JP7311858B2 - オートタキシン測定による中枢神経への癌細胞浸潤を検出する方法及び検出試薬 - Google Patents
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特許法第３０条第２項適用 日本検査血液学会雑誌 第１９巻 学術集会号 ２０１８年６月 発行者：一般社団法人日本検査血液学会 発行日：平成３０年６月２１日、にて公開
特許法第３０条第２項適用 第１９回日本検査血液学会学術集会 開催日：平成３０年７月２２日、にて発表
特許法第３０条第２項適用 臨床病理 第６６巻補冊 ２０１８ 発行者：日本臨床検査医学会 発行日：平成３０年１０月１５日、にて公開
特許法第３０条第２項適用 第６５回日本臨床検査医学会学術集会 開催日：平成３０年１１月１６日、にて発表
特許法第３０条第２項適用 下記ウェブサイトのアドレス 掲載日：平成３０年１２月４日、にて公開 ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ｄｏｉ／ａｂｓ／１０．１１７７／０００４５６３２１８８１８９１７ ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ｄｏｉ／ｐｄｆ／１０．１１７７／０００４５６３２１８８１８９１７
特許法第３０条第２項適用 下記ウェブサイトのアドレス 掲載日：平成３０年１２月４日、にて公開 ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ａｃｔｉｏｎ／ｄｏＳｅａｒｃｈ？ｔａｒｇｅｔ＝ｄｅｆａｕｌｔ＆ＣｏｎｔｒｉｂＡｕｔｈｏｒＳｔｏｒｅｄ＝Ｓｈｉｍｕｒａ％２Ｃ＋Ｔａｋｕｙａ ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ａｃｔｉｏｎ／ｄｏＳｅａｒｃｈ？ｔａｒｇｅｔ＝ｄｅｆａｕｌｔ＆ＣｏｎｔｒｉｂＡｕｔｈｏｒＳｔｏｒｅｄ＝Ｋｕｒａｎｏ％２Ｃ＋Ｍａｋｏｔｏ ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ａｃｔｉｏｎ／ｄｏＳｅａｒｃｈ？ｔａｒｇｅｔ＝ｄｅｆａｕｌｔ＆ＣｏｎｔｒｉｂＡｕｔｈｏｒＳｔｏｒｅｄ＝Ｍｏｒｉｔａ％２Ｃ＋Ｙｏｓｈｉｆｕｍｉ ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ａｃｔｉｏｎ／ｄｏＳｅａｒｃｈ？ｔａｒｇｅｔ＝ｄｅｆａｕｌｔ＆ＣｏｎｔｒｉｂＡｕｔｈｏｒＳｔｏｒｅｄ＝Ｙｏｓｈｉｋａｗａ％２Ｃ＋Ｎａｏｙｕｋｉ ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ａｃｔｉｏｎ／ｄｏＳｅａｒｃｈ？ｔａｒｇｅｔ＝ｄｅｆａｕｌｔ＆ＣｏｎｔｒｉｂＡｕｔｈｏｒＳｔｏｒｅｄ＝Ｎｉｓｈｉｋａｗａ％２Ｃ＋Ｍａｓａｋｏ ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ａｃｔｉｏｎ／ｄｏＳｅａｒｃｈ？ｔａｒｇｅｔ＝ｄｅｆａｕｌｔ＆ＣｏｎｔｒｉｂＡｕｔｈｏｒＳｔｏｒｅｄ＝Ｉｇａｒａｓｈｉ％２Ｃ＋Ｋｏｊｉ ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ａｃｔｉｏｎ／ｄｏＳｅａｒｃｈ？ｔａｒｇｅｔ＝ｄｅｆａｕｌｔ＆ＣｏｎｔｒｉｂＡｕｔｈｏｒＳｔｏｒｅｄ＝Ｓｈｉｍｕｒａ％２Ｃ＋Ｔａｋｕｙａ ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ａｃｔｉｏｎ／ｄｏＳｅａｒｃｈ？ｔａｒｇｅｔ＝ｄｅｆａｕｌｔ＆ＣｏｎｔｒｉｂＡｕｔｈｏｒＳｔｏｒｅｄ＝Ａｏｋｉ％２Ｃ＋Ｊｕｎｋｅｎ ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ａｃｔｉｏｎ／ｄｏＳｅａｒｃｈ？ｔａｒｇｅｔ＝ｄｅｆａｕｌｔ＆ＣｏｎｔｒｉｂＡｕｔｈｏｒＳｔｏｒｅｄ＝Ｙａｔｏｍｉ％２Ｃ＋Ｙｕｋａｔａ
特許法第３０条第２項適用 下記ウェブサイトのアドレス 掲載日：平成３０年１２月４日、にて公開 ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ａｕｔｈｏｒ／Ｓｈｉｍｕｒａ％２Ｃ＋Ｔａｋｕｙａ ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ａｕｔｈｏｒ／Ｋｕｒａｎｏ％２Ｃ＋Ｍａｋｏｔｏ ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ａｕｔｈｏｒ／Ｍｏｒｉｔａ％２Ｃ＋Ｙｏｓｈｉｆｕｍｉ ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ａｕｔｈｏｒ／Ｙｏｓｈｉｋａｗａ％２Ｃ＋Ｎａｏｙｕｋｉ ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ａｕｔｈｏｒ／Ｎｉｓｈｉｋａｗａ％２Ｃ＋Ｍａｓａｋｏ ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ａｕｔｈｏｒ／Ｉｇａｒａｓｈｉ％２Ｃ＋Ｋｏｊｉ ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ａｕｔｈｏｒ／Ｓｈｉｍｕｒａ％２Ｃ＋Ｔａｋｕｙａ ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ａｕｔｈｏｒ／Ａｏｋｉ％２Ｃ＋Ｊｕｎｋｅｎ ｈｔｔｐｓ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｓａｇｅｐｕｂ．ｃｏｍ／ａｕｔｈｏｒ／Ｙａｔｏｍｉ％２Ｃ＋Ｙｕｋａｔａ
本発明はヒト脳脊髄液中のオートタキシン濃度を測定することにより、中枢神経への癌細胞の浸潤を検出する方法および検出試薬に関する。
癌患者において原発臓器からの癌細胞の転移は、予後を規定するため、早期にかつ正確に転移の有無を診断することが重要である。特に造血器腫瘍は体内の様々な箇所に転移することが知られており、その一つに中枢神経系への浸潤がある。中枢神経への癌細胞の浸潤は画像検査や髄液細胞診により発見診断されるが、髄液細胞診の感度は必ずしも高くないため複数回繰り返し実施される場合が多い。また、中枢神経への転移が確認された後も、抗がん剤による治療効果の判定のため検査として用いられる。このように髄液細胞診は転移の確認、治療の確認のための重要かつ必須な検査であるが、侵襲性が高いため繰り返し実施することは患者負担が大きいことより、転移診断における診断能の高い診断マーカーならびに治療介入による癌細胞消失を判定するための診断マーカーの開発が望まれている。
ヒトオートタキシンは、１９９２年Ｍ．Ｌ．ＳｔｒａｃｋｅらによってＡ２０５８ヒト黒色腫細胞培養培地から細胞運動性を惹起する物質として単離された分子量約１２５ＫＤａの糖蛋白質である。オートタキシンはそのリゾホスホリパーゼＤ活性によりリゾホスファチジルコリンを基質としリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）を産生する酵素であることが知られている。悪性リンパ腫において血清オートタキシン濃度が上昇すること（非特許文献１、特許文献１）、脳脊髄液中のオートタキシン濃度が測定可能であること（非特許文献２）は既に知られている。
上記のとおりオートタキシンが脳脊髄液中に存在し、血清濃度に比較し高濃度に存在していることが明らかにされているが、その濃度変動と疾患の関連性は明らかにされていなかった。脳脊髄液を被検体として中枢神経への浸潤が多い造血器腫瘍を例に癌細胞の浸潤におけるオートタキシン濃度の差異を検討した結果、中枢神経に癌細胞の浸潤が認められる患者の脳脊髄液でオートタキシン濃度の上昇を確認し本発明に至った。
Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ． ２００８；１４３：６０-７０９．
Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ２００９；４０５：１６０-１６２
これまでにオートタキシンの血液中の濃度が様々な疾病により変動することが報告されているが、脳脊髄液中のオートタキシン濃度と疾患との関連性に関しては報告がなかった。本発明の目的は脳脊髄液中のオートタキシン濃度を測定することにより、中枢神経への癌細胞の浸潤を検出する方法を提供することにある。
本発明者らは、様々な疾患での脳脊髄液中のオートタキシン濃度を測定し、鋭意検討を重ねた結果、中枢神経への癌細胞浸潤が認められる患者において脳脊髄液中のオートタキシン濃度が高値を示すことを見いだし、本発明に到達した。即ち本発明は下記の発明を包含する：
＜１＞
ヒト脳脊髄液中のオートタキシン濃度を測定することを特徴とする、中枢神経への癌細胞の浸潤を検出する方法。
＜２＞
癌細胞の由来が造血器腫瘍である、＜１＞に記載の方法。
＜３＞
造血器腫瘍がリンパ腫である、＜２＞に記載の方法。
＜４＞
造血器腫瘍患者の脳脊髄液中のオートタキシン濃度の測定値が１．０３ｍｇ／Ｌ以下であることは、造血器腫瘍の中枢神経への浸潤がないことの指標である、＜２＞に記載の方法。
＜５＞
造血器腫瘍患者の脳脊髄液中のオートタキシン濃度の測定値が１．１８ｍｇ／Ｌ以上であることは、造血器腫瘍の中枢神経への浸潤があることの指標である、＜２＞に記載の方法。
＜６＞
リンパ腫患者の脳脊髄液中のオートタキシン濃度の測定値が１．０８ｍｇ／Ｌ以下であることは、リンパ腫の中枢神経への浸潤がないことの指標である、＜３＞に記載の方法。
＜７＞
リンパ腫患者の脳脊髄液中のオートタキシン濃度の測定値が１．１３ｍｇ／Ｌ以上であることは、リンパ腫の中枢神経への浸潤があることの指標である、＜３＞に記載の方法。
＜８＞
脳脊髄液中のオートタキシン以外の物質の濃度を測定することをさらに含む、＜１＞～＜７＞のいずれか１項に記載の方法。
＜９＞
脳脊髄液中の物質が、チミジンキナーゼ、β２ミクログロブリン、可溶性ＩＬ－２Ｒ、可溶性ＣＤ２３、又はＴＮＦαである、＜８＞に記載の方法。
＜１０＞
オートタキシンを、オートタキシンを特異的に認識する抗体を用いた免疫化学的方法により測定する、＜１＞～＜９＞のいずれか１項に記載の方法。
＜１１＞
オートタキシンを特異的に認識する抗体を含有することを特徴とする、中枢神経への癌細胞の浸潤の検出に使用するための試薬。
＜１＞
ヒト脳脊髄液中のオートタキシン濃度を測定することを特徴とする、中枢神経への癌細胞の浸潤を検出する方法。
＜２＞
癌細胞の由来が造血器腫瘍である、＜１＞に記載の方法。
＜３＞
造血器腫瘍がリンパ腫である、＜２＞に記載の方法。
＜４＞
造血器腫瘍患者の脳脊髄液中のオートタキシン濃度の測定値が１．０３ｍｇ／Ｌ以下であることは、造血器腫瘍の中枢神経への浸潤がないことの指標である、＜２＞に記載の方法。
＜５＞
造血器腫瘍患者の脳脊髄液中のオートタキシン濃度の測定値が１．１８ｍｇ／Ｌ以上であることは、造血器腫瘍の中枢神経への浸潤があることの指標である、＜２＞に記載の方法。
＜６＞
リンパ腫患者の脳脊髄液中のオートタキシン濃度の測定値が１．０８ｍｇ／Ｌ以下であることは、リンパ腫の中枢神経への浸潤がないことの指標である、＜３＞に記載の方法。
＜７＞
リンパ腫患者の脳脊髄液中のオートタキシン濃度の測定値が１．１３ｍｇ／Ｌ以上であることは、リンパ腫の中枢神経への浸潤があることの指標である、＜３＞に記載の方法。
＜８＞
脳脊髄液中のオートタキシン以外の物質の濃度を測定することをさらに含む、＜１＞～＜７＞のいずれか１項に記載の方法。
＜９＞
脳脊髄液中の物質が、チミジンキナーゼ、β２ミクログロブリン、可溶性ＩＬ－２Ｒ、可溶性ＣＤ２３、又はＴＮＦαである、＜８＞に記載の方法。
＜１０＞
オートタキシンを、オートタキシンを特異的に認識する抗体を用いた免疫化学的方法により測定する、＜１＞～＜９＞のいずれか１項に記載の方法。
＜１１＞
オートタキシンを特異的に認識する抗体を含有することを特徴とする、中枢神経への癌細胞の浸潤の検出に使用するための試薬。
本発明によれば、ヒト脳脊髄液検体中のオートタキシンを測定することにより中枢神経への癌細胞の浸潤を検出することが可能である。特許文献１に記載の免疫学的定量試薬を用い測定を実施すれば、検体中に含まれる内在性の測定妨害因子や競合酵素の影響を受けることなく、かつ短時間でヒトオートタキシンを定量可能であり簡便、低コストで診断可能な、中枢神経への癌細胞浸潤を検出する試薬を提供することが可能である。またオートタキシンの測定と同時に、脳脊髄液中の物質を測定し、その測定値とオートタキシン測定値とを組み合わせることにより、診断効率を高めることができる。この時の脳脊髄液中の物質としては、例えばチミジンキナーゼ、β２ミクログロブリン、可溶性ＩＬ－２Ｒ、可溶性ＣＤ２３、又はＴＮＦαなどを挙げることができる。
本発明においてオートタキシンを測定する方法には特に限定はないが、例えばオートタキシンを認識する抗体を用いた免疫化学的方法があげられる。より具体的には、オートタキシンを認識する抗体を含有する中枢神経浸潤検出試薬を用いて行うことができる。このとき、例えば測定対象のオートタキシンを認識する固相化抗体と、それとは異なる部位で測定対象のオートタキシンを認識する標識化抗体とを含む試薬を用いてサンドイッチ法により行うことができる。
造血器腫瘍としては特に限定は無く、例えばリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫等があげられるが、好ましくはリンパ腫である。
以下に実施例を示すが、本発明は実施例に記載された例に限られるものではない。以下の実験を行うに当たっては、各施設の研究倫理委員会での承認のもと実施した。オートタキシン濃度測定は、自動免疫測定装置ＡＩＡシリーズ（東ソー社製）を用い実施した。
実施例１：患者背景とオートタキシン濃度の測定
対象者の年齢、例数、オートタキシン濃度を表１に示す。対象者の脳脊髄液のオートタキシン濃度は特許文献１記載のサンドイッチＥＬＩＳＡ測定法の試薬を用いて測定した。年齢ならびにオートタキシン濃度は平均値±標準偏差を示している。
対象者の年齢、例数、オートタキシン濃度を表１に示す。対象者の脳脊髄液のオートタキシン濃度は特許文献１記載のサンドイッチＥＬＩＳＡ測定法の試薬を用いて測定した。年齢ならびにオートタキシン濃度は平均値±標準偏差を示している。
実施例２：脳脊髄液オートタキシン測定による、腫瘍の中枢神経浸潤有無の診断能
実施例１の対象者において、腫瘍の中枢神経浸潤の有無を基準に２群に分類し、造血器腫瘍全体を母集団としたときの濃度分布を図１に、リンパ腫を母集団としたときの濃度分布を図２に示す。脳脊髄液検体はサイトスピン後の上清中のオートタキシン濃度を測定した。腫瘍の中枢神経浸潤は、細胞学的診断検査もしくは画像診断検査にて腫瘍による浸潤の有無を診断した結果を採用した。
実施例１の対象者において、腫瘍の中枢神経浸潤の有無を基準に２群に分類し、造血器腫瘍全体を母集団としたときの濃度分布を図１に、リンパ腫を母集団としたときの濃度分布を図２に示す。脳脊髄液検体はサイトスピン後の上清中のオートタキシン濃度を測定した。腫瘍の中枢神経浸潤は、細胞学的診断検査もしくは画像診断検査にて腫瘍による浸潤の有無を診断した結果を採用した。
実施例３：腫瘍の中枢神経浸潤の弁別能解析
実施例２の測定値を用いてＲＯＣ解析を行った。ＲＯＣ解析から得られた曲線下面積、感度又は特異度が０．９以上になるポイントでのカットオフ値、その際の特異度又は感度、陽性的中率（ＰＰＶ）、陰性的中率（ＮＰＶ）を表２に示す。また得られたＲＯＣ曲線を図３および図４に示す。なお中枢神経浸潤の偽陽性を少なくしたい場合には、特異度を優先したカットオフ値を用いて診断を行うのが好ましい。また、中枢神経浸潤の偽陰性を少なくしたい場合には、感度を優先したカットオフ値を用い診断を行うのが好ましい。例えば具体的には表２において、造血器腫瘍ではカットオフ値１．０３ｍｇ／Ｌ以下であれば陰性と判断でき、カットオフ値１．１８ｍｇ／Ｌ以上であれば陽性と判断できることを示している。この間の濃度の場合は診断判定を保留し、さらに他の検査結果を考慮し診断することが望ましいことを示している。
実施例２の測定値を用いてＲＯＣ解析を行った。ＲＯＣ解析から得られた曲線下面積、感度又は特異度が０．９以上になるポイントでのカットオフ値、その際の特異度又は感度、陽性的中率（ＰＰＶ）、陰性的中率（ＮＰＶ）を表２に示す。また得られたＲＯＣ曲線を図３および図４に示す。なお中枢神経浸潤の偽陽性を少なくしたい場合には、特異度を優先したカットオフ値を用いて診断を行うのが好ましい。また、中枢神経浸潤の偽陰性を少なくしたい場合には、感度を優先したカットオフ値を用い診断を行うのが好ましい。例えば具体的には表２において、造血器腫瘍ではカットオフ値１．０３ｍｇ／Ｌ以下であれば陰性と判断でき、カットオフ値１．１８ｍｇ／Ｌ以上であれば陽性と判断できることを示している。この間の濃度の場合は診断判定を保留し、さらに他の検査結果を考慮し診断することが望ましいことを示している。
比較例１：血清オートタキシン測定による腫瘍の中枢神経浸潤有無の診断能
実施例１の対象者において、腫瘍の中枢神経浸潤の有無を基準に２群に分類し、造血器腫瘍全体を母集団としたときの血清オートタキシン濃度分布を図５に、リンパ腫を母集団としたときの血清オートタキシン濃度分布を図６に示す。造血器腫瘍ならびにリンパ腫患者において、浸潤の有無により血清オートタキシン濃度に有意差を認めず、血清オートタキシン濃度では、腫瘍の中枢神経浸潤有無の診断はできないことが示された。
実施例１の対象者において、腫瘍の中枢神経浸潤の有無を基準に２群に分類し、造血器腫瘍全体を母集団としたときの血清オートタキシン濃度分布を図５に、リンパ腫を母集団としたときの血清オートタキシン濃度分布を図６に示す。造血器腫瘍ならびにリンパ腫患者において、浸潤の有無により血清オートタキシン濃度に有意差を認めず、血清オートタキシン濃度では、腫瘍の中枢神経浸潤有無の診断はできないことが示された。
Claims (11)
- ヒト脳脊髄液中のオートタキシン濃度を測定することを特徴とする、中枢神経への癌細胞の浸潤の検出を補助するための方法。
- 癌細胞の由来が造血器腫瘍である、請求項１に記載の方法。
- 造血器腫瘍がリンパ腫である、請求項２に記載の方法。
- 造血器腫瘍患者の脳脊髄液中のオートタキシン濃度の測定値が１．０３ｍｇ／Ｌ以下であることは、造血器腫瘍の中枢神経への浸潤がないことの指標である、請求項２に記載の方法。
- 造血器腫瘍患者の脳脊髄液中のオートタキシン濃度の測定値が１．１８ｍｇ／Ｌ以上であることは、造血器腫瘍の中枢神経への浸潤があることの指標である、請求項２に記載の方法。
- リンパ腫患者の脳脊髄液中のオートタキシン濃度の測定値が１．０８ｍｇ／Ｌ以下であることは、リンパ腫の中枢神経への浸潤がないことの指標である、請求項３に記載の方法。
- リンパ腫患者の脳脊髄液中のオートタキシン濃度の測定値が１．１３ｍｇ／Ｌ以上であることは、リンパ腫の中枢神経への浸潤があることの指標である、請求項３に記載の方法。
- 脳脊髄液中のオートタキシン以外の物質の濃度を測定することをさらに含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
- 脳脊髄液中のオートタキシン以外の濃度を測定する物質が、チミジンキナーゼ、β２ミクログロブリン、可溶性ＩＬ－２Ｒ、可溶性ＣＤ２３、又はＴＮＦαである、請求項８に記載の方法。
- オートタキシンを、オートタキシンを特異的に認識する抗体を用いた免疫化学的方法により測定する、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
- オートタキシンを特異的に認識する抗体を含有することを特徴とする、ヒト脳脊髄液中のオートタキシン濃度を測定して中枢神経への癌細胞の浸潤の検出に使用するための試薬。
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Citations (4)
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| JP2015111154A (ja) | 2006-08-03 | 2015-06-18 | 国立大学法人 東京大学 | オートタキシン測定による悪性リンパ腫の検査方法および検査薬 |
| JP2015188425A (ja) | 2014-03-28 | 2015-11-02 | 国立大学法人京都大学 | 白血病中枢神経浸潤関連遺伝子及びその用途 |
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| JP2013014558A (ja) | 2011-07-06 | 2013-01-24 | Tohoku Univ | オートタキシンアイソフォーム特異的抗体および検出方法 |
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