JP7326402B2 - 測定分析物を使用する、疾患診断を改善するための方法 - Google Patents
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Description
「分析感度」は、ゼロ較正物質を上回る3×標準偏差と定義する。診断提示は、このレベル未満の濃度については正確でないと考えられる。したがって、このレベル未満の臨床的に関連する濃度は、正確でないと考えられ、臨床検査室において診断目的で使用されることはない。
定義用語を含む本発明の特定の態様を、本発明の実施における当業者に対する指針として、以下により詳細に論じる。
特許請求の範囲に記載した発明は、一つには、メタ変数を使用する相関診断アッセイのための改善された診断方法に関する。このようなメタ変数は、所与の疾患を有するかまたは有さないことが知られている集団のメンバーにおける「正常」値の有意な変動範囲を示す場合に、診断のための予測力に寄与し得る。本明細書中で記載するように、メタ変数を使用して、測定された分析物レベルを「擬似濃度」に変換または転換する。種々の分析物のレベルまたは濃度は、診断分野における当業者に知られている技術によって測定または決定できると考えられる。
本発明者らが証明力があることを見出した集団分布特性の例は、年齢をメタ変数として選択する場合、疾患を有するかまたは有さない患者の各測定分析物の算術平均濃度値;ならびに図2に示した疾患患者群および非疾患患者群に関する、分離された年齢群の(または全体としての集団の)濃度値のサブグループ化のための濃度中央値である。集団分布プロットにおいて示されるサブグループ化は、数学的に異なって調整する。すなわち、5pg/mlを上回る群における高レベルの上方制御濃度を高圧縮する。これらの関係により新しい年齢ベースの独立変数が作成され、次に、測定されるバイオマーカー分析物の実際の濃度レベルでなく、これをクラスター分析に直接使用した。
他の診断アプローチではそれ自体が独立変数として扱われることもある患者の年齢の予測力を引き出すために、本発明者らは、年齢をメタ変数として使用して、決定された分析物の実測濃度の代わりとして次に使用する「擬似濃度」を計算した。全てのメタ変数値、例えば、乳がんの場合は年齢についてその予測力を引き出すためには、メタ変数が、所与の目的集団において非病態と病態との間で分離していなければならないことが重要である。「分離」とは、非疾患亜集団および疾患亜集団の対象の集団特性間で観察される関係が、特定にメタ変数に関して異なることを意味する。これは、測定および計算によって経験的に決定できる。また、目的集団は、望まれる予測アウトカム群の性質によって決定され、それは、これらに限定するものではないが、地理的地域、例えば、米本土など;特定の人種もしくは民族のグループ化;または特定の性、例えば、女性であることができる。
式1:擬似濃度α自然対数((Ci/C(cまたはh))-(Ch/Cc))2
[式中、
Ci=実際患者分析物の測定濃度
C(cまたはh)=この患者分析物の患者年齢調整濃度(この値は、患者が非病態かまたは病態かについて調整されている)
Ch=非疾患患者分析物の患者年齢調整算術平均濃度
Cc=疾患患者分析物の患者年齢調整算術平均濃度]。
5種のバイオマーカー(および1つのメタ変数)を使用する分析の場合、10のこのようなバイマーカー平面がある。図3のプロットは、赤色の疾患格子点および黄色の非疾患格子点を示している。訓練セット試料は、測定独立変数(濃度)およびメタ変数(年齢)を使用して、年齢集団特性を決定し、軸上の擬似濃度距離を算出し、これらの擬似濃度を10個のバイマーカー平面のそれぞれに適用する。このプロットを、合計40,000個の格子点について、各軸上の2,000個の格子に分ける。
典型的には、バイマーカー平面を、非疾患および疾患に関する二値数(例えば、+1および-1)でスコア化する。本明細書中に記載する擬似濃度法は、これらの2つの二値数の影響レベルを選択的に調整することによって、予測力のさらなる改善に適する。以下の方法を、訓練セットモデルにおいて開発し、いったん設定したら、モデルにおいて固定する。
訓練セットモデルが完成して固定されたら、それを使用して、盲検患者試料のがんスコアを算出する。本発明者らは、がんスコアを作成するための2つの好ましい方法を使用する。線形法(CSl)と称する第1の方法は、トポロジー位置スコア(+1または-1)にそのバイマーカー平面に関する予測力を乗じたものを採用する。次に、これらを加算し、倍率変更し、シフトさせて、0~200のスコアをもたらす。qスコア(CSq)と称する第2のスコアは、これらの同じ値に対して二乗和平方根法を使用することによって算出する。この第2の方法は、個々のバイマーカースコアの差を強調し、全体的な医師の最終診断において有用である。
クラスター分析は一般に、3つ以上の独立変数、多くの場合、患者の血清タンパク質濃度を使用する。相関アルゴリズムは、非疾患または疾患の二値アウトカムのみに作用し得るが、2つの二値状態である実際のアウトカムの確率により密接に関係する連続スコア化をもたらす。場合によっては、使用するバイオマーカーの集団分布内の病態と部分的に似ている、名目上は非疾患と分類される他の状態がある。これらの場合のいくつかは、この非疾患「MIMIC」状態は、相関分析の擬陽性のアウトカムを引き起こす可能性がある。この種の擬陽性の結果を解決するための解決法は、非疾患または疾患分析とは完全に別個のさらなる新しい相関分析を作成することである。この新しい相関分析は好ましくは、非疾患もしくは疾患相関に関して全く同じバイオマーカー測定データを使用し、または一部のまたは全ての異なるバイオマーカーを使用してもよい。この新しい相関分析は、「非疾患MIMIC」もしくは「疾患」の結果をもたらし、または少なくとも、患者の真実の状態について判断を行えるようにするスコアを作成する。非疾患または疾患分析に関する不確実なまたは接近した移行スコアは、非疾患MIMICまたは疾患相関における非常に低いまたは高いスコアと連動して、医療関係者が病態判断を改善しかつ擬陽性スコアを低減する助けとなり得る。
OTraces BC Sera Dx検査キットおよびOTraces CDx免疫化学装置システム(www.otraces.com)の性能を乳がんの存在のリスクを評価する実験で評価した。検査キットは、5種の非常に低レベルのサイトカインおよび組織マーカーの濃度を測定し、乳がんのリスクを評価するためのスコア、すなわちCSlおよびCSqを計算するために上述の通り開発された訓練セットモデルを使用する。測定されたタンパク質は、IL-6、IL-8、VEGF、TNFα、およびPSAであった。実験は、生検で診断された50%の乳がん患者と推定上非疾患(すなわち、この場合は乳がんがない)とされる50%の患者とに大ざっぱに分けられる約300人分の患者試料の測定からなった。この群のうち、200個の試料の生検結果が、非疾患の50%と乳がん疾患を有する50%とに正確に分割され、各群が、さらに特定の年齢群に細分された。
図12は、臨床研究で評価された盲検試料の結果を示す。結果は、100%の感度および97.5%の特異度を示す。乳がん陽性試料がすべて正しく同定されるように、臨床研究センターの腫瘍専門医が診断移行値を設定した。したがって、2つの非疾患試料が、がん陽性と予測された。陽性と判定された試料はすべて次の診断ステップ、乳房画像検査を受けるので、これは医学的に妥当である。多くの女性は、そのための医療機器を有する施設の十分近くに住んでいないので、乳房画像検査を受けない。しかし、臨床検査室から離れたところでも、それらの女性から採血して、大都市の検査所に氷上で送ることができる。
表2は、868人の対象試料からなる乳がん臨床研究の結果の表を示す。表3は、相関計算のための様々な方法の比較を示す。標準の方法(ロジスティック回帰分析)は、82%の予測力しか示さなかった。標準的な近傍クラスター分析は、これを改善し、88%の予測力をもたらした。メタ変数および重み付けのアプローチ、トポロジー安定性の条件付け、免疫系応答によるグループ化、ならびにアッセイ性能のための重み付けの条件付けを使用する-盲検試料の不安定性試験および不一致アルゴリズム補正と組み合わせた-本明細書に記載の方法は、97%超の予測力をもたらした。
表4は、卵巣がんを有する、または卵巣がんを有しない107人の女性の、本明細書に記載のメタ変数法を使用した研究の結果を示す。この研究は、本明細書に記載の予測力改善のすべてを使用したわけではないが、それでもなお95%という比較的優れた予測力を実現した。
表5は、前立腺がんまたは良性前立腺肥大(BPH)を有する259人の男性の、本明細書に記載のメタ変数法を使用する研究の結果を示す。この研究も、本明細書に記載の予測力改善のすべてを使用したわけではないが、それでもなお94%という比較的優れた予測力を実現した。BPHは、前立腺がんについての現在のPSA検査における偽陽性結果を引き起こす抜群に最もよくある状態であることに留意されたい。前立腺がんの従来の診断において、BPHを有する男性は、5人の陽性のうち約4人であり、そのため、前立腺がん生検のほとんどは陰性となっている。メタ変数法は、上記に論じたこれらの不正確な診断を補正することができる。
本発明は、ある特定の免疫系タンパク質が、商業診断検査で現在利用されている測定濃度よりかなり低い測定濃度で、所与の疾患のリスクの診断を可能にするという発見にも基づいている。これらには、サイトカインが含まれ、サイトカインは、完全にではないが、主にシグナル伝達タンパク質としてのその機能が、免疫系炎症マーカー、腫瘍抗発生、細胞アポトーシス、および腫瘍血管形成マーカー、ならびに既知の腫瘍組織マーカーといういくつかの特定の群に属する。
1)伝統的な較正曲線は、開発中に評価されるアッセイのLODから、集団のダイナミックレンジを通して、典型的なイムノアッセイ法、例えばELISAを使用して可能な限り高くまで延長するべきである。
2)LOD未満では、すべての点が大きなノイズを有するものとみなし、したがって、実際の測定点は、最低較正物質未満でありうる。これらの場合、報告される結果は、以下の通りでなければならない。
a.ゼロより上。負の濃度は不可能であり、相関アルゴリズムによるゼロ値は、数値無しと同じ程度に結果の精度に悪影響を与える。
b.決定されていないすべての患者試料点濃度に割り当てられた値を単純に有するのではなく、サブグループ訓練セットモデルの構築に必要である集団分布をどれが歪めるであろうかが決定される。
c.このマーカーの大規模集団評価で通常に見られるものより低い値は報告されない。
本明細書に記載の様々な技法のインプリメンテーションは、デジタル電子回路またはコンピューターハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア、もしくはこれらの組合せで実装することができる。インプリメンテーションは、コンピュータープログラム製品、例えば、データ処理装置によって実行するため、またはデータ処理装置、例えば、プログラム可能なプロセッサー、コンピューター、または複数のコンピューターの動作を制御するための情報担体、例えば、機械読み取り可能な記憶装置または伝播シグナルに明確に組み入れられたコンピュータープログラムとして実装できる。上述のコンピュータープログラムなど、コンピュータープログラムは、コンパイルまたは解釈された言語を含めた、いかなる形態のプログラミング言語で書かれたものでもよく、スタンドアロンプログラムとして、またはモジュール、コンポーネント、サブルーチン、もしくはコンピューティング環境で使用するのに適した他のユニットを含めた、いかなる形態で配置してもよい。コンピュータープログラムは、1台のコンピューターもしくは1サイトにおける複数台のコンピューターで実行されるように、または複数サイトにわたって分配され、通信ネットワークによって相互接続されるように配置することができる。
以下のものを含めた、本明細書で言及された雑誌論文および他のすべての刊行物、特許、および教科書のすべてを参照により全体として本明細書に組み込む。
(1) Drukier, et al., “High-Sensitivity Blood-Based Detection of Breast Cancer by Multi Photon Detection Diagnostic Proteomics,” Journal of Proteome Research 2006, 5:1908,1915.
(2) Lokshin et al., “Multimarker assay for early diagnosis of ovarian cancer,” American Association for Cancer Research, Amer Assoc Cancer Res 2006, 47:653. CME: Disclosure.
(3) Drukier, et al., Ultra-Sensitive Immunoassays Using Multi Photon Detection in Diagnostic Proteomics of Blood,” Journal of Proteome Research 2005, 4:2375-2378.
(4) Drukier, “Supersensitive Immunoassays,” U.S. Patent No. 7,604,956 (2009).
Claims (17)
- コンピューターが実行するがんを診断するための方法であって、
a)コンピュータープロセッサーが、対象からの盲検試料において前記がんを示す少なくとも5種の所定のバイオマーカーの濃度を決定すること、
b)前記コンピュータープロセッサーが、前記対象と関連する1つまたは複数のメタ変数を選択すること、
c)前記コンピュータープロセッサーが、前記バイオマーカーの濃度を、1つまたは複数の集団分布特性および前記1つまたは複数のメタ変数の関数として変換して、各バイオマーカーを表す擬似濃度を計算すること、ここに、前記1つまたは複数の集団分布特性は、前記バイオマーカーの上方制御もしくは下方制御の程度に基づいて異なる群として集団を分ける、
d)前記コンピュータープロセッサーが、前記擬似濃度を、前記がんを有するかまたは有さないことが知られている集団のメンバーに関して決定された擬似濃度の訓練セットモデルと比較すること、ここに、前記訓練セットモデルは、少なくとも5つの直交空間を含む多次元分析を利用する、および
e)前記コンピュータープロセッサーが、前記比較が、対象が前記がんを有することを示すかどうかを判定すること
を含む、方法。 - コンピューターが実行するがんを診断できる訓練セットモデルを作成するための方法であって、
a)コンピュータープロセッサーが、対象の群からの試料の訓練セットにおいて前記がんを示す少なくとも5種の所定のバイオマーカーの濃度を決定すること、
b)前記コンピュータープロセッサーが、前記対象と関連するメタ変数を選択すること、
c)前記コンピュータープロセッサーが、前記バイオマーカーの濃度を、1つまたは複数の集団分布特性および前記メタ変数の関数として変換して、各バイオマーカーを表す擬似濃度を計算すること、ここに、前記1つまたは複数の集団分布特性は、前記バイオマーカーの上方制御もしくは下方制御の程度に基づいて異なる群として集団を分ける、および
d)前記コンピュータープロセッサーが、前記がんを有するかまたは有さないことが知られている集団のメンバーに関して決定された前記擬似濃度から訓練セットモデルを作成すること、ここに、前記訓練セットモデルは、少なくとも5つの直交空間を含む多次元分析を利用する、
を含む、方法。 - 前記がんが、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、および肺がんからなる群から選択される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、IL-6、IL-8、VEGF、TNFα、CA19.9、およびPSAからなる群から選択され、診断されるがんが乳がんである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、IL-6、IL-18、IL-8、VEGF、TNFα、PSA、およびIL-1からなる群から選択され、診断されるがんが前立腺がんである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、IL-6、IL-18、IL-8、VEGF、IL-12、CA125、およびTNFαからなる群から選択され、診断されるがんが卵巣がんである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記バイオマーカーの濃度が従来の検出限界(LOD)未満である、請求項1~6のいずれか1項記載の方法。
- このようなバイオマーカーの濃度値が、前記バイオマーカーの従来のLODと最低読み取り値との間で直線または他の適当な標準曲線フィッティング法によって決定される、請求項7記載の方法。
- 前記擬似濃度からの全スコアを計算して前記訓練セットモデル中に組み込むことをさらに含む、請求項1~8のいずれか1項記載の方法。
- がんを診断するための指示をコンピュータープロセッサーに実行させるプログラムが記録された非一過性のコンピューター読み取り可能媒体であって、前記指示が、
a)対象からの盲検試料において前記がんを示す少なくとも5種の所定のバイオマーカーの濃度を決定すること、
b)前記対象と関連する1つまたは複数のメタ変数を選択すること、
c)前記バイオマーカーの濃度を、1つまたは複数の集団分布特性および前記1つまたは複数のメタ変数の関数として変換して、各バイオマーカーを表す擬似濃度を計算すること、ここに、前記1つまたは複数の集団分布特性は、前記バイオマーカーの上方制御もしくは下方制御の程度に基づいて異なる群として集団を分ける、
d)前記擬似濃度を、前記がんを有するかまたは有さないことが知られている集団のメンバーに関して決定された擬似濃度の訓練セットモデルと比較すること、ここに、前記訓練セットモデルは、少なくとも5つの直交空間を含む多次元分析を利用する、および
e)前記比較が、対象が前記がんを有することを示すかどうかを判定すること
を含む、媒体。 - 前記がんが、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、および肺がんからなる群から選択される、請求項10記載の媒体。
- 前記バイオマーカーが、IL-6、IL-8、VEGF、TNFα、CA19.9、およびPSAからなる群から選択され、診断されるがんが乳がんである、請求項11記載の媒体。
- 前記バイオマーカーが、IL-6、IL-18、IL-8、VEGF、TNFα、PSA、およびIL-1からなる群から選択され、診断されるがんが前立腺がんである、請求項11記載の媒体。
- 前記バイオマーカーが、IL-6、IL-18、IL-8、VEGF、IL-12、CA125、およびTNFαからなる群から選択され、診断されるがんが卵巣がんである、請求項11記載の媒体。
- 前記バイオマーカーの濃度が従来のLOD未満である、請求項10~14のいずれか1項記載の媒体。
- このようなバイオマーカーの濃度値が、前記バイオマーカーの従来のLODと最低読み取り値との間で直線または他の適当な標準曲線フィッティング法によって決定される、請求項15記載の媒体。
- 前記擬似濃度からの全スコアを計算して前記訓練セットモデル中に組み込むことをさらに含む、請求項10~16のいずれか1項記載の媒体。
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