチド分子の改変箇所の探索する、ペプチド分子の改変箇所の探索装置であって、
標的分子と前記ペプチド分子との複合体構造における前記ペプチド分子の立体構造のデータを用いて、前記立体構造における前記ペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態での前記ペプチド分子の安定立体構造を算出するユニットと、
算出された前記ペプチド分子の前記安定立体構造のデータと、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造のデータとを対比して、２つの前記ペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探すユニットと、
を有する。
標的分子と前記ペプチド分子との複合体構造における前記ペプチド分子の立体構造のデータを用いて、前記立体構造における前記ペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態での前記ペプチド分子の安定立体構造を算出するユニットと、
算出された前記ペプチド分子の前記安定立体構造のデータと、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造のデータとを対比して、２つの前記ペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探すユニットと、
を有する。
開示のペプチド分子の改変箇所の探索方法によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、効率的にペプチド分子の改変箇所を探索することができる。
開示のプログラムによると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、効率的にペプチド分子の改変箇所を探索することができる。
開示のペプチド分子の改変箇所の探索装置によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、効率的にペプチド分子の改変箇所を探索することができる。
開示のプログラムによると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、効率的にペプチド分子の改変箇所を探索することができる。
開示のペプチド分子の改変箇所の探索装置によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、効率的にペプチド分子の改変箇所を探索することができる。
（ペプチド分子の改変箇所の探索方法）
開示の探索方法は、コンピュータを用いてペプチド分子の改変箇所の探索する方法である。
開示の探索方法は、算出工程と、対比工程とを含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
算出工程においては、標的分子とペプチド分子との複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータを用いて、立体構造におけるペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態でのペプチド分子の安定立体構造を算出する。
対比工程においては、算出されたペプチド分子の安定立体構造のデータと、複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータとを対比して、２つのペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探す。
開示の探索方法は、コンピュータを用いてペプチド分子の改変箇所の探索する方法である。
開示の探索方法は、算出工程と、対比工程とを含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
算出工程においては、標的分子とペプチド分子との複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータを用いて、立体構造におけるペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態でのペプチド分子の安定立体構造を算出する。
対比工程においては、算出されたペプチド分子の安定立体構造のデータと、複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータとを対比して、２つのペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探す。
コンピュータを用いた従来のシミュレーションでペプチド分子の改変箇所を探索しようとした場合、ペプチド分子と標的分子とそれらの周囲に存在する水分子とから構成される系に対して電子状態計算を行い、ペプチド分子中の改変すべき部位を探索することになる。しかし、この方法を十万原子以上におよぶような一般的な系に対して適用する場合、数年の計算時間が必要であり、現実的ではない。
ペプチド分子を用いた新薬開発に当たって、複合体構造中で薬剤候補分子がどのような構造をとるのかをできるだけ早く知ることが重要である。結合活性の大きな系では、分子と標的分子とから構成される複合体構造中で、分子は自然な構造（安定な立体構造）をとっていることが多い（例えば、Ｍｉｎｇ－Ｈｏｎｇ Ｈａｏ， Ｏｍａｒ Ｈａｑ， ａｎｄ Ｉｎｇｏ Ｍｕｅｇｇｅ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｆ． Ｍｏｄｅｌ． ２００７， ４７， ２２４２－２２５２参照）。
このことから、ペプチド分子の構造が複合体構造中で自然な構造であれば、その結合活性が大きいと考えられる。
このことから、ペプチド分子の構造が複合体構造中で自然な構造であれば、その結合活性が大きいと考えられる。
ペプチド分子を構成するアミノ酸残基は、以下のように、主鎖と呼ばれる構造と側鎖と呼ばれる構造から構成される。
ペプチド分子と標的分子とが複合体構造を作る場合は、互いにエネルギー的に得をする構造をとることで比較的安定化している。ペプチド分子に関し、複合体構造を作ることによって自然な形から歪んだ主鎖の立体配置は、側鎖の立体配置に影響を及ぼすことが予想される。そこで、歪んだ主鎖の立体配置のもとでの側鎖の安定な立体配置が、複合体構造中での側鎖の立体配置と異なっている場合、その側鎖が複合体構造の構造安定化に大きく寄与していることが考えられる。以下、そのような側鎖をホットスポットと称する。
そして、ホットスポットの構造を改変して、複合体構造中のペプチド分子の構造がより自然な構造（安定な立体構造）に近づくことで、改変されたペプチド分子と標的分子との複合体構造はより安定化すると考えられる。
そして、ホットスポットの構造を改変して、複合体構造中のペプチド分子の構造がより自然な構造（安定な立体構造）に近づくことで、改変されたペプチド分子と標的分子との複合体構造はより安定化すると考えられる。
そこで、開示の技術では、以下のことを行う。
標的分子とペプチド分子との複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータを用いて、立体構造におけるペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態でのペプチド分子の安定立体構造を算出する。
そして、算出されたペプチド分子の安定立体構造のデータと、複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータとを対比して、２つのペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探す。
開示の技術では、結合の寄与が大きい箇所の探索の際に電子状態計算を行うことを要しない。そのため、開示の技術では、効率的にペプチド分子の改変箇所を探索することができる。
標的分子とペプチド分子との複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータを用いて、立体構造におけるペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態でのペプチド分子の安定立体構造を算出する。
そして、算出されたペプチド分子の安定立体構造のデータと、複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータとを対比して、２つのペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探す。
開示の技術では、結合の寄与が大きい箇所の探索の際に電子状態計算を行うことを要しない。そのため、開示の技術では、効率的にペプチド分子の改変箇所を探索することができる。
＜算出工程＞
算出工程では、標的分子とペプチド分子との複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータを用いて、立体構造におけるペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態でのペプチド分子の安定立体構造を算出する。
算出工程では、標的分子とペプチド分子との複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータを用いて、立体構造におけるペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態でのペプチド分子の安定立体構造を算出する。
＜＜標的分子＞＞
標的分子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タンパク質、ＲＮＡ（リボ核酸、ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸、ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）などが挙げられる。
標的分子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タンパク質、ＲＮＡ（リボ核酸、ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸、ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）などが挙げられる。
＜＜ペプチド分子＞＞
ペプチド分子は、アミノ酸をモノマーとしてペプチド結合により短い鎖状につながった分子である。
ペプチド分子は、アミノ酸をモノマーとしてペプチド結合により短い鎖状につながった分子である。
ペプチド分子は、環状分子であってもよいし、非環状分子であってもよい。
ペプチド分子を構成するアミノ酸の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、５以上１００以下であってもよいし、５以上５０以下であってもよいし、１０以上５０以下であってもよいし、１０以上３０以下であってもよい。
アミノ酸としては、アミノ基とカルボキシル基の両方の官能基を持つ有機化合物であれば、天然に存在するアミノ酸であってもよいし、天然に存在しないアミノ酸であってもよい。
アミノ酸の一例を以下に示す。
・グリシン（Ｇｌｙ）
・プロリン（Ｐｒｏ）
・アラニン（Ａｌａ）
・アルギニン（Ａｒｇ）
・アスパラギン（Ａｓｎ）
・アスパラギン酸（Ａｓｐ）
・システイン（Ｃｙｓ）
・グルタミン（Ｇｌｎ）
・グルタミン酸（Ｇｌｕ）
・グリシン（Ｇｌｙ）
・ヒスチジン（Ｈｉｓ）
・イソロイシン（Ｉｌｅ）
・ロイシン（Ｌｅｕ）
・リシン（Ｌｙｓ）
・メチオニン（Ｍｅｔ）
・フェニルアラニン（Ｐｈｅ）
・セリン（Ｓｅｒ）
・トレオニン（Ｔｈｒ）
・トリプトファン（Ｔｒｐ）
・チロシン（Ｔｙｒ）
・バリン（Ｖａｌ）
・オルニチン（Ｏｒｎ）
・セレノシステイン（Ｓｅｃ）
・ピロリジン（Ｐｙｌ）
・ノルバリン
・ノルロイシン
・シトルリン
・クレアチン
・シスチン
・チロキシン
・ホスホセリン
アミノ酸の一例を以下に示す。
・グリシン（Ｇｌｙ）
・プロリン（Ｐｒｏ）
・アラニン（Ａｌａ）
・アルギニン（Ａｒｇ）
・アスパラギン（Ａｓｎ）
・アスパラギン酸（Ａｓｐ）
・システイン（Ｃｙｓ）
・グルタミン（Ｇｌｎ）
・グルタミン酸（Ｇｌｕ）
・グリシン（Ｇｌｙ）
・ヒスチジン（Ｈｉｓ）
・イソロイシン（Ｉｌｅ）
・ロイシン（Ｌｅｕ）
・リシン（Ｌｙｓ）
・メチオニン（Ｍｅｔ）
・フェニルアラニン（Ｐｈｅ）
・セリン（Ｓｅｒ）
・トレオニン（Ｔｈｒ）
・トリプトファン（Ｔｒｐ）
・チロシン（Ｔｙｒ）
・バリン（Ｖａｌ）
・オルニチン（Ｏｒｎ）
・セレノシステイン（Ｓｅｃ）
・ピロリジン（Ｐｙｌ）
・ノルバリン
・ノルロイシン
・シトルリン
・クレアチン
・シスチン
・チロキシン
・ホスホセリン
アミノ酸の分子量としては、例えば、アラニンの分子量である８９以上であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、８９以上５００以下であってもよいし、８９以上３００以下であってもよい。
＜＜複合体構造＞＞
標的分子とペプチド分子との複合体構造は、安定構造である。
複合体構造としては、安定構造が知られている既知の複合体構造であってもよいし、安定構造が知られていない未知の複合体構造であってもよい。
標的分子とペプチド分子との複合体構造は、安定構造である。
複合体構造としては、安定構造が知られている既知の複合体構造であってもよいし、安定構造が知られていない未知の複合体構造であってもよい。
既知の複合体構造としては、例えば、既知のデータベースに収録されている複合体構造が挙げられる。既知のデータベースには、例えば、Ｘ線結晶構造解析、ＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）解析、クライオ電子顕微鏡を用いた解析などの実験から得られた標的分子（受容体）と分子（リガンド）との複合体構造の実験データが収録されている。
既知のデータベースとしては、例えば、ＰＤＢ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ）などが挙げられる。
既知のデータベースとしては、例えば、ＰＤＢ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ）などが挙げられる。
未知の複合体構造については、例えば、分子力学法、分子動力学法などを用いて求めることができる。なかでも、分子動力学法が好ましい。
分子動力学（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ、ＭＤ）法とは、ニュートンの運動方程式を数値的に解くことにより、原子などの粒子（質点）の運動をシミュレーションする方法を意味する。
分子動力学法による分子動力学計算（シミュレーション）は、例えば、分子動力学計算プログラムを用いて行うことができる。分子動力学計算プログラムとしては、例えば、ＡＭＢＥＲ、ＣＨＡＲＭｍ、ＧＲＯＭＡＣＳ、ＧＲＯＭＯＳ、ＮＡＭＤ、ｍｙＰｒｅｓｔｏなどが挙げられる。
分子動力学計算においては、例えば、定温定圧の条件（ＮＰＴアンサンブル）での計算を行うことなどにより、結合構造を熱平衡状態又は熱平衡状態に近い状態に緩和させることができる。
分子動力学（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ、ＭＤ）法とは、ニュートンの運動方程式を数値的に解くことにより、原子などの粒子（質点）の運動をシミュレーションする方法を意味する。
分子動力学法による分子動力学計算（シミュレーション）は、例えば、分子動力学計算プログラムを用いて行うことができる。分子動力学計算プログラムとしては、例えば、ＡＭＢＥＲ、ＣＨＡＲＭｍ、ＧＲＯＭＡＣＳ、ＧＲＯＭＯＳ、ＮＡＭＤ、ｍｙＰｒｅｓｔｏなどが挙げられる。
分子動力学計算においては、例えば、定温定圧の条件（ＮＰＴアンサンブル）での計算を行うことなどにより、結合構造を熱平衡状態又は熱平衡状態に近い状態に緩和させることができる。
立体構造のデータは、例えば、原子情報データ、座標情報データ及び結合情報データを有し、座標空間に立体構造を構築する。
データの形式としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、テキストデータであってもよいし、ＳＤＦ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄａｔａ Ｆｉｌｅ）形式であってもよいし、ＭＯＬファイル形式であってもよい。
原子情報データは、原子の種類に関するデータである。
座標情報データは、原子の座標（位置）に関するデータである。
結合情報データは、原子と原子との結合に関するデータである。
データの形式としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、テキストデータであってもよいし、ＳＤＦ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄａｔａ Ｆｉｌｅ）形式であってもよいし、ＭＯＬファイル形式であってもよい。
原子情報データは、原子の種類に関するデータである。
座標情報データは、原子の座標（位置）に関するデータである。
結合情報データは、原子と原子との結合に関するデータである。
算出工程では、複合体構造におけるペプチド分子の立体構造におけるペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態でのペプチド分子の安定立体構造を算出する。
ペプチド分子の安定立体構造の算出においては、例えば、ペプチド分子の周囲の比誘電率を、複合体構造におけるペプチド分子の周囲の比誘電率を考慮して設定する。ここでの考慮とは、例えば、ペプチド分子の周囲の比誘電率を複合体構造におけるペプチド分子の周囲の比誘電率と一致乃至は近似させることをいう。ペプチド分子の周囲の比誘電率は、例えば、４に設定される。
ペプチド分子の安定立体構造の算出においては、例えば、ペプチド分子の周囲の比誘電率を、複合体構造におけるペプチド分子の周囲の比誘電率を考慮して設定する。ここでの考慮とは、例えば、ペプチド分子の周囲の比誘電率を複合体構造におけるペプチド分子の周囲の比誘電率と一致乃至は近似させることをいう。ペプチド分子の周囲の比誘電率は、例えば、４に設定される。
主鎖の立体配置を固定した状態でのペプチド分子の安定立体構造の算出の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ペプチド分子の側鎖の制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、イジングモデルの最小エネルギーを算出することが好ましい。
主鎖の立体配置を固定することで、ペプチド分子の安定立体構造の探索を、側鎖の立体配置の組み合わせ最適化問題に帰着させることができる。そのため、イジングモデルの最小エネルギーの算出が可能になる。イジングモデルの最小エネルギーの算出は、主鎖の立体配置を固定した状態でのペプチド分子の安定立体構造を網羅的に探索する方法のなかで、非常に短時間で行うことができる方法である。そのため、開示の技術をより効率的に行うことに非常に寄与する。
主鎖の立体配置を固定することで、ペプチド分子の安定立体構造の探索を、側鎖の立体配置の組み合わせ最適化問題に帰着させることができる。そのため、イジングモデルの最小エネルギーの算出が可能になる。イジングモデルの最小エネルギーの算出は、主鎖の立体配置を固定した状態でのペプチド分子の安定立体構造を網羅的に探索する方法のなかで、非常に短時間で行うことができる方法である。そのため、開示の技術をより効率的に行うことに非常に寄与する。
イジングモデルのエネルギー式は、例えば、以下の式で表すことができる。
式中、Ｗｉｊは、側鎖－側鎖相互作用を表す。ｂｉは、アミノ酸残基における主鎖－側鎖相互作用を表す。ｘｉは、側鎖の回転子状態のビットを表す。ｒｅｓは、アミノ酸残基を表す。ｒｏｔは、側鎖の回転を表す。ｘｋは、ｋ番目のアミノ酸残基の回転子状態のビットを表す。Ａは、正の数を表す。Ｂは、正の数を表す。
イジングモデルの最小エネルギーの算出は、アニーリングマシンを用いて行うことができる。アニーリングマシンとしては、イジングモデルで表されるエネルギー関数について基底状態探索を行なうアニーリング方式を採用するコンピュータであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、量子アニーリングマシンであってもよいし、半導体技術を用いた半導体アニーリングマシンであってもよいし、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）又はＧＰＵ（Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）を用いてソフトウェアにより実行されるシミュレーテッド・アニーリング（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ａｎｎｅａｌｉｎｇ）であってもよい。
以下に、焼き鈍し法、及びアニーリングマシンの一例について説明する。
焼き鈍し法（シミュレーテッド・アニーリング法、ＳＡ法）はモンテカルロ法の一種であり、乱数値を用いて確率的に解を求める方法である。以下では最適化したい評価関数の値を最小化する問題を例に説明し、評価関数の値をエネルギーと呼ぶことにする。最大化の場合は、評価関数の符号を変えればよい。
焼き鈍し法（シミュレーテッド・アニーリング法、ＳＡ法）はモンテカルロ法の一種であり、乱数値を用いて確率的に解を求める方法である。以下では最適化したい評価関数の値を最小化する問題を例に説明し、評価関数の値をエネルギーと呼ぶことにする。最大化の場合は、評価関数の符号を変えればよい。
各変数に離散値の１つを代入した初期状態からはじめ、現在の状態（変数の値の組み合わせ）から、それに近い状態（例えば１つの変数だけ変化させた状態）を選び、その状態遷移を考える。その状態遷移に対するエネルギーの変化を計算し、その値に応じてその状態遷移を採択して状態を変化させるか、採択せずに元の状態を保つかを確率的に決める。エネルギーが下がる場合の採択確率をエネルギーが上がる場合より大きく選ぶと、平均的にはエネルギーが下がる方向に状態変化が起こり、時間の経過とともにより適切な状態へ状態遷移することが期待できる。そして、最終的には最適解又は最適値に近いエネルギーを与える近似解を得られる可能性がある。もし、これを決定論的にエネルギーが下がる場合に採択とし、上がる場合に不採択とすれば、エネルギーの変化は時間に対して広義単調減少となるが、局所解に到達したらそれ以上変化が起こらなくなってしまう。上記のように離散最適化問題には非常に多数の局所解が存在するために、状態が、ほとんど確実にあまり最適値に近くない局所解に捕まってしまう。したがって、採択するかどうかを確率的に決定することが重要である。
焼き鈍し法においては、状態遷移の採択（許容）確率を次のように決めれば、時刻（反復回数）無限大の極限で状態が最適解に到達することが証明されている。
（１）状態遷移に伴うエネルギー変化（エネルギー減少）値（－ΔＥ）に対して、その状態遷移の許容確率ｐを次の何れかの関数ｆ（）により決める。
（１）状態遷移に伴うエネルギー変化（エネルギー減少）値（－ΔＥ）に対して、その状態遷移の許容確率ｐを次の何れかの関数ｆ（）により決める。
ここで、Ｔは、温度値と呼ばれるパラメータで次のように変化させる。
（２）温度値Ｔを次式で表されるように反復回数ｔに対数的に減少させる。
（２）温度値Ｔを次式で表されるように反復回数ｔに対数的に減少させる。
ここで、Ｔ０は、初期温度値であり問題に応じて十分大きくとることが望ましい。
（１）の式で表される許容確率を用いた場合、十分な反復後に定常状態に達したとすると、各状態の占有確率は熱力学における熱平衡状態に対するボルツマン分布にしたがう。
そして、高い温度から徐々に下げていくとエネルギーの低い状態の占有確率が増加するため、十分温度が下がるとエネルギーの低い状態が得られるはずである。この様子が材料を焼き鈍したときの状態変化とよく似ているため、この方法は焼き鈍し法（または、疑似焼き鈍し法）と呼ばれるのである。このとき、エネルギーが上がる状態遷移が確率的に起こることは、物理学における熱励起に相当する。
（１）の式で表される許容確率を用いた場合、十分な反復後に定常状態に達したとすると、各状態の占有確率は熱力学における熱平衡状態に対するボルツマン分布にしたがう。
そして、高い温度から徐々に下げていくとエネルギーの低い状態の占有確率が増加するため、十分温度が下がるとエネルギーの低い状態が得られるはずである。この様子が材料を焼き鈍したときの状態変化とよく似ているため、この方法は焼き鈍し法（または、疑似焼き鈍し法）と呼ばれるのである。このとき、エネルギーが上がる状態遷移が確率的に起こることは、物理学における熱励起に相当する。
図１に焼き鈍し法を行う最適化装置（演算部１８）の概念的構成を示す。ただし、下記説明では、状態遷移の候補を複数発生させる場合についても述べているが、本来の基本的な焼き鈍し法は遷移候補を１つずつ発生させるものである。
最適化装置１００には、まず現在の状態Ｓ（複数の状態変数の値）を保持する状態保持部１１１がある。また、複数の状態変数の値の何れかが変化することによる現在の状態Ｓからの状態遷移が起こった場合の、各状態遷移のエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝を計算するエネルギー計算部１１２がある。そして、最適化装置１００には、温度値Ｔを制御する温度制御部１１３、状態変化を制御するための遷移制御部１１４がある。
遷移制御部１１４は、温度値Ｔとエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝と乱数値とに基づいて、エネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝と熱励起エネルギーとの相対関係によって複数の状態遷移の何れかを受け入れるか否かを確率的に決定するものである。
遷移制御部１１４をさらに細分化すると、遷移制御部１１４は、状態遷移の候補を発生する候補発生部１１４ａ、各候補に対して、そのエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝と温度値Ｔとから状態遷移を許可するかどうかを確率的に決定するための可否判定部１１４ｂを有する。さらに、可となった候補から採用される候補を決定する遷移決定部１１４ｃ、及び、確率変数を発生させるための乱数発生部１１４ｄを有する。
一回の反復における動作は次のようなものである。まず、候補発生部１１４ａは、状態保持部１１１に保持された現在の状態Ｓから次の状態への状態遷移の候補（候補番号｛Ｎｉ｝）を１つまたは複数発生する。エネルギー計算部１１２は、現在の状態Ｓと状態遷移の候補を用いて候補に挙げられた各状態遷移に対するエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝を計算する。可否判定部１１４ｂは、温度制御部１１３で発生した温度値Ｔと乱数発生部１１４ｄで生成した確率変数（乱数値）を用い、各状態遷移のエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝に応じて、上記（１）の式の許容確率でその状態遷移を許容する。そして、可否判定部１１４ｂは、各状態遷移の可否｛ｆｉ｝を出力する。許容された状態遷移が複数ある場合には、遷移決定部１１４ｃは、乱数値を用いてランダムにそのうちの１つを選択する。そして、遷移決定部１１４ｃは、選択した状態遷移の遷移番号Ｎと、遷移可否ｆを出力する。許容された状態遷移が存在した場合、採択された状態遷移に応じて状態保持部１１１に記憶された状態変数の値が更新される。
初期状態から始めて、温度制御部１１３で温度値を下げながら上記反復を繰り返し、一定の反復回数に達したり、エネルギーが一定の値を下回る等の終了判定条件が満たされたとき、動作が終了する。最適化装置１１０が出力する答えは終了時の状態である。
図２は、候補を１つずつ発生させる通常の焼き鈍し法における遷移制御部、特に可否判定部のために必要な演算部分の構成例の回路レベルのブロック図である。
遷移制御部１１４は、乱数発生回路１１４ｂ１、セレクタ１１４ｂ２、ノイズテーブル１１４ｂ３、乗算器１１４ｂ４、比較器１１４ｂ５を有する。
遷移制御部１１４は、乱数発生回路１１４ｂ１、セレクタ１１４ｂ２、ノイズテーブル１１４ｂ３、乗算器１１４ｂ４、比較器１１４ｂ５を有する。
セレクタ１１４ｂ２は、各状態遷移の候補に対して計算されたエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝のうち、乱数発生回路１１４ｂ１が生成した乱数値である遷移番号Ｎに対応するものを選択して出力する。
ノイズテーブル１１４ｂ３の機能については後述する。ノイズテーブル１１４ｂ３として、例えば、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、フラッシュメモリ等のメモリを用いることができる。
乗算器１１４ｂ４は、ノイズテーブル１１４ｂ３が出力する値と、温度値Ｔとを乗算した積（前述した熱励起エネルギーに相当する）を出力する。
比較器１１４ｂ５は、乗算器１１４ｂ４が出力した乗算結果と、セレクタ１１４ｂ２が選択したエネルギー変化値である－ΔＥとを比較した比較結果を遷移可否ｆとして出力する。
比較器１１４ｂ５は、乗算器１１４ｂ４が出力した乗算結果と、セレクタ１１４ｂ２が選択したエネルギー変化値である－ΔＥとを比較した比較結果を遷移可否ｆとして出力する。
図２に示されている遷移制御部１１４は、基本的に前述した機能をそのまま実装するものであるが、（１）の式で表される許容確率で状態遷移を許容するメカニズムについてはこれまで説明していないのでこれを補足する。
許容確率ｐで１を、（１－ｐ）で０を出力する回路は、２つの入力Ａ，Ｂを持ち、Ａ＞Ｂのとき１を出力し、Ａ＜Ｂのとき０を出力する比較器の入力Ａに許容確率ｐを、入力Ｂに区間［０，１）の値をとる一様乱数を入力することで実現することができる。したがってこの比較器の入力Ａに、エネルギー変化値と温度値Ｔにより（１）の式を用いて計算される許容確率ｐの値を入力すれば、上記の機能を実現することができる。
即ちｆを（１）の式で用いる関数、ｕを区間［０，１）の値をとる一様乱数とするとき、ｆ（ΔＥ／Ｔ）がｕより大きいとき１を出力する回路で、上記の機能を実現できる。
このままでもよいのであるが、次のような変形を行っても同じ機能が実現できる。２つの数に同じ単調増加関数を作用させても大小関係は変化しない。したがって比較器の２つの入力に同じ単調増加関数を作用させても出力は変わらない。この単調増加関数としてｆの逆関数ｆ－１を採用すると、－ΔＥ／Ｔがｆ－１（ｕ）より大きいとき１を出力する回路でよいことがわかる。さらに温度値Ｔが正であることから－ΔＥがＴｆ－１（ｕ）より大きいとき１を出力する回路でよい。図２中のノイズテーブル１１４ｂ３はこの逆関数ｆ－１（ｕ）を実現するための変換テーブルであり、区間［０，１）を離散化した入力に対して次の関数の値を出力するテーブルである。
遷移制御部１１４には、判定結果等を保持するラッチやそのタイミングを発生するステートマシン等も存在するが、図２では図示を簡単にするため省略されている。
図３は、遷移制御部１１４の動作フローである。動作フローは、１つの状態遷移を候補として選ぶステップ（Ｓ０００１）、その状態遷移に対するエネルギー変化値と温度値と乱数値の積の比較で状態遷移の可否を決定するステップ（Ｓ０００２）、状態遷移が可ならばその状態遷移を採用し、否ならば不採用とするステップ（Ｓ０００３）を有する。
＜対比工程＞
対比工程では、算出されたペプチド分子の安定立体構造のデータと、複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータとを対比して、２つのペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探す。
対比工程では、算出されたペプチド分子の安定立体構造のデータと、複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータとを対比して、２つのペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探す。
対比は、ペプチド分子の安定立体構造と、複合体構造におけるペプチド分子の立体構造とを可視化して行われることが好ましい。そうすることで、対比を容易に行うことができ、２つのペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を簡単に探し出すことができる。
ペプチド分子の立体構造の可視化の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、公知の分子グラフィックソフトを用いて行うことができる。分子グラフィックソフトとしては、例えば、ＰｙＭＯＬなどが挙げられる。
可視化は、例えば、分子グラフィックソフトにペプチド分子の立体構造データを取り込んで立体構造を構築し、作成された立体構造を表示装置に表示することで行うことができる。
ペプチド分子の立体構造の可視化の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、公知の分子グラフィックソフトを用いて行うことができる。分子グラフィックソフトとしては、例えば、ＰｙＭＯＬなどが挙げられる。
可視化は、例えば、分子グラフィックソフトにペプチド分子の立体構造データを取り込んで立体構造を構築し、作成された立体構造を表示装置に表示することで行うことができる。
対比は、可視化したペプチド分子の安定立体構造の主鎖と、可視化したペプチド分子の立体構造の主鎖とを重ねることで行われることが好ましい。そうすることで、対比をより容易に行うことができ、２つのペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖をより簡単に探し出すことができる。
主鎖の重ね合わせは、例えば、ペプチド分子における各アミノ酸残基のＣα原子を重ね、かつ側鎖のＣβ原子を重ねることで行うことができる。
主鎖の重ね合わせは、例えば、分子グラフィックソフトを用いて行うことができる。分子グラフィックソフトとしては、例えば、ＰｙＭＯＬなどが挙げられる。
主鎖の重ね合わせは、例えば、ペプチド分子における各アミノ酸残基のＣα原子を重ね、かつ側鎖のＣβ原子を重ねることで行うことができる。
主鎖の重ね合わせは、例えば、分子グラフィックソフトを用いて行うことができる。分子グラフィックソフトとしては、例えば、ＰｙＭＯＬなどが挙げられる。
また、対比工程においては、例えば、２つのペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖から、複合体構造の構造安定化に大きく寄与している側鎖（ホットスポット）を特定する。
ホットスポットの特定は、２つのペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖の中から適宜決めればよい。例えば、複合体構造のペプチド分子の立体構造に、算出されたペプチド分子の安定立体構造を、２つのペプチド分子の主鎖が重なるように重ねた際に、算出されたペプチド分子の側鎖が複合体構造の標的分子の結合サイト（標的分子にペプチド分子が結合する部位）と重なる場合、その側鎖をホットスポットと特定する。
結合サイトと重なる側鎖に対応する複合体構造のペプチド分子における側鎖は、複合体構造の構造安定化を妨げている可能性が高い。即ち、その側鎖はホットスポットである可能性が高い。
ホットスポットの特定は、２つのペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖の中から適宜決めればよい。例えば、複合体構造のペプチド分子の立体構造に、算出されたペプチド分子の安定立体構造を、２つのペプチド分子の主鎖が重なるように重ねた際に、算出されたペプチド分子の側鎖が複合体構造の標的分子の結合サイト（標的分子にペプチド分子が結合する部位）と重なる場合、その側鎖をホットスポットと特定する。
結合サイトと重なる側鎖に対応する複合体構造のペプチド分子における側鎖は、複合体構造の構造安定化を妨げている可能性が高い。即ち、その側鎖はホットスポットである可能性が高い。
ここで、開示の技術をフローチャートを用いて説明する。
図４は、開示の技術のフローチャートの一例である。
＜工程Ｓ１＞
まず、標的分子とペプチド分子との複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータを用いて、立体構造におけるペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態でのペプチド分子の安定立体構造を算出する（Ｓ１）。
複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータは、既知のデータベースに収録されている複合体構造のデータから取得してもよい。既知のデータベースとしては、例えば、ＰＤＢ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ）などが挙げられる。
安定立体構造の算出は、例えば、ペプチド分子の側鎖の制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、イジングモデルの最小エネルギーを算出することにより行うことが好ましい。
図４は、開示の技術のフローチャートの一例である。
＜工程Ｓ１＞
まず、標的分子とペプチド分子との複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータを用いて、立体構造におけるペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態でのペプチド分子の安定立体構造を算出する（Ｓ１）。
複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータは、既知のデータベースに収録されている複合体構造のデータから取得してもよい。既知のデータベースとしては、例えば、ＰＤＢ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ）などが挙げられる。
安定立体構造の算出は、例えば、ペプチド分子の側鎖の制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、イジングモデルの最小エネルギーを算出することにより行うことが好ましい。
＜工程Ｓ２＞
次に、算出されたペプチド分子の安定立体構造のデータと、複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータとを対比して、２つのペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探す（Ｓ２）。
対比は、例えば、分子グラフィックソフトを用いて、ペプチド分子の安定立体構造と、複合体構造におけるペプチド分子の立体構造とを可視化して行われる。
以上により、複合体構造の安定化のために改変すべきペプチド分子の側鎖を効率的に見つけることができる。
次に、算出されたペプチド分子の安定立体構造のデータと、複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータとを対比して、２つのペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探す（Ｓ２）。
対比は、例えば、分子グラフィックソフトを用いて、ペプチド分子の安定立体構造と、複合体構造におけるペプチド分子の立体構造とを可視化して行われる。
以上により、複合体構造の安定化のために改変すべきペプチド分子の側鎖を効率的に見つけることができる。
開示の技術の方法の結果の一例を以下に示す。
図５Ａは、ＰＤＢの１ＷＣＡの複合体構造である。タンパク質は、ＣＹＣＬＯＰＨＩＬＩＮ Ａ（ＣｙｐＡ）であり、ペプチド分子は、ＣＹＣＬＯＳＰＯＲＩＮ Ａ（ＣｓＡ）である。
図５Ａは、ＰＤＢの１ＷＣＡの複合体構造である。タンパク質は、ＣＹＣＬＯＰＨＩＬＩＮ Ａ（ＣｙｐＡ）であり、ペプチド分子は、ＣＹＣＬＯＳＰＯＲＩＮ Ａ（ＣｓＡ）である。
図５Ａに示す複合体構造のペプチド分子を用い、当該ペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態で、当該ペプチド分子の安定立体構造を算出した。
算出されたペプチド分子の安定立体構造と、複合体構造におけるペプチド分子の立体構造とを主鎖を重ねた状態で、可視化した。結果を図５Ｂに示す。
図５Ｂにおいて、比較対象の２つのペプチド分子の主鎖は重なっており、一部の側鎖で立体配置の違いがみられる。囲みで示した１－Ｌｅｕ、４－Ｖｅｒ、及び６－Ｌｅｕの側鎖が、立体配置の違いが大きく、ホットスポットである可能性が高い。なお、算出されたペプチド分子の側鎖の構造は、相対的に細い線で示した。
算出されたペプチド分子の安定立体構造と、複合体構造におけるペプチド分子の立体構造とを主鎖を重ねた状態で、可視化した。結果を図５Ｂに示す。
図５Ｂにおいて、比較対象の２つのペプチド分子の主鎖は重なっており、一部の側鎖で立体配置の違いがみられる。囲みで示した１－Ｌｅｕ、４－Ｖｅｒ、及び６－Ｌｅｕの側鎖が、立体配置の違いが大きく、ホットスポットである可能性が高い。なお、算出されたペプチド分子の側鎖の構造は、相対的に細い線で示した。
（プログラム）
開示のプログラムは、コンピュータに、開示のペプチド分子の改変箇所の探索方法を実行させるプログラムである。
プログラムにおいて、ペプチド分子の改変箇所の探索方法の実行における好適な態様は、開示のペプチド分子の改変箇所の探索方法における好適な態様と同じである。
開示のプログラムは、コンピュータに、開示のペプチド分子の改変箇所の探索方法を実行させるプログラムである。
プログラムにおいて、ペプチド分子の改変箇所の探索方法の実行における好適な態様は、開示のペプチド分子の改変箇所の探索方法における好適な態様と同じである。
プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。
プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記録媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ－ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ Ｄｉｓｃ Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＶＤ－ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ Ｄｉｓｋ Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ－Ｏｐｔｉｃａｌ ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｓｅｒｉａｌ Ｂｕｓ） ｆｌａｓｈ ｄｒｉｖｅ〕などの記録媒体に記録しておいてもよい。プログラムをＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどの記録媒体に記録する場合には、必要に応じて随時、コンピュータシステムが有する記録媒体読取装置を通じて、これを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータ等）にプログラムを記録しておき、必要に応じて随時、外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することもできる。
プログラムは、複数の記録媒体に、任意の処理毎に分割されて記録されていてもよい。
プログラムは、複数の記録媒体に、任意の処理毎に分割されて記録されていてもよい。
（記録媒体）
開示の記録媒体は、開示のプログラムを記録してなる。
開示の記録媒体は、コンピュータが読み取り可能である。
開示の記録媒体は、一過性であってもよいし、非一過性であってもよい。
開示の記録媒体は、例えば、開示のペプチド分子の改変箇所の探索方法をコンピュータに実行させるプログラムを記録した記録媒体である。
開示の記録媒体は、開示のプログラムを記録してなる。
開示の記録媒体は、コンピュータが読み取り可能である。
開示の記録媒体は、一過性であってもよいし、非一過性であってもよい。
開示の記録媒体は、例えば、開示のペプチド分子の改変箇所の探索方法をコンピュータに実行させるプログラムを記録した記録媒体である。
記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
記録媒体は、プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体であってもよい。
記録媒体は、プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体であってもよい。
（ペプチド分子の改変箇所の探索装置）
開示のペプチド分子の改変箇所の探索装置は、算出ユニットと対比ユニットとを少なくとも備え、更に必要に応じて、その他の部を備える。
算出ユニットは、標的分子とペプチド分子との複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータを用いて、立体構造におけるペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態でのペプチド分子の安定立体構造を算出する。
対比ユニットは、算出されたペプチド分子の安定立体構造のデータと、複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータとを対比して、２つのペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探す。
開示のペプチド分子の改変箇所の探索装置は、算出ユニットと対比ユニットとを少なくとも備え、更に必要に応じて、その他の部を備える。
算出ユニットは、標的分子とペプチド分子との複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータを用いて、立体構造におけるペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態でのペプチド分子の安定立体構造を算出する。
対比ユニットは、算出されたペプチド分子の安定立体構造のデータと、複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータとを対比して、２つのペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探す。
算出ユニットの態様は、開示のペプチド分子の改変箇所の探索方法における算出工程の態様と同じである。
対比ユニットの態様は、開示のペプチド分子の改変箇所の探索方法における対比工程の態様と同じである。
対比ユニットの態様は、開示のペプチド分子の改変箇所の探索方法における対比工程の態様と同じである。
開示のペプチド分子の改変箇所の探索装置は、例えば、メモリと、プロセッサとを有し、更に必要に応じて、その他のユニットを有する。
メモリは、例えば、標的分子とペプチド分子との複合体構造のデータを記憶する。
メモリは、例えば、複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータを記憶する。
メモリは、例えば、算出されたペプチド分子の安定立体構造のデータを記憶する。
メモリは、例えば、複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータを記憶する。
メモリは、例えば、算出されたペプチド分子の安定立体構造のデータを記憶する。
プロセッサは、メモリに結合されている。
プロセッサは、標的分子とペプチド分子との複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータを用いて、立体構造におけるペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態でのペプチド分子の安定立体構造を算出するように構成されている。
プロセッサは、算出されたペプチド分子の安定立体構造のデータと、複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータとを対比して、２つのペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探すように構成されている。
プロセッサは、例えば、ＣＰＵ、ＧＰＵ又はその組み合わせである。
プロセッサは、標的分子とペプチド分子との複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータを用いて、立体構造におけるペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態でのペプチド分子の安定立体構造を算出するように構成されている。
プロセッサは、算出されたペプチド分子の安定立体構造のデータと、複合体構造におけるペプチド分子の立体構造のデータとを対比して、２つのペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探すように構成されている。
プロセッサは、例えば、ＣＰＵ、ＧＰＵ又はその組み合わせである。
図６に、開示のペプチド分子の改変箇所の探索装置の構成例を示す。
探索装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
探索装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）１１は、演算（四則演算、比較演算等）、ハードウエア及びソフトウエアの動作制御などを行う。
メモリ１２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）などのメモリである。ＲＡＭは、ＲＯＭ及び記憶部１３から読み出されたＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）及びアプリケーションプログラムなどを記憶し、ＣＰＵ１１の主メモリ及びワークエリアとして機能する。
記憶部１３は、各種プログラム及びデータを記憶する装置であり、例えば、ハードディスクである。記憶部１３には、ＣＰＵ１１が実行するプログラム、プログラム実行に必要なデータ、ＯＳなどが格納される。
プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネル等のディスプレイ装置である。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
図７に、開示のペプチド分子の改変箇所の探索装置の他の構成例を示す。
図７の構成例は、クラウド型の構成例であり、ＣＰＵ１１が、記憶部１３等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、記憶部１３等を格納するコンピュータ３０と、ＣＰＵ１１を格納するコンピュータ４０とが接続される。
ネットワークインターフェース部１９、２０は、インターネットを利用して、通信を行うハードウェアである。
図７の構成例は、クラウド型の構成例であり、ＣＰＵ１１が、記憶部１３等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、記憶部１３等を格納するコンピュータ３０と、ＣＰＵ１１を格納するコンピュータ４０とが接続される。
ネットワークインターフェース部１９、２０は、インターネットを利用して、通信を行うハードウェアである。
図８に、開示のペプチド分子の改変箇所の探索装置の他の構成例を示す。
図８の構成例は、クラウド型の構成例であり、記憶部１３が、ＣＰＵ１１等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、ＣＰＵ１１等を格納するコンピュータ３０と、記憶部１３を格納するコンピュータ４０とが接続される。
図８の構成例は、クラウド型の構成例であり、記憶部１３が、ＣＰＵ１１等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、ＣＰＵ１１等を格納するコンピュータ３０と、記憶部１３を格納するコンピュータ４０とが接続される。
以上の実施形態に関し、更に以下の付記を開示する。
（付記１）
ペプチド分子の改変箇所の探索する、ペプチド分子の改変箇所のコンピュータによる探索方法であって、
標的分子と前記ペプチド分子との複合体構造における前記ペプチド分子の立体構造のデータを用いて、前記立体構造における前記ペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態での前記ペプチド分子の安定立体構造を算出し、
算出された前記ペプチド分子の前記安定立体構造のデータと、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造のデータとを対比して、２つの前記ペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探す、
ことを含むこと特徴とするペプチド分子の改変箇所の探索方法。
（付記２）
前記対比することが、前記ペプチド分子の前記安定立体構造と、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造とを可視化して行われる付記１に記載のペプチド分子の改変箇所の探索方法。
（付記３）
前記対比することが、可視化した前記ペプチド分子の前記安定立体構造の主鎖と、可視化した前記ペプチド分子の前記立体構造の主鎖とを重ねることで行われる付記２に記載のペプチド分子の改変箇所の探索方法。
（付記４）
前記安定立体構造を算出することが、前記ペプチド分子の側鎖の制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出することで行われる付記１から３のいずれかに記載のペプチド分子の改変箇所の探索方法。
（付記５）
ペプチド分子の改変箇所の探索するプログラムであって、
コンピュータに、
標的分子と前記ペプチド分子との複合体構造における前記ペプチド分子の立体構造のデータを用いて、前記立体構造における前記ペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態での前記ペプチド分子の安定立体構造を算出し、
算出された前記ペプチド分子の前記安定立体構造のデータと、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造のデータとを対比して、２つの前記ペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探す、
ことを実行させることを含むことを特徴とするプログラム。
（付記６）
前記対比することが、前記ペプチド分子の前記安定立体構造と、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造とを可視化して行われる付記５に記載のプログラム。
（付記７）
前記対比することが、可視化した前記ペプチド分子の前記安定立体構造の主鎖と、可視化した前記ペプチド分子の前記立体構造の主鎖とを重ねることで行われる付記６に記載のプログラム。
（付記８）
前記安定立体構造を算出することが、前記ペプチド分子の側鎖の制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出することで行われる付記５から７のいずれかに記載のプログラム。
（付記９）
ペプチド分子の改変箇所の探索する、ペプチド分子の改変箇所の探索装置であって、
標的分子と前記ペプチド分子との複合体構造における前記ペプチド分子の立体構造のデータを用いて、前記立体構造における前記ペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態での前記ペプチド分子の安定立体構造を算出するユニットと、
算出された前記ペプチド分子の前記安定立体構造のデータと、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造のデータとを対比して、２つの前記ペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探すユニットと、
を有すること特徴とするペプチド分子の改変箇所の探索装置。
（付記１０）
前記対比することが、前記ペプチド分子の前記安定立体構造と、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造とを可視化して行われる付記９に記載のペプチド分子の改変箇所の探索装置。
（付記１１）
前記対比することが、可視化した前記ペプチド分子の前記安定立体構造の主鎖と、可視化した前記ペプチド分子の前記立体構造の主鎖とを重ねることで行われる付記１０に記載のペプチド分子の改変箇所の探索装置。
（付記１２）
前記安定立体構造を算出することが、前記ペプチド分子の側鎖の制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出することで行われる付記９から１１のいずれかに記載のペプチド分子の改変箇所の探索装置。
（付記１）
ペプチド分子の改変箇所の探索する、ペプチド分子の改変箇所のコンピュータによる探索方法であって、
標的分子と前記ペプチド分子との複合体構造における前記ペプチド分子の立体構造のデータを用いて、前記立体構造における前記ペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態での前記ペプチド分子の安定立体構造を算出し、
算出された前記ペプチド分子の前記安定立体構造のデータと、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造のデータとを対比して、２つの前記ペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探す、
ことを含むこと特徴とするペプチド分子の改変箇所の探索方法。
（付記２）
前記対比することが、前記ペプチド分子の前記安定立体構造と、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造とを可視化して行われる付記１に記載のペプチド分子の改変箇所の探索方法。
（付記３）
前記対比することが、可視化した前記ペプチド分子の前記安定立体構造の主鎖と、可視化した前記ペプチド分子の前記立体構造の主鎖とを重ねることで行われる付記２に記載のペプチド分子の改変箇所の探索方法。
（付記４）
前記安定立体構造を算出することが、前記ペプチド分子の側鎖の制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出することで行われる付記１から３のいずれかに記載のペプチド分子の改変箇所の探索方法。
（付記５）
ペプチド分子の改変箇所の探索するプログラムであって、
コンピュータに、
標的分子と前記ペプチド分子との複合体構造における前記ペプチド分子の立体構造のデータを用いて、前記立体構造における前記ペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態での前記ペプチド分子の安定立体構造を算出し、
算出された前記ペプチド分子の前記安定立体構造のデータと、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造のデータとを対比して、２つの前記ペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探す、
ことを実行させることを含むことを特徴とするプログラム。
（付記６）
前記対比することが、前記ペプチド分子の前記安定立体構造と、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造とを可視化して行われる付記５に記載のプログラム。
（付記７）
前記対比することが、可視化した前記ペプチド分子の前記安定立体構造の主鎖と、可視化した前記ペプチド分子の前記立体構造の主鎖とを重ねることで行われる付記６に記載のプログラム。
（付記８）
前記安定立体構造を算出することが、前記ペプチド分子の側鎖の制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出することで行われる付記５から７のいずれかに記載のプログラム。
（付記９）
ペプチド分子の改変箇所の探索する、ペプチド分子の改変箇所の探索装置であって、
標的分子と前記ペプチド分子との複合体構造における前記ペプチド分子の立体構造のデータを用いて、前記立体構造における前記ペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態での前記ペプチド分子の安定立体構造を算出するユニットと、
算出された前記ペプチド分子の前記安定立体構造のデータと、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造のデータとを対比して、２つの前記ペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探すユニットと、
を有すること特徴とするペプチド分子の改変箇所の探索装置。
（付記１０）
前記対比することが、前記ペプチド分子の前記安定立体構造と、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造とを可視化して行われる付記９に記載のペプチド分子の改変箇所の探索装置。
（付記１１）
前記対比することが、可視化した前記ペプチド分子の前記安定立体構造の主鎖と、可視化した前記ペプチド分子の前記立体構造の主鎖とを重ねることで行われる付記１０に記載のペプチド分子の改変箇所の探索装置。
（付記１２）
前記安定立体構造を算出することが、前記ペプチド分子の側鎖の制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出することで行われる付記９から１１のいずれかに記載のペプチド分子の改変箇所の探索装置。
１０ 探索装置
１１ ＣＰＵ
１２ メモリ
１３ 記憶部
１４ 表示部
１５ 入力部
１６ 出力部
１７ Ｉ／Ｏインターフェース部
１８ システムバス
１９ ネットワークインターフェース部
２０ ネットワークインターフェース部
３０ コンピュータ
４０ コンピュータ
１１ ＣＰＵ
１２ メモリ
１３ 記憶部
１４ 表示部
１５ 入力部
１６ 出力部
１７ Ｉ／Ｏインターフェース部
１８ システムバス
１９ ネットワークインターフェース部
２０ ネットワークインターフェース部
３０ コンピュータ
４０ コンピュータ
Claims (6)
- ペプチド分子の改変箇所の探索する、ペプチド分子の改変箇所のコンピュータによる探索方法であって、
標的分子と前記ペプチド分子との複合体構造における前記ペプチド分子の立体構造のデータを用いて、前記立体構造における前記ペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態での前記ペプチド分子の安定立体構造を算出し、
算出された前記ペプチド分子の前記安定立体構造のデータと、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造のデータとを対比して、２つの前記ペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探す、
ことを含むこと特徴とするペプチド分子の改変箇所の探索方法。 - 前記対比することが、前記ペプチド分子の前記安定立体構造と、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造とを可視化して行われる請求項１に記載のペプチド分子の改変箇所の探索方法。
- 前記対比することが、可視化した前記ペプチド分子の前記安定立体構造の主鎖と、可視化した前記ペプチド分子の前記立体構造の主鎖とを重ねることで行われる請求項２に記載のペプチド分子の改変箇所の探索方法。
- 前記安定立体構造を算出することが、前記ペプチド分子の側鎖の制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出することで行われる請求項１から３のいずれかに記載のペプチド分子の改変箇所の探索方法。
- ペプチド分子の改変箇所の探索するプログラムであって、
コンピュータに、
標的分子と前記ペプチド分子との複合体構造における前記ペプチド分子の立体構造のデータを用いて、前記立体構造における前記ペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態での前記ペプチド分子の安定立体構造を算出し、
算出された前記ペプチド分子の前記安定立体構造のデータと、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造のデータとを対比して、２つの前記ペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探す、
ことを実行させることを含むことを特徴とするプログラム。 - ペプチド分子の改変箇所の探索する、ペプチド分子の改変箇所の探索装置であって、
標的分子と前記ペプチド分子との複合体構造における前記ペプチド分子の立体構造のデータを用いて、前記立体構造における前記ペプチド分子の主鎖の立体配置を固定した状態での前記ペプチド分子の安定立体構造を算出するユニットと、
算出された前記ペプチド分子の前記安定立体構造のデータと、前記複合体構造における前記ペプチド分子の前記立体構造のデータとを対比して、２つの前記ペプチド分子の間で立体配置が異なる側鎖を探すユニットと、
を有すること特徴とするペプチド分子の改変箇所の探索装置。
Priority Applications (4)
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| JP2019191785A JP7347113B2 (ja) | 2019-10-21 | 2019-10-21 | ペプチド分子の改変箇所の探索方法、及び探索装置、並びにプログラム |
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| CN202010967742.7A CN112768002B (zh) | 2019-10-21 | 2020-09-15 | 用于搜索肽分子的修饰位点的方法、设备以及记录介质 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019191785A JP7347113B2 (ja) | 2019-10-21 | 2019-10-21 | ペプチド分子の改変箇所の探索方法、及び探索装置、並びにプログラム |
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Lim Heo, et al.，GalaxyRefine: protein structure refinement driven by side-chain repacking，Nucleic Acids Research [online]，2013年06月03日，Vol.41，Pages. W384-W388，[検索日：2023年6月27日], <URL:https://doi.org/10.1093/nar/gkt458> |
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