JP7320593B2 - デメチルノビレチンの製造方法 - Google Patents
デメチルノビレチンの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7320593B2 JP7320593B2 JP2021215100A JP2021215100A JP7320593B2 JP 7320593 B2 JP7320593 B2 JP 7320593B2 JP 2021215100 A JP2021215100 A JP 2021215100A JP 2021215100 A JP2021215100 A JP 2021215100A JP 7320593 B2 JP7320593 B2 JP 7320593B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- group
- formula
- nobiletin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K15/00—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change
- C09K15/04—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds
- C09K15/06—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds containing oxygen
- C09K15/08—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds containing oxygen containing a phenol or quinone moiety
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は６又は８－デメチルノビレチンの製造方法及びその用途に関する。
ノビレチンは、温州みかんやシークワーサー等の柑橘類に含まれるポリメトキシフラボノイドの一種である。ノビレチンは、ＰＰＡＲ活性化作用及びアディポネクチン分泌促進作用（特許文献１）、神経突起伸長促進作用（特許文献２）、記憶障害抑制作用（非特許文献１）等の種々の生理活性を有することが知られていることから、健康食品の重要な成分として認識されている。
ノビレチンは、生体内でＣＹＰ代謝を受けデメチル化されることが報告され（非特許文献２）、このうち、５－デメチル体、３´－デメチル体、４´－デメチル体、３´，４´－ジデメチル体には、様々な生理活性があることが報告されている（非特許文献３）。
ノビレチンの化学合成法は、種々報告されており（例えば、特許文献３、特許文献４）
例えば、特許文献３では、以下に示すように、アセトフェノン誘導体（８）に対し、ジメトキシ安息香酸誘導体（９）（ＲはＣｌ又はベンゾトリアゾリルである）を作用させ、β－ジケトン（１０）を得、これを環化させることにより、ノビレチンを合成する方法が開示されている。
例えば、特許文献３では、以下に示すように、アセトフェノン誘導体（８）に対し、ジメトキシ安息香酸誘導体（９）（ＲはＣｌ又はベンゾトリアゾリルである）を作用させ、β－ジケトン（１０）を得、これを環化させることにより、ノビレチンを合成する方法が開示されている。
しかしながら、ノビレチン代謝物のうち、６－デメチルノビレチンは生体内代謝物としては認知されているが、化学合成された報告はこれまでになく、８－デメチルノビレチンについては、その存在自体も明確ではない。
日本薬理学雑誌, 2015, 145, 234-236
Biol. Pharm. Bull., 2007, 30, 2317
生物機能開発研究所紀要 2018, 19, 36
本発明は、６又は８－デメチルノビレチンの製造方法及びその用途を提供することに関する。
本発明者らは、下記反応式に示すように、所定の水酸基をメトキシメチル基（ＭＯＭ基）で保護したアセトフェノン誘導体である化合物（ＩＩ）にジメトキシ安息香酸誘導体（ＩＩＩ）を縮合させて得られるβ－ジケトン体（ＩＶ）を脱保護及び縮環反応に付すことにより、収率良く６又は８－デメチルノビレチン（Ｉ）を製造できること、また当該化合物には優れた抗酸化能があることを見出した。
〔式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａはいずれか一方がメチル基で他方がメトキシメチル基を示し、Ｒ３はベンゾトリアゾリル基を示し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれＲ１ａ及びＲ２ａに対応し、いずれか一方が水素原子で他方がメチル基を示す。〕
すなわち、本発明は、以下の１）～５）に係るものである。
１）上記一般式（ＩＩ）で表される化合物に、上記一般式（ＩＩＩ）で表されるジメトキシ安息香酸誘導体を反応させて、上記一般式（ＩＶ）で表されるβ－ジケトン体を得、次いで脱保護及び縮環反応に付す、上記一般式（Ｉ）で表される６又は８－デメチルノビレチンの製造方法。
２）上記一般式（Ｉ）で表される６若しくは８－デメチルノビレチン又はその塩を有効成分とする抗酸化剤。
３）上記一般式（ＩＩ）で表される化合物。
４）下記一般式（ＩＶ）で表される化合物。
５）８－デメチルノビレチン又はその塩。
１）上記一般式（ＩＩ）で表される化合物に、上記一般式（ＩＩＩ）で表されるジメトキシ安息香酸誘導体を反応させて、上記一般式（ＩＶ）で表されるβ－ジケトン体を得、次いで脱保護及び縮環反応に付す、上記一般式（Ｉ）で表される６又は８－デメチルノビレチンの製造方法。
２）上記一般式（Ｉ）で表される６若しくは８－デメチルノビレチン又はその塩を有効成分とする抗酸化剤。
３）上記一般式（ＩＩ）で表される化合物。
４）下記一般式（ＩＶ）で表される化合物。
５）８－デメチルノビレチン又はその塩。
本発明によれば、６又は８－デメチルノビレチンを効率よく化学合成できる。６又は８－デメチルノビレチンは抗酸化作用を有し、酸化ストレスを低減するための医薬品、医薬部外品、化粧品又は食品として、或いは当該医薬品、医薬部外品、化粧品又は食品に配合して当該製剤の酸化を防止して保存安定性を高めるために使用できる。また体内で形成されるノビレチン代謝物の体内動態を追跡するための標品となり得る。
本発明において、「６又は８－デメチルノビレチン」は、下記式で示されるノビレチンの生体内代謝物であり、ノビレチンの６位又は８位のメトキシ基が脱メチル化された化合物（Ｉａ、Ｉｂ）を意味する。８－デメチルノビレチン（Ｉｂ）は、文献未記載の新規化合物である。
本発明の６又は８－デメチルノビレチン（Ｉ）の製造方法は、以下に示すように、所定の水酸基をメトキシメチル基（ＭＯＭ基）で保護したアセトフェノン誘導体である化合物（ＩＩ）にジメトキシ安息香酸誘導体（ＩＩＩ）を縮合させて得られるβ－ジケトン体（ＩＶ）を脱保護及び縮環反応に付すものである。
〔式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａはいずれか一方がメチル基で他方がメトキシメチル基を示し、Ｒ３はベンゾトリアゾリル基を示し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれＲ１ａ及びＲ２ａに対応し、いずれか一方が水素原子で他方がメチル基を示す。〕
化合物（ＩＩ）とジメトキシ安息香酸誘導体（ＩＩＩ）との反応は、公知の縮合反応(アルドール反応)に従って行うことができ、適宜な溶媒中、塩基の存在下で行われる。
溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒の他、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトン等の非プロトン性極性溶媒、またはそれらの混合溶媒を用いることができ、好ましくはテトラヒドロフランである。
塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮＨＭＤＳ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）等のアミン類の金属塩、カリウム－ｔ－ブトキシド等のアルコール類の金属塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等の有機リチウム化合物等が挙げられ、好ましくは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムヘキサメチルジシラジドである。
ジメトキシ安息香酸誘導体（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１．０～３．０モル、好ましくは１．０～２．０モル、さらに好ましくは１．０～１．５モル、さらに好ましくは１．１～１．３モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常２．０～５．０モル、好ましくは３．０～５．０モル、さらに好ましくは３．５～４．５モル、さらに好ましくは３．８～４．２モルである。
反応は通常、室温下、又は冷却下で、好ましくは０～３０℃、より好ましくは２２～２７℃の条件下、１～５時間、好ましくは３～４時間行われる。
次いで、得られたβ－ジケトン体（ＩＶ）について、ＭＯＭ基の脱離（脱保護）及び縮環反応に付す。当該反応は、適当な溶媒中、酸を用いて行うことができる。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒の他、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１、２―ジクロロエタン、クロロホルム等の含ハロゲン溶媒、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、或いはこれらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはメタノールとトルエンの混合溶媒である。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒の他、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１、２―ジクロロエタン、クロロホルム等の含ハロゲン溶媒、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、或いはこれらの混合溶媒等を用いることができ、好ましくはメタノールとトルエンの混合溶媒である。
酸としては、ｐ－トルエンスルホン酸、（１Ｓ）－（＋）－１０－カンファースルホン酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、ギ酸、酪酸、ピバル酸等が挙げられ、好ましくはｐ－トルエンスルホン酸である。
酸の使用量は、β－ジケトン体（ＩＶ）１モルに対して、通常３～９モル、好ましくは４～８モル、さらに好ましくは５～７モル、さらに好ましくは５．５～６．５モルである。
酸の使用量は、β－ジケトン体（ＩＶ）１モルに対して、通常３～９モル、好ましくは４～８モル、さらに好ましくは５～７モル、さらに好ましくは５．５～６．５モルである。
反応は必要に応じ、硫酸ナトリウムや硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブスなどの脱水剤を用いて進行させてもよく、好ましくは硫酸ナトリウムが挙げられる。
反応温度は特に限定されず、通常、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは５０～１００℃、さらに好ましくは６０～９０℃、さらに好ましくは７５～８５℃の温度条件下、９～１７時間反応させるのがよい。
尚、ジメトキシ安息香酸誘導体（ＩＩＩ）は、後述する参考例１に示すように、市販の３，４－ジメトキシ安息香酸を塩化チオニルと反応させることにより得られる酸クロリドを塩基の存在下でベンゾトリアゾールと反応させることにより製造できる。
上記、化合物（ＩＩ）及びβ－ジケトン体である化合物（ＩＶ）は文献未記載の新規化合物である。
上記化合物（ＩＩ）は、アリールハロゲン化物である化合物（Ｖ）より以下の工程により製造することができる。
〔式中、Ｘ１ａ及びＸ２ａはいずれか一方がメトキシ基で他方がハロゲン原子を示し、
Ｘ１ｂ及びＸ２ｂはいずれか一方がメトキシ基で他方が水酸基を示し、Ｒ１ａ及びＲ２ａはいずれか一方がメチル基で他方がメトキシメチル基を示す。〕
Ｘ１ｂ及びＸ２ｂはいずれか一方がメトキシ基で他方が水酸基を示し、Ｒ１ａ及びＲ２ａはいずれか一方がメチル基で他方がメトキシメチル基を示す。〕
１）工程－１
本工程は、化合物（Ｖ）を、パラジウム触媒及びリガンドの存在下、水酸化物無機塩とクロスカップリングさせて、当該化合物（Ｖ）の３位（Ｘ１ａ又はＸ２ａ）に水酸基を導入する反応である。本反応は、バックワルド・ハートウィグクロスカップリング反応とも称され、公知の反応条件を参考にして適宜設定できる。
なお、Ｘ１ａ又はＸ２ａで示されるハロゲン原子としては、臭素原子又はヨウ素原子が好ましく、臭素原子がより好ましい。
本工程は、化合物（Ｖ）を、パラジウム触媒及びリガンドの存在下、水酸化物無機塩とクロスカップリングさせて、当該化合物（Ｖ）の３位（Ｘ１ａ又はＸ２ａ）に水酸基を導入する反応である。本反応は、バックワルド・ハートウィグクロスカップリング反応とも称され、公知の反応条件を参考にして適宜設定できる。
なお、Ｘ１ａ又はＸ２ａで示されるハロゲン原子としては、臭素原子又はヨウ素原子が好ましく、臭素原子がより好ましい。
パラジウム触媒としては、特に限定されないが、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ＰｄＣｌ２（塩化パラジウム）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（酢酸パラジウム）等が挙げられ、好ましくはＰｄ２（ｄｂａ）３である。
リガンドとしては、例えば、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル）、ＢＩＮＡＰ（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）、ＤＰＰＦ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル）等が挙げられ、好ましくはｔＢｕＸＰｈｏｓである。
水酸化物無機塩としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム等が挙げられ、このうち水酸化カリウムが好ましい。本工程において、水酸化物無機塩は水酸基を供与するための配位子となるが、併せて塩基としても機能する。
水酸化物無機塩の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常１～２０モル、好ましくは５～１５モル、さらに好ましくは７～１３モル、さらに好ましくは９～１１モルである。
水酸化物無機塩の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常１～２０モル、好ましくは５～１５モル、さらに好ましくは７～１３モル、さらに好ましくは９～１１モルである。
反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１、４―ジオキサン等のエーテル系溶媒を用いることができ、１、４―ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
反応温度、例えば８０～１３０℃、好ましくは９０～１２０℃、より好ましくは１０５～１１５℃であり、反応時間は、例えば０．１～２．０時間、好ましくは０．５～１．５時間、より好ましくは０．９～１．１時間である。
反応温度、例えば８０～１３０℃、好ましくは９０～１２０℃、より好ましくは１０５～１１５℃であり、反応時間は、例えば０．１～２．０時間、好ましくは０．５～１．５時間、より好ましくは０．９～１．１時間である。
工程－２
本工程は、化合物（ＶＩ）の３位の水酸基をメトキシメチル化する反応である。
メトキシメチル化は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、トルエン等の溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物および、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基存在下、化合物（Ｖ）をクロロメチルメチルエーテルと反応させることにより行われる。
本工程は、化合物（ＶＩ）の３位の水酸基をメトキシメチル化する反応である。
メトキシメチル化は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、トルエン等の溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物および、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基存在下、化合物（Ｖ）をクロロメチルメチルエーテルと反応させることにより行われる。
クロロメチルメチルエーテルの使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常２．０～４．０モル、好ましくは２．５～３．５モル、さらに好ましくは２．７～３．３モル、さらに好ましくは２．９～３．１モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常３．０～５．０モル、好ましくは３．７～４．３モル、さらに好ましくは３．９～４．１モルである。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは５０～１００℃、さらに好ましくは６５～８５℃、さらに好ましくは７２～７８℃程度の温度条件下、１～３．５時間反応させるのがよい。
なお、化合物（Ｖ）は、後述する実施例に示すように、市販の１，２，３，５－テトラメトキシベンゼン又は３，４，５－トリメトキシフェノールから、以下の工程で製造できる。
〔式中、Ｘ１ａ及びＸ２ａはいずれか一方がメトキシ基で他方がハロゲン原子を示し、
Ｘはハロゲン原子を示す。〕
Ｘはハロゲン原子を示す。〕
式中、各工程で使用される反応試薬を以下に示す。
（１ａ）塩化アルミニウム，塩化アセチル、（１ｂ）ｐ－トルエンスルホン酸一水和物，Ｎ－ブロモスクシンイミド、（１ｃ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン，クロロメチルメチルエーテル、（２ａ）トリエチルアミン，無水酢酸。
（２ｂ）トリフルオロボランエーテル錯体，酢酸、（２ｃ）ｐ－トルエンスルホン酸一水和物，Ｎ－ブロモスクシンイミド，ＭｅＣＮ、（２ｄ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン，クロロメチルメチルエーテル。
（１ａ）塩化アルミニウム，塩化アセチル、（１ｂ）ｐ－トルエンスルホン酸一水和物，Ｎ－ブロモスクシンイミド、（１ｃ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン，クロロメチルメチルエーテル、（２ａ）トリエチルアミン，無水酢酸。
（２ｂ）トリフルオロボランエーテル錯体，酢酸、（２ｃ）ｐ－トルエンスルホン酸一水和物，Ｎ－ブロモスクシンイミド，ＭｅＣＮ、（２ｄ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン，クロロメチルメチルエーテル。
すなわち、１，２，３，５－テトラメトキシベンゼンを、塩化アルミニウムの存在下、塩化アセチルを用いてアセチル化して化合物１を得、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物の存在下、Ｎ－ブロモスクシンイミドを用いて臭素化して化合物２’を得る。続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下、クロロメチルメチルエーテルと反応させることにより、Ｘ１ａがハロゲン原子で、Ｘ２ａがメトキシ基である化合物（Ｖ）を得ることができる。
また、３，４，５－トリメトキシフェノールを、トリエチルアミンの存在下、無水酢酸を用いたアセチル化と続くトリフルオロボランエーテル錯体を用いたアセチル基の転位反応によって、化合物７を得る。続いて、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物の存在下、Ｎ－ブロモスクシンイミドを用いて臭素化して化合物８’を得、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下、クロロメチルメチルエーテルと反応させることにより、Ｘ１ａがメトキシ基で、Ｘ２ａがハロゲン原子である化合物（Ｖ）を得ることができる。
斯くして得られた６又は８－デメチルノビレチン（Ｉ）は、後記実施例に示すように、抗酸化活性（抗酸化能）を有する。したがって、６若しくは８－デメチルノビレチン又はその塩は、生体内で発生する活性酸素と活性酸素を消去する抗酸化能のバランスの崩壊によって生じる酸化ストレスを低減し、酸化ストレスにより生じる疾病、例えば癌、老化、心疾患、生活習慣病等の予防又は改善に有用な抗酸化剤として使用でき、また食品、医薬品、医薬部外品、化粧品等の組成物の酸化を防止するための抗酸化剤として使用できる。
すなわち、本発明の抗酸化剤は、それ自体、酸化ストレスを低減するための医薬品、医薬部外品、化粧品又は食品であってもよく、或いは当該医薬品、医薬部外品、化粧品又は食品に配合して、酸化ストレスを低減するため或いは組成物の酸化を防止して保存安定性を高めるために使用される素材又は製剤であってもよい。
なお、当該食品には、酸化ストレス低減をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した食品、例えば機能性食品、病者用食品、特定保健用食品、機能性表示食品、サプリメントが包含される。
６又は８－デメチルノビレチンの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。
すなわち、本発明の抗酸化剤は、それ自体、酸化ストレスを低減するための医薬品、医薬部外品、化粧品又は食品であってもよく、或いは当該医薬品、医薬部外品、化粧品又は食品に配合して、酸化ストレスを低減するため或いは組成物の酸化を防止して保存安定性を高めるために使用される素材又は製剤であってもよい。
なお、当該食品には、酸化ストレス低減をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した食品、例えば機能性食品、病者用食品、特定保健用食品、機能性表示食品、サプリメントが包含される。
６又は８－デメチルノビレチンの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。
６若しくは８－デメチルノビレチン又はその塩を含む上記医薬品（医薬部外品を含む）の投与形態は任意であり、経口投与及び非経口投与の何れであってもよく、その剤型も錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のような固形製剤、エリキシル、シロップ、懸濁液のような液体製剤のいずれでも良い。また、６若しくは８－デメチルノビレチン又はその塩を含有する化粧品の形態も限定されず、顔、ボディ、頭部の洗浄料や化粧料等、いずれでも良い。
斯かる医薬品（サプリメント、医薬部外品を含む）や化粧品等の６若しくは８－デメチルノビレチン又はその塩を含む組成物には、必要に応じてそれらに許容される担体、その他の薬効成分もしくは化粧成分等と組みあわせて、常法に従って製造することができる。当該担体としては、例えば、各種油剤、界面活性剤、ゲル化剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、溶剤、分散剤、キレート剤、増粘剤、紫外線吸収剤、乳化安定剤、ｐＨ調整剤、色素、香料等が挙げられる。
上記の医薬品（医薬部外品を含む）や化粧品等の製剤中の６若しくは８－デメチルノビレチン又はその塩の含有量は、例えば６又は８－デメチルノビレチン遊離体換算で、総量中０．００１質量％以上が好ましく、より好ましくは０．０１質量％以上であり、更に好ましくは０．１質量％以上であり、且つ５質量％以下が好ましく、より好ましくは１質量％以下であり、更に好ましくは質量０．５％以下である。また、好ましくは０．００１～５質量％、より好ましくは０．０１～１質量％、更に好ましくは０．１～０．５質量％である。
上記医薬品（医薬部外品も含む）又は化粧品の投与量若しくは使用量は、適宜決定され得るが、通常、成人（６０ｋｇ）に対して１日あたり、６又は８－デメチルノビレチン（遊離体）として、好ましくは５０ｍｇ以上、より好ましくは１００ｍｇ以上であり、且つ好ましくは２５０ｍｇ以下、より好ましくは１５０ｍｇ以下である。また、好ましくは５０～２５０ｍｇ、より好ましくは１００～１５０ｍｇである。なお、斯かる医薬品や化粧品の投与又は使用対象としては、例えば、酸化ストレスの軽減又は改善を望むヒト、老化や生活習慣病の予防を望むヒト等が挙げられる。
また、本発明の抗酸化剤を、食品、医薬品、化粧品等の組成物に添加してその酸化を防止するために使用する場合、抗酸化剤の使用量は、組成物１質量部に対して、６又は８－デメチルノビレチン（遊離体）として、好ましくは０．１質量部以上、より好ましくは０．２質量部以上で、且つ好ましくは２質量部以下、より好ましくは１質量部以下であり、また、好ましくは０．１～２質量部、より好ましくは０．２～１質量部である。
参考例１ 化合物Ａの製造
以下の工程により、３，４－ジメトキシ安息香酸から化合物Ａを合成した。
以下の工程により、３，４－ジメトキシ安息香酸から化合物Ａを合成した。
（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾ－１－イル）（３，４－ジメトキシ）メタノン（化合物Ａ）の合成
アルゴン雰囲気下、２００ｍL丸底フラスコに３，４－ジメトキシ安息香酸（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（６６ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、塩化チオニル（３ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８３３μＬ、１１ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下ゆっくりと滴下した後、１．５時間撹拌した。反応後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。次に、得られた残渣をジクロロメタン（５７ｍＬ）で再溶解し、トリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）と１，２，３－ベンゾトリアゾール（３．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌した。反応後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を室温で加え、反応液を塩基性にすることで反応を停止し、クロロホルムにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をジクロロメタンとヘキサンにより再結晶し、白色固体として化合物Ａ（５．２ｇ、収率６６％）を得た。
アルゴン雰囲気下、２００ｍL丸底フラスコに３，４－ジメトキシ安息香酸（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（６６ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、塩化チオニル（３ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８３３μＬ、１１ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下ゆっくりと滴下した後、１．５時間撹拌した。反応後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。次に、得られた残渣をジクロロメタン（５７ｍＬ）で再溶解し、トリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）と１，２，３－ベンゾトリアゾール（３．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌した。反応後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を室温で加え、反応液を塩基性にすることで反応を停止し、クロロホルムにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をジクロロメタンとヘキサンにより再結晶し、白色固体として化合物Ａ（５．２ｇ、収率６６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、１．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、０．９、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、７．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、７．１、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １６５．６１、１５３．９９、１４８．７９、１４５．６２、１３２．６２、１３０．２２、１２７．２４、１２６．１６、１２３．３９、１２０．０９、１１４．８２、１１４．０５、１１０．２９、５６．２１，５６．１３
実施例１ ６－デメチルノビレチンの合成
以下の工程により、６－デメチルノビレチンを合成した。
以下の工程により、６－デメチルノビレチンを合成した。
（１）１－（２－ヒドロキシ－３，４，６－トリメトキシフェニル）エタノン（化合物１）の合成（工程１ａ）
アルゴン雰囲気下、２００ｍL丸底フラスコに１，２，３，５－テトラメトキシベンゼン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（４２ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、塩化アセチル（５．４ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム（８３３μＬ、３８ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下ゆっくりと加えた後、室温まで昇温し、２４時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下し、反応液を塩基性にすることで反応を停止し、６Ｎ塩酸水溶液にて中和後、クロロホルムにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１⇒３：１、ｖ／ｖ））により精製し、淡黄色油状物として化合物１（３．１ｇ、収率５５％）を得た。
アルゴン雰囲気下、２００ｍL丸底フラスコに１，２，３，５－テトラメトキシベンゼン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（４２ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、塩化アセチル（５．４ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム（８３３μＬ、３８ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下ゆっくりと加えた後、室温まで昇温し、２４時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下し、反応液を塩基性にすることで反応を停止し、６Ｎ塩酸水溶液にて中和後、クロロホルムにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１⇒３：１、ｖ／ｖ））により精製し、淡黄色油状物として化合物１（３．１ｇ、収率５５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １３．８０（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２０３．７３、１５９．０１、１５８．８１、１５８．３８、１３０．４８、１０６．３３、８６．３４、６０．７３、５５．９４、５５．５６、３３．２１
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４Ｏ５Na ［Ｍ＋Ｎａ］＋：２４９．０７３９；ｆｏｕｎｄ：２４９．０７２９
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２０３．７３、１５９．０１、１５８．８１、１５８．３８、１３０．４８、１０６．３３、８６．３４、６０．７３、５５．９４、５５．５６、３３．２１
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４Ｏ５Na ［Ｍ＋Ｎａ］＋：２４９．０７３９；ｆｏｕｎｄ：２４９．０７２９
１－（３－ブロモ－６－ヒドロキシ－２，４，５－トリメトキシフェニル）エタノン（化合物２）の合成（工程１ｂ）
アルゴン雰囲気下、３００ｍL丸底フラスコに化合物１（４ｇ、１８ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）をとり、アセトニトリル（８８ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下ゆっくりと加えた後、３０分間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下超純水にて希釈、混合液をろ過し、黄色個体を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－クロロホルム（３：１⇒２：１、ｖ／ｖ））により精製し、化合物２（３．９ｇ、収率７３％）として淡黄色固体を得た。
アルゴン雰囲気下、３００ｍL丸底フラスコに化合物１（４ｇ、１８ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）をとり、アセトニトリル（８８ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下ゆっくりと加えた後、３０分間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下超純水にて希釈、混合液をろ過し、黄色個体を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－クロロホルム（３：１⇒２：１、ｖ／ｖ））により精製し、化合物２（３．９ｇ、収率７３％）として淡黄色固体を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １３．２３（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ），３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２０４．０６、１５８．０２、１５６．１０、１５５．４８、１３８．１７、１１２．４１、１０２．１８、６１．９０、６１．３２、６０．９８、３１．５６
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＯ５ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０５．００２５；ｆｏｕｎｄ：３０５．００１１
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２０４．０６、１５８．０２、１５６．１０、１５５．４８、１３８．１７、１１２．４１、１０２．１８、６１．９０、６１．３２、６０．９８、３１．５６
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＯ５ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０５．００２５；ｆｏｕｎｄ：３０５．００１１
（３）１－（３－ブロモ－２，４，５－トリメトキシ－６－（メトキシメトキシ）フェニル）エタノン（化合物３）の合成（工程１ｃ）
アルゴン雰囲気下、２０ｍL丸底フラスコに化合物２（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）とクロロメチルメチルエーテル（７６μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下ゆっくりと加えた後、１４時間撹拌した。反応後、超純水を加え反応を停止し、クロロホルムにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１０：１⇒５：１、ｖ／ｖ））により精製し、無色油状物として化合物３（６７ｍｇ、収率１００％）を得た。
アルゴン雰囲気下、２０ｍL丸底フラスコに化合物２（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）とクロロメチルメチルエーテル（７６μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下ゆっくりと加えた後、１４時間撹拌した。反応後、超純水を加え反応を停止し、クロロホルムにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１０：１⇒５：１、ｖ／ｖ））により精製し、無色油状物として化合物３（６７ｍｇ、収率１００％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５．１１（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２００．４２、１５２．６５、１４９．６１、１４６．４１、１４３．７３、１２８．３１、１０８．２７、９９．６４、６２．７６、６１．１４、６１．０６、５７．５３、３２．５３
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＯ６Ｎａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３７１．０１０６；ｆｏｕｎｄ：３７１．００９５
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２００．４２、１５２．６５、１４９．６１、１４６．４１、１４３．７３、１２８．３１、１０８．２７、９９．６４、６２．７６、６１．１４、６１．０６、５７．５３、３２．５３
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＯ６Ｎａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３７１．０１０６；ｆｏｕｎｄ：３７１．００９５
（４）１－（３－ヒドロキシ－２，４，５－トリメトキシ－６－（メトキシメトキシ）フェニル）エタノン（化合物４）の合成（工程１ｄ）
アルゴン雰囲気下、５００ｍL丸底フラスコに化合物３（２．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をとり、超純水（４０ｍＬ）と１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、水酸化カリウム（４．５ｇ、８０ｍｍｏｌ）と２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２‘，４’，６‘－トリイソプロピルビフェニル（６８３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７３６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１１０℃まで加熱し１時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１⇒１：１、ｖ／ｖ））とアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１：２、ｖ／ｖ）⇒クロロホルム：メタノール（９１：９、ｖ／ｖ））により精製し、赤褐色油状物として化合物４（１．９ｇ、収率８１％）を得た。
アルゴン雰囲気下、５００ｍL丸底フラスコに化合物３（２．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をとり、超純水（４０ｍＬ）と１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、水酸化カリウム（４．５ｇ、８０ｍｍｏｌ）と２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２‘，４’，６‘－トリイソプロピルビフェニル（６８３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７３６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１１０℃まで加熱し１時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１⇒１：１、ｖ／ｖ））とアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１：２、ｖ／ｖ）⇒クロロホルム：メタノール（９１：９、ｖ／ｖ））により精製し、赤褐色油状物として化合物４（１．９ｇ、収率８１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５．５３（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２００．８７、１４２．２７、１４１．９９、１３９．１３、１３９．０２、１３９．００、１２６．６９、１００．０６、６２．０３、６１．２６、６１．０６、５７．４１、３２．６９
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１８Ｏ１７Ｎａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３０９．０９５０；ｆｏｕｎｄ：３０９．０９３７
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２００．８７、１４２．２７、１４１．９９、１３９．１３、１３９．０２、１３９．００、１２６．６９、１００．０６、６２．０３、６１．２６、６１．０６、５７．４１、３２．６９
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１８Ｏ１７Ｎａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３０９．０９５０；ｆｏｕｎｄ：３０９．０９３７
（５）１－（２，４，５－トリメトキシ－３，６－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）エタノン（化合物５）の合成（工程１ｅ）
アルゴン雰囲気下、１００ｍL丸底フラスコに化合物４（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をとり、脱水１，２－ジクロロエタン（３１ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）とクロロメチルメチルエーテル（１．４ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下ゆっくりと加えた後、７５℃まで加熱し１時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、クロロホルムにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（５：１⇒３：１、ｖ／ｖ））により精製し、黄色油状物として化合物５（２．０ｇ、収率９６％）を得た。
アルゴン雰囲気下、１００ｍL丸底フラスコに化合物４（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をとり、脱水１，２－ジクロロエタン（３１ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）とクロロメチルメチルエーテル（１．４ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下ゆっくりと加えた後、７５℃まで加熱し１時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、クロロホルムにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（５：１⇒３：１、ｖ／ｖ））により精製し、黄色油状物として化合物５（２．０ｇ、収率９６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５．１０（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２００．８２、１４８．８７、１４５．８３、１４３．１０、１４２．７０、１４０．２０、１２７．０２、９９．８１、９８．９７、６２．２０、６１．２９、６１．１８、５７．４３、５７．２７、３２．７４
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２２Ｏ８Ｎａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３５３．１２１２；ｆｏｕｎｄ：３５３．１１９３
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２００．８２、１４８．８７、１４５．８３、１４３．１０、１４２．７０、１４０．２０、１２７．０２、９９．８１、９８．９７、６２．２０、６１．２９、６１．１８、５７．４３、５７．２７、３２．７４
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２２Ｏ８Ｎａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３５３．１２１２；ｆｏｕｎｄ：３５３．１１９３
（６）２－（３′，４′－ジメトキシフェニル）－６－ヒドロキシ－５，７，８－トリメトキシ－４Ｈ－クロメン－４－オン（６－デメチルノビレチン）の合成（工程１ｆ、１ｇ）
アルゴン雰囲気下、１００ｍL丸底フラスコに化合物５（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と化合物Ａ（４１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をとり、脱水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、１．３Ｍリチウム（ビストリメチルシリル）アミド（３．７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）をドライアイス－アセトンにて－７８℃冷却下ゆっくりと加えた後、室温まで昇温し３．５時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１⇒２：３、ｖ／ｖ））により精製し、黄色油状物として混合物の化合物６（６１６ｍｇ）を得た。
次に、１００ｍL丸底フラスコに得られた残渣を脱水メタノール（１２．４ｍＬ）と脱水トルエン（１２．４ｍＬ）で再溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７１１ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）と無水硫酸ナトリウム（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃まで加熱し９時間撹拌した。反応後、反応液を超純水で希釈し、酢酸エチルにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１：２⇒１：９９、ｖ／ｖ））により精製し、白色固体として６－デメチルノビレチン（２２１ｍｇ、収率５４％）を得た。
アルゴン雰囲気下、１００ｍL丸底フラスコに化合物５（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と化合物Ａ（４１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をとり、脱水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、１．３Ｍリチウム（ビストリメチルシリル）アミド（３．７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）をドライアイス－アセトンにて－７８℃冷却下ゆっくりと加えた後、室温まで昇温し３．５時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１⇒２：３、ｖ／ｖ））により精製し、黄色油状物として混合物の化合物６（６１６ｍｇ）を得た。
次に、１００ｍL丸底フラスコに得られた残渣を脱水メタノール（１２．４ｍＬ）と脱水トルエン（１２．４ｍＬ）で再溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７１１ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）と無水硫酸ナトリウム（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃まで加熱し９時間撹拌した。反応後、反応液を超純水で希釈し、酢酸エチルにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１：２⇒１：９９、ｖ／ｖ））により精製し、白色固体として６－デメチルノビレチン（２２１ｍｇ、収率５４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ），４．１３（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １７７．１５、１６１．２５、１５１．８５、１４９．２１、１４５．５０、１４４．９９、１４０．１６、１３９．９６、１３７．９４、１２４．００、１１９．５７、１１４．１４、１１１．１５、１０８．４７、１０６．５６、６２．６６、６１．９７、６１．３８、５６．０４、５５．９２
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２０Ｏ８Ｎａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：４１１．１０５６；ｆｏｕｎｄ：４１１．１０３８
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １７７．１５、１６１．２５、１５１．８５、１４９．２１、１４５．５０、１４４．９９、１４０．１６、１３９．９６、１３７．９４、１２４．００、１１９．５７、１１４．１４、１１１．１５、１０８．４７、１０６．５６、６２．６６、６１．９７、６１．３８、５６．０４、５５．９２
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２０Ｏ８Ｎａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：４１１．１０５６；ｆｏｕｎｄ：４１１．１０３８
実施例２ ８－デメチルノビレチンの合成
以下の工程により、８－デメチルノビレチンを合成した。
以下の工程により、８－デメチルノビレチンを合成した。
（１）１－（６－ヒドロキシ－２，３，４－トリメトキシフェニル）エタノン（化合物７）の合成（工程２ａ、２ｂ）
アルゴン雰囲気下、５００ｍL丸底フラスコに３，４，５－トリメトキシフェノール（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（１４０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、トリエチルアミン（７．５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）と無水酢酸（５．１ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１．５時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、クロロホルムにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。次に、１００ｍL丸底フラスコに得られた残渣を酢酸（６６ｍＬ）とトリフルオロボランエーテル錯体（５０ｍＬ）を室温で加え、７０℃まで加熱し２時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下し、反応液を塩基性にすることで反応を停止し、６Ｎ塩酸水溶液にて中和後、酢酸エチルにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１０：１⇒５：１、ｖ／ｖ））により精製し、淡黄色油状物として化合物７（５．６ｇ、収率９３％）を得た。
アルゴン雰囲気下、５００ｍL丸底フラスコに３，４，５－トリメトキシフェノール（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（１４０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、トリエチルアミン（７．５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）と無水酢酸（５．１ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１．５時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、クロロホルムにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。次に、１００ｍL丸底フラスコに得られた残渣を酢酸（６６ｍＬ）とトリフルオロボランエーテル錯体（５０ｍＬ）を室温で加え、７０℃まで加熱し２時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下し、反応液を塩基性にすることで反応を停止し、６Ｎ塩酸水溶液にて中和後、酢酸エチルにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１０：１⇒５：１、ｖ／ｖ））により精製し、淡黄色油状物として化合物７（５．６ｇ、収率９３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １３．４３（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２０３．３５、１６１．８４、１６０．０４、１５５．２２、１３４．７０、１０８．４１、９６．０７、６０．９７、５６．０５、３１．９１
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１５Ｏ５ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７．０９１９；ｆｏｕｎｄ：２２７．０９１
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２０３．３５、１６１．８４、１６０．０４、１５５．２２、１３４．７０、１０８．４１、９６．０７、６０．９７、５６．０５、３１．９１
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１５Ｏ５ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７．０９１９；ｆｏｕｎｄ：２２７．０９１
（２）１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－４，５，６－トリメトキシフェニル）エタノン（化合物８）の合成（工程２ｃ）
アルゴン雰囲気下、２０ｍL丸底フラスコに化合物７（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をとり、アセトニトリル（４ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、Ｎ－ブロモスクシンイミド（９４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下ゆっくりと加えた後、２０分間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下超純水にて希釈、混合液をろ過し、黄色個体を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－クロロホルム（１０：１⇒６：１、ｖ／ｖ））により精製し、化合物８（９４ｍｇ、収率７０％）として淡黄色固体を得た。
アルゴン雰囲気下、２０ｍL丸底フラスコに化合物７（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をとり、アセトニトリル（４ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、Ｎ－ブロモスクシンイミド（９４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下ゆっくりと加えた後、２０分間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下超純水にて希釈、混合液をろ過し、黄色個体を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－クロロホルム（１０：１⇒６：１、ｖ／ｖ））により精製し、化合物８（９４ｍｇ、収率７０％）として淡黄色固体を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １３．７５（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ），３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２０３．９２、１５７．８９、１５７．３８、１５５．５２、１３８．８８、１１１．１９、１００．５２、６１．２１、６１．１９、６１．１７、３２．３０
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＯ５Ｎａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３２６．９８４４；ｆｏｕｎｄ：３２６．９８３２
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２０３．９２、１５７．８９、１５７．３８、１５５．５２、１３８．８８、１１１．１９、１００．５２、６１．２１、６１．１９、６１．１７、３２．３０
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＯ５Ｎａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３２６．９８４４；ｆｏｕｎｄ：３２６．９８３２
（３）１－（３－ブロモ－４，５，６－トリメトキシ－２－（メトキシメトキシ）フェニル）エタノン（化合物９）の合成（工程２ｄ）
アルゴン雰囲気下、１００ｍL丸底フラスコに化合物８（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）とクロロメチルメチルエーテル（０．９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下ゆっくりと加えた後、１９時間撹拌した。反応後、超純水を加え反応を停止し、クロロホルムにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１０：１⇒５：１、ｖ／ｖ））により精製し、無色油状物として化合物９（２．１ｇ、収率１００％）を得た。
アルゴン雰囲気下、１００ｍL丸底フラスコに化合物８（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）とクロロメチルメチルエーテル（０．９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下ゆっくりと加えた後、１９時間撹拌した。反応後、超純水を加え反応を停止し、クロロホルムにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１０：１⇒５：１、ｖ／ｖ））により精製し、無色油状物として化合物９（２．１ｇ、収率１００％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２００．０５、１５２．６６、１４９．６５、１４６．５４、１４４．０９、１２８．３０、１０８．２７、１００．５５、６１．９５、６１．１７、６１．０９、５７．８０、３２．６０
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＯ６Ｎａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３７１．０１０６；ｆｏｕｎｄ：３７１．００９２
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２００．０５、１５２．６６、１４９．６５、１４６．５４、１４４．０９、１２８．３０、１０８．２７、１００．５５、６１．９５、６１．１７、６１．０９、５７．８０、３２．６０
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＯ６Ｎａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３７１．０１０６；ｆｏｕｎｄ：３７１．００９２
（４）１－（３－ヒドロキシ－４，５，６－トリメトキシ－２－（メトキシメトキシ）フェニル）エタノン（化合物１０）の合成（工程２ｅ）
アルゴン雰囲気下、５００ｍL丸底フラスコに化合物９（６．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）をとり、超純水（８６ｍＬ）と１，４－ジオキサン（８６ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、水酸化カリウム（９．７ｇ、１７２ｍｍｏｌ）と２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２‘，４’，６‘－トリイソプロピルビフェニル（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１１０℃まで加熱し１時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１⇒１：１、ｖ／ｖ））とアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１：２、ｖ／ｖ）⇒クロロホルム：メタノール（９１：９、ｖ／ｖ））により精製し、赤褐色油状物として化合物１０（４．６ｇ、収率９３％）を得た。
アルゴン雰囲気下、５００ｍL丸底フラスコに化合物９（６．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）をとり、超純水（８６ｍＬ）と１，４－ジオキサン（８６ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、水酸化カリウム（９．７ｇ、１７２ｍｍｏｌ）と２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２‘，４’，６‘－トリイソプロピルビフェニル（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１１０℃まで加熱し１時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１⇒１：１、ｖ／ｖ））とアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１：２、ｖ／ｖ）⇒クロロホルム：メタノール（９１：９、ｖ／ｖ））により精製し、赤褐色油状物として化合物１０（４．６ｇ、収率９３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６．７０（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２００．８８、１４３．３５、１４２．８４、１４２．３０、１３９．３３、１３７．０５、１２６．１１、１００．２５、６２．１８、６１．１９、６１．１７、５７．３１、３２．６３
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１８Ｏ１７Ｎａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３０９．０９５０；ｆｏｕｎｄ：３０９．０９３６
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２００．８８、１４３．３５、１４２．８４、１４２．３０、１３９．３３、１３７．０５、１２６．１１、１００．２５、６２．１８、６１．１９、６１．１７、５７．３１、３２．６３
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１８Ｏ１７Ｎａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３０９．０９５０；ｆｏｕｎｄ：３０９．０９３６
（５）１－（２，３，４－トリメトキシ－５，６－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）エタノン（化合物１１）（工程２ｆ）
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬ丸底フラスコに化合物１０（１６８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をとり、脱水１，２－ジクロロエタン（５．８ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０９μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）とクロロメチルメチルエーテル（１３４μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下ゆっくりと加えた後、７５℃まで加熱し３．５時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、クロロホルムにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（５：１⇒３：１、ｖ／ｖ））により精製し、黄色油状物として化合物１１（２１４ｍｇ、収率１００％）を得た。
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬ丸底フラスコに化合物１０（１６８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をとり、脱水１，２－ジクロロエタン（５．８ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０９μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）とクロロメチルメチルエーテル（１３４μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下ゆっくりと加えた後、７５℃まで加熱し３．５時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、クロロホルムにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（５：１⇒３：１、ｖ／ｖ））により精製し、黄色油状物として化合物１１（２１４ｍｇ、収率１００％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５．０８（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）２．５２（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２００．６９、１４８．８１、１４６．０２、１４３．４８、１４２．３６、１３９．６６、１２６．９９、９９．９９、９９．０５、６１．９８、６１．３０、６１．１４、５７．５３、５７．３６、３２．７３
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２２Ｏ８Ｎａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３５３．１２１２；ｆｏｕｎｄ：３５３．１２０４
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２００．６９、１４８．８１、１４６．０２、１４３．４８、１４２．３６、１３９．６６、１２６．９９、９９．９９、９９．０５、６１．９８、６１．３０、６１．１４、５７．５３、５７．３６、３２．７３
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２２Ｏ８Ｎａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３５３．１２１２；ｆｏｕｎｄ：３５３．１２０４
（６）２－（３′，４′－ジメトキシフェニル）－８－ヒドロキシ－５，６，７－トリメトキシ－４Ｈ－クロメン－４－オン（８－デメチルノビレチン）の合成（工程２ｇ、２ｈ）
アルゴン雰囲気下、１００ｍL丸底フラスコに化合物１１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と化合物Ａ（３０９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をとり、脱水テトラヒドロフラン（９ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、１．３Ｍリチウム（ビストリメチルシリル）アミド（２．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）をドライアイス－アセトンにて－７８℃冷却下ゆっくりと加えた後、室温まで昇温し３時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１⇒２：３、ｖ／ｖ））により精製し、黄色油状物として混合物の化合物１２（４７６ｍｇ）を得た。次に、１００ｍL丸底フラスコに得られた残渣を脱水メタノール（９．６ｍＬ）と脱水トルエン（９．６ｍＬ）で再溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）と無水硫酸ナトリウム（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃まで加熱し１７時間撹拌した。反応後、反応液を超純水で希釈し、酢酸エチルにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１：２⇒１：９９、ｖ／ｖ））により精製し、白色固体として８－デメチルノビレチン（２２１ｍｇ、収率６１％）を得た。
アルゴン雰囲気下、１００ｍL丸底フラスコに化合物１１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と化合物Ａ（３０９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をとり、脱水テトラヒドロフラン（９ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、１．３Ｍリチウム（ビストリメチルシリル）アミド（２．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）をドライアイス－アセトンにて－７８℃冷却下ゆっくりと加えた後、室温まで昇温し３時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１⇒２：３、ｖ／ｖ））により精製し、黄色油状物として混合物の化合物１２（４７６ｍｇ）を得た。次に、１００ｍL丸底フラスコに得られた残渣を脱水メタノール（９．６ｍＬ）と脱水トルエン（９．６ｍＬ）で再溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）と無水硫酸ナトリウム（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃まで加熱し１７時間撹拌した。反応後、反応液を超純水で希釈し、酢酸エチルにて３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１：２⇒１：９９、ｖ／ｖ））により精製し、白色固体として８－デメチルノビレチン（２２１ｍｇ、収率６１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １７７．５３、１６１．２６、１５１．８０、１４９．１２、１４４．７５、１４４．０１、１４３．３５、１４１．９５、１３４．７１、１２３．８９、１１９．７３、１１４．７６、１１１．０２、１０８．６２、１０６．６９、６２．２８、６１．６４、６１．６０、５５．９８、５５．９４．
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２０Ｏ８Ｎａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：４１１．１０５６；ｆｏｕｎｄ：４１１．１０４０
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １７７．５３、１６１．２６、１５１．８０、１４９．１２、１４４．７５、１４４．０１、１４３．３５、１４１．９５、１３４．７１、１２３．８９、１１９．７３、１１４．７６、１１１．０２、１０８．６２、１０６．６９、６２．２８、６１．６４、６１．６０、５５．９８、５５．９４．
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２０Ｏ８Ｎａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：４１１．１０５６；ｆｏｕｎｄ：４１１．１０４０
試験例１ 抗酸化活性の評価
抗酸化能測定キット「ＰＡＯ」（日研ザイル社製）を用いて抗酸化活性評価を実施した。
（１）方法
プラスチックチューブに３９０μＬの希釈液を加えた後、ジメチルスルホキシドで溶解した１ｍＭ濃度のノビレチン（Ｎｏｂ）、本発明の８－デメチルノビレチン（８－ｄｅＭｅＮｏｂ）、６－デメチルノビレチン（６－ｄｅＭｅＮｏｂ）を１０μＬ加えた。続いて、９６ｗｅｌｌプレートに上記で調製した溶液をそれぞれ各ウェルに２００μＬずつ分注し、ＳＰＡＲＫ１０Ｍ（テカンジャパン社製）を用いて４９０ｎｍにおける吸光度を測定した。その後、Ｃｕ２＋試薬を各ウェルに５０μＬ分注し、軽く振動させ攪拌し、室温にて３分間静止させた。反応後、各ウェルに反応停止液を５０μＬ分注し、反応を停止させるとともに、４９０ｎｍにおける吸光度を測定した。得られた抗酸化活性評価の結果を図１に示す。なお、データはExcelを用いて平均±標準偏差で表した。コントロール（Cont.）とノビレチン誘導体の２群間の比較はｔ検定を用い、有意水準は０．１％未満とした。
（２）結果
図１に示すとおり、本発明の６又は８－デメチルノビレチンはノビレチンが抗酸化活性を示さない一方で、優れた抗酸化活性を有することが確認された。
抗酸化能測定キット「ＰＡＯ」（日研ザイル社製）を用いて抗酸化活性評価を実施した。
（１）方法
プラスチックチューブに３９０μＬの希釈液を加えた後、ジメチルスルホキシドで溶解した１ｍＭ濃度のノビレチン（Ｎｏｂ）、本発明の８－デメチルノビレチン（８－ｄｅＭｅＮｏｂ）、６－デメチルノビレチン（６－ｄｅＭｅＮｏｂ）を１０μＬ加えた。続いて、９６ｗｅｌｌプレートに上記で調製した溶液をそれぞれ各ウェルに２００μＬずつ分注し、ＳＰＡＲＫ１０Ｍ（テカンジャパン社製）を用いて４９０ｎｍにおける吸光度を測定した。その後、Ｃｕ２＋試薬を各ウェルに５０μＬ分注し、軽く振動させ攪拌し、室温にて３分間静止させた。反応後、各ウェルに反応停止液を５０μＬ分注し、反応を停止させるとともに、４９０ｎｍにおける吸光度を測定した。得られた抗酸化活性評価の結果を図１に示す。なお、データはExcelを用いて平均±標準偏差で表した。コントロール（Cont.）とノビレチン誘導体の２群間の比較はｔ検定を用い、有意水準は０．１％未満とした。
（２）結果
図１に示すとおり、本発明の６又は８－デメチルノビレチンはノビレチンが抗酸化活性を示さない一方で、優れた抗酸化活性を有することが確認された。
Claims (6)
- 下記一般式（ＩＩ）：
で表される化合物に、下記一般式（ＩＩＩ）：
で表されるジメトキシ安息香酸誘導体を縮合させて、下記一般式（ＩＶ）：
で表されるβ－ジケトン体を得、次いで脱保護及び縮環反応に付す、下記一般式（Ｉ）：
で表される６又は８－デメチルノビレチンの製造方法。 - 前記化合物（ＩＩ）が、下記一般式（Ｖ）：
表される化合物を、パラジウム触媒及びリガンドの存在下、水酸化物無機塩と反応させて下記一般式（ＶＩ）：
表される化合物とし、次いで水酸基をメトキシメチル化することにより得られる請求項１記載の方法。 - 下記一般式（Ｉ）：
で表される６若しくは８－デメチルノビレチン又はその塩を有効成分とする抗酸化剤。 - 下記一般式（ＩＩ）：
で表される化合物。 - 下記一般式（ＩＶ）：
で表される化合物。 - 下記式（Ｉｂ）：
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2021215100A JP7320593B2 (ja) | 2021-12-28 | 2021-12-28 | デメチルノビレチンの製造方法 |
| PCT/JP2022/040666 WO2023127291A1 (ja) | 2021-12-28 | 2022-10-31 | デメチルノビレチンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2021215100A JP7320593B2 (ja) | 2021-12-28 | 2021-12-28 | デメチルノビレチンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023098379A JP2023098379A (ja) | 2023-07-10 |
| JP7320593B2 true JP7320593B2 (ja) | 2023-08-03 |
Family
ID=86998768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021215100A Active JP7320593B2 (ja) | 2021-12-28 | 2021-12-28 | デメチルノビレチンの製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP7320593B2 (ja) |
| WO (1) | WO2023127291A1 (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019102602A1 (ja) | 2017-11-27 | 2019-05-31 | 康 大泉 | スクリーニング方法 |
| JP2022546204A (ja) | 2019-09-09 | 2022-11-04 | フィルメニッヒ インコーポレイテッド | 苦味受容体ブロッカー及びその同定方法 |
-
2021
- 2021-12-28 JP JP2021215100A patent/JP7320593B2/ja active Active
-
2022
- 2022-10-31 WO PCT/JP2022/040666 patent/WO2023127291A1/ja unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019102602A1 (ja) | 2017-11-27 | 2019-05-31 | 康 大泉 | スクリーニング方法 |
| JP2022546204A (ja) | 2019-09-09 | 2022-11-04 | フィルメニッヒ インコーポレイテッド | 苦味受容体ブロッカー及びその同定方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JOHANN, Susana et al.，Complete 1H and 13C NMR assignments and antifungal activity of two 8-hydroxy flavonoids in mixture，Anais da Academia Brasileira de Ciencias，2007年，79(2)，215-222 |
| KOGA, Nobuyuki et al.，Comparative study on nobiletin metabolism with liver microsomes from rats, guinea pigs and hamsters，Biol. Pharm. Bull.，2007年，30(12)，2317-2323 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2023098379A (ja) | 2023-07-10 |
| WO2023127291A1 (ja) | 2023-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7035108B2 (ja) | プリドピジンの類似体、それらの製造および使用 | |
| EP0641767B1 (en) | Cytotoxic stilbene derivatives and pharmaceutical composition containing them | |
| US5731353A (en) | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0017195A1 (en) | Derivatives of 2,5-disubstituted-cyclohexane-1,3-diones, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| TWI238165B (en) | Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents | |
| WO2011151789A2 (en) | Aminoalkyl substituted chalcones and analogues and derivatives thereof | |
| EP3831821A1 (en) | Compound for treating nervous system diseases and use thereof | |
| WO2014020105A1 (fr) | Derives de griseofulvine | |
| JPS60224685A (ja) | 置換ベンゾピラン類、その製造法及びその用途 | |
| EP0239461A1 (fr) | Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP7320593B2 (ja) | デメチルノビレチンの製造方法 | |
| US8501803B2 (en) | Garcinia derivative, its preparing method and medicinal use | |
| JP5671040B2 (ja) | ４，５，６，７−テトラクロロ−３’，６’−ジヒドロキシ−２’，４’，５’，７’−テトラヨード−３ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，９’−キサンテン］−３−オン（ローズベンガル）及び関連するキサンテンを合成するプロセス | |
| UA73507C2 (en) | Indole derivatives, compositions (variants) and their use | |
| JP2023098380A (ja) | デメチルタンゲレチンの製造方法 | |
| JP3974397B2 (ja) | デクルシノール（Ｄｅｃｕｒｓｉｎｏｌ）またはその誘導体からなる鎮痛剤 | |
| US5428059A (en) | Benzopyran derivatives and an anti-allergic agent possessing the same as the active ingredient | |
| KR100397201B1 (ko) | 피부 홍반 및/또는 피부 색소침착의 저해를 위한카르보스티릴 유도체 | |
| ZA200305684B (en) | 2H-1-Benzopyran derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof. | |
| WO2003099269A1 (en) | Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease | |
| JP2017019737A (ja) | 小胞体ストレスによる細胞死抑制剤、小胞体ストレス制御剤、および該制御剤を有効成分とする予防・治療剤 | |
| JPH10324657A (ja) | ポリヒドロキシベンゼン誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤 | |
| KR810000756B1 (ko) | 티오크산텐 화합물의 제조방법 | |
| KR100297804B1 (ko) | 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 유도체와 이의 제조방법 | |
| CN115175892A (zh) | 消退素e2的稳定等效物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230203 |
|
| A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20230203 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230418 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230511 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230718 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230724 |
|
| R151 | Written notification of patent or utility model registration |
Ref document number: 7320593 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R151 |