JP7300186B2 - 薬物送達用担体 - Google Patents
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Description
[1]8個以上のマンノース残基を有する高マンノース糖鎖と、前記高マンノース糖鎖と相互作用する物質又は前記高マンノース糖鎖と相互作用する物質の結合部位と、が結合した、ヒト血清アルブミン変異体を含む薬物送達用担体。
[2]前記高マンノース糖鎖と相互作用する物質が、生体適合性ポリマー又はタンパク質である、[1]に記載の薬物送達用担体。
[3]前記高マンノース糖鎖と相互作用する物質の分子量が、5,000~100,000である、[1]又は[2]に記載の薬物送達用担体。
[4]前記高マンノース糖鎖と相互作用する物質が生体適合性ポリマーであり、前記生体適合性ポリマーの重量平均分子量が、30,000~50,000である、[1]~[3]のいずれかに記載の薬物送達用担体。
[5]前記高マンノース糖鎖と相互作用する物質がタンパク質であり、前記高マンノース糖鎖と相互作用する物質の結合部位が、前記タンパク質が結合するアミノ酸配列からなる部位である、[1]~[3]のいずれかに記載の薬物送達用担体。
[6]前記ヒト血清アルブミン変異体が、D63N、A320T及びD494Nからなる群より選択される少なくとも1つの変異を有する、[1]~[5]のいずれかに記載の薬物送達用担体。
[7]D63N、A320T及びD494Nからなる群より選択される少なくとも1つの変異を有するヒト血清アルブミン変異体と、N-結合型糖鎖結合アミノ酸配列を有しないヒト血清アルブミンとの融合タンパク質である、[6]に記載の薬物送達用担体。
[8]D63N、A320T及びD494Nからなる群より選択される少なくとも1つの変異を有するヒト血清アルブミン変異体と、抗体定常領域との融合タンパク質である、[6]に記載の薬物送達用担体。
[9][7]又は[8]に記載の薬物送達用担体をコードする核酸。
[10][1]~[9]のいずれかに記載の薬物送達用担体と、薬物とが結合した、薬物送達システム。
[11]癌治療剤、腫瘍微小環境の改善剤又は造影剤である、[10]に記載の薬物送達システム。
[12]8個以上のマンノース残基を有する高マンノース糖鎖と、重量平均分子量が30,000~50,000である生体適合性ポリマーが結合した、ヒト血清アルブミン変異体を含む薬物送達用担体と、抗癌剤とが結合した、癌治療剤。
1実施形態において、本発明は、8個以上のマンノース残基を有する高マンノース糖鎖と、前記高マンノース糖鎖と相互作用する物質又は前記高マンノース糖鎖と相互作用する物質の結合部位と、が結合した、ヒト血清アルブミン変異体を含む薬物送達用担体を提供する。本実施形態の薬物送達用担体は、8個以上のマンノース残基を有する高マンノース糖鎖と、前記高マンノース糖鎖と相互作用する物質又は前記高マンノース糖鎖と相互作用する物質の結合部位と、が結合した、ヒト血清アルブミン変異体を有効成分とするということもできる。
GVSDFYKKLIXaKAKTVEGVEALKXbXcI(2)
1実施形態において、本発明は、上述した薬物送達用担体と、薬物とが結合した、薬物送達システムを提供する。実施例において後述するように、本実施形態の薬物送達システムを投与することにより、腫瘍微小環境に存在する腫瘍関連マクロファージ(TAM)及び癌関連線維芽細胞(CAF)に効率よく薬物を送達することができる。
1実施形態において、本発明は、8個以上のマンノース残基を有する高マンノース糖鎖と、重量平均分子量が30,000~50,000である生体適合性ポリマーが結合した、ヒト血清アルブミン変異体を含む薬物送達用担体と、抗癌剤とが結合した、癌治療剤を提供する。
1実施形態において、本発明は、8個以上のマンノース残基を有する高マンノース糖鎖と、重量平均分子量が30,000~50,000である生体適合性ポリマーが結合した、ヒト血清アルブミン変異体を含む薬物送達用担体と、抗癌剤とが結合した、癌治療剤の有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む癌の治療方法を提供する。
(Man-HSAの作製)
上述したように、野生型のヒト血清アルブミン(HSA)には糖鎖結合部位が存在しない。野生型のHSAのアミノ酸配列を配列番号1に示し、HSAをコードする塩基配列を配列番号2に示す。
(Mono-PEG-Man-HSAの作製)
Man-HSAには1ヶ所の遊離のSH基が存在する。このSH基にポリエチレングリコール(PEG)マレイミドを結合させることにより、1分子あたりPEG鎖が1つ結合したMan-HSA(以下、「Mono-PEG-Man-HSA」という。)を作製した。図15(a)は、Mono-PEG-Man-HSA(D494N)の構造を示す模式図である。図15(a)中、点線の丸で囲んだ領域は高マンノース糖鎖を示す。PEGマレイミドとしては、PEGの分子量(重量平均分子量)が5,000(5k)であるものと40,000(40k)であるものを使用した。
(物性評価)
《分子サイズ・ゼータ電位の測定》
実験例2で作製したPEG5k-Man-HSA及びPEG40k-Man-HSAの物性を評価した。具体的には、測定装置(商品名「ゼータサイザーナノ」、マルバーン社)を用いて分子サイズ及びゼータ電位を測定した。また、比較のために、野生型のHSA及びMan-HSA(D494N)についても同様の測定を行った。
続いて、CDスペクトル分析により、PEG5k-Man-HSA及びPEG40k-Man-HSAのタンパク質の二次元/三次元構造を評価した。CDスペクトル分析には分光偏光計(型式「J-820」、日本分光)を使用した。近紫外のCDスペクトル分析は、HSA濃度を10μM(リン酸緩衝液(PBS))に調整し、10mmセルを用いて行った。測定条件は以下の通りとした。
測定波長 :250~200nm
感度 :500mdeg
スキャンスピード :5nm/分
時定数 :8秒
ステップ解像度 :0.5nm
累積 :1
測定波長 :350~250nm
感度 :500mdeg
スキャンスピード :10nm/分
時定数 :8秒
ステップ解像度 :0.5nm
累積 :3
続いて、糖鎖を検出する際に汎用されるPAS染色により、PEG40k-Man-HSAの糖鎖を検出した。比較のために、野生型のHSA及びMan-HSA(D494N)についても同様の測定を行った。
(体内動態評価)
《健常マウスモデルによる評価》
実験例2で作製したMono-PEG-Man-HSAの動態特性を評価するため、健常マウスに125I標識した、HSA、Man-HSA、PEG5k-Man-HSA及びPEG40k-Man-HSAを静脈内投与し、血漿中濃度の推移及び臓器分布を検討した。
続いて、担癌マウスモデルを用いて、実験例2で作製したMono-PEG-Man-HSAの動態特性を評価した。担癌マウスモデルとしては、B16F10メラノーマ担癌モデルマウスを使用した。
v=0.4×a2b (F1)
(インビボにおける腫瘍内マクロファージへの移行性評価)
まず、腫瘍組織にマンノース受容体(CD206)発現TAMが存在するかを検討した。具体的には、実験例4と同様にして作製したB16F10メラノーマ担癌モデルマウスの腫瘍を回収して腫瘍凍結切片を作製し、マクロファージマーカーであるF4/80と、M2マクロファージマーカーであるCD206(MRC1)の蛍光免疫染色を行った。
(インビトロにおけるマクロファージ及び線維芽細胞への移行性評価)
実験例2で作製したMono-PEG-Man-HSAのマクロファージ及び線維芽細胞への移行性を評価した。マクロファージとしては、マウスマクロファージ細胞株であるJ774.1細胞及びRAW264.7細胞を使用した。また、線維芽細胞としては、ヒト肝星細胞株であるTWNT-1細胞を使用した。
(インビトロにおけるマクロファージに対する細胞傷害性評価1)
抗癌剤であるパクリタキセル(以下「PTX」という。)を結合させたPEG-Man-HSAのTAMに対する細胞傷害性を検討した。
まず、PTX溶液(10mg/mL)とHSA(150μM)及び実験例2で作製したPEG40k-Man-HSA(150μM)を、PTXと各アルブミンのモル濃度比が1:2となるように混合し、室温で4時間インキュベートして、PTX結合型アルブミンを作製した。
続いて、マウスマクロファージ細胞株であるJ774.1細胞及びRAW264.7細胞に、M2分化誘導サイトカイン(IL-4/IL-13)を添加し、24時間インキュベートすることにより、M2様マクロファージを調製した。
各M2様マクロファージに、DMEM(-)、PTX結合型HSA、PTX結合型PEG-Man-HSA、遊離のPTXをそれぞれ添加し、CO2インキュベーター内で24時間インキュベートした。続いて、市販のキット(商品名「Cell Counting Kit-8」、同仁化学研究所)を用いて細胞生存率を測定した。
(HSA-(Man-HSA)二量体及び(Man-HSA)-HSA二量体の作製)
実験例2で作製したMono-PEG-Man-HSAにおけるPEG鎖の代わりに、HSA分子により高マンノース糖鎖を被覆することを目的として、遺伝子工学的に野生型のHSAとMan-HSAを融合させたHSA-(Man-HSA)及び(Man-HSA)-HSAの2種類の融合タンパク質をコードする遺伝子断片を作製し、プラスミドpPIC9に導入して発現ベクターを作製した。
(インビトロにおけるマクロファージに対する細胞傷害性評価2)
実験例7と同様にして、HSA、PEG40k-HSA、Man-HSA(D494N)、PEG40k-Man-HSA(D494N)に抗癌剤であるパクリタキセル(以下「PTX」という。)を結合させ、TAMを模倣したM2様マクロファージに対する細胞傷害性を検討した。PEG40k-HSAは、HSAに1ヶ所存在する遊離のSH基にポリエチレングリコール(PEG)マレイミドを結合させることにより作製した。
まず、PTX溶液(10mg/mL)と各HSA(それぞれ150μM)を、PTXと各アルブミンのモル濃度比が1:2となるように混合し、室温で4時間インキュベートして、PTX結合型アルブミンを作製した。
続いて、マウスマクロファージ細胞株であるJ774.1細胞に、M2分化誘導サイトカイン(IL-4/IL-13)を添加し、24時間インキュベートすることにより、M2様マクロファージを調製した。
続いて、M2様マクロファージに、DMEM(-)、PTX結合型HSA、PTX結合型PEG40k-HSA、PTX結合型Man-HSA、PTX結合型PEG40k-Man-HSA、遊離のPTXをそれぞれ添加し、CO2インキュベーター内で24時間インキュベートした。続いて、市販のキット(商品名「Cell Counting Kit-8」、同仁化学研究所)を用いて細胞生存率を測定した。
(インビトロにおけるマクロファージへの移行性評価)
実験例6と同様にして、HSA、PEG40k-HSA、Man-HSA(D494N)、PEG40k-Man-HSA(D494N)のM2様マクロファージに対する細胞移行性(細胞内取り込み量)を検討した。M2様マクロファージとしては実験例9と同様の細胞を使用した。
細胞傷害性(%)=100-細胞生存率(%) (F2)
(インビボにおける抗腫瘍効果の検討)
担癌マウスモデルに、PBS、遊離のPTX、PTX-HSA、PTX-PEG40k-HSA、PTX-PEG40k-Man-HSA(D494N)を投与し、腫瘍体積の変化を測定した。担癌マウスモデルとしては、B16F10メラノーマ担癌モデルマウスを使用した。
v=0.4×a2b (F1)
(癌微小環境の検討1)
実験例11で摘出した各腫瘍組織の薄切切片を作製し、ピクロシリウスレッド染色、マッソントリクローム染色及びヘマトキシリン・エオシン染色を行った。
(癌微小環境の検討2)
実験例11で摘出した各腫瘍組織内の全細胞を回収し、フローサイトメトリー解析を行い、腫瘍組織内のマクロファージの割合及び腫瘍組織内の線維芽細胞の割合を解析した。マクロファージマーカーとしてはF4/80を使用した。また線維芽細胞のマーカーとしてはα-SMAを使用した。
(癌微小環境の検討3)
実験例12において、PTX-PEG40k-Man-HSAの投与により腫瘍組織の間質領域の減少が観察された。また、実験例13において、PTX-PEG40k-Man-HSAの投与により腫瘍内に存在する腫瘍関連マクロファージ(TAM)及び癌関連線維芽細胞(CAF)の存在量の減少が観察された。
(腫瘍内細胞のアポトーシス評価)
実験例11で摘出した各腫瘍組織の薄切切片を作製し、TUNEL染色を行い、アポトーシスを評価した。
(癌微小環境の検討4)
実験例11で摘出した各腫瘍組織をウエスタンブロッティングに供し、CD206及びα-SMAの発現量を測定した。また、対照としてβ-アクチンの発現量を測定した。
(副作用の評価1)
実験例11の担癌マウスモデルの体重を経時的に測定した。また、実験開始から14日目に摘出した各臓器の重量を測定した。
(副作用の評価2)
実験例11において、実験開始から14日目の各群の担癌マウスモデルから摘出した各臓器の薄切切片を作製し、ヘマトキシリン・エオシン染色を行った。
(副作用の評価3)
実験例11において、実験開始から14日目の各群の担癌マウスモデルから採取した血液試料について、白血球数、血小板数、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)活性、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)活性を測定した。白血球数及び血小板数は骨髄抑制を評価する指標である。また、AST活性及びALT活性は、肝臓への傷害を評価する指標である。
では、遊離のPTX投与群で確認される副作用が低減される傾向が認められた。
Claims (12)
- 8個以上のマンノース残基を有する高マンノース糖鎖と、
前記高マンノース糖鎖と相互作用する生体適合性ポリマーが結合した、ヒト血清アルブミン変異体を含み、
前記生体適合性ポリマーは、前記ヒト血清アルブミン変異体の34番目のシステイン残基に結合している、腫瘍関連マクロファージ(TAM)又は癌関連線維芽細胞(CAF)への薬物送達用担体。 - (削除)
- 前記生体適合性ポリマーの重量平均分子量が、5,000~100,000である、請求項1に記載の薬物送達用担体。
- 前記生体適合性ポリマーの重量平均分子量が、30,000~50,000である、請求項1又は3に記載の薬物送達用担体。
- (削除)
- 前記ヒト血清アルブミン変異体が、D63N、A320T及びD494Nからなる群より選択される少なくとも1つの変異を有する、請求項1、3又は4に記載の薬物送達用担体。
- (削除)
- (削除)
- (削除)
- 請求項1、3、4又は6に記載の薬物送達用担体と、薬物とが結合した、薬物送達システム。
- 癌治療剤、腫瘍微小環境の改善剤又は造影剤である、請求項10に記載の薬物送達システム。
- 8個以上のマンノース残基を有する高マンノース糖鎖と、重量平均分子量が30,000~50,000である生体適合性ポリマーが結合した、ヒト血清アルブミン変異体を含み、前記生体適合性ポリマーは、前記ヒト血清アルブミン変異体の34番目のシステイン残基に結合している、薬物送達用担体と、抗癌剤とが結合した、癌治療剤。
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