JP7297057B2 - 特徴量算出方法、特徴量算出プログラム、特徴量算出装置、スクリーニング方法、スクリーニングプログラム、及び化合物創出方法 - Google Patents

特徴量算出方法、特徴量算出プログラム、特徴量算出装置、スクリーニング方法、スクリーニングプログラム、及び化合物創出方法 Download PDF

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Description

本発明は特徴量の算出、化合物のスクリーニング、及び化合物の立体構造の創出を行う方法、プログラム、及び装置に関し、特に医薬候補化合物を探索する技術に関する。
従来、コンピュータを用いた創薬研究では、既存の化合物を数万から十万程度集めたライブラリを用意し化合物の構造式を与えて１つの標的タンパク質に対する結合力を調べることで、医薬候補化合物（以下、「ヒット」という）を探索してきた。例えば、下記特許文献１では、化合物の構造式を与えて結合力を予測している。また特許文献２においても、構造式の発生と結合力の予測とを繰り返して、望ましい結合力を有する化合物を少しずつ探索する（試行錯誤する）ことが記載されている。
また、特許文献３には「化合物指紋（フィンガープリント）」と呼ばれる記述子を用いて探索を行うことが記載されている。「記述子」とは化合物の構造式から得られる情報であり、「化合物指紋」は様々な官能基の有無などの情報を示す。このような記述子は「化合物の記述子が類似ならば、化合物の骨格が類似する」のが特徴である。
米国特許第９３７３０５９号公報 特許第５９４６０４５号公報 特許第４５６４０９７号公報
最近はニーズの高い標的タンパク質が複雑で高難度になり、単なるライブラリのスクリーニングではヒットを見つけづらい。他方、化合物の理論上の数は分子量５００以下の低分子に限っても（１０の６０乗）個はあり、分子量１，０００前後の中分子まで拡大するとその数はさらに増え、有史以来合成された化合物が（１０の９乗）個程度であることを考えると、まだまだヒット発見の可能性がある。しかしながら、このような天文学的な数の化合物すべてに対して結合力を調べることは、実験はもちろん、シミュレーションでもほとんど不可能である。一部の化合物に対して結合力を調べる場合でも、上述した特許文献１，２のような試行錯誤の繰り返しでは効率が低い。また、特許文献３に記載されたFingerprintのような従来の記述子（特徴量）の場合、同じ薬効を示す化合物であっても特徴量が類似しているとは限らず、特徴量が対象構造体の化学的性質を的確に示していなかったため、特徴量を用いた探索の効率が低かった。
このように、従来の技術では特徴量が対象構造体の化学的性質を的確に示しておらず、このため特徴量を用いたスクリーニング、立体構造創出の効率が低かった。
本発明はこのような事情に鑑みてなされたもので、対象構造体の化学的性質を的確に示す特徴量を算出できる特徴量算出方法、特徴量算出プログラム、及び特徴量算出装置を提供することを目的とする。また、本発明は特徴量を用いて医薬候補化合物のスクリーニングを効率よく行うことができるスクリーニング方法及びスクリーニングプログラムを提供することを目的とする。また、本発明は特徴量を用いて医薬候補化合物の立体構造を効率よく創出することができる化合物創出方法を提供することを目的とする。
上述した目的を達成するため、本発明の第１の態様に係る特徴量算出方法は、化学的性質を有する複数の単位構造体から構成される対象構造体を指定する対象構造体指定工程と、対象構造体の立体構造の周辺における１種類以上のプローブの集積度合いを３次元空間において定量化した特徴量を算出する特徴量算出工程であって、機械学習により構成された生成器を用いて対象構造体から特徴量を算出する特徴量算出工程と、を有し、プローブは、実数電荷を持ちファンデルワールス力を発生させる複数の点が離間して配置された構造体である。
対象構造体の化学的性質は対象構造体とその周辺における１種類以上のプローブとの相互作用の結果として表されるので、対象構造体どうしでプローブの集積度合いが類似であることはそれら対象構造体の化学的性質が類似していることを示す。すなわち、第１の態様により算出される特徴量が類似な対象構造体は類似の化学的性質を示す。したがって第１の態様により対象構造体の化学的性質を的確に示す特徴量を算出することができる。
第１の態様において、特徴量の算出に用いる「生成器」（予測モデル、学習済みモデル）は、例えば「『複数の化合物についての、化合物の立体構造を示す情報（３次元画像等）を教師データとし、特徴量を説明変数とした学習用データセット』を生成器に入力して機械学習により学習させる学習処理工程を有する生成器の構築方法」により構築することができる。階層的ニューラルネットワークを用いて生成器を構築してもよい。
第１の態様において、プローブを構成する「点」は数学的な「点」とは異なり大きさがあってもよい（実際の原子、イオン等）。また実際の原子等ではなく仮想的な点電荷（「点」の一態様）やダイポール等をプローブとしてもよい。プローブは、ターゲット（対象構造体）となる化合物に応じて選択することができる。
なお、第１の態様に係る特徴量算出方法は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）等の各種プロセッサを１つ以上用いて実現されるコンピュータ、あるいはそのようなコンピュータを備える特徴量算出装置、特徴量算出システム等により実行することができる。以下の各態様に係る特徴量算出方法、スクリーニング方法、及び化合物創出方法についても同様である。
第２の態様に係る特徴量算出方法は第１の態様において、対象構造体指定工程では対象構造体として化合物を指定し、特徴量算出工程では、生成器を用いて、化合物の立体構造の周辺における、プローブとしてのアミノ酸の集積度合いを３次元空間において定量化した特徴量である第１の特徴量を算出する。第２の態様は、第１の態様における「プローブ」、「対象構造体」、「複数の単位構造体」をそれぞれアミノ酸、化合物、複数の原子としたものである。集積度合いを定量化するアミノ酸は１種類に限らず、２種類以上のアミノ酸が結合したペプチドでもよい。
第１の態様と同様に、化合物の薬効（例えば、標的タンパク質への結合力）は局所的には化合物と各アミノ酸（プローブの一態様）との相互作用の結果として表されるので、化合物間でアミノ酸の集積度合いが類似であれば、それら化合物は（標的タンパク質との）結合力が類似していることを示す。すなわち、第２の態様に係る特徴量（第１の特徴量）が類似な化合物は類似の薬効を示す。したがって第２の態様により化合物の化学的性質を的確に示す特徴量を算出することができる。なお第２の態様において、生体リガンド等、立体構造及び標的タンパク質への結合が知られている化合物を対象構造体として指定することができる。
第３の態様に係る特徴量算出方法は第１の態様において、対象構造体指定工程では、標的タンパク質の活性部位であるポケットに結合するポケット構造体を対象構造体として指定し、特徴量算出工程では、生成器を用いて、複数の仮想的球体によるポケット構造体の立体構造の周辺における、プローブとしてのアミノ酸の集積度合いを３次元空間において定量化した特徴量である第２の特徴量を算出する。第３の態様は、第１の態様における「プローブ」、「対象構造体」、「単位構造体」をそれぞれアミノ酸、ポケット構造体、複数の仮想的球体としたものである。標的タンパク質の「活性部位」とはポケット構造体が結合することにより標的タンパク質の活性が促進または抑制される部位を意味し、「仮想的球体」はファンデルワールス半径、電荷等の化学的性質を有すると考えることができる。
第２の態様について上述したのと同様に第３の態様に係る特徴量（第２の特徴量）が類似なポケット構造体は類似の化学的性質を示すので、第３の態様によりポケット構造体の化学的性質を的確に示す特徴量を算出することができる。なお、ポケット構造体は標的タンパク質のポケットと結合する化合物に対応する。また第３の態様において、標的タンパク質の立体構造の実測結果、ポケットの位置情報等に基づくシミュレーションを第２の特徴量の算出に用いることができる。なお、標的タンパク質の立体構造は、アミノ酸の各残基が識別できる分解能の立体構造であれば、測定技術（Ｘ線結晶構造、ＮＭＲ構造（ＮＭＲ：Nuclear Magnetic Resonance）、クライオＴＥＭ構造（ＴＥＭ：Transmission Electron Microscopy）、など）は限定されない。
第４の態様に係る特徴量算出方法は第１の態様において、対象構造体指定工程では対象構造体として化合物を指定し、特徴量算出工程では、生成器を用いて、化合物の立体構造の周辺におけるプローブの集積度合いであって、１種類以上の核酸塩基、１種類以上の脂質分子、１種類以上の単糖分子、水、複数の原子で構成される１種類以上のイオンのうち１つ以上をプローブとした集積度合いを３次元空間において定量化した特徴量である第３の特徴量を算出する。第４の態様は、第１の態様における「プローブ」、「対象構造体」、「複数の単位構造体」をそれぞれ１種類以上の核酸塩基等（任意の種類、数、組合せでよい）、化合物、複数の原子としたものである。
本発明では、医薬のターゲットとしてタンパク質以外の生体高分子（化合物）であるＤＮＡ（Deoxyribonucleic Acid）、ＲＮＡ（Ribonucleic Acid）、細胞膜、多糖を扱うことができる。第４の態様はこれらのターゲット化合物についての特徴量の算出方法を規定するもので、プローブはアミノ酸ではなく別の物質（各ターゲットのビルディングブロック）にする。具体的には、ターゲットがＤＮＡ、ＲＮＡ、細胞膜、多糖の場合、プローブはそれぞれ１種類以上の核酸塩基、１種類以上の核酸塩基、１種類以上の脂質分子、１種類以上の単糖分子とする。また、これらをプローブとして集積度合いを定量化する際に、水、複数の原子で構成される１種類以上のイオンを考慮してもよい。第１から第３の態様と同様に、化合物の薬効（ＤＮＡ等のターゲットへの結合力）は局所的には化合物と核酸塩基等（プローブ）との相互作用の結果として表されるので、化合物間で核酸塩基等の集積度合いが類似であれば、それら化合物はターゲットとの結合力が類似していることを示す。すなわち第４の態様に係る特徴量（第３の特徴量）が類似な化合物は類似の薬効を示す。したがって、第４の態様により化合物の化学的性質を的確に示す特徴量を算出することができる。
第１から第４の態様において、特徴量を化合物の回転及び並進について不変量化する不変量化工程を設けてもよい。このような不変量化により、特徴量を扱いやすくまたデータ容量を小さくすることができる。特徴量の不変量化は、フーリエ変換、相関関数の角度積分等により行うことができる。
上述した目的を達成するため、本発明の第５の態様に係る特徴量算出プログラムは第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法をコンピュータに実行させる。第５の態様における「コンピュータ」は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）等の各種プロセッサを１つ以上用いて実現することができる。この「コンピュータ」は特徴量算出装置、特徴量算出システムに備えられたものでもよい。なお、第５の態様に係る特徴量算出プログラムのコンピュータ読み取り可能なコードが記録された非一時的記録媒体も、本発明の態様として挙げることができる。
上述した目的を達成するため、本発明の第６の態様に係る特徴量算出装置は化学的性質を有する複数の単位構造体から構成される対象構造体を指定する対象構造体指定部と、対象構造体の立体構造の周辺における１種類以上のプローブの集積度合いを３次元空間において定量化した特徴量を算出する特徴量算出部であって、機械学習により構成された生成器を用いて対象構造体から特徴量を算出する特徴量算出部と、を備え、プローブは、実数電荷を持ちファンデルワールス力を発生させる複数の点が離間して配置された構造体である。第６の態様によれば、第１の態様と同様に対象構造体の化学的性質を的確に示す特徴量を算出することができる。なお、第６の態様に係る特徴量算出装置は、ＣＰＵ等の各種プロセッサにより本発明に係る特徴量算出プログラムのコードを読み取って本発明に係る特徴量算出方法を実行してもよい。
上述した目的を達成するため、本発明の第７の態様に係るスクリーニング方法は複数の化合物から標的タンパク質に結合する標的化合物を抽出するスクリーニング方法であって、複数の化合物のそれぞれについて、複数の原子による化合物の立体構造と、化合物の立体構造について第２の態様に係る特徴量算出方法を用いて算出した第１の特徴量と、を関連付けて記憶する記憶工程と、標的タンパク質との結合が確認されている化合物であるリガンドについて第２の態様に係る特徴量算出方法を用いて第１の特徴量を算出する特徴量算出工程と、複数の化合物についての第１の特徴量とリガンドについての第１の特徴量との類似度を算出する類似度算出工程と、複数の化合物から類似度に基づいて標的化合物を抽出する化合物抽出工程と、を有する。第２の態様について上述したように、リガンドと対象化合物とで第１の特徴量（３次元で定量化した特徴量）が類似ならば、両者の薬効が類似している。したがって第７の態様によれば、第１の特徴量に基づいてリガンドと薬効が類似した標的化合物を抽出し、医薬候補化合物のスクリーニングを効率よく行うことができる。なお、化合物抽出工程では類似度が目標値を満たす（例えば、しきい値以上である）化合物を抽出してもよいし、類似度が高い順に化合物を抽出してもよい。
上述した目的を達成するため、本発明の第８の態様に係るスクリーニング方法は複数の化合物から標的タンパク質に結合する標的化合物を抽出するスクリーニング方法であって、複数の化合物のそれぞれについて、複数の原子による化合物の立体構造と、第２の態様に係る特徴量算出方法を用いて算出した第１の特徴量と、を関連付けて記憶する記憶工程と、標的タンパク質のポケット構造体について、第３の態様に係る特徴量算出方法を用いて第２の特徴量を算出する特徴量算出工程と、複数の化合物についての第１の特徴量とポケット構造体についての第２の特徴量との類似度を算出する類似度算出工程と、複数の化合物から類似度に基づいて標的化合物を抽出する化合物抽出工程と、を有する。
第３の態様について上述したように、ポケット構造体と対象化合物とで第２の特徴量が類似ならば、両者の化学的性質が類似している。したがって第８の態様によれば、ポケット構造体と化学的性質が類似した標的化合物を抽出し、医薬候補化合物のスクリーニングを効率よく行うことができる。なおポケット構造体は標的タンパク質と結合する化合物に対応するので、ポケット構造体についての特徴量（第２の特徴量）と化合物についての特徴量（第１の特徴量）とは比較対照が可能であり類似度を算出しうる。
上述した目的を達成するため、本発明の第９の態様に係るスクリーニング方法は複数の化合物からタンパク質以外の標的生体高分子に結合する標的化合物を抽出するスクリーニング方法であって、複数の化合物のそれぞれについて、複数の原子による化合物の立体構造と、化合物の立体構造について第４の態様に係る特徴量算出方法を用いて算出した第３の特徴量と、を関連付けて記憶する記憶工程と、タンパク質以外の標的生体高分子に結合することが確認されている化合物である結合化合物について第４の態様に係る特徴量算出方法を用いて第３の特徴量を算出する特徴量算出工程と、複数の化合物についての第３の特徴量と結合化合物についての第３の特徴量との類似度を算出する類似度算出工程と、複数の化合物から類似度に基づいて標的化合物を抽出する化合物抽出工程と、を有する。第４の態様について上述したように、本発明はタンパク質以外の標的生体高分子であるＤＮＡ等を扱うことができ、標的生体高分子に結合する結合化合物と対象化合物とで第３の特徴量が類似ならば、両者の薬効が類似している。したがって第９の態様によれば、第３の特徴量に基づいて結合化合物と薬効が類似した標的化合物を抽出し、医薬候補化合物のスクリーニングを効率よく行うことができる。
上述した目的を達成するため、本発明の第１０の態様に係るスクリーニング方法は複数の化合物について立体構造を示す情報を入力する入力工程と、複数の化合物のそれぞれについて、情報に基づいて第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法により特徴量を算出する特徴量算出工程と、複数の化合物のそれぞれについて、情報に基づいて、物性を示す物性値及び／または毒性を示す毒性値を算出する特性値算出工程と、複数の化合物から、特徴量の類似度が目標値を満たし、かつ物性値及び／または毒性値が目標値を満たす化合物を抽出する抽出工程と、を有する。
本発明に係る特徴量（第１から第４の態様に係る特徴量算出方法により算出される特徴量）によれば、既存の化合物に物性や毒性の面で問題がある場合でも、標的タンパク質等との結合力が同程度の（すなわち、特徴量が同程度の）新規化合物に作り変えることで、骨格が大きく変わり物性や毒性の問題を克服する可能性を高めることができる。そして、このような「結合力維持」と「物性や毒性の問題点回避」の両方を達成するには、本発明に係る特徴量と物性や毒性を示す指標とを組み合わせることが有効である。第１０の態様はそのような着想に基づくスクリーニング方法の一態様を規定するもので、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法を用いて、複数の化合物から、特徴量の類似度が目標値を満たし、かつ物性値及び／または毒性値が目標値を満たす化合物を抽出するので、医薬候補化合物のスクリーニングを効率よく行うことができる。
なお第１０の態様において、類似度を判断する化合物間では同一の態様により特徴量を算出する（特徴量算出方法を揃える）ことが好ましい。後述する第１１～第１３の態様においても同様である。
上述した目的を達成するため、本発明の第１１の態様に係るスクリーニング方法は複数の化合物について立体構造を示す情報を入力する入力工程と、複数の化合物のそれぞれについて、情報に基づいて第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法により特徴量を算出する第１の特徴量算出工程と、複数の化合物のそれぞれについて、情報に基づいて化合物の構造を示す構造特徴量を算出する第２の特徴量算出工程と、複数の化合物のうちから、特徴量の類似度が目標値を満たし、かつ構造特徴量の類似度がしきい値以下である化合物を抽出する抽出工程と、を有する。
探索により得られた新規化合物が探索の起点となった元の（既存の）化合物と別骨格であることを確実にするためには、化合物の探索時に「元の化合物と（本発明に係る）特徴量は同程度であるが、構造式では違う」という条件を課すことが有効である。第１１の態様はそのような着想に基づくスクリーニング方法の一態様を規定するもので、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法を用いて、複数の化合物のうちから、特徴量の類似度が目標値を満たし、かつ構造特徴量の類似度がしきい値以下である化合物を抽出するので、医薬候補化合物のスクリーニングを効率よく行うことができる。なお、「構造式では違う」ことを示すには構造式での類似性の指標を用いることが有効であるが、多数提案されている公知の指標をそのような指標として用いることができる。
上述した目的を達成するため、本発明の第１２の態様に係るスクリーニング方法は複数の化合物について立体構造を示す情報を入力する入力工程と、複数の化合物のそれぞれについて、情報に基づいて第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法により特徴量を算出する特徴量算出工程と、複数の化合物のそれぞれについて、特徴量に基づいて他の化合物との結合力を出力する予測モデルを用いて結合力を予測する予測工程と、複数の化合物のうちから、結合力が目標値を満たす化合物を抽出する抽出工程と、を有する。第１２の態様に係るスクリーニング方法は、探索の起点となる情報を一つの化合物の構造式だけから「本発明の特徴量に基づく結合力の予測モデル」及び「結合力の目標値（現状の値より高く設定することができる）」に変更することにより、結合力が目標値を満たす化合物を効率的に抽出する（医薬候補化合物のスクリーニングを効率よく行う）ことができる。
上述した目的を達成するため、本発明の第１３の態様に係るスクリーニング方法は複数の化合物について立体構造を示す情報を入力する入力工程と、他の化合物との結合力の目標値を設定する設定工程と、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法により算出された特徴量に基づいて結合力を出力する予測モデルを用いて、目標値に対応する特徴量を推定する推定工程と、複数の化合物のそれぞれについて、情報に基づいて第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法により特徴量を算出する特徴量算出工程と、算出の結果に基づいて、複数の化合物のうちから、推定した特徴量との類似度がしきい値以上である特徴量を有する化合物を抽出する抽出工程と、を有する。上述した第１２の態様では「予測モデル」を用いて結合力を予測し、「結合力の目標値」を満たす化合物を抽出している。これに対し第１３の態様に係るスクリーニング方法では、「予測モデル」について第１２の態様と逆の使い方をする。具体的には、「予測モデル」を用いて「結合力の目標値」から特徴量（第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量）を推定し、推定した特徴量を持つ化合物を探索する。このような手法によっても、第１２の態様と同様に医薬候補化合物のスクリーニングを効率よく行うことができる。
なお、第１２，１３の態様において、「結合力の予測モデル」は例えば複数の結合化合物の構造式とその結合力の実験値のセットから生成することができる。
上述した目的を達成するため、本発明の第１４の態様に係るスクリーニングプログラムは第７から第１３の態様のいずれか１つに係るスクリーニング方法をコンピュータに実行させる。第１４の態様における「コンピュータ」は、ＣＰＵ等の各種プロセッサを１つ以上用いて実現することができる。この「コンピュータ」はスクリーニング装置、スクリーニングシステムに備えられたものでもよい。なお、第１４の態様に係るスクリーニングプログラムのコンピュータ読み取り可能なコードが記録された非一時的記録媒体も、本発明の態様として挙げることができる。
上述した目的を達成するため、本発明の第１５の態様に係る化合物創出方法は複数の化合物から標的タンパク質に結合する標的化合物の立体構造を創出する化合物創出方法であって、複数の化合物のそれぞれについて、複数の原子による化合物の立体構造と、第２の態様に係る特徴量算出方法を用いて算出した第１の特徴量と、を関連付けて記憶する記憶工程と、標的タンパク質との結合が確認されている化合物であるリガンドについて、第２の態様に係る特徴量算出方法を用いて第１の特徴量を算出する特徴量算出工程と、複数の化合物の立体構造を教師データとし、第１の特徴量を説明変数とした機械学習により生成器を構築する生成器構築工程と、生成器を用いて、リガンドの第１の特徴量から標的化合物の立体構造を生成する化合物立体構造生成工程と、を有する。
上述した第７から第１３の態様に係るスクリーニング方法では、構造式が既に決定されている（書き下されている）複数の化合物の中から、リガンドあるいは標的タンパク質に適合する化合物を見出している。このため、化合物の特徴量を算出した上で、別途算出したリガンドあるいは標的タンパク質のポケット構造体の特徴量との類似度に基づいて化合物を抽出する方策、つまり検索の方策を採る。したがって化合物の構造式と特徴量との対応関係を記録しておけば、類似度が高い（あるいはしきい値以上の）構造式を見出すことができる。これに対し第１５の態様では、検索をせずに、リガンドの特徴量（第１の特徴量）に特徴量が類似した（したがって薬効が類似した）化合物の構造式を生成する。
特徴量が与えられた場合の構造式の生成は、機械学習により構築した生成器を用いて行うことができる。具体的には、第１５の態様では化合物の立体構造を教師データとし、第１の特徴量を説明変数とした機械学習（学習手法は特に限定されない）により生成器を構築し、この生成器を用いて、リガンドの第１の特徴量から標的化合物の立体構造を生成する。第１５の態様では検索を行わないので、「スクリーニングによる検索の結果、解なし」となる場合でも化合物の立体構造を生成することができ、したがって医薬候補化合物の立体構造を効率よく創出することができる。なお、第１５の態様において生成される立体構造は教師データとして与える化合物の特徴に影響される。したがって、教師データとして与える化合物の特徴を選択することで、特徴が異なる立体構造を有する化合物を生成できる。例えば、合成が容易な化合物を教師データとして与えることで、合成が容易な立体構造を有する化合物を生成することができる。
上述した目的を達成するため、本発明の第１６の態様に係る化合物創出方法は複数の化合物から標的タンパク質に結合する標的化合物の立体構造を創出する化合物創出方法であって、複数の化合物のそれぞれについて、複数の原子による化合物の立体構造と、第２の態様に係る特徴量算出方法を用いて算出した第１の特徴量と、を関連付けて記憶する記憶工程と、標的タンパク質のポケット構造体について、第３の態様に係る特徴量算出方法を用いて第２の特徴量を算出する特徴量算出工程と、複数の化合物の立体構造を教師データとし、第１の特徴量を説明変数とした機械学習により生成器を構築する生成器構築工程と、生成器を用いて、ポケット構造体の第２の特徴量から標的化合物の立体構造を生成する化合物立体構造生成工程と、を有する。第１６の態様によれば、第１５の態様と同様に、検索をせずに、ポケット構造体の特徴量（第２の特徴量）に特徴量が類似した（したがって薬効が類似した）化合物の構造式を生成するので、医薬候補化合物の立体構造を効率よく創出することができる。なお第１５の態様と同様に、教師データとして与える化合物の特徴を選択することにより、特徴が異なる立体構造を有する化合物を生成できる。
上述した目的を達成するため、本発明の第１７の態様に係る化合物創出方法は複数の化合物からタンパク質以外の標的生体高分子に結合する標的化合物の立体構造を創出する化合物創出方法であって、複数の化合物のそれぞれについて、複数の原子による化合物の立体構造と、第３の特徴量と、を関連付けて記憶する記憶工程と、タンパク質以外の標的生体高分子との結合が確認されている化合物である結合化合物について、第４の態様に係る特徴量算出方法を用いて第３の特徴量を算出する特徴量算出工程と、複数の化合物の立体構造を教師データとし、第３の特徴量を説明変数とした機械学習により生成器を構築する生成器構築工程と、生成器を用いて、結合化合物の第３の特徴量から標的化合物の立体構造を生成する化合物立体構造生成工程と、を有する。
第１７の態様によれば、第１５、第１６の態様と同様に、検索をせずに、結合化合物の特徴量（第３の特徴量）に特徴量が類似した（したがって薬効が類似した）化合物の構造式を生成するので、医薬候補化合物の立体構造を効率よく創出することができる。なお第１５、第１６の態様と同様に、教師データとして与える化合物の特徴を選択することにより、特徴が異なる立体構造を有する化合物を生成することができる。
以上説明したように、本発明の特徴量算出方法、特徴量算出プログラム、及び特徴量算出装置によれば、対象構造体の化学的性質を的確に示す特徴量を算出することができる。また、本発明のスクリーニング方法及びスクリーニングプログラムによれば医薬候補化合物のスクリーニングを効率よく行うことができる。また、本発明の化合物創出方法によれば医薬候補化合物の立体構造を効率よく創出することができる。
図１は、第１の実施形態に係るスクリーニング装置の構成を示すブロック図である。 図２は、処理部の構成を示すブロック図である。 図３は、記憶部に記憶される情報を示す図である。 図４は、化合物の構造情報と特徴量とを関連付けて記憶する様子を示す図である。 図５は、化合物の３次元ＡＡＭ特徴量の算出手順を示すフローチャートである。 図６は、構造式の３次元化の例を示す図である。 図７は、３次元ＡＡＭ特徴量の例を示す図である。 図８は、３次元ＡＡＭ特徴量の例を示す表である。 図９は、ポケット構造体についての３次元ＡＡＭ記述子の手順を示すフローチャートである。 図１０は、ポケット構造体についての３次元ＡＡＭ記述子の様子を示す概念図である。 図１１は、不変量化ＡＡＭ記述子の例を示す図である。 図１２は、不変量化ＡＡＭ記述子が類似である化合物の例を示す図である。 図１３は、不変量化ＡＡＭ記述子を用いた場合のヒットの見つけやすさを示す図である。 図１４は、不変量化ＡＡＭ記述子を用いた場合のヒットの探索時間を示す図である。 図１５は、不変量化ＡＡＭ記述子を用いた場合のヒットの探索時間を示す他の図である。 図１６は、記述子の類似度に基づく標的化合物の抽出手順を示すフローチャ ートである。 図１７は、記述子の類似度に基づく標的化合物の抽出結果の例を示す表である。 図１８は、記述子の類似度に基づく標的化合物の抽出手順を示す他のフロー チャートである。 図１９は、記述子の類似度に基づく標的化合物の抽出結果の例を示す他の表である。 図２０は、第２の実施形態に係る化合物創出装置の構成を示すブロック図である。 図２１は、処理部の構成を示す図である。 図２２は、記憶部に記憶される情報を示す図である。 図２３は、リガンド入力の場合の立体構造生成手順を示すフローチャートである。 図２４は、機械学習の結果を用いた立体構造生成の様子を示す図である。 図２５は、中間層の数とｃｏｓ類似度との関係を示す図である。 図２６は、立体構造の生成例を示す図である。 図２７は、標的タンパク質入力の場合の立体構造生成手順を示すフローチャ ートである。 図２８は、第３の実施形態に係る医薬候補化合物探索装置の構成を示すブロック図である。 図２９は、処理部の構成を示す図である。 図３０は、記憶部に記憶される情報を示す図である。 図３１は、ヒットの見つけやすさの比較結果を示す図である。 図３２は、階層型ネットワークの構成例を示す図である。 図３３は、本発明に係る特徴量と他の特徴量とを併用した場合のスクリーニングの処理を示すフローチャートである。 図３４は、処理部の構成の他の例を示す図である。 図３５は、本発明に係る特徴量と物性値との併用によるスクリーニングの様子を示す図である。 図３６は、本発明に係る特徴量と物性値との併用によるスクリーニングの様子を示す他の図である。 図３７は、本発明に係る特徴量と物性値との併用によるスクリーニングの様子を示すさらに他の図である。 図３８は、本発明に係る特徴量と他の特徴量とを併用した場合のスクリーニングの処理を示すフローチャートである。 図３９は、処理部の構成の他の例を示す図である。 図４０は、本発明に係る特徴量と構造特徴量との併用によるスクリーニングの様子を示す図である。 図４１は、本発明に係る特徴量と構造特徴量との併用によるスクリーニングの様子を示す他の図である。 図４２は、本発明に係る特徴量と構造特徴量との併用によるスクリーニングの様子を示すさらに他の図である。 図４３は、本発明に係る特徴量と他の特徴量とを併用した場合の出力例を示す図である。 図４４は、本発明に係る特徴量と他の特徴量とを併用した場合の出力例を示す他の図である。 図４５は、本発明に係る特徴量及び予測モデルを用いた場合のスクリーニングの処理を示す他のフローチャートである。 図４６は、処理部の構成のさらに他の例を示す図である。 図４７は、本発明に係る特徴量及び予測モデルを用いた場合のスクリーニングの処理を示すさらに他のフローチャートである。 図４８は、本発明に係る特徴量と他の特徴量とを併用した場合の化合物創出の処理を示すフローチャートである。 図４９は、本発明に係る特徴量と他の特徴量とを併用した場合の化合物創出の処理を示す他のフローチャートである。 図５０は、本発明に係る特徴量と他の特徴量とを併用した場合の化合物創出の処理を示すさらに他のフローチャートである。 図５１は、本発明に係る特徴量と他の特徴量とを併用した場合の化合物創出の処理を示すさらに他のフローチャートである。 図５２は、本発明に係る特徴量と構造特徴量とを併用した場合の化合物創出の処理を示すフローチャートである。 図５３は、本発明に係る特徴量と構造特徴量とを併用した場合の化合物創出の処理を示す他のフローチャートである。 図５４は、本発明に係る特徴量と構造特徴量とを併用した場合の化合物創出の処理を示すさらに他のフローチャートである。 図５５は、本発明に係る特徴量と構造特徴量とを併用した場合の化合物創出の処理を示すさらに他のフローチャートである。 図５６は、本発明に係る特徴量及び予測モデルを用いた場合の化合物創出の処理を示すフローチャートである。 図５７は、本発明に係る特徴量及び予測モデルを用いた場合の化合物創出の処理を示す他のフローチャートである。 図５８は、本発明に係る特徴量及び予測モデルを用いた場合の化合物創出の処理を示すさらに他のフローチャートである。 図５９は、本発明に係るスクリーニングの処理を示すフローチャートである。 図６０は、本発明に係る化合物創出の処理を示すフローチャートである。 図６１は、本発明に係るスクリーニングの処理を示す他のフローチャートである。 図６２は、本発明に係る化合物創出の処理を示す他のフローチャートである。 図６３は、本発明に係るスクリーニングの処理を示すさらに他のフローチャートである。 図６４は、本発明に係る化合物創出の処理を示すさらに他のフローチャートである。 図６５は、本発明に係る化合物情報処理を示すさらに他のフローチャートである。 図６６は、アミノ酸の集積度合いの出力例を示す図である。 図６７は、アミノ酸の集積度合いの出力例を示す他の図である。 図６８は、アミノ酸の集積度合いの２次元表示の例を示す図である。 図６９は、アミノ酸の集積度合いの２次元表示の例を示す他の図である。 図７０は、アミノ酸の集積度合いの２次元表示の例を示すさらに他の図である。 図７１は、アミノ酸の集積度合いのグラフ表示の例を示す図である。 図７２は、アミノ酸の集積度合いのグラフ表示の例を示す他の図である。 図７３は、特徴量の疑似的３次元表示の例を示す図である。 図７４は、アミノ酸の集積度合いの差分を類似度として表現した様子を示す図である。 図７５は、結合力の予測モデルの性能の出力例を示す図である。 図７６は、本発明に係る化合物探索システムの構成例を示す図である。 図７７は、化合物探索サーバの機能構成の例を示す図である。 図７８は、クライアント装置の機能構成の例を示す図である。 図７９は、化合物創出サーバの機能構成の例を示す図である。 図８０は、化合物探索サーバの機能構成の他の例を示す図である。
以下、添付図面を参照しつつ、本発明の特徴量算出方法、特徴量算出プログラム、特徴量算出装置、スクリーニング方法、スクリーニングプログラム、及び化合物創出装置の実施形態について、詳細に説明する。
＜第１の実施形態＞
図１は第１の実施形態に係るスクリーニング装置１０（特徴量算出装置、スクリーニング装置）の構成を示すブロック図である。スクリーニング装置１０は化合物（対象構造体）及び／またはポケット構造体（対象構造体）についての特徴量の算出、及び標的化合物の抽出（スクリーニング）を行う装置であり、コンピュータを用いて実現することができる。図１に示すように、スクリーニング装置１０は処理部１００、記憶部２００、表示部３００、及び操作部４００を備え、互いに接続されて必要な情報が送受信される。これらの構成要素については各種の設置形態を採用することができ、各構成要素が１箇所（１筐体内、１室内等）に設置されていてもよいし、離れた場所に設置されネットワークを介して接続されていてもよい。また、スクリーニング装置１０はインターネット等のネットワークＮＷを介して外部サーバ５００、及びＰＤＢ（Protein Data Bank）等の外部データベース５１０に接続し、必要に応じて化合物の構造式、タンパク質の結晶構造等の情報を取得することができる。
＜処理部の構成＞
図２は処理部１００の構成を示す図である。処理部１００は情報入力部１１０、特徴量算出部１２０、類似度算出部１３０、化合物抽出部１４０、表示制御部１５０、ＣＰＵ１６０（ＣＰＵ：Central Processing Unit）、ＲＯＭ１７０（ＲＯＭ：Read Only Memory）、及びＲＡＭ１８０（ＲＡＭ：Random Access Memory）を備える。
情報入力部１１０は、不図示のＤＶＤドライブ、半導体メモリ用端子等の記録媒体インタフェース及び／またはネットワークＮＷを介して化合物の構造式、標的タンパク質のＸ結晶構造及びポケット位置等の情報を入力する。特徴量算出部１２０（対象構造体指定部、立体構造発生部、特徴量算出部、不変量化部）は、本発明に係る特徴量を算出する。類似度算出部１３０（類似度算出部）は、算出した特徴量どうしの類似度を算出する。化合物抽出部１４０（化合物抽出部）は、複数の化合物から類似度に基づいて標的化合物を抽出する。表示制御部１５０は、入力した情報及び処理結果のモニタ３１０への表示を制御する。処理部１００のこれらの機能を用いた特徴量算出及び標的化合物のスクリーニングの処理については、詳細を後述する。なお、これらの機能による処理はＣＰＵ１６０の制御の下で行われる。
上述した処理部１００の各部の機能は、各種のプロセッサ（processor）を用いて実現できる。各種のプロセッサには、例えばソフトウェア（プログラム）を実行して各種の機能を実現する汎用的なプロセッサであるＣＰＵが含まれる。また、上述した各種のプロセッサには、画像処理に特化したプロセッサであるＧＰＵ（Graphics Processing Unit）、ＦＰＧＡ（Field Programmable Gate Array）などの製造後に回路構成を変更可能なプロセッサであるプログラマブルロジックデバイス（Programmable Logic Device：ＰＬＤ）も含まれる。さらに、ＡＳＩＣ（Application Specific Integrated Circuit）などの特定の処理を実行させるために専用に設計された回路構成を有するプロセッサである専用電気回路なども上述した各種のプロセッサに含まれる。
各部の機能は１つのプロセッサにより実現されてもよいし、同種または異種の複数のプロセッサ（例えば、複数のＦＰＧＡ、あるいはＣＰＵとＦＰＧＡの組み合わせ、またはＣＰＵとＧＰＵの組み合わせ）で実現されてもよい。また、複数の機能を１つのプロセッサで実現してもよい。複数の機能を１つのプロセッサで構成する例としては、第１に、クライアント、サーバなどのコンピュータに代表されるように、１つ以上のＣＰＵとソフトウェアの組合せで１つのプロセッサを構成し、このプロセッサが複数の機能として実現する形態がある。第２に、システムオンチップ（System On Chip：ＳｏＣ）などに代表されるように、システム全体の機能を１つのＩＣ（Integrated Circuit）チップで実現するプロセッサを使用する形態がある。このように、各種の機能は、ハードウェア的な構造として、上述した各種のプロセッサを１つ以上用いて構成される。さらに、これらの各種のプロセッサのハードウェア的な構造は、より具体的には、半導体素子などの回路素子を組み合わせた電気回路（circuitry）である。
上述したプロセッサあるいは電気回路がソフトウェア（プログラム）を実行する際は、実行するソフトウェアのコンピュータ（例えば、処理部１００を構成する各種のプロセッサや電気回路、及び／またはそれらの組み合わせ）で読み取り可能なコードをＲＯＭ１７０（図２を参照）等の非一時的記録媒体に記憶しておき、プロセッサがそのソフトウェアを参照する。非一時的記録媒体に記憶しておくソフトウェアは、本発明に係る特徴量算出方法及び標的化合物の抽出処理を実行するためのプログラム（特徴量算出プログラム及びスクリーニングプログラム）を含む。ＲＯＭ１７０ではなく各種光磁気記録装置、半導体メモリ等の非一時的記録媒体にコードを記録してもよい。ソフトウェアを用いた処理の際には例えばＲＡＭ１８０が一時的記憶領域として用いられ、また例えば不図示のＥＥＰＲＯＭ（Electronically Erasable and Programmable Read Only Memory）に記憶されたデータを参照することもできる。
＜記憶部の構成＞
記憶部２００はＤＶＤ（Digital Versatile Disk）、ハードディスク（Hard Disk）、各種半導体メモリ等の非一時的記録媒体及びその制御部により構成され、図３に示す画像及び情報が記憶される。構造情報２１０は化合物の構造式、標的タンパク質の立体構造及びポケット位置を含む。立体構造情報２２０は、構造情報２１０から発生させた化合物及び／またはポケット構造体の立体構造の情報である。３次元ＡＡＭ記述子２３０は、化合物またはポケット構造体の立体構造の周辺における１種類以上のアミノ酸の集積度合いを３次元空間において定量化した特徴量であり、後述する特徴量算出方法により算出される。なお、「ＡＡＭ」は「アミノ酸マッピング（Amino Acid Mapping）」を意味する。不変量化ＡＡＭ記述子２４０は、３次元ＡＡＭ記述子２３０を化合物またはポケット構造体の回転及び並進について不変量化した特徴量である。類似度情報２５０は特徴量どうしの類似度を示す情報であり、化合物抽出結果２６０は類似度に基づいて抽出した標的化合物を示す情報である。
図４は、Ｎ個（Ｎは２以上の整数）の化合物について、構造情報２１０、立体構造情報２２０、３次元ＡＡＭ記述子２３０、及び不変量化ＡＡＭ記述子２４０が関連付けられて記憶部２００に記憶される様子を示す図である。図４において、例えば構造式を構造情報２１０とし、立体化した構造式（後述）を立体構造情報２２０とすることができる。また図４では、各化合物に対し、２０種類のアミノ酸のそれぞれについて、３次元ＡＡＭ記述子２３０（“ｇａ(ｒ)”のように記載；ａはアミノ酸の種類を表す添字）と、その３次元ＡＡＭ記述子２３０に対応する不変量化ＡＡＭ記述子２４０（“Ｆａｂ(ｓ)”のように記載；ａ，ｂはアミノ酸の種類を表す添字）を関連付けて記憶している。３次元ＡＡＭ記述子２３０及び不変量化ＡＡＭ記述子２４０は、２０種類のアミノ酸すべてについてではなく、スクリーニングに用いる記述子の数に応じて一部のアミノ酸について記憶してもよい。
記憶部２００において、図４に示すような情報のセット（ライブラリ）を複数記憶してもよい。なお、図４では化合物についての情報の記憶の様子を示したが、標的タンパク質についても同様の構成で情報を記憶することができる。また、このような構造情報及び立体構造情報を用いた３次元ＡＡＭ記述子及び／または不変量化ＡＡＭ記述子の算出方法は後述する。
＜表示部及び操作部の構成＞
表示部３００はモニタ３１０（表示装置）を備えており、入力した画像、記憶部２００に記憶された画像及び情報、処理部１００による処理の結果等を表示することができる。操作部４００は入力デバイス及び／またはポインティングデバイスとしてのキーボード４１０及びマウス４２０を含んでおり、ユーザはこれらのデバイス及びモニタ３１０の画面を介して、本発明に係る特徴量算出方法の実行及び標的化合物の抽出に必要な操作を行うことができる（後述）。ユーザが実行できる操作には、例えば処理モード、算出する記述子の種類、スクリーニングに用いる記述子、類似度に対するしきい値の指定等が含まれる。
＜スクリーニング装置における処理＞
上述した構成のスクリーニング装置１０では、操作部４００を介したユーザの指示に応じて、特徴量（記述子）の算出及び／または標的化合物の抽出を行うことができる。以下、各処理の詳細を説明する。
＜特徴量の算出＞
スクリーニング装置１０は、操作部４００を介したユーザの指示に応じて、３次元ＡＡＭ記述子及び／または不変量化ＡＡＭ記述子を算出することができる。
＜化合物に対する３次元ＡＡＭ記述子の算出＞
図５は、化合物（対象構造体）についての３次元ＡＡＭ記述子の算出手順を示すフローチャートである。なおリガンドは標的タンパク質との結合が確認されている化合物であり、図５の手順で３次元ＡＡＭ記述子を算出することができる。ステップＳ１００で、情報入力部１１０はユーザの操作に応じて化合物の構造式を入力する。これにより、入力した化学式で表される化合物が対象構造体として指定される（対象構造体指定工程）。
特徴量算出部１２０は、入力した構造式を３次元化して、複数の原子（化学的性質を有する複数の単位構造体）による化合物の立体構造を発生させる（ステップＳ１０２：立体構造発生工程）。構造式の３次元化は種々の手法が知られており、ステップＳ１０２で用いる手法は特に限定されない。図６は構造式の立体化の例、（ａ）部分は入力した構造式、（ｂ）部分は３次元化した構造式を示す。
特徴量算出部１２０は、アミノ酸“ａ”（ａはアミノ酸の種類を表す数字；１から２０）の各原子“μ”が感じる自由エネルギーの空間分布ΔＧ aμ(r)を算出する（ステップＳ１０４；特徴量算出工程）。ΔＧ aμ(r)の算出方法としては分子動力学法（MD：Molecular Dynamics）を採用することができるが、これに限定されない。特徴量を算出するアミノ酸はあらかじめ決められた種類でもよいし、ユーザの指示に応じて決定してもよい（１種類以上であればよく、複数種類でもよい）。
特徴量算出部１２０は、ΔＧaμ(r)からアミノ酸“ａ”の各原子“μ”の分布関数ｇaμ(r)を算出する（ステップＳ１０６：特徴量算出工程）。ｇaμ(r)は、Ｔを室温、ＫＢをボルツマン定数とすると、以下の式（１）により表される。
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特徴量算出部１２０は、分布関数ｇaμ(r)からアミノ酸の重心の分布関数ｇa(r)を算出する（ステップＳ１０８：特徴量算出工程）。算出のためには、ｇaμ(r)を各原子“μ”について相乗平均する。この分布関数ｇa(r)が、化合物の立体構造の周辺における１種類以上のアミノ酸“ａ”の集積度合いを３次元空間において定量化した３次元ＡＡＭ記述子である。特徴量算出部１２０は、算出した３次元ＡＡＭ記述子を、３次元ＡＡＭ記述子２３０として化合物の構造情報（構造情報２１０）、立体構造情報（立体構造情報２２０）と関連付けて記憶部２００に記憶する（図４参照）。
図７は、図６に示す化合物についての３次元ＡＡＭ記述子の例である。（ａ）部分はアラニンについての３次元ＡＡＭ記述子を示し、（ｂ）部分はバリンについての３次元ＡＡＭ記述子を示す。図７において色の濃い領域は、アミノ酸の集積度合い（存在確率）が高い領域である。図８は図６に示す化合物についての３次元ＡＡＭ記述子の他の例を示す表であり、それぞれ異なる方向１、方向２、方向３（それぞれ表の１段目、２段目、３段目）についての３次元ＡＡＭ記述子を示す。表の左欄は３次元ＡＡＭ記述子（しきい値に対する等高面）を示し、右欄は３次元ＡＡＭ記述子（しきい値に対する等高面）及び化合物の立体構造を示す。
＜ポケット構造体に対する３次元ＡＡＭ記述子の算出＞
スクリーニング装置１０では、化合物ではなく標的タンパク質に結合するポケット構造体を対象構造体として指定し、このポケット構造体に対する特徴量（３次元ＡＡＭ記述子）を算出することができる。ポケット構造体は標的タンパク質の活性部位であるポケットに結合する対象構造体であり、「活性部位」とはポケット構造体が結合することにより標的タンパク質の活性が促進または抑制される部位を意味する。図９はポケット構造体に対する３次元ＡＡＭ記述子の算出手順を示すフローチャートである。また、図１０はポケット構造体に対する３次元ＡＡＭ記述子の様子を示す概念図である。
図９のフローチャートでは、情報入力部１１０が標的タンパク質の立体構造の実測及びポケットの位置情報を入力する（ステップＳ２００：対象構造体指定工程）。図１０の（ａ）部分は、標的タンパク質ＴＰにおけるポケットＰＯを示す。ステップＳ２００の処理によりポケット構造体が対象構造として指定される。
特徴量算出部１２０は、標的タンパク質のポケットに複数の仮想的球体（化学的性質を有する複数の単位構造体）を詰める（ステップＳ２０２：対象構造体指定工程、立体構造発生工程）。「仮想的球体」はファンデルワールス半径、電荷等の化学的性質を有すると考えることができ、「仮想的球体を詰める」のはシミュレーション（例えば分子動力学法）により行うことができる。ステップＳ２０２により、詰められた仮想的球体の集まり（立体構造）をポケット構造体（対象構造体）の立体構造として得ることができる（ステップＳ２０４：立体構造発生工程）。図１０の（ｂ）部分に、標的タンパク質ＴＰに対するポケット構造体ＰＳの例を示す。
特徴量算出部１２０は、標的タンパク質の立体構造の実測を用いて、ポケット構造体の周辺への１種類以上のアミノ酸の集積度合いを３次元で定量化する（ステップＳ２０６：特徴量算出工程）。実際に、ポケット構造体の周辺にどの種類のアミノ酸が集積しているか読み出すことが可能である。図１０の（ｃ）部分は、ポケット構造体ＰＳの周辺に３種類のアミノ酸Ａ１，Ａ２，Ａ３が集積している様子を示す。なお集積度合いを定量化するアミノ酸は１種類以上であればよい（複数種類でもよい）。またあらかじめ決められた種類のアミノ酸について定量化してもよいし、ユーザの操作に応じて設定したアミノ酸について定量化してもよい。特徴量算出部１２０は、算出した３次元ＡＡＭ記述子を、３次元ＡＡＭ記述子２３０として化合物の構造情報（構造情報２１０）、立体構造情報（立体構造情報２２０）と関連付けて記憶部２００に記憶する（図３，４参照；記憶工程）。後述する不変量化ＡＡＭ記述子が算出されている場合は、特徴量算出部１２０は３次元ＡＡＭ記述子と不変量化ＡＡＭ記述子との関連付けを行う。
＜３次元ＡＡＭ記述子の不変量化＞
上述した３次元ＡＡＭ記述子はアミノ酸の３次元的な集積度合いを示しているが、化合物が同じでも重心移動、回転等が起きると値が変化し、また３次元情報であるのでデータ容量が大きい。そこで第１の実施形態に係るスクリーニング装置１０では、３次元ＡＡＭ記述子に加え、またはこれに代えて「３次元ＡＡＭ記述子を化合物の回転及び並進に対して不変量化した不変量化ＡＡＭ記述子」（不変量化特徴量）を算出することができる。なお、化合物の場合もポケット構造体の場合も、同じ手順で不変量化を行うことができる。化合物についての３次元ＡＡＭ記述子を用いた場合は化合物についての不変量化ＡＡＭ記述子が得られ、ポケット構造体についての３次元ＡＡＭ記述子を用いた場合はポケット構造体についての不変量化ＡＡＭ記述子が得られる。
特徴量算出部１２０（不変量化部）は、以下の式（２）に示すようにフーリエ変換を用いてｆａ(ｋ)を算出する（不変量化工程）。上述したように、“ａ”はアミノ酸の種類を示す添字（１～２０）である。また、“ｉ”は虚数単位である。
Figure 0007297057000002
特徴量算出部１２０は、このｆａ(ｋ)を用いて以下の式（３）により不変量化ＡＡＭ記述子であるＦａｂ(ｓ)（不変量化特徴量）を算出することができる（不変量化工程）。式（３）では、２種類の異なるアミノ酸（“ａ”，“ｂ”で示す）についての３次元ＡＡＭ記述子（ｇａ(ｒ)，ｇｂ(ｒ)）を用いて、相関関数の角度積分により不変量化ＡＡＭ記述子を算出する。なお、２０種類のアミノ酸のうちで不変量化ＡＡＭ記述子の算出に用いる２種類のアミノ酸の組合せは特に限定されない。
Figure 0007297057000003
式（３）では不変量化の際にデルタ関数を用いているが、以下の式（４）に示すように、任意の関数（ｈ(ｋ２－ｓ)）を用いて不変量化を行うことができる。
Figure 0007297057000004
このようにして算出した不変量化ＡＡＭ記述子の例を図１１に示す。図１１の（ａ）部分は不変量化ＡＡＭ記述子であるＦ１２(ｓ)（アミノ酸１，２についての不変量化ＡＡＭ記述子）の実部であり、（ｂ）部分は虚部である。このように２種類の異なるアミノ酸についての３次元ＡＡＭ記述子を用いて不変量化を行うことで、アミノ酸の相互作用の情報を維持しつつ不変量化を行うことができ、特徴量（不変量化特徴量）に基づく化合物の比較（薬効判定）を正確に行うことができる。
特徴量算出部１２０は、算出した不変量化ＡＡＭ記述子を、不変量化ＡＡＭ記述子２４０として化合物の構造情報（構造情報２１０）、立体構造情報（立体構造情報２２０）、及び元の３次元ＡＡＭ記述子２３０と関連付けて記憶部２００に記憶する（図３，４参照；記憶工程）。なお、第１の実施形態では２種類の異なるアミノ酸についての３次元ＡＡＭ記述子を用いて不変量化ＡＡＭ記述子を算出するので、３次元ＡＡＭ記述子と不変量化ＡＡＭ記述子との関連付けも複数ありうる。
＜不変量化ＡＡＭ記述子の有効性評価＞
上述の処理により算出した不変量化ＡＡＭ記述子の有効性を説明する。
＜類似の不変量化ＡＡＭ記述子を有する化合物の活性の例＞
図１２の（ａ）部分は、タンパク質ＡＢＬ１（標的タンパク質の一例）に対するリガンドの構造式を示す。このリガンドの結合力は、ＩＣ５０（５０％阻害濃度）で１μＭレベルである。これに対し、図１２の（ｂ）部分はリガンドとほぼ同じ不変量化ＡＡＭ記述子を持つ化合物の構造式である。この化合物の活性を実測すると、リガンドと同じレベルであった。すなわち、図１１は不変量化ＡＡＭ記述子が類似の化合物が類似の薬効を有することを示す例である。このように、第１の実施形態によれば対象構造体の化学的性質を的確に示す特徴量（不変量化ＡＡＭ記述子）を得ることができる。なお、結合力の強さを表す指標や単位は、二通りに分類することができる。一つは結合エネルギーで、単位としてはｋＪ／ｍｏｌやｋｃａｌ／ｍｏｌが使われる。もう一つは上述したＩＣ５０あるいはＫｄ（結合解離定数）であり、単位は濃度のＭ（＝ｍｏｌ／Ｌ；モーラー）が用いられる。
＜ヒットの見つけやすさ＞
以下の手順１～５により、不変量化ＡＡＭ記述子によるヒットの見つけやすさを評価した。
（手順１）あるタンパク質（標的タンパク質）に対して、ヒット化合物Ｘ個とヒットでない化合物Ｙ個とを混ぜる。
（手順２）（Ｘ＋Ｙ）個の化合物すべてについて、不変量化ＡＡＭ記述子を計算する。
（手順３）記述子ごとの類似度を算出する。
（手順４）（Ｘ＋Ｙ）個の化合物を、不変量化ＡＡＭ記述子の類似度に基づいてチーム分けする。
（手順５）ヒットが集まったチームが機械的に発生するかどうかチェックする。
タンパク質ＡＢＬ１（キナーゼ）に対し１８３個のヒットを含む１０，９３３個の化合物（ヒット含有率１．６％）を上述の手順によりチーム分けしたところ、２２１チームに分かれた。あるチームは１６個のヒットとその他の化合物を１４個含んでおり、ヒット含有率は５３．３％であった。またこのチームは図１２の（ａ）部分に示す化合物及び（ｂ）部分に示す化合物を含んでいたが、従来の記述子であるFingerprintを用いた場合、これら化合物の類似度は２５％であり、本来ならばヒットであるにも関わらず別物と認識されていた。このように、上述のチームにおいて本発明の第１の実施形態に係る不変量化ＡＡＭ記述子を用いた場合、Fingerprintではまとまらなかったヒットでも同一チームに属することが分かる。
上述した２２１チームについて、チームごとのヒットの見つけやすさ（＝期待値；ヒット数×ヒット含有率）を求めた結果を図１３に示す。比較のため、ランダムにチーム分けした場合、及びFingerprintを用いてチーム分けした場合の結果を示す。この結果より、上述の化合物群に対し不変量化ＡＡＭ記述子を用いた場合、ランダムなチーム分けやFingerprintを用いたチーム分けよりも多くのヒットを含むチームが発生することが分かる。なお、図１３においてチーム番号はチーム分け方法（ランダム、不変量化ＡＡＭ記述子、Fingerprint）によって異なるので、チーム分けの優劣は、同一のチーム番号での期待値を比較するのではなく「期待値の高い（より多くのヒットを含む）チームが含まれるかどうか」により判断している。
＜ヒット探索時間（その１）＞
図１４は、上述した化合物群についてのImportance Sampling（重点サンプリング）のシミュレーション結果を示すグラフである。第１の実施形態に係る不変量化ＡＡＭ記述子を用いた場合、ランダムなチーム分けの場合と比較したヒット探索時間（同じヒット数を発見するための薬効評価の回数）は、５０％探索の場合で約２分の１、２５％探索の場合約４分の１に短縮された。一方、Fingerprintを用いたチーム分けの場合、ヒット探索時間は短縮しなかった。なお、ここでのImportance Samplingのシミュレーションとは、チームごとに優先度を表す変数を与え、測定ごとに、ヒットが出たチームの優先度を上げ、ヒットが出なかったチームの優先度を下げるように、変数を更新しながら、より少ない測定回数でより多くのヒットを集める方法を意味する。図１４では優先度の制御に機械学習手法の一種であるＮＢ法（NB：Naive Bayes）を用いた例を示したが、これに限定する必要はない。
＜ヒット探索時間（その２）＞
タンパク質ＡＡ２ＡＲに対する３２，４６４個の化合物（４８３個のヒットを含む）について、（その１）と同様にImportance Sampling（重点サンプリング）のシミュレーション結果を図１５に示す。タンパク質ＡＡ２ＡＲはＸ線結晶構造を得るのが困難な膜タンパクであるが、そのような膜タンパクの場合でも、ヒット探索時間は５０％探索で約２分の１まで短縮された。
上述した不変量化ＡＡＭ記述子によれば、記述子が類似の化合物は類似した薬効（標的タンパク質への結合）を示すので、対象構造体（化合物、ポケット構造体）の化学的性質を的確に示す。３次元ＡＡＭ記述子を不変量化した不変量化ＡＡＭ記述子によれば、２種類の異なるアミノ酸についての３次元ＡＡＭ記述子を用いて不変量化を行うことで、記述子に基づく化合物の比較（薬効判定）を正確に行いつつ、特徴量を扱いやすくデータ容量を削減することができる。さらに不変量化ＡＡＭ記述子によればヒットを見つけやすく、探索を高速化することができる。
＜特徴量算出方法及び特徴量算出プログラムの効果＞
以上説明したように、第１の実施形態に係るスクリーニング装置１０では、本発明に係る特徴量算出方法及び特徴量算出プログラムを用いて、対象構造体の化学的性質を的確に示す特徴量（３次元ＡＡＭ記述子、不変量化ＡＡＭ記述子）を算出することができる。
＜標的化合物の抽出（スクリーニング）＞
上述した３次元ＡＡＭ記述子、不変量化ＡＡＭ記述子を用いた、複数の化合物からの標的化合物（医薬候補化合物）の抽出について説明する。標的化合物の抽出はリガンドの記述子（３次元ＡＡＭ記述子、不変量化ＡＡＭ記述子）に基づいて行うモード（第１のモード）と標的タンパク質のポケット構造体の記述子（３次元ＡＡＭ記述子、不変量化ＡＡＭ記述子）に基づいて行うモード（第２のモード）がある。いずれのモードにより抽出を行うかは、操作部４００を介したユーザの操作に応じて選択することができる。
＜リガンド入力のスクリーニング＞
図１６はリガンドの３次元ＡＡＭ記述子を用いたスクリーニングの手順を示すフローチャートである。処理が開始すると、特徴量算出部１２０はリガンドの３次元ＡＡＭ記述子を算出する（ステップＳ３００：特徴量算出工程）。なおリガンドは標的タンパク質との結合が確認されている化合物なので、ステップＳ３００における３次元ＡＡＭ記述子の算出は図５のフローチャートに示す手順により行うことができる。
図４について上述したように、スクリーニング装置１０では、複数の化合物のそれぞれについて、複数の原子による化合物の立体構造と、この立体構造に対応する３次元ＡＡＭ記述子とが関連付けて記憶部２００に記憶されている。類似度算出部１３０は、化合物についての３次元ＡＡＭ記述子と、ステップＳ３００で算出したリガンドの３次元ＡＡＭ記述子との類似度を算出する（ステップＳ３０２：類似度算出工程）。類似度を算出したら、化合物抽出部１４０は類似度に基づいて標的化合物を抽出する（ステップＳ３０４：標的化合物抽出工程）。上述のように３次元ＡＡＭ記述子が類似であれば類似の薬効（標的タンパク質への結合）を示すので、３次元ＡＡＭ記述子の類似度を用いることにより、リガンドと類似の薬効を有する化合物（すなわち、医薬候補である標的化合物）を抽出することができる。なお類似度に基づく標的化合物の抽出（ステップＳ３０４）は、具体的には「類似度がしきい値以上の化合物を抽出する」、「類似度が高い順に化合物を抽出する」等により行うことができる。
図１６では３次元ＡＡＭ記述子を用いたスクリーニングの手順について説明しているが、不変量化ＡＡＭ記述子を用いたスクリーニングも同様の手順で行うことができる。具体的には、特徴量算出部１２０が図５の手順及び上述した式（２），（３）によりリガンドの不変量化ＡＡＭ記述子（不変量化特徴量）を算出し、類似度算出部１３０が、記憶部２００に記憶されている化合物の不変量化ＡＡＭ記述子との類似度を算出する。類似度を算出したら、化合物抽出部１４０が類似度に基づいて標的化合物を抽出する。類似度に基づく標的化合物抽出の具体的態様は、３次元ＡＡＭ記述子と同様に行うことができる。
図１７はリガンド入力のスクリーニング結果の例を示す表である。図１７の（ａ）部分は３次元ＡＡＭ記述子を用い「類似度がしきい値以上の化合物を抽出する」とした場合の結果を示し、（ｂ）部分は不変量化ＡＡＭ記述子を用い「類似度が高い順に化合物を抽出する」とした場合の結果を示す。なお、図１７の（ａ）部分ではアミノ酸１についての３次元ＡＡＭ記述子（ｇ１(ｒ)）に基づいて化合物を抽出しているが、他のアミノ酸（アミノ酸２～２０）についての３次元ＡＡＭ記述子（例えば、ｇ２(ｒ)）に基づいて化合物を抽出してもよい。また、異なるアミノ酸についての複数の３次元ＡＡＭ記述子（例えば、ｇ１(ｒ)とｇ２(ｒ)）の類似度（ｇ１(ｒ)どうしの類似度とｇ２(ｒ)どうしの類似度）をそれぞれ算出し、これに基づいて化合物を抽出してもよい。化合物の抽出に用いる３次元ＡＡＭ記述子は１種類でよいが、複数種類の３次元ＡＡＭ記述子を用いることにより、類似度に基づく化合物の抽出を正確に行うことができる。なお、複数種類の３次元ＡＡＭ記述子を用いる場合、それら記述子の間でのアミノ酸の組み合わせは特に限定されない（例えば、ｇ１(ｒ)とｇ２(ｒ)でもよいし、ｇ３(ｒ)とｇ４(ｒ)でもよい）。
同様に、図１７の（ｂ）部分ではアミノ酸１，２についての不変量化ＡＡＭ記述子（Ｆ１２(ｓ)）に基づいて化合物を抽出しているが、不変量化ＡＡＭ記述子の算出を行うアミノ酸は他の組合せ（例えば、アミノ酸３，４によるＦ３４(ｓ)）であってもよい。また、アミノ酸の組合せが異なる複数の不変量化ＡＡＭ記述子（例えば、Ｆ１２(ｓ)とＦ３４(ｓ)）に基づいて化合物の抽出を行ってもよい（例えば、Ｆ１２(ｓ)どうしの類似度とＦ３４(ｓ)どうしの類似度を用いる）。化合物の抽出に用いる不変量化ＡＡＭ記述子は１種類でよいが、複数種類の不変量化ＡＡＭ記述子を用いることにより、類似度に基づく化合物の抽出を正確に行うことができる。なお、複数種類の不変量化ＡＡＭ記述子を用いる場合、それら記述子の間でのアミノ酸の組み合わせは特に限定されない（例えば、Ｆ１２(ｓ)とＦ３４(ｓ)でもよいし、Ｆ１２(ｓ)とＦ１３(ｓ)でもよい）。いずれのアミノ酸について記述子及び類似度を算出するかは、操作部４００を介したユーザの指示に応じて処理部１００（特徴量算出部１２０、類似度算出部１３０、化合物抽出部１４０）が決定してもよいし、ユーザの指示によらず処理部１００が決定してもよい。
なお、（ａ）部分では類似度のしきい値を８０％とし（ｂ）部分では抽出個数を１００個としているが、これらの値は例示であり、スクリーニングの精度等の条件に応じてしきい値及び抽出個数を設定することができる。設定は、操作部４００を介したユーザの入力に応じて行うことができる。また、図１７と逆に３次元ＡＡＭ記述子を用いた場合に「類似度が高い順に化合物を抽出する」とし、不変量化ＡＡＭ記述子を用いた場合に「類似度がしきい値以上の化合物を抽出する」としてもよい。化合物抽出部１４０は、図１７に示すような抽出結果を、化合物抽出結果２６０として記憶部２００に記憶させる（図３参照）。
＜標的タンパク質入力のスクリーニング＞
図１８は標的タンパク質のポケット構造体についての３次元ＡＡＭ記述子を用いたスクリーニングの手順を示すフローチャートである。処理が開始すると、特徴量算出部１２０は標的タンパク質のポケット構造体についての３次元ＡＡＭ記述子を算出する（ステップＳ４００：特徴量算出工程）。ステップＳ４００における３次元ＡＡＭ記述子の算出は図９のフローチャートに示す手順により行うことができる。類似度算出部１３０は、化合物についての３次元ＡＡＭ記述子と、ステップＳ４００で算出したポケット構造体についての３次元ＡＡＭ記述子との類似度を算出する（ステップＳ４０２：類似度算出工程）。類似度を算出したら、化合物抽出部１４０は類似度に基づいて標的化合物を抽出する（ステップＳ４０４：標的化合物抽出工程）。上述したリガンド入力の場合と同様に、類似度に基づく標的化合物の抽出（ステップＳ４０４）は、具体的には「類似度がしきい値以上の化合物を抽出する」、「類似度が高い順に化合物を抽出する」等により行うことができる。
不変量化ＡＡＭ記述子を用いる場合も、図１８のフローチャートと同様の手順で標的化合物を抽出することができる。
図１９は標的タンパク質入力のスクリーニング結果の例を示す表である。図１９の（ａ）部分は３次元ＡＡＭ記述子を用い「類似度がしきい値以上の化合物を抽出する」とした場合の結果を示し、（ｂ）部分は不変量化ＡＡＭ記述子を用い「類似度が高い順に化合物を抽出する」とした場合の結果を示す。類似度のしきい値及び抽出個数は、スクリーニングの精度等の条件に応じて設定することができる。設定は、操作部４００を介したユーザの入力に応じて行うことができる。また、図１９と逆に３次元ＡＡＭ記述子を用いた場合に「類似度が高い順に化合物を抽出する」とし、不変量化ＡＡＭ記述子を用いた場合に「類似度がしきい値以上の化合物を抽出する」としてもよい。
標的タンパク質入力のスクリーニングの場合も、リガンド入力のスクリーニングの場合（図１７及びその説明を参照）と同様にアミノ酸の種類を変えてもよいし、異なるアミノ酸についての複数の記述子（３次元ＡＡＭ記述子、不変量化ＡＡＭ記述子）を用いてもよい。化合物の抽出に用いる記述子は１種類でよいが、複数種類の記述子を用いることにより、類似度に基づく化合物の抽出を正確に行うことができる。なお、複数種類の記述子を用いる場合、それら記述子の間でのアミノ酸の組み合わせは特に限定されない。いずれのアミノ酸について記述子及び類似度を算出するかは、操作部４００を介したユーザの指示に応じて処理部１００（特徴量算出部１２０、類似度算出部１３０、化合物抽出部１４０）が決定してもよいし、ユーザの指示によらず処理部１００が決定してもよい。
化合物抽出部１４０は、図１９に示すような抽出結果を、化合物抽出結果２６０として記憶部２００に記憶させる（図３参照）。
＜スクリーニング装置の効果＞
以上説明したように、第１の実施形態に係るスクリーニング装置１０では、本発明に係る特徴量算出方法及び特徴量算出プログラムにより算出した特徴量（３次元ＡＡＭ記述子、不変量化ＡＡＭ記述子）を用いて、本発明に係るスクリーニング方法及びスクリーニングプログラムにより医薬候補化合物のスクリーニングを効率よく行うことができる。
＜第２の実施形態＞
本発明の第２の実施形態に係る化合物創出装置について説明する。図２０は化合物創出装置２０（特徴量算出装置、化合物創出装置）の構成を示すブロック図である。なお、第１の実施形態と同様の要素には同一の参照符号を付し、詳細な説明を省略する。
化合物創出装置２０は処理部１０１を含む。処理部１０１は図２１のように構成され、情報入力部１１０、特徴量算出部１２０（特徴量算出部）、生成器構築部１３２（生成器構築部）、化合物立体構造生成部１４２（化合物立体構造生成部）、表示制御部１５０を含む。情報入力部１１０、特徴量算出部１２０、表示制御部１５０の機能は上述したスクリーニング装置１０における情報入力部１１０、特徴量算出部１２０、表示制御部１５０とそれぞれ同様である。これら各部の機能は、スクリーニング装置１０について上述したのと同様に、各種のプロセッサ（processor）を用いて実現することができる。
図２２は記憶部２０１に記憶される情報を示す図である。記憶部２０１には、スクリーニング装置１０における化合物抽出結果２６０に代えて立体構造生成結果２７０が記憶される。記憶部２０１に記憶される情報は、図４について上述したのと同様に、互いに関連付けて記憶される。
＜標的化合物の立体構造生成＞
上述した３次元ＡＡＭ記述子、不変量化ＡＡＭ記述子を用いた、標的化合物（医薬候補化合物）の立体構造生成について説明する。化合物創出装置２０による標的化合物の立体構造生成では、検索を行わないので「スクリーニングによる検索の結果、解なし」となる場合でも化合物の立体構造を生成することができ、したがって医薬候補化合物の立体構造を効率よく創出することができる。立体構造の生成は、リガンドの記述子（３次元ＡＡＭ記述子、不変量化ＡＡＭ記述子）に基づいて行うモードと、標的タンパク質のポケット構造体の記述子（３次元ＡＡＭ記述子、不変量化ＡＡＭ記述子）に基づいて行うモードとがある。いずれのモードにより立体構造の生成を行うかは、操作部４００を介したユーザの操作に応じて選択することができる。
＜リガンドが入力の立体構造生成＞
図２３はリガンド入力の場合の立体構造生成手順を示すフローチャートである。処理が開始すると、特徴量算出部１２０はリガンドの記述子（３次元ＡＡＭ記述子）を算出する（ステップＳ５００：対象構造体指定工程、立体構造発生工程、特徴量算出工程）。ステップＳ５００の処理は、第１の実施形態と同様に本発明に係る特徴量算出方法及び特徴量算出プログラムを用いて行うことができる（図５～８及びそれらの図についての説明を参照）。
ステップＳ５０２では、生成器構築部１３２は機械学習により生成器を構築する（生成器構築工程）。以下、図２４を参照してステップＳ５０２の処理を説明する。（Ｓｔｅｐ１）特徴量算出部１２０が複数の化合物について３次元ＡＡＭ記述子を算出し、構造式（立体化された構造式）と３次元ＡＡＭ記述子とのペア（３次元データどうし）を作る。（Ｓｔｅｐ２）生成器構築部１３２が、化合物の立体構造を教師データとし３次元ＡＡＭ記述子を説明変数とした機械学習（深層学習）により生成器を構築する。深層学習の手法は特定の手法に限定されず、例えば単純な全結合のニューラルネットでもよいし、畳み込みニューラルネット（ＣＮＮ：Convolutional Neural Network）でもよい。ただし、立体構造の生成精度は用いる学習手法に依存するので、立体構造の生成条件、要求精度等の条件に応じて学習手法を選択することが好ましい。生成器構築方法として、後述する付記１４，１５に記載の方法を用いてもよい。
上述したＳｔｅｐ１，２の処理が終わると図２３のフローチャートに戻る。化合物立体構造生成部１４２は、構築した生成器を用いて、リガンドの３次元ＡＡＭ記述子から標的化合物（ヒット）の立体構造（立体化された構造式）を生成する（ステップＳ５０４：化合物立体構造生成工程）。これにより、リガンドと類似の薬効（標的タンパク質との結合）を有する化合物、すなわち医薬候補化合物の立体構造を得ることができる。なお、同一の３次元ＡＡＭ記述子を与える立体構造は複数存在しうる。化合物立体構造生成部１４２は、生成した立体構造を、立体構造生成結果２７０として３次元ＡＡＭ記述子（３次元ＡＡＭ記述子２３０）と関連付けて記憶部２０１に記憶させる（図２２参照）。操作部４００を介したユーザの指示に応じて、表示制御部１５０が、生成した立体構造をモニタ３１０に表示してもよい。
なお、上述した手順において、機械学習のための３次元ＡＡＭ記述子を算出するアミノ酸は１種類でもよいし複数種類でもよい。ただし、複数種類のアミノ酸について３次元ＡＡＭ記述子を算出し学習に供することにより、生成される立体構造の精度を向上させることができる。なお、アミノ酸の種類が異なる複数の３次元ＡＡＭ記述子を用いる場合、それら記述子の間でのアミノ酸の組み合わせは特に限定されない。いずれのアミノ酸について３次元ＡＡＭ記述子を算出し学習に供するかは、操作部４００を介したユーザの指示に応じて処理部１００（特徴量算出部１２０、類似度算出部１３０、化合物抽出部１４０）が決定してもよいし、ユーザの指示によらず処理部１００が決定してもよい。
＜立体構造の生成例＞
機械学習により構築した生成器を用いて生成した立体構造の例について説明する。この例では単純な全結合のニューラルネットを用いてライブラリ化合物のうち１，８００個を上述の手法により学習し、残り２００個の化合物の立体構造がどの程度再現できるかを調べた。その結果を図２５に示す。ニューラルネットの中間層の数を増やすと、平均ｃｏｓ類似度は５９％になった。図２６はそのような類似度を示す例についての、３次元ＡＡＭ記述子から生成した立体構造（構造式）と正解構造式（それぞれ図２６の（ａ）部分、（ｂ）部分）を示す図である。
＜教師データの特徴と生成される立体構造との関係＞
上述した手順により生成される立体構造は、教師データとして与える化合物の特徴に影響される。したがって、教師データとして与える化合物の特徴を選択することで、特徴が異なる立体構造を有する化合物を生成できる。例えば、合成が容易な立体構造を有する化合物の３次元ＡＡＭ記述子を教師データとして与えることで、リガンドと類似の薬効を有し、かつ合成が容易な立体構造を有する化合物を生成することができる。どのような化合物についての３次元ＡＡＭ記述子を教師データとして与えるかは、生成したい化合物の特徴に合わせて選択することができる。
＜不変量化ＡＡＭ記述子を用いた立体構造の生成＞
図２３～２６では３次元ＡＡＭ記述子を用いた立体構造の生成について説明した。これに対し不変量化ＡＡＭ記述子（不変量化特徴量）を用いた場合も、３次元ＡＡＭ記述子を用いる場合と同様に、不変量化ＡＡＭ記述子を教師データとし立体構造（立体化した構造式）を説明変数とした機械学習（深層学習）により標的化合物の立体構造を生成することができる。
＜標的タンパク質が入力の立体構造生成＞
化合物創出装置２０では、上述したリガンド入力による立体構造生成に加えて、標的タンパク質を入力として標的化合物の立体構造を生成することができる。この場合も、リガンド入力の場合と同様に、３次元ＡＡＭ記述子を用いた立体構造生成と不変量化ＡＡＭ記述子を用いた立体構造生成とを行うことができる。
図２７は、標的タンパク質が入力の場合（３次元ＡＡＭ記述子を用いるものとしている）の立体構造生成手順を示すフローチャートである。処理が開始すると、特徴量算出部１２０は標的タンパク質のポケット構造体の３次元ＡＡＭ記述子を算出する（ステップＳ６００：対象構造体指定工程、立体構造発生工程、特徴量算出工程）。ステップＳ６００の処理は、第１の実施形態と同様に本発明に係る特徴量算出方法を用いて行うことができる（図９，１０及びそれらの図についての説明を参照）。
ステップＳ６０２では、生成器構築部１３２は、リガンド入力の場合と同様に機械学習（深層学習）により生成器を構築する（生成器構築工程）。生成器の構築は上述したＳｔｅｐ１，２と同様にして行うことができる。化合物立体構造生成部１４２は、構築した生成器を用いて、ポケット構造体の３次元ＡＡＭ記述子から標的化合物（ヒット）の立体構造（立体化された構造式）を生成する（ステップＳ６０４：化合物立体構造生成工程）。これにより、ポケット構造体と類似の薬効（標的タンパク質との結合）を有する化合物、すなわち医薬候補化合物の立体構造を得ることができる。なお、同一の３次元ＡＡＭ記述子を与える立体構造は複数存在しうる。化合物立体構造生成部１４２は、生成した立体構造を、立体構造生成結果２７０として３次元ＡＡＭ記述子（３次元ＡＡＭ記述子２３０）と関連付けて記憶部２０１に記憶させる（図２２参照）。操作部４００を介したユーザの指示に応じて、表示制御部１５０が、生成した立体構造をモニタ３１０に表示してもよい。
＜化合物創出装置の効果＞
以上説明したように、第２の実施形態に係る化合物創出装置２０では、本発明に係る特徴量算出方法及び特徴量算出プログラムにより算出した特徴量（３次元ＡＡＭ記述子、不変量化ＡＡＭ記述子）を用いて、本発明に係る化合物創出方法及び化合物創出プログラムにより医薬候補化合物の立体構造を効率よく創出することができる。
＜第３の実施形態＞
上述した第１の実施形態は特徴量の算出及びこれに基づくスクリーニングを行う態様であり、第２の実施形態は特徴量の算出及びこれに基づく標的化合物の立体構造創出を行う態様であるが、特徴量の算出に加えてスクリーニングと標的化合物の立体構造創出の両方を行ってもよい。そのため第３の実施形態に係る医薬候補化合物探索装置３０（特徴量算出装置、スクリーニング装置、化合物創出装置；図２８参照）では、図１に示すスクリーニング装置１０の処理部１００、あるいは図２０に示す化合物創出装置２０の処理部１０１に代えて図２８に示す処理部１０２を有する。図２９に示すように、処理部１０２は特徴量算出部１２０（特徴量算出部、不変量化部）、類似度算出部１３０（類似度算出部）、生成器構築部１３２（生成器構築部）、化合物抽出部１４０（化合物抽出部）、化合物立体構造生成部１４２（化合物立体構造生成部）を有し、特徴量の算出、スクリーニング、及び化合物の立体構造創出を行うことができる。また、医薬候補化合物探索装置３０はこれに合わせた情報を記憶部２０２に記憶する。具体的には、図３０に示すように、記憶部２００及び記憶部２０１に記憶される情報（図３，２２参照）が合わせて記憶部２０２に記憶される。
その他の要素は図１に示すスクリーニング装置１０、図２０に示す化合物創出装置２０と同様であるので同一の参照符号を付し詳細な説明を省略する。
上述した構成により、第３の実施形態に係る医薬候補化合物探索装置３０においても、スクリーニング装置１０、化合物創出装置２０と同様に、対象構造体の化学的性質を的確に示す特徴量を算出し、医薬候補化合物のスクリーニングを効率よく行い、医薬候補化合物の立体構造を効率よく創出することができる。
以上で本発明の実施形態に関して説明してきたが、本発明は上述した態様に限定されず、以下に例示するように本発明の精神を逸脱しない範囲で種々の変形が可能である。
＜扱える医薬のターゲット＞
本発明では、医薬のターゲットとしてタンパク質以外に、ＤＮＡ（Deoxyribonucleic Acid）、ＲＮＡ（Ribonucleic Acid）、細胞膜、多糖を扱うことができる。ただし、第１～第３の実施形態において、アミノ酸を別のものに変更する必要がある。具体的には、ＤＮＡの場合はアミノ酸を核酸塩基へ変更し、ＲＮＡの場合はアミノ酸を核酸塩基へ変更し、細胞膜の場合はアミノ酸を脂質分子へ変更し、多糖の場合はアミノ酸を単糖分子へ変更する。以下では、この変更で、本発明でＤＮＡ、ＲＮＡ、細胞膜、多糖も扱える理由を説明する。タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、細胞膜、多糖は纏めて生体高分子と呼ばれ、固有のビルディングブロックから成り立っている。具体的には、タンパク質のビルディングブロックはアミノ酸、ＤＮＡのビルディングブロックは核酸塩基、ＲＮＡのビルディングブロックは同様に核酸塩基、細胞膜のビルディングブロックは脂質分子、多糖のビルディングブロックは単糖分子である。タンパク質以外の生体高分子であるＤＮＡ、ＲＮＡ、細胞膜、多糖にも、タンパク質と同様に、活性部位であるポケットがあるため、本発明は、医薬のターゲット（標的生体高分子）がＤＮＡ、ＲＮＡ、細胞膜、多糖の場合にも、タンパク質の場合に示した第１～第３の実施形態において、アミノ酸をターゲットのビルディングブロックへ変更することで、対応できる。なお、化合物あるいはポケット構造体の周辺におけるアミノ酸、核酸塩基、脂質分子、単糖分子の集積度合いの定量化時に、水を考慮することもできる。
＜扱える活性＞
本発明では、「化合物による標的生体分子単独での活性」という通常の活性以外にも、「化合物による、標的生体分子に加えてその他の生体分子からなる複合体である細胞の活性」についても扱うことができる。
＜（変形例１）アミノ酸以外の生体高分子についての特徴量及びその利用＞
＜ターゲット及びプローブ＞
医薬のターゲット（標的生体高分子）としてタンパク質以外の生体高分子（化合物）であるＤＮＡ、ＲＮＡ、細胞膜、多糖を扱う場合、特徴量の算出においてプローブはアミノ酸ではなく別の物質（各ターゲットのビルディングブロック）にする。具体的には、ターゲットが「ＤＮＡ、ＲＮＡ、細胞膜、多糖」の場合、プローブはそれぞれ「１種類以上の核酸塩基、１種類以上の核酸塩基、１種類以上の脂質分子、１種類以上の単糖分子」とする。また、これらをプローブとして集積度合いを定量化する際に、水、１種類以上のイオンを考慮してもよい。また、ターゲットが「ＤＮＡ、ＲＮＡ、細胞膜、多糖」のうち複数種類の生体高分子により構成される場合、プローブもターゲットの構成に応じて「１種類以上の核酸塩基、１種類以上の核酸塩基、１種類以上の脂質分子、１種類以上の単糖分子、水、１種類以上のイオン」のうち１つ以上（ターゲットの構成に応じた種類、数、及びそれらの組合せでよい）とすることができる。プローブを構成するイオンは、単原子イオンでもよいし多原子イオンでもよい。なお、いずれものプローブも、ファンデルワールス力を発生させることを前提とする。
＜特徴量の算出及びスクリーニング＞
特徴量（変形例１に係る特徴量）の算出及びスクリーニングを行う装置（特徴量算出装置、スクリーニング装置）の構成は、第１の実施形態と同様である（図１～３を参照）。ただし、図３における３次元ＡＡＭ記述子２３０に代えて変形例１に係る記述子を算出及び記憶し、不変量化ＡＡＭ記述子２４０に代えて変形例１に係る不変量化特徴量を算出及び記憶する。特徴量の算出及びスクリーニング手順は第１の実施形態と同様であり、本発明の特徴量算出方法、特徴量算出プログラム、スクリーニング方法、及びスクリーニングプログラムを用いることができる。具体的には、第１の実施形態に係る特徴量の算出（図５参照）におけるプローブとしての「アミノ酸」を「１種類以上の核酸塩基、１種類以上の脂質分子、１種類以上の単糖分子、水、１種類以上のイオンのうち１つ以上（任意の種類、数、及び組合せで良い）」として分布関数を算出して（式（１）参照）この分布関数から変形例１に係る特徴量を算出し、変形例１に係る特徴量をフーリエ変換して変形例１に係る不変量化特徴量を算出する（式（２）参照）。また、２種類の異なるプローブ（１種類以上の核酸塩基、１種類以上の脂質分子、１種類以上の単糖分子、水、及び１種類以上のイオンのうち１つ以上で構成される第１のプローブと、１種類以上の核酸塩基、１種類以上の脂質分子、１種類以上の単糖分子、水、及び１種類以上のイオンのうち１つ以上で構成される第２のプローブであって第１のプローブとは異なる第２のプローブ）についての変形例１に係る特徴量を用いて、相関関数の角度積分により変形例１に係る不変量化特徴量を算出してもよい（式（３）、（４）参照）。
また、第１の実施形態における３次元ＡＡＭ記述子に代えて変形例１に係る特徴量を用いて、複数の化合物についての変形例１に係る特徴量と、結合化合物についての変形例１に係る特徴量の類似度に基づいて標的化合物を抽出することができる。類似度がしきい値以上の化合物を抽出してもよいし、類似度が高い順に化合物を抽出してもよい。
＜特徴量の算出及び化合物の創出＞
特徴量（変形例１に係る特徴量）の算出及び化合物の創出を行う装置（特徴量算出装置、化合物創出装置）の構成は、第２の実施形態と同様である（図２０～２２を参照）。ただし、図２２における３次元ＡＡＭ記述子２３０に代えて変形例１に係る記述子（変形例１に係る特徴量）を算出及び記憶し、不変量化ＡＡＭ記述子２４０に代えて変形例１に係る不変量化特徴量を算出及び記憶する。特徴量の算出及び化合物の創出手順は第２の実施形態と同様であり、本発明の特徴量算出方法、特徴量算出プログラム、化合物創出方法、及び化合物創出プログラムを用いることができる。変形例１においては、化合物の立体構造を教師データとし、変形例１に係る特徴量を説明変数とした機械学習（深層学習）により生成器を構築し、構築した生成器を用いて、標的生体高分子との結合が確認されている化合物である結合化合物についての変形例１に係る特徴量から標的生体高分子の立体構造を生成することができる。なお第１から第３の実施形態と同様に、教師データとして与える化合物の特徴を選択することにより、特徴が異なる立体構造を有する化合物を生成することができる。
第１から第３の実施形態について上述したのと同様に、化合物の薬効（ＤＮＡ等のターゲットへの結合力）は局所的には化合物と核酸塩基等（プローブ）との相互作用の結果として表されるので、化合物間で核酸塩基等の集積度合いが類似であれば、それら化合物はターゲットとの結合力が類似している。すなわち変形例１に係る特徴量が類似な化合物は類似の薬効を示す。したがって変形例１では、変形例１に係る特徴量により化合物の化学的性質を的確に示すことができる。また、標的生体高分子に結合する結合化合物と対象化合物とで変形例１に係る特徴量が類似ならば、両者の薬効が類似している。したがって変形例１によれば、変形例１に係る特徴量に基づいて結合化合物と薬効が類似した標的化合物を抽出し、医薬候補化合物のスクリーニングを効率よく行うことができる。また変形例１によれば、上述した実施形態と同様に、検索をせずに結合化合物の特徴量（変形例１に係る特徴量）に特徴量が類似した（したがって薬効が類似した）化合物の構造式を生成するので、医薬候補化合物の立体構造を効率よく創出することができる。
なお、特徴量算出、スクリーニング、及び化合物創出を行う場合（第３の実施形態に対応）は、図２８～３０と同様の構成により行うことができる。
＜（変形例２）アミノ酸及びアミノ酸以外についての特徴量及びその利用＞
＜ターゲット及びプローブ＞
変形例２では、「タンパク質とタンパク質以外の生体高分子（ＤＮＡ、ＲＮＡ、細胞膜、多糖）との複合体」をターゲットとする。また、「１種類以上のアミノ酸」（第１のプローブ）と「１種類以上の核酸塩基、１種類以上の脂質分子、１種類以上の単糖分子、水、１種類以上のイオンのうち１つ以上」（第２のプローブ；任意の種類、数、組合せでよい）とをプローブとする。第１，第２のプローブの構成（種類、数、及びそれらの組合せ）はターゲットの構成に応じて設定することができる。プローブを構成するイオンは、単原子イオンでもよいし多原子イオンでもよい。なお、いずれものプローブもファンデルワールス力を発生させることを前提とする。
＜特徴量の算出及びスクリーニング＞
特徴量（変形例２に係る特徴量）の算出及びスクリーニングを行う装置（特徴量算出装置、スクリーニング装置）の構成は、第１の実施形態と同様である（図１～３を参照）。ただし、図３における３次元ＡＡＭ記述子２３０に代えて変形例２に係る記述子（変形例２に係る特徴量）を算出及び記憶し、不変量化ＡＡＭ記述子２４０に代えて変形例２に係る不変量化特徴量を算出及び記憶する。特徴量の算出及びスクリーニング手順は第１の実施形態と同様であり、本発明の特徴量算出方法、特徴量算出プログラム、スクリーニング方法、及びスクリーニングプログラムを用いることができる。具体的には、変形例２に係る特徴量の算出（図５参照）におけるプローブとしての「アミノ酸」を「１種類以上のアミノ酸」（第１のプローブ）と「１種類以上の核酸塩基、１種類以上の脂質分子、水、１種類以上の単糖分子、１種類以上のイオンのうち１つ以上」（第２のプローブ；任意の種類、数、組合せでよい）として分布関数を算出して（式（１）参照）この分布関数から変形例２に係る特徴量を算出し、変形例２に係る特徴量をフーリエ変換して変形例２に係る不変量化特徴量を算出する（式（２）参照）。また、「１種類以上のアミノ酸」（第１のプローブ）と「１種類以上の核酸塩基、１種類以上の脂質分子、１種類以上の単糖分子、水、１種類以上のイオンのうち１つ以上」（第２のプローブ；任意の種類、数、組合せでよい）とのうち少なくとも一方が異なる２種類のプローブについての変形例２に係る特徴量を用いて、相関関数の角度積分により変形例２に係る不変量化特徴量を算出してもよい（式（３）、（４）参照）。
また、第１の実施形態における３次元ＡＡＭ記述子に代えて変形例２に係る特徴量を用い、複数の化合物についての変形例２に係る特徴量と、結合化合物についての変形例２に係る特徴量の類似度に基づいて標的化合物を抽出することができる。類似度がしきい値以上の化合物を抽出してもよいし、類似度が高い順に化合物を抽出してもよい。
＜特徴量の算出及び化合物の創出＞
特徴量（変形例２に係る特徴量）の算出及び化合物の創出を行う装置（特徴量算出装置、化合物創出装置）の構成は、第２の実施形態と同様である（図２０～２２を参照）。ただし、図２２における３次元ＡＡＭ記述子２３０に代えて変形例２に係る記述子（変形例２に係る特徴量）を算出及び記憶し、不変量化ＡＡＭ記述子２４０に代えて変形例２に係る不変量化特徴量を算出及び記憶する。特徴量の算出及び化合物の創出手順は第２の実施形態と同様であり、本発明の特徴量算出方法、特徴量算出プログラム、化合物創出方法、及び化合物創出プログラムを用いることができる。変形例２においては、化合物の立体構造を教師データとし、変形例２に係る特徴量を説明変数とした機械学習（深層学習）により生成器を構築し、構築した生成器を用いて、標的生体高分子との結合が確認されている化合物である結合化合物についての変形例２に係る特徴量から標的生体高分子の立体構造を生成することができる。なお第１から第３の実施形態及び変形例１と同様に、教師データとして与える化合物の特徴を選択することにより、特徴が異なる立体構造を有する化合物を生成することができる。
第１から第３の実施形態及び変形例１について上述したのと同様に、化合物の薬効（ターゲットへの結合力）は局所的には化合物とプローブとの相互作用の結果として表されるので、化合物間でプローブの集積度合いが類似であれば、それら化合物はターゲットとの結合力が類似している。すなわち変形例２に係る特徴量が類似な化合物は類似の薬効を示す。したがって変形例２では、変形例２に係る特徴量により化合物の化学的性質を的確に示すことができる。また、標的生体高分子に結合する結合化合物と対象化合物とで変形例２に係る特徴量が類似ならば、両者の薬効が類似している。したがって変形例２によれば、変形例２に係る特徴量に基づいて結合化合物と薬効が類似した標的化合物を抽出し、医薬候補化合物のスクリーニングを効率よく行うことができる。また変形例２によれば、上述した実施形態及び変形例１と同様に、検索をせずに、結合化合物の特徴量（変形例２に係る特徴量）に特徴量が類似した（したがって薬効が類似した）化合物の構造式を生成するので、医薬候補化合物の立体構造を効率よく創出することができる。
なお、特徴量算出、スクリーニング、及び化合物創出を行う場合（第３の実施形態に対応）は、図２８～３０と同様の構成により行うことができる。
＜（変形例３）仮想的な点電荷等についての特徴量及びその利用＞
＜ターゲット及びプローブ＞
変形例３では生体高分子（化合物）をターゲットとし、「電荷が＋１である第１の点電荷、電荷が－１である第２の点電荷、電荷が＋０．１である第３の点電荷、電荷が－０．１である第４の点電荷、電荷がゼロである第５の点電荷のうち１つ以上（任意の種類、数、及びそれらの組合せでよい）」（実数電荷を持ちファンデルワールス力を発生させる仮想的な点電荷）をプローブとする。これらの点電荷は「単一の点」の一例である。
＜特徴量の算出及びスクリーニング＞
特徴量（変形例３に係る特徴量；第２の特徴量、第２の不変量化特徴量）の算出及びスクリーニングを行う装置（特徴量算出装置、スクリーニング装置）の構成は、第１の実施形態と同様である（図１～３を参照）。ただし、図３における３次元ＡＡＭ記述子２３０に代えて第２の記述子（第２の特徴量）を算出及び記憶し、不変量化ＡＡＭ記述子２４０に代えて第２の不変量化特徴量を算出及び記憶する。特徴量の算出及びスクリーニング手順は第１の実施形態と同様であり、本発明の特徴量算出方法、特徴量算出プログラム、スクリーニング方法、及びスクリーニングプログラムを用いることができる。具体的には、第１の実施形態に係る特徴量の算出（図５参照）におけるプローブとしての「アミノ酸」を「電荷が＋１である第１の点電荷、電荷が－１である第２の点電荷、電荷が＋０．１である第３の点電荷、電荷が－０．１である第４の点電荷、電荷がゼロである第５の点電荷のうち１つ以上（任意の種類、数、及びそれらの組合せでよい）」として分布関数を算出して（式（１）参照）この分布関数から第２の特徴量を算出し、第２の特徴量をフーリエ変換して第２の不変量化特徴量を算出する（式（２）参照）。また、２種類の異なるプローブ（第１の点電荷、第２の点電荷、第３の点電荷、第４の点電荷、第５の点電荷のうち１つ以上で構成される第１のプローブと、第１の点電荷、第２の点電荷、第３の点電荷、第４の点電荷、第５の点電荷のうち１つ以上で構成される第２のプローブであって第１のプローブとは異なる第２のプローブ）についての第２の特徴量を用いて、相関関数の角度積分により第２の不変量化特徴量を算出してもよい（式（３）、（４）参照）。
また、第１の実施形態における３次元ＡＡＭ記述子に代えて第２の特徴量を用い、複数の化合物についての第２の特徴量と、結合化合物についての第２の特徴量の類似度に基づいて標的化合物を抽出することができる。類似度がしきい値以上の化合物を抽出してもよいし、類似度が高い順に化合物を抽出してもよい。
＜特徴量の算出及び化合物の創出＞
特徴量（第２の特徴量）の算出及び化合物の創出を行う装置（特徴量算出装置、化合物創出装置）の構成は、第２の実施形態と同様である（図２０～２２を参照）。ただし、図２２における３次元ＡＡＭ記述子２３０に代えて第２の記述子（第２の特徴量）を算出及び記憶し、不変量化ＡＡＭ記述子２４０に代えて第２の不変量化特徴量を算出及び記憶する。特徴量の算出及び化合物の創出手順は第２の実施形態と同様であり、本発明の特徴量算出方法、特徴量算出プログラム、化合物創出方法、及び化合物創出プログラムを用いることができる。変形例３においては、化合物の立体構造を教師データとし、第２の特徴量を説明変数とした機械学習（深層学習）により生成器を構築し、構築した生成器を用いて、標的生体高分子との結合が確認されている化合物である結合化合物についての第２の特徴量から標的生体高分子の立体構造を生成することができる。なお第１から第３の実施形態及び変形例１、２と同様に、教師データとして与える化合物の特徴を選択することにより、特徴が異なる立体構造を有する化合物を生成することができる。
第１から第３の実施形態及び変形例１、２について上述したのと同様に、化合物の薬効（ターゲットへの結合力）は局所的には化合物とプローブとの相互作用の結果として表されるので、化合物間でプローブの集積度合いが類似であれば、それら化合物はターゲットとの結合力が類似している。すなわち第２の特徴量が類似な化合物は類似の薬効を示す。したがって変形例３では、第２の特徴量により化合物の化学的性質を的確に示すことができる。また、標的生体高分子に結合する結合化合物と対象化合物とで第２の特徴量が類似ならば、両者の薬効が類似している。したがって変形例３によれば、第２の特徴量に基づいて結合化合物と薬効が類似した標的化合物を抽出し、医薬候補化合物のスクリーニングを効率よく行うことができる。また変形例３によれば、第１から第３の実施形態及び変形例１、２と同様に、検索をせずに、結合化合物の特徴量（第２の特徴量）に特徴量が類似した（したがって薬効が類似した）化合物の構造式を生成するので、医薬候補化合物の立体構造を効率よく創出することができる。
なお、特徴量算出、スクリーニング、及び化合物創出を行う場合（第３の実施形態に対応）は、図２８～３０と同様の構成により行うことができる。
＜（変形例４）アミノ酸及び仮想的な点電荷等についての特徴量及びその利用＞
＜ターゲット及びプローブ＞
変形例４では生体高分子（化合物）をターゲットとし、「１種類以上のアミノ酸である第１のプローブと、電荷が＋１である第１の点電荷、電荷が－１である第２の点電荷、電荷が＋０．１である第３の点電荷、電荷が－０．１である第４の点電荷、第１の点電荷と第２の点電荷とが離間して配置されたダイポール、電荷がゼロである第５の点電荷のうち１つ以上（任意の種類、数、及び組合せで良い）である第２のプローブ」とをプローブとする。第２のプローブはダイポールを除く点電荷（第１～第５の点電荷のうち１つ以上）でもよい。第１から第５の点電荷は、「単一の点」の一例である。
＜特徴量の算出及びスクリーニング＞
特徴量（変形例４に係る特徴量）の算出及びスクリーニングを行う装置（特徴量算出装置、スクリーニング装置）の構成は、第１の実施形態と同様である（図１～３を参照）。ただし、図３における３次元ＡＡＭ記述子２３０に代えて変形例４に係る記述子（変形例４に係る特徴量）を算出及び記憶し、不変量化ＡＡＭ記述子２４０に代えて変形例４に係る不変量化特徴量を算出及び記憶する。特徴量の算出及びスクリーニング手順は第１の実施形態と同様であり、本発明の特徴量算出方法、特徴量算出プログラム、スクリーニング方法、及びスクリーニングプログラムを用いることができる。具体的には、第１の実施形態に係る特徴量の算出（図５参照）におけるプローブとしての「アミノ酸」を「１種類以上のアミノ酸である第１のプローブと、電荷が＋１である第１の点電荷、電荷が－１である第２の点電荷、電荷が＋０．１である第３の点電荷、電荷が－０．１である第４の点電荷、第１の点電荷と第２の点電荷とが離間して配置されたダイポール、電荷がゼロである第５の点電荷のうち１つ以上（任意の種類、数、及び組合せで良い）である第２のプローブ」として分布関数を算出して（式（１）参照）この分布関数から変形例４に係る特徴量を算出し、変形例４に係る特徴量をフーリエ変換して変形例４に係る不変量化特徴量を算出する（式（２）参照）。第２のプローブはダイポールを除く点電荷（第１～第５の点電荷のうち１つ以上）でもよい。また、第１のプローブと第２のプローブとのうち少なくとも一方が異なる２種類のプローブについての変形例４に係る特徴量を用いて、相関関数の角度積分により変形例４に係る不変量化特徴量を算出してもよい（式（３）、（４）参照）。
また、第１の実施形態における３次元ＡＡＭ記述子に代えて変形例４に係る特徴量を用いて、複数の化合物についての変形例４に係る特徴量と、結合化合物についての変形例４に係る特徴量の類似度に基づいて標的化合物を抽出することができる。類似度がしきい値以上の化合物を抽出してもよいし、類似度が高い順に化合物を抽出してもよい。
＜特徴量の算出及び化合物の創出＞
特徴量（変形例４に係る特徴量）の算出及び化合物の創出を行う装置（特徴量算出装置、化合物創出装置）の構成は、第２の実施形態と同様である（図２０～２２を参照）。ただし、図２２における３次元ＡＡＭ記述子２３０に代えて変形例４に係る記述子（変形例４に係る特徴量）を算出及び記憶し、不変量化ＡＡＭ記述子２４０に代えて変形例４に係る不変量化特徴量を算出及び記憶する。特徴量の算出及び化合物の創出手順は第２の実施形態と同様であり、本発明の特徴量算出方法、特徴量算出プログラム、化合物創出方法、及び化合物創出プログラムを用いることができる。変形例４においては、化合物の立体構造を教師データとし、変形例４に係る特徴量を説明変数とした機械学習（深層学習）により生成器を構築し、構築した生成器を用いて、標的生体高分子との結合が確認されている化合物である結合化合物についての変形例４に係る特徴量から標的生体高分子の立体構造を生成することができる。なお第１から第３の実施形態と同様に、教師データとして与える化合物の特徴を選択することにより、特徴が異なる立体構造を有する化合物を生成することができる。
第１から第３の実施形態について上述したのと同様に、化合物の薬効（ターゲットへの結合力）は局所的には化合物とプローブとの相互作用の結果として表されるので、化合物間でプローブの集積度合いが類似であれば、それら化合物はターゲットとの結合力が類似している。すなわち変形例４に係る特徴量が類似な化合物は類似の薬効を示す。したがって変形例４では、変形例４に係る特徴量により化合物の化学的性質を的確に示すことができる。また、標的生体高分子に結合する結合化合物と対象化合物とで変形例４に係る特徴量が類似ならば、両者の薬効が類似している。したがって変形例４によれば、変形例４に係る特徴量に基づいて結合化合物と薬効が類似した標的化合物を抽出し、医薬候補化合物のスクリーニングを効率よく行うことができる。また変形例４によれば、上述した実施形態と同様に、検索をせずに結合化合物の特徴量（変形例４に係る特徴量）に特徴量が類似した（したがって薬効が類似した）化合物の構造式を生成するので、医薬候補化合物の立体構造を効率よく創出することができる。
なお、特徴量算出、スクリーニング、及び化合物創出を行う場合（第３の実施形態に対応）は、図２８～３０と同様の構成により行うことができる。
＜（変形例５）核酸塩基等及び仮想的な点電荷等についての特徴量及びその利用＞
＜ターゲット及びプローブ＞
変形例５では生体高分子（化合物）をターゲットとし、「１種類以上の核酸塩基、１種類以上の脂質分子、水、１種類以上の単糖分子、１種類以上のイオンのうち１つ以上（任意の種類、数、及び組合せでよい）」である第１のプローブと、「電荷が＋１である第１の点電荷、電荷が－１である第２の点電荷、電荷が＋０．１である第３の点電荷、電荷が－０．１である第４の点電荷、第１の点電荷と第２の点電荷とが離間して配置されたダイポール、電荷がゼロである第５の点電荷のうち１つ以上（任意の種類、数、及び組合せでよい）」である第２のプローブとをプローブとする。第１のプローブを１種類以上の単原子イオンとし、第２のプローブを点電荷（第１～第５の点電荷のうち１つ以上）としてもよい。「単原子イオン」及び「点電荷」は「単一の点」の一例である。
＜特徴量の算出及びスクリーニング＞
特徴量（変形例５に係る特徴量；第３の特徴量、第３の不変量化特徴量）の算出及びスクリーニングを行う装置（特徴量算出装置、スクリーニング装置）の構成は、第１の実施形態と同様である（図１～３を参照）。ただし、図３における３次元ＡＡＭ記述子２３０に代えて第３の記述子（第３の特徴量）を算出及び記憶し、不変量化ＡＡＭ記述子２４０に代えて第３の不変量化特徴量を算出及び記憶する。特徴量の算出及びスクリーニング手順は第１の実施形態と同様であり、本発明の特徴量算出方法、特徴量算出プログラム、スクリーニング方法、及びスクリーニングプログラムを用いることができる。具体的には、第１の実施形態に係る特徴量の算出（図５参照）におけるプローブとしての「アミノ酸」を「１種類以上の核酸塩基、１種類以上の脂質分子、水、１種類以上の単糖分子、１種類以上のイオンのうち１つ以上（任意の種類、数、及び組合せでよい）」である第１のプローブと、「電荷が＋１である第１の点電荷、電荷が－１である第２の点電荷、電荷が＋０．１である第３の点電荷、電荷が－０．１である第４の点電荷、第１の点電荷と第２の点電荷とが離間して配置されたダイポール、電荷がゼロである第５の点電荷のうち１つ以上（任意の種類、数、及び組合せでよい）」である第２のプローブとして分布関数を算出して（式（１）参照）この分布関数から第３の特徴量を算出し、第３の特徴量をフーリエ変換して第３の不変量化特徴量を算出する（式（２）参照）。また、第１のプローブと第２のプローブとのうち少なくとも一方が異なる２種類のプローブについての第３の特徴量を用いて、相関関数の角度積分により第３の不変量化特徴量を算出してもよい（式（３）、（４）参照）。上述のように、第１のプローブを１種類以上の単原子イオンとし、第２のプローブを点電荷（第１～第５の点電荷のうち１つ以上）としてもよい。「単原子イオン」及び「点電荷」は「単一の点」の一例である。
また、第１の実施形態における３次元ＡＡＭ記述子に代えて第３の特徴量を用いて、複数の化合物についての第３の特徴量と、結合化合物についての第３の特徴量の類似度に基づいて標的化合物を抽出することができる。類似度がしきい値以上の化合物を抽出してもよいし、類似度が高い順に化合物を抽出してもよい。
＜特徴量の算出及び化合物の創出＞
特徴量（第３の特徴量）の算出及び化合物の創出を行う装置（特徴量算出装置、化合物創出装置）の構成は、第２の実施形態と同様である（図２０～２２を参照）。ただし、図２２における３次元ＡＡＭ記述子２３０に代えて第３の記述子（第３の特徴量）を算出及び記憶し、不変量化ＡＡＭ記述子２４０に代えて第３の不変量化特徴量を算出及び記憶する。特徴量の算出及び化合物の創出手順は第２の実施形態と同様であり、本発明の特徴量算出方法、特徴量算出プログラム、化合物創出方法、及び化合物創出プログラムを用いることができる。変形例５においては、化合物の立体構造を教師データとし、第３の特徴量を説明変数とした機械学習（深層学習）により生成器を構築し、構築した生成器を用いて、標的生体高分子との結合が確認されている化合物である結合化合物についての第３の特徴量から標的生体高分子の立体構造を生成することができる。なお第１から第３の実施形態と同様に、教師データとして与える化合物の特徴を選択することにより、特徴が異なる立体構造を有する化合物を生成することができる。
第１から第３の実施形態について上述したのと同様に、化合物の薬効（ターゲットへの結合力）は局所的には化合物とプローブとの相互作用の結果として表されるので、化合物間でプローブの集積度合いが類似であれば、それら化合物はターゲットとの結合力が類似している。すなわち第３の特徴量が類似な化合物は類似の薬効を示す。したがって変形例５では、第３の特徴量により化合物の化学的性質を的確に示すことができる。また、標的生体高分子に結合する結合化合物と対象化合物とで第３の特徴量が類似ならば、両者の薬効が類似している。したがって変形例５によれば、第３の特徴量に基づいて結合化合物と薬効が類似した標的化合物を抽出し、医薬候補化合物のスクリーニングを効率よく行うことができる。また変形例５によれば、上述した実施形態と同様に、検索をせずに結合化合物の特徴量（第３の特徴量）に特徴量が類似した（したがって薬効が類似した）化合物の構造式を生成するので、医薬候補化合物の立体構造を効率よく創出することができる。
なお、特徴量算出、スクリーニング、及び化合物創出を行う場合（第３の実施形態に対応）は、図２８～３０と同様の構成により行うことができる。
＜（変形例６）アミノ酸、核酸塩基等、及び仮想的な点電荷等についての特徴量及びその利用＞
＜ターゲット及びプローブ＞
変形例６では生体高分子（化合物）をターゲットとし、「１種類以上のアミノ酸」である第１のプローブと、「１種類以上の核酸塩基、１種類以上の脂質分子、水、１種類以上の単糖分子、１種類以上のイオンのうち１つ以上（任意の種類、数、及び組合せで良い）」である第２のプローブと、「電荷が＋１である第１の点電荷、電荷が－１である第２の点電荷、電荷が＋０．１である第３の点電荷、電荷が－０．１である第４の点電荷、第１の点電荷と第２の点電荷とが離間して配置されたダイポール、電荷がゼロである第５の点電荷のうち１つ以上（任意の種類、数、及び組合せで良い）」である第３のプローブと、をプローブとする。第２のプローブを１種類以上の単原子イオンとし、第３のプローブを第１～第５の点電荷のうち１つ以上としてもよい。「単原子イオン」及び「点電荷」は「単一の点」の一例である。
＜特徴量の算出及びスクリーニング＞
特徴量（変形例６に係る特徴量）の算出及びスクリーニングを行う装置（特徴量算出装置、スクリーニング装置）の構成は、第１の実施形態と同様である（図１～３を参照）。ただし、図３における３次元ＡＡＭ記述子２３０に代えて変形例６に係る記述子（変形例６に係る特徴量）を算出及び記憶し、不変量化ＡＡＭ記述子２４０に代えて変形例６に係る不変量化特徴量を算出及び記憶する。特徴量の算出及びスクリーニング手順は第１の実施形態と同様であり、本発明の特徴量算出方法、特徴量算出プログラム、スクリーニング方法、及びスクリーニングプログラムを用いることができる。具体的には、第１の実施形態に係る特徴量の算出（図５参照）におけるプローブとしての「アミノ酸」を「１種類以上のアミノ酸」である第１のプローブと、「１種類以上の核酸塩基、１種類以上の脂質分子、水、１種類以上の単糖分子、１種類以上のイオンのうち１つ以上（任意の種類、数、及び組合せで良い）」である第２のプローブと、「電荷が＋１である第１の点電荷、電荷が－１である第２の点電荷、電荷が＋０．１である第３の点電荷、電荷が－０．１である第４の点電荷、第１の点電荷と第２の点電荷とが離間して配置されたダイポール、電荷がゼロである第５の点電荷のうち１つ以上（任意の種類、数、及び組合せで良い）」である第３のプローブと、として分布関数を算出して（式（１）参照）この分布関数から変形例６に係る特徴量を算出し、変形例６に係る特徴量をフーリエ変換して変形例６に係る不変量化特徴量を算出する（式（２）参照）。また、第１のプローブと、第２のプローブと、第３のプローブとのうち少なくとも１つが異なる２種類のプローブについての変形例６に係る特徴量を用いて、相関関数の角度積分により変形例６に係る不変量化特徴量を算出してもよい（式（３）、（４）参照）。上述のように、第２のプローブを１種類以上の単原子イオンとし、第３のプローブを第１～第５の点電荷のうち１つ以上としてもよい。
また、第１の実施形態における３次元ＡＡＭ記述子に代えて変形例６に係る特徴量を用いて、複数の化合物についての変形例６に係る特徴量と、結合化合物についての変形例６に係る特徴量の類似度に基づいて標的化合物を抽出することができる。類似度がしきい値以上の化合物を抽出してもよいし、類似度が高い順に化合物を抽出してもよい。
＜特徴量の算出及び化合物の創出＞
特徴量（変形例６に係る特徴量）の算出及び化合物の創出を行う装置（特徴量算出装置、化合物創出装置）の構成は、第２の実施形態と同様である（図２０～２２を参照）。ただし、図２２における３次元ＡＡＭ記述子２３０に代えて変形例６に係る記述子（変形例６に係る特徴量）を算出及び記憶し、不変量化ＡＡＭ記述子２４０に代えて変形例６に係る不変量化特徴量を算出及び記憶する。特徴量の算出及び化合物の創出手順は第２の実施形態と同様であり、本発明の特徴量算出方法、特徴量算出プログラム、化合物創出方法、及び化合物創出プログラムを用いることができる。変形例６においては、化合物の立体構造を教師データとし、変形例６に係る特徴量を説明変数とした機械学習（深層学習）により生成器を構築し、構築した生成器を用いて、標的生体高分子との結合が確認されている化合物である結合化合物についての変形例６に係る特徴量から標的生体高分子の立体構造を生成することができる。なお第１から第３の実施形態と同様に、教師データとして与える化合物の特徴を選択することにより、特徴が異なる立体構造を有する化合物を生成することができる。
第１から第３の実施形態について上述したのと同様に、化合物の薬効（ターゲットへの結合力）は局所的には化合物とプローブとの相互作用の結果として表されるので、化合物間でプローブの集積度合いが類似であれば、それら化合物はターゲットとの結合力が類似している。すなわち変形例６に係る特徴量が類似な化合物は類似の薬効を示す。したがって変形例６では、変形例６に係る特徴量により化合物の化学的性質を的確に示すことができる。また、標的生体高分子に結合する結合化合物と対象化合物とで変形例６に係る特徴量が類似ならば、両者の薬効が類似している。したがって変形例６によれば、変形例６に係る特徴量に基づいて結合化合物と薬効が類似した標的化合物を抽出し、医薬候補化合物のスクリーニングを効率よく行うことができる。また変形例６によれば、上述した実施形態と同様に、検索をせずに結合化合物の特徴量（変形例６に係る特徴量）に特徴量が類似した（したがって薬効が類似した）化合物の構造式を生成するので、医薬候補化合物の立体構造を効率よく創出することができる。
なお、特徴量算出、スクリーニング、及び化合物創出を行う場合（第３の実施形態に対応）は、図２８～３０と同様の構成により行うことができる。
＜各特徴量によるヒット数の比較＞
図３１は、上述した図１３と同様の系（タンパク質ＡＢＬ１）について、化合物を対象構造体とする不変量化特徴量（アミノ酸をプローブとする不変量化特徴量、及びアミノ酸以外をプローブとする不変量化特徴量）によるヒットの見つけやすさを比較評価した結果の一例を示す図である。図３１によれば、記述子（特徴量）の種類によって効果（ヒット数の期待値）に差があるものの、ランダムの場合（図１３参照）と比較して期待値が向上することが分かる。なお、図３１は（チーム数＝１８３）でのクラスタリングの結果なので、「ＡＡＭ」についてのヒット数が図１３の場合（チーム数＝２２１でのクラスタリングの結果）と異なっている。このように、アミノ酸以外をプローブとする不変量化特徴量を用いる場合においても、医薬候補化合物のスクリーニングを効率よく行うことができる。
＜生成器を用いた特徴量の算出＞
上述した第１～第３の実施形態及び変形例１～７では「対象構造体について、（構造式等から）複数の単位構造体による立体構造を発生させる立体構造発生工程」を有する特徴量算出方法により特徴量を算出しているが、本発明では「機械学習により構成された、立体構造から特徴量を算出する生成器」を用いて特徴量（特徴量、第１～第３の特徴量）を算出してもよい。生成器は、例えば「『複数の化合物についての、化合物の立体構造を示す情報（３次元画像等）を教師データとし、特徴量（例えば、第１～第４の態様に係る特徴量のいずれか１つ）を説明変数とした学習用データセット』を生成器に入力して機械学習により学習させる学習処理工程を有する生成器の構築方法」により構築することができる。
上述した生成器（予測モデル、学習済みモデル）は化合物の立体構造を示す情報として３次元画像を受け付けてもよく、また階層型ネットワークを備えていてもよい。階層型ネットワークは、３次元フィルタを用いた畳み込み演算を行って特徴マップ（入力層から得られる情報）を縮小する畳み込み層と、３次元フィルタを用いた逆畳み込み演算を行って特徴マップを拡大する逆畳み込み層と、を含んでいてもよい。階層型ネットワークは、学習処理工程において、化合物を構成する原子の種類を色の相違（例えば、赤、緑、青を重み付けした組み合わせを用いる）で表現した３次元画像を受け付けてもよい。３次元画像をそれぞれ異なる色に対応した複数のチャンネル（例えば、赤、緑、青の３チャンネル）に分けて受け付けてもよい。また、階層型ネットワークは、学習処理工程において、３次元画像をそれぞれ異なる種類の原子に対応した複数のチャンネルに分けて受け付けてもよい。階層型ネットワークは畳み込みニューラルネットワークでもよい。
図３２は階層型ネットワークを用いて構成した「立体構造から特徴量を算出する生成器」の例を示す図である。図３２の（ａ）部分は、階層型ネットワーク６００は入力層６１０と、中間層６２０と、出力層６３０とを含む畳み込みニューラルネットワークを示す。中間層６２０は、第１の中間層６２２と、第２の中間層６２４とを備える。第１の中間層６２２は、畳み込み演算を行う畳み込み層と、プーリング処理を行うプーリング層とを含み（図３２ではこれら２つの層をまとめて層６２５としている）、入力側に近い層では低次の特徴抽出が行われ、出力側に近づくにつれて高次の特徴抽出が行われる。学習時は、入力層６１０から出力層６３０に向けて情報（各層の重みパラメータの値等）が更新されてゆく。
第２の中間層６２４は、３次元フィルタを用いた逆畳み込み演算を行う逆畳み込み層と、逆プーリング処理を行う逆プーリング層とを含む（図３２の（ａ）部分ではこれら２つの層をまとめて層６２７としている）。第１の中間層６２２では畳み込み演算及びプーリング処理により特徴マップがダウンスケーリングされ、第２の中間層６２４では逆畳み込み演算及び逆プーリング処理により特徴マップがアップスケーリングされる。３次元フィルタのサイズを変更すること等によりダウンスケーリング及びアップスケーリングの度合いを調節することができ、これにより入力した３次元画像と同じサイズの３次元情報（対象構造体の周囲の３次元空間におけるプローブの集積度合いを定量化した特徴量）を得ることができる。なお、第１の中間層６２２及び第２の中間層６２４における層（畳み込み層、プーリング層、逆畳み込み層、逆プーリング層）の数及び組み合わせは特に限定されない（図３２中に点線で記載した矢印は、層が省略されていることを示す）。
上述した構成の階層型ネットワーク６００を用いる場合、学習の過程において、出力層６３０が出力する結果と画像セットに対する認識（プローブの集積度合いを示す特徴量）の正解とを比較して損失（誤差）を計算し、損失が小さくなるように中間層６２０における重みパラメータを出力側の層から入力側の層に向けて更新していく処理（誤差逆伝播）を行うことが好ましい。なお、中間層６２０は畳み込み層及びプーリング層（、並びに逆畳み込み層及び逆プーリング層）の他にバッチノーマライゼーションを行う層を含んでいてもよい。バッチノーマライゼーション処理は学習を行う際のミニバッチを単位としてデータの分布を正規化する処理であり、学習を速く進行させる、初期値への依存性を下げる、過学習を抑制する等の役割を担う。
上述の階層型ネットワーク６００の学習が終了すると、化合物の３次元画像（立体構造を示す情報）を入力して本発明に係る特徴量（特徴量、第１～第３の特徴量）を算出することができる。この場合、学習データとしての立体構造情報に代えて実データとしての立体構造情報を入力層６１０に入力すると、入力層６１０から出力層６３０に向けて（図３２の（ａ）部分における矢印の方向に）各層の重みパラメータ等の情報が更新されてゆき、出力層６３０から特徴量が出力される。
なお、上述の階層型ネットワーク６００において、入力と出力を逆にする（出力層６３０に特徴量を入力して入力層６１０から３次元画像を出力させる）ことで、特徴量に基づいて化合物の立体構造を創出することができる。この場合、特徴量を出力層６３０に入力すると、出力層６３０から入力層６１０に向けて（図３２の（ｂ）部分における矢印の方向に）情報が更新されてゆき、入力層６１０から化合物の立体構造を示す３次元画像が出力される。
＜他の特徴量との併用によるスクリーニング＞
＜物性値及び／または毒性値との併用＞
図３３は、本発明に係る特徴量と物性を示す物性値及び／または毒性を示す毒性値とに基づくスクリーニングの処理を示すフローチャートである。この処理は、第１の実施形態に係るスクリーニング装置１０（特徴量算出装置、スクリーニング装置）、及び第３の実施形態に係る医薬候補化合物探索装置３０（特徴量算出装置、スクリーニング装置、化合物創出装置）と同様の装置により実行することができる。これらの装置において、上述した生成器を用いて特徴量を算出してもよい。例えば、スクリーニング装置１０において、処理部１００に代えて図３４に示す構成の処理部１０３を用いてスクリーニングを行うことができる。
情報入力部１１０は複数の化合物について立体構造を示す情報（例えば、構造式、３次元画像等）を入力し（ステップＳ３１０：入力工程）、特徴量算出部１２２（特徴量算出部、生成器）は複数の化合物のそれぞれについて、入力された情報に基づいて特徴量を算出する（ステップＳ３１２：特徴量算出工程）。図３４に示す処理部１０３において、特徴量算出部１２２は上述した階層型ネットワーク６００等の生成器を備え、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法により特徴量（特徴量、第１～第３の特徴量）を算出することができる。また、特性値算出部１３４（特性値算出部）は、複数の化合物のそれぞれについて、入力された情報に基づいて、物性を示す物性値及び／または毒性を示す毒性値を算出する（ステップＳ３１４：特性値算出工程）。特性値算出部１３４は、物性値として例えば簡単な物性（分子量、ｌｏｇＰ、極性表面積、分極率）や、複雑な物性（溶解性、膜透過性）を算出することができる。これらの物性は公知の技術（一般に市販されているソフトウェア）により算出することができる。ｌｏｇＰ等の実験で得られる物性値について、ＣｌｏｇＰ等の予測値を用いてもよい。また、特性値算出部１３４は、物性値として「ローテータブルボンドの数（the number of rotatable bonds; ＲＢＮ）」を算出することができる。「ローテータブルボンドの数」は、例えば“http://www.talete.mi.it/help/dproperties_help/index.html?constitutional_descriptors.htm”に記載されているように、「一重結合であり、かつ、環には含まれず、終端の重い元素にも結合していないものの数」と定義することができる。
また、特性値算出部１３４は、毒性として例えばｌｏｇＢＣＦ（化合物の魚類生物濃縮性）、Ａｍｅｓ（変異原性）、あるいは皮膚感作性等を算出することができる。これらの毒性については、例えば「改正化審法における濃縮性予測手法活用, 住友化学（株） 生物環境科学研究所, 2006」（https://www.sumitomo-chem.co.jp/rd/report/files/docs/20060106_vpv.pdf）、「Mortelmans K & Zeiger E (2000): The Ames Salmonella/microsome mutagenicity assay. Mutat. Res. 455(1-2), 29-60.」あるいはhttp://www.oyc-bio.jp/pages/reagent/ames/index、https://staff.aist.go.jp/yamane.t/RS/index.files/42RS-Kanazawa.pdfに記載されている。また、これらの毒性は公知のソフトウェア“DEREK”（http://ls.ctc-g.co.jp/products/lhasa/derek_nexus.html）や“OECD QSAR ToolBox”（https://www.nite.go.jp/data/000084383.pdf）で計算することができる。
複数の化合物全てについて特徴量、物性値及び／または毒性値を算出したら（ステップＳ３１６でＹＥＳ）、情報入力部１１０は特徴量、物性値及び／または毒性値の目標値を入力する（ステップＳ３１８：目標値入力工程）。化合物抽出部１４０は特徴量の類似度（基準となる化合物の特徴量と上述した複数の化合物のそれぞれについての特徴量との間の類似度）が目標値を満たすかどうか、物性値及び／または毒性値が目標値を満たすか否かを判断し（ステップＳ３２０、Ｓ３２２：抽出工程）、複数の化合物から、特徴量の類似度が目標値を満たし、かつ物性値及び／または毒性値が目標値を満たす化合物を抽出する（ステップＳ３２４：抽出工程）。化合物抽出部１４０は、複数の化合物全てについて判断及び抽出が終了したら、探索を終了する（ステップＳ３２６）。このような処理により、結合力（特徴量と対応）を維持しつつ物性及び／または毒性が改善された化合物を抽出することができる。
＜物性値との併用によるスクリーニングの実施例＞
本発明に係る特徴量と物性を示す物性値とに基づくスクリーニングの実施例について説明する。ここでは、元の化合物に対し、複数の化合物（ライブラリ化合物）の中から「本発明に係る特徴量の類似度が基準値以下で、物性値が目標値を満たす化合物」を抽出する場合について説明する。上述したように、図３４に示す構成の処理部１０３を有するスクリーニング装置１０が、このようなスクリーニングの処理を実行することができる。スクリーニング装置１０は図３３のフローチャートに示す手順で処理を行ってもよいし、以下に説明するようにこの手順を本発明の第１０の態様の範囲内で変更した手順（例えば、処理の順番を入れ替えてもよいし、抽出工程を個々の化合物について繰り返し行うのではなく複数の化合物について一括して行ってもよい）で処理を行ってもよい。
情報入力部１１０は、図３５の（ａ）部分に示す元の化合物Ｃ０、及び同図の（ｂ）部分に示す複数の化合物Ｃ１～Ｃ３（ライブラリ化合物）について立体構造を示す情報（構造式や３次元画像等）を入力し（入力工程）、特徴量算出部１２２（特徴量算出部、生成器）は、これら化合物について、入力された情報に基づいて本発明に係る特徴量を算出する（特徴量算出工程）。特徴量算出部１２２は、本実施例ではプローブを電荷中性のアミノ酸とし、第２の態様に係る特徴量算出方法を用いて特徴量（第２の特徴量）を算出する。そして、化合物抽出部１４０は特徴量の類似度（元の化合物の特徴量とライブラリ化合物のそれぞれについての特徴量との間の類似度）を算出する（図３６の（ａ）部分及び（ｂ）部分；抽出工程）。本実施例のケースでは、化合物Ｃ０と化合物Ｃ１～Ｃ３との間での特徴量の類似度は図３６の（ｂ）部分に示す通りである。なお、図３６における「ＡＡＭ類似度」は、元の化合物Ｃ０とライブラリの化合物Ｃ１～Ｃ３との間での、本発明に係る特徴量の類似度（類似性距離）を示す。
化合物抽出部１４０は、ライブラリ化合物のそれぞれについて、特徴量の類似度が目標値を満たすかどうかを判断する（抽出工程）。ここで類似度（類似性距離）に対するしきい値を１００．０とした場合、化合物Ｃ１～Ｃ３のうち化合物Ｃ２，Ｃ３について判断が肯定される。また、特性値算出部１３４（特性値算出部）は、化合物Ｃ２，Ｃ３についてＣｌｏｇＰ（物性値の一例）を算出する（図３６の（ｃ）部分及び（ｄ）部分；特性値算出工程）。算出結果は図３６の（ｄ）部分に示す通りである。化合物抽出部１４０は化合物Ｃ２，Ｃ３についてＣｌｏｇＰが目標値（ここでは、しきい値を１．０以下とする）を満たすか否かを判断し（抽出工程）、目標値を満たす化合物Ｃ２を抽出する（図３６の（ｅ）部分）。
このようにして、ライブラリにおける化合物Ｃ１～Ｃ３の探索で、元の化合物Ｃ０と特徴量が類似しており（類似度が１００．０以下）、かつＣｌｏｇＰが低い（１．０以下）化合物Ｃ２に骨格改変することができた（図３７参照）。なお、ＣｌｏｇＰが低いことは、化合物の親水性が高く経口吸収性が優れていることを示す。
＜構造特徴量との併用＞
上述した物性値及び／または毒性値との併用の場合と同様に、図３８のフローチャートを参照して以下で説明するように、本発明に係る特徴量と化合物の構造を示す特徴量（構造特徴量）とを用いてスクリーニングを行うこともできる。この処理は、例えばスクリーニング装置１０において処理部１００に代えて図３９に示す構成の処理部１０４を用いてスクリーニングを行うことができる。なお、図３８のフローチャートに関し、図３３と同様の処理には同一のステップ番号を付し、詳細な説明を省略する。
入力された化合物について、特徴量算出部１２２は第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法により特徴量を算出し（ステップＳ３１２：第１の特徴量算出工程）、構造特徴量算出部１３６（構造特徴量算出部）は複数の化合物のそれぞれについて、入力された情報に基づいて、化合物の構造を示す構造特徴量を算出する（ステップＳ３１５：第２の特徴量算出工程）。構造特徴量算出部１３６は、構造特徴量として例えばFingerprint記述子（官能基や部分構造の有無を０と１で表現した記述子）を算出することができる。情報入力部１１０は特徴量の目標値、及び構造特徴量に対するしきい値を入力し（ステップＳ３１９：目標値入力工程）、化合物抽出部１４０は特徴量の類似度（基準となる化合物の特徴量と上述した複数の化合物のそれぞれについての特徴量との間の類似度）が目標値を満たし、かつ構造特徴量の類似度（基準となる化合物の構造特徴量と上述した複数の化合物のそれぞれについての構造特徴量との間の類似度）がしきい値以下である（ステップＳ３２１及びステップＳ３２３でＹＥＳ）化合物を抽出する（ステップＳ３２４：抽出工程）。構造特徴量の類似度としては、Fingerprint記述子に対するTanimoto係数を用いることができる。Tanimoto係数は、比較したい２化合物のFingerprint記述子を与えると０から１までの実数として算出され、１に近くなるほど類似度が高くなるように定義されている。このような処理により、結合力（特徴量と対応）を維持しつつ骨格が異なる化合物を抽出することができる。
＜構造特徴量との併用によるスクリーニングの実施例＞
本発明に係る特徴量と構造特徴量とに基づくスクリーニングの実施例について説明する。ここでは、図４０の（ａ）部分に示す元の化合物Ｃ０に対し、複数の化合物Ｃ４～Ｃ６（ライブラリ化合物）の中から「本発明に係る特徴量の類似度が基準値以下で、元の化合物との構造特徴量の類似度が目標値を満たす化合物」を抽出する場合について説明する。上述したように、図３９に示す構成の処理部１０４を有するスクリーニング装置１０がスクリーニングの処理を実行することができる。スクリーニング装置１０は図３８のフローチャートに示す手順で処理を行ってもよいし、以下で説明するようにこの手順を本発明の第１１の態様の範囲内で変更した手順（例えば、処理の順番を入れ替えてもよいし、抽出工程を個々の化合物について繰り返し行うのではなく複数の化合物について一括して行ってもよい）で処理を行ってもよい。
構造特徴量算出部１３６（構造特徴量算出部）は化合物Ｃ４～Ｃ６のそれぞれについて、入力された情報に基づいて、化合物の構造を示す構造特徴量を算出する（第２の特徴量算出工程）。本実施例では、構造特徴量算出部１３６は構造特徴量としてFingerprint記述子を算出するものとする。そして、化合物抽出部１４０は、元の化合物Ｃ０と化合物Ｃ４～Ｃ６（ライブラリ化合物）との間で、構造特徴量の類似度を示すTanimoto係数を算出し（図４１の（ａ）部分及び（ｂ）部分；抽出工程）、Tanimoto係数が０．２（しきい値）以下となる化合物を抽出する（抽出工程）。本実施例では、図４１の（ｃ）部分に示すように、化合物Ｃ５，Ｃ６が抽出される。
特徴量算出部１２２は、Tanimoto係数で抽出した化合物Ｃ５，Ｃ６について、本発明に係る特徴量を算出する（特徴量算出工程）。特徴量算出部１２２は、本実施例ではプローブを電荷中性のアミノ酸とし、第２の態様に係る特徴量算出方法を用いて特徴量（第２の特徴量）を算出する。化合物抽出部１４０は元の化合物Ｃ０と化合物Ｃ５，Ｃ６との間で特徴量の類似度を算出し（図４１の（ｃ）部分及び（ｄ）部分）、類似度（類似性距離）が目標値を満たす（しきい値：１００．０以下）化合物Ｃ６を抽出する（図４１の（ｅ））。なお、図４１における「ＡＡＭ類似度」は、元の化合物Ｃ０とライブラリの化合物Ｃ４～Ｃ６との間での、本発明に係る特徴量の類似度（類似性距離）を示す。
このようにして、ライブラリの化合物Ｃ４～Ｃ６の探索で、元の化合物Ｃ０と特徴量が類似しており（類似度が１００．０以下）、かつ構造が異なる（Tanimoto係数が０．２以下）化合物Ｃ６に骨格改変することができた（図４２参照）。
＜他の特徴量を併用した場合の出力例＞
図４３は本発明に係る特徴量と他の特徴量（物性値、毒性値等）を用いた場合の出力例を示す図である。図４３の（ａ）部分はケース１～３について２つの化合物（化合物Ａ，Ｂ）の構造を示す図であり、同図の（ｂ）部分は各ケースについて特徴量の類似性距離及びＣｌｏｇＰ（ｌｏｇＰの予測値；物性値の一例）を示す。図中の「類似性距離（ＡＡＭ記述子）」とは、２０種類のアミノ酸をプローブとした場合の、本発明に係る特徴量（回転、並進に対し不変量化している）の類似度を示す指標であり、この値が１００以下であることを「特徴量が類似しているか否か」の基準とすることができる。すなわち、図４３に示すケース１～３においては、「化合物Ａ，Ｂの特徴量は類似している（したがって、結合力が同程度である）」ということができる。また、図４３の（ｂ）部分に示すＣｌｏｇＰについては、「値が１違うと、物性としての差が大きい」（したがって、ケース１～３の化合物は物性の差が大きい）ということができる。以上より、本発明に係る特徴量と他の特徴量を併用することにより、結合力を維持しつつ物性及び／または毒性が改善された化合物を抽出することができることが分かる。
なお、図４４は類似性距離が大きい化合物についての物性値の例を示す。図４４の（ａ）部分は化合物の構造を示し、同図の（ｂ）部分は特徴量の類似性距離及びＣｌｏｇＰを示す。
＜結合力が向上する化合物のスクリーニング（例１）＞
図３３，３８について上述した態様（フローチャート）では、基準とする化合物に対し結合力（特徴量と対応）が維持され、かつ物性値等が目標値を満たす化合物を抽出している。これに対し図４５のフローチャートに示す処理によれば、結合力が向上する化合物（基準とする化合物よりも結合力が高い化合物）のスクリーニングを行うこともできる。このような処理は、処理部１００に代えて例えば図４６に示す処理部１０５を備えるスクリーニング装置１０（図１を参照）により行うことができる。なお、図４５のフローチャートに関し、図３３，３８と同様の処理には同一のステップ番号を付し、詳細な説明を省略する。
結合力予測部１３３は、「特徴量に基づいて他の化合物との結合力を出力する予測モデル」（後述する付記１９を参照）を用いて、化合物の結合力を予測する（ステップＳ３１３：予測工程）。付記１９に係る予測モデルは、付記１８に記載の「予測モデル生成方法」により生成することができる。全化合物について特徴量の算出及び結合力の予測が終了したら（ステップＳ３１６でＹＥＳ）、情報入力部１１０は操作部４００（図１を参照）を介したユーザの操作等により結合力の目標値を入力する（ステップＳ３１７：抽出工程）。化合物抽出部１４０は、複数の化合物のうちから、結合力が目標値を満たす化合物を抽出する（ステップＳ３１７－２でＹＥＳの場合、ステップＳ３２４で化合物を抽出：抽出工程）。このような処理により、結合力が向上する化合物のスクリーニングを行うことができる。
＜結合力が向上する化合物のスクリーニング（例２）＞
図４７は、結合力が向上する化合物のスクリーニングの他の例を示すフローチャートである。これらの処理は、図４６と同様の処理部１０５を備えるスクリーニング装置１０により行うことができる。なお、図４７において、図３３，３５，３９のフローチャートと同様の処理については同一のステップ番号を付し、詳細な説明を省略する。
結合力予測部１３３はユーザの操作等に基づいて結合力の目標値を設定する（ステップＳ３１０－２：設定工程）。この際、結合力予測部１３３は、基準とする化合物の結合力よりも高い目標値を設定することができる。そして、結合力予測部１３３は、上述した予測モデルを用いて、結合力の目標値に対応する特徴量を推定して、推定した特徴量を特徴量の目標値とする（ステップＳ３１０－３：推定工程）。情報入力部１１０は、ユーザの操作等に基づいて特徴量の目標値を入力する（ステップＳ３１０－４）。特徴量算出部１２２は第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法により特徴量を算出し（ステップＳ３１２：特徴量算出工程）、化合物抽出部１４０はステップＳ３１０－３で推定した特徴量（すなわち、特徴量の目標値）との類似度がしきい値以上である特徴量を有する化合物を抽出する（ステップＳ３２４：抽出工程）。このような処理により、結合力の目標値に対応する特徴量を有する化合物を抽出することができ、結合力が向上する化合物のスクリーニングを行うことができる。
以上説明したように、本発明の特徴量算出方法、特徴量算出プログラム、及び特徴量算出装置によれば、対象構造体の化学的性質を的確に示す特徴量を算出することができる。また、本発明のスクリーニング方法及びスクリーニングプログラムによれば、特徴量を用いて医薬候補化合物のスクリーニングを効率よく行うことができる。また、本発明に係る化合物創出方法によれば、特徴量を用いて医薬候補化合物の立体構造を効率よく創出することができる。
（付記）
上述した態様に加えて、以下に記載した内容も本発明の範囲に含まれる。なお、以下に記載の方法、装置、プログラム等は、第１～第３の実施形態と同様の構成により実現することができる。
（付記１）
付記１に係る化合物創出方法は、化合物について、立体構造を示す情報と、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量についての第１の目標値と、物性を示す物性特性値についての第２の目標値及び／または毒性を示す毒性特性値についての第３の目標値と、を入力する入力工程と、立体構造を変化させて候補構造を得る候補構造取得工程と、候補構造について第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法により特徴量を算出する特徴量算出工程と、候補構造について物性特性値及び／または毒性特性値を算出する特性値算出工程と、候補構造を採用または棄却する候補構造採用工程であって、算出した特徴量と、算出した物性特性値及び／または毒性特性値と、が第１の目標値ないし第３の目標値を満たしている場合は候補構造を採用し、第１の目標値ないし第３の目標値を満たしていない場合は候補構造を棄却する候補構造採用工程と、算出した特徴量と、算出した物性特性値及び／または毒性特性値と、が第１の目標値ないし第３の目標値を満たすまで候補構造取得工程、特徴量算出工程、特性値算出工程、及び候補構造採用工程における処理を繰り返させる制御工程と、を有する。
図４８は付記１に係る化合物創出方法の処理を示すフローチャートである。第１０の態様について上述したように、本発明に係る特徴量と、物性値及び／または毒性値と、を用いて化合物のスクリーニングを行うことができるが、図４８に示す処理により、スクリーニングの場合と同様に、本発明に係る特徴量が目標値（第１の目標値）を満たし、かつ物性値及び／または毒性値が目標値（第２，第３の目標値）を満たす化合物を創出することができる。なお、物性値及び／または毒性値として、「他の特徴量との併用によるスクリーニング」で記載したものと同様の指標を用いることができる。また、図４８に示す処理は、処理部１０１を備える化合物創出装置２０（特徴量算出装置、化合物創出装置；図２０、２１参照）や、処理部１０２を備える医薬候補化合物探索装置３０（特徴量算出装置、スクリーニング装置、化合物創出装置；図２８参照）、あるいはこれらと同様の構成を有する装置、システムにより行うことができる（付記２から７に示す態様についても同様である）。
（付記２）
付記２に係る化合物創出方法は、化合物について、立体構造を示す情報と、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量についての第１の目標値と、物性を示す物性特性値についての第２の目標値及び／または毒性を示す毒性特性値についての第３の目標値と、を入力する入力工程と、立体構造を変化させて候補構造を得る候補構造取得工程と、候補構造について第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法により特徴量を算出する特徴量算出工程と、候補構造を採用または棄却する候補構造採用工程であって、算出した特徴量が第１の目標値に近づいている場合は候補構造を採用し、算出した特徴量が第１の目標値に近づいていない場合は候補構造を棄却する候補構造採用工程と、特徴量が第１の目標値を満たすまで候補構造取得工程、特徴量算出工程、及び候補構造採用工程における処理を繰り返させる制御工程と、特徴量が第１の目標値を満たす候補構造について、物性特性値及び／または毒性特性値を算出する特性値算出工程と、物性特性値及び／または毒性特性値を算出した候補構造に対応する化合物のうちから、物性特性値及び／または毒性特性値が第２の目標値及び／または第３の目標値を満たす化合物を抽出する抽出工程と、を有する。
図４９は、付記２に係る化合物創出方法の処理を示すフローチャートである。図４９に示す処理により、付記１と同様に本発明に係る特徴量が目標値（第１の目標値）を満たし、かつ物性値及び／または毒性値が目標値（第２，第３の目標値）を満たす化合物を創出することができる。
（付記３）
付記３に係る化合物創出方法は、化合物について、立体構造を示す情報と、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量についての第１の目標値と、物性を示す物性特性値についての第２の目標値及び／または毒性を示す毒性特性値についての第３の目標値と、を入力する入力工程と、立体構造を変化させて候補構造を得る候補構造取得工程と、候補構造について物性特性値及び／または毒性特性値を算出する特性値算出工程と、候補構造を採用または棄却する候補構造採用工程であって算出した物性特性値及び／または毒性特性値が第２の目標値及び／または第３の目標値に近づいている場合は候補構造を採用し、算出した物性特性値及び／または毒性特性値が第２の目標値及び／または第３の目標値に近づいていない場合は候補構造を棄却する候補構造採用工程と、算出した物性特性値及び／または毒性特性値が第２の目標値及び／または第３の目標値を満たすまで候補構造取得工程、特性値算出工程、及び候補構造採用工程における処理を繰り返させる制御工程と、算出した物性特性値及び／または毒性特性値が第２の目標値及び／または第３の目標値を満たす候補構造に対応する化合物について、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法により特徴量を算出する特徴量算出工程と、特徴量を算出した化合物のうちから、特徴量が第１の目標値を満たす化合物を抽出する抽出工程と、を有する。
図５０は、付記３に係る化合物創出方法の処理を示すフローチャートである。図５０に示す処理により、付記１、２と同様に本発明に係る特徴量が目標値（第１の目標値）を満たし、かつ物性値及び／または毒性値が目標値（第２，第３の目標値）を満たす化合物を創出することができる。
（付記４）
付記４に係る化合物創出方法は、化合物について、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量についての第１の目標値と、物性を示す物性特性値についての第２の目標値及び／または毒性を示す毒性特性値についての第３の目標値と、を入力する入力工程と、第１の目標値に基づいて、第１５から第１７の態様のいずれか１つに係る化合物創出方法により複数の化合物を創出する創出工程と、複数の化合物について、物性特性値及び／または毒性特性値を算出する特性値算出工程と、複数の化合物のうちから、物性特性値及び／または毒性特性値が第２の目標値及び／または第３の目標値を満たす化合物を抽出する抽出工程と、有する。
図５１は、付記４に係る化合物創出方法の処理を示すフローチャートである。付記４においては、候補構造の改変により化合物を創出する付記１～３と異なり、化合物の創出において第１５から第１７の態様のいずれか１つに係る化合物創出方法を用いている。図５１に示す処理によっても、付記１～３と同様に本発明に係る特徴量が目標値（第１の目標値）を満たし、かつ物性値及び／または毒性値が目標値（第２，第３の目標値）を満たす化合物を創出することができる。
（付記５）
付記５に係る化合物創出方法は、付記１から３のいずれか１つに係る化合物創出方法において、入力された情報に基づいて第１から第４の態様に係る特徴量算出方法のうちいずれか１つを選択する第１の選択工程をさらに有し、特徴量算出工程では選択した特徴量算出方法により特徴量を算出する。処理部１０１を備える化合物創出装置２０や、処理部１０２を備える医薬候補化合物探索装置３０、あるいはこれらと同様の構成を有する装置、システムは、ユーザの操作に応じて特徴量算出方法を選択することができる。
（付記６）
付記６に係る化合物創出方法は、付記１から５のいずれか１つに係る化合物創出方法において、物性特性値の算出方法及び／または毒性特性値の算出方法を選択する第２の選択工程をさらに有し、特性値算出工程では選択した算出方法により物性特性値及び／または毒性特性値を算出する。処理部１０１を備える化合物創出装置２０や、処理部１０２を備える医薬候補化合物探索装置３０、あるいはこれらと同様の構成を有する装置、システムは、ユーザの指示に応じて物性特性値の算出方法及び／または毒性特性値の算出方法を選択することができる。
（付記７）
付記７に係る化合物創出方法は、付記１から６のいずれか１つに係る化合物創出方法において、物性特性値は分子量、ＣｌｏｇＰ、極性表面積、分極率、及びローテータブルボンドの数（ＲＢＮ）のうち１つ以上である。ＲＢＮの定義は「物性値及び／または毒性値との併用」の項で上述した通りである。
（付記８）
付記８に係る化合物創出方法は、化合物について、立体構造を示す情報と、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量についての第１の目標値と、立体構造を示す構造特徴量についての第２の目標値と、を入力する入力工程と、立体構造を変化させて候補構造を得る候補構造取得工程と、候補構造について、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法により特徴量を算出する第１の特徴量算出工程と、候補構造について構造特徴量を算出する第２の特徴量算出工程と、候補構造を採用または棄却する候補構造採用工程であって、算出した特徴量及び算出した構造特徴量が第１の目標値及び第２の目標値を満たしている場合は候補構造を採用し、第１の目標値及び第２の目標値を満たしていない場合は候補構造を棄却する候補構造採用工程と、特徴量及び構造特徴量が第１の目標値及び第２の目標値を満たすまで候補構造取得工程、第１の特徴量算出工程、第２の特徴量算出工程、及び候補構造採用工程における処理を繰り返させる制御工程と、を有する。
図５２は付記８に係る化合物創出方法の処理を示すフローチャートである。第１１の態様について上述したように、本発明に係る特徴量と化合物の構造を示す特徴量（構造特徴量）とを用いてスクリーニングを行うことができるが、スクリーニングの場合と同様に本発明に係る特徴量と化合物の構造を示す特徴量（構造特徴量）とを用いて化合物の創出を行うことができる。図５２に示す処理によれば、結合力（特徴量と対応）を維持しつつ骨格が異なる化合物を創出することができる。なお、図５２に示す処理は、処理部１０１を備える化合物創出装置２０（特徴量算出装置、化合物創出装置；図２０、２１参照）や、処理部１０２を備える医薬候補化合物探索装置３０（特徴量算出装置、スクリーニング装置、化合物創出装置；図２８参照）、あるいはこれらと同様の構成を有する装置、システムにより行うことができる（付記９から１４に示す態様についても同様である）。
（付記９）
付記９に係る化合物創出方法は、化合物について、立体構造を示す情報と、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量についての第１の目標値と、立体構造を示す構造特徴量についての第２の目標値と、を入力する入力工程と、立体構造を変化させて候補構造を得る候補構造取得工程と、候補構造について、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法により特徴量を算出する第１の特徴量算出工程と、候補構造を採用または棄却する候補構造採用工程であって、算出した特徴量が第１の目標値を満たしている場合は候補構造を採用し、算出した特徴量が第１の目標値を満たしていない場合は候補構造を棄却する候補構造採用工程と、特徴量が第１の目標値を満たすまで候補構造取得工程、第１の特徴量算出工程、及び候補構造採用工程における処理を繰り返させる制御工程と、特徴量が第１の目標値を満たす候補構造について構造特徴量を算出する構造特徴量算出工程と、構造特徴量を算出した候補構造に対応する化合物から、第２の目標値との類似度がしきい値以下である構造特徴量を有する化合物を抽出する抽出工程と、を有する。
図５３は、付記９に係る化合物創出方法の処理を示すフローチャートである。図５３に示す処理により、付記８と同様に結合力（特徴量と対応）を維持しつつ骨格が異なる化合物を創出することができる。
（付記１０）
付記１０に係る化合物創出方法は、化合物について、立体構造を示す情報と、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量についての第１の目標値と、立体構造を示す構造特徴量についての第２の目標値と、を入力する入力工程と、立体構造を変化させて候補構造を得る候補構造取得工程と、候補構造について構造特徴量を算出する第２の特徴量算出工程と、候補構造を採用または棄却する候補構造採用工程であって、算出した構造特徴量が第２の目標値を満たしている場合は候補構造を採用し、算出した構造特徴量が第２の目標値を満たしていない場合は候補構造を棄却する候補構造採用工程と、構造特徴量が第２の目標値を満たすまで候補構造取得工程、第２の特徴量算出工程、及び候補構造採用工程における処理を繰り返させる制御工程と、構造特徴量が第２の目標値を満たす候補構造について特徴量を算出する第１の特徴量算出工程と、特徴量を算出した候補構造に対応する化合物から、第１の目標値との類似度がしきい値以下である構造特徴量を有する化合物を抽出する抽出工程と、を有する。
図５４は、付記１０に係る化合物創出方法の処理を示すフローチャートである。図５４に示す処理により、付記８、９と同様に結合力（特徴量と対応）を維持しつつ骨格が異なる化合物を創出することができる。
（付記１１）
付記１１に係る化合物創出方法は、化合物について、立体構造を示す情報と、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量についての第１の目標値と、立体構造を示す構造特徴量についての第２の目標値と、を入力する入力工程と、第１５から第１７の態様のいずれか１つに係る化合物創出方法により、特徴量が第１の目標値を満たす複数の候補構造を生成する生成工程と、複数の候補構造について構造特徴量を算出する算出工程と、複数の候補構造から、構造特徴量がしきい値以下である化合物を抽出する抽出工程と、を有する。
図５５は、付記１１に係る化合物創出方法の処理を示すフローチャートである。候補構造の改変により化合物を創出する付記８～１０と異なり、化合物の創出において第１５から第１７の態様のいずれか１つに係る化合物創出方法を用いている。図５５に示す処理によっても、付記８から１０と同様に結合力（特徴量と対応）を維持しつつ骨格が異なる化合物を創出することができる。
（付記１２）
付記１２に係る化合物創出方法は、付記８から１０のいずれか１つに係る化合物創出方法において、第１から第４の態様に係る特徴量算出方法のうちいずれか１つを情報に基づいて選択する第１の選択工程をさらに有し、第１の特徴量算出工程では、選択した特徴量算出方法により特徴量を算出する。特徴量算出方法の選択は、ユーザの指示に基づいて行うことができる。
（付記１３）
付記１３に係る化合物創出方法は付記８から１２のいずれか１つに係る化合物創出方法において、構造特徴量は化合物についてのFingerprint（Fingerprint記述子）である。Fingerprint記述子は、特定の官能基や部分構造の有無を０と１で表現した記述子である。
（付記１４）
付記１４に係る化合物創出方法は付記１２または１３に係る化合物創出方法において、構造特徴量の類似度を示す指標としてTanimoto係数を用いる。Tanimoto係数は、比較したい２化合物のFingerprint記述子を与えると０から１までの実数として算出され、１に近くなるほど類似度が高くなるように定義されている。
（付記１５）
付記１５に係る化合物創出方法は、化合物について、立体構造を示す情報と、結合力の目標値と、を入力する入力工程と、立体構造を変化させて候補構造を得る候補構造取得工程と、候補構造について、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法により特徴量を算出する特徴量算出工程と、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量に基づいて結合力を出力する予測モデルを用いて、算出した特徴量に対応する候補構造の結合力を推定する推定工程と、候補構造を採用または棄却する候補構造採用工程であって、推定した結合力が目標値を満たしている場合は候補構造を採用し、推定した結合力が目標値を満たしていない場合は候補構造を棄却する候補構造採用工程と、結合力が目標値を満たすまで候補構造取得工程、特徴量算出工程、及び候補構造採用工程における処理を繰り返させる制御工程と、を有する。
図５６は、付記１５に係る化合物創出方法の処理を示すフローチャートである。図５６に示す処理によれば、上述した「結合力が向上する化合物のスクリーニング（例１、２）」の項で説明した「予測モデルを用いたスクリーニング」と同様に、予測モデルを用いて「結合力が向上する化合物の創出」を行うことができる。付記１５に係る化合物創出方法は、化合物創出装置２０、医薬候補化合物探索装置３０等により実行することができる。
（付記１６）
付記１６に係る化合物創出方法は、化合物について、結合力の目標値を入力する入力工程と、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量に基づいて結合力を出力する予測モデルを用いて、目標値を満たす特徴量を推定する推定工程と、立体構造を変化させて候補構造を得る候補構造取得工程と、候補構造について、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法により特徴量を算出する第１の特徴量算出工程と、候補構造を採用または棄却する候補構造採用工程であって、算出した特徴量が推定した特徴量を満たしている場合は候補構造を採用し、算出した特徴量が推定した特徴量を満たしていない場合は候補構造を棄却する候補構造採用工程と、算出した特徴量が推定した特徴量を満たすまで候補構造取得工程、第１の特徴量算出工程、及び候補構造採用工程における処理を繰り返させる制御工程と、を有する。
図５７は、付記１６に係る化合物創出方法の処理を示すフローチャートである。図５７に示す処理により、付記１５と同様に予測モデルを用いて「結合力が向上する化合物の創出」を行うことができる。
（付記１７）
付記１７に係る化合物創出方法は、化合物について、結合力の目標値を入力する入力工程と、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量に基づいて結合力を出力する予測モデルを用いて、目標値を満たす特徴量を推定する推定工程と、推定した特徴量に基づいて、第１５から第１７の態様のいずれか１つに係る化合物創出方法により、目標値に対応する化合物の立体構造を生成する生成工程と、を有する。
図５８は、付記１７に係る化合物創出方法の処理を示すフローチャートである。図５８に示す処理により、付記１５、１６と同様に予測モデルを用いて「結合力が向上する化合物の創出」を行うことができる。
（付記１８）
付記１８に係る予測モデル生成方法は、複数の化合物について立体構造を示す情報を入力する入力工程と、複数の化合物のそれぞれについて、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法を用いて特徴量を算出する特徴量算出工程と、特徴量を説明変数とし、特徴量に対応する結合力を教師データとした機械学習により化合物の結合力の予測モデルを生成する工程と、を有する。
（付記１９）
付記１９に係る予測モデルは、コンピュータに、化合物の特徴量に基づいて結合力を出力させる予測モデルであって、特徴量を説明変数とし結合力を教師データとした機械学習により構成されたニューラルネットワークを備え、入力された特徴量に対し学習済みの重み付け係数に基づく演算を行い、結合力を出力させる。付記１８に係る予測モデル生成方法、及び付記１９に係る予測モデルを用いて、「結合力が向上する化合物のスクリーニング（例１、２）」の項で説明したスクリーニングや付記１５～１７で説明した化合物の創出を行うことができる。なお、図３２の（ｂ）部分について上述したのと同様に、付記１９に係る予測モデルのニューラルネットワークに対し出力側の層に結合力を与えて出力層から入力層に向けて情報を更新することで、入力層から化合物の特徴量（例えば、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量；学習のさせ方に依存する）が出力される。これにより、例えば付記１６，１７において、結合力の目標値から特徴量を推定することができる。
＜予測モデルの毒性予測への応用＞
上述した予測モデルの生成方法、及び生成された予測モデルは毒性予測に応用することができる。ここで「毒性」として、例えばｈＥＲＧ阻害（ｈＥＲＧ：Human Ether-a-go-go Related Gene）、ＣＹＰ阻害（ＣＹＰ：Cytochrome P450）を挙げることができる。ｈＥＲＧ、ＣＹＰは生体高分子なので、生体高分子をターゲットとした特徴量を用いることにより、ｈＥＲＧ阻害、ＣＹＰ阻害を予測することができる。具体的には、ｈＥＲＧ阻害による毒性の回避は、ｈＥＲＧとの結合力を「下げる」（基準となる化合物の結合力よりも下げる、結合力を目標値よりも下げる等）ことで実現できる。ＣＹＰ阻害による毒性の回避についても同様である。このような毒性の予測は、毒性の低い化合物のスクリーニングあるいは創出において行うことができる。
（付記２０）
付記２０に係る化合物創出プログラムは、第１５から第１７の態様、付記１から１７のいずれか１つに係る化合物創出方法をコンピュータに実行させる。付記２０に係る化合物創出プログラムのコンピュータ読み取り可能なコードを記録した非一時的記録媒体も、本発明の一態様として挙げることができる。
（付記２１）
付記２１に係る特徴量算出方法は、化学的性質を有する複数の単位構造体から構成される対象構造体を指定する対象構造体指定工程と、対象構造体について複数の単位構造体による立体構造を発生させる立体構造発生工程と、立体構造の周辺における１種類以上のプローブの集積度合いを３次元空間において定量化した特徴量を算出する特徴量算出工程と、を有し、プローブは、実数電荷を持ちファンデルワールス力を発生させる複数の点が離間して配置された構造体である。なお、以下に説明する付記２２から４０においては、付記２１に係る特徴量算出方法を用いてもよいし、上述した第１～第４の態様に係る特徴量算出方法を用いてもよい。
（付記２２）
付記２２に係るスクリーニング方法は、付記２１に係る特徴量算出方法を用いたスクリーニング方法であって、対象構造体指定工程では対象構造体として結合化合物の構造式と、複数の探索対象化合物の構造式と、を指定し、立体構造発生工程では結合化合物の構造式から結合化合物の立体構造を発生させる方法と、複数の探索対象化合物の構造式から複数の探索対象化合物の立体構造を発生させる方法と、を指定し、特徴量算出工程ではプローブの構造式と、プローブの構造式からプローブの立体構造を発生させる方法と、プローブの集積度合いを定量化して特徴量を算出する方法と、を指定する。付記２２に係るスクリーニング方法はさらに、結合化合物の特徴量と複数の探索対象化合物の特徴量との類似度の算出方法を指定する工程と、類似度のしきい値を指定する工程と、結合化合物の立体構造に基づいて、複数の化合物から、特徴量が結合化合物についての特徴量としきい値以上の類似度である化合物を抽出する工程と、を有する。
図５９は付記２２に係るスクリーニング方法の処理を示すフローチャートであり、これらの処理により、例えば一つの結合化合物の構造式から、その結合化合物と同じ結合力を持つ化合物を、既存の化合物群（複数の探索対象化合物）からスクリーニングすることができる。図５９に示す処理は、第１、第３の実施形態に係る装置（スクリーニング装置１０、第３の実施形態に係る医薬候補化合物探索装置３０）、あるいはこれらの装置と同様の構成を有する装置、システムにより実行することができる。これらの装置やシステムは、装置やシステムにスクリーニング方法を実行させるプログラムを用いることができ、実行に際してそのプログラムのコンピュータ読み取り可能なコードが記録された非一時的記録媒体を参照することができる。後述する付記に係るスクリーニング方法についても同様である。なお、これらの装置やシステムは、ユーザの選択操作等に応じて立体構造を発生させる方法等を指定することができる（後述する付記についても同様である）。
なお、付記２２は結合化合物（タンパク質以外の標的生体高分子に結合することが確認されている化合物）の情報を用いたスクリーニング方法であるが、リガンド（標的タンパク質との結合が確認されている化合物）の情報を用いたスクリーニングも同様に行うことができる。具体的には、付記２２において「結合化合物の構造式」、「結合化合物の立体構造」、「結合化合物（について）の特徴量」をそれぞれ「リガンドの構造式」、「リガンドの立体構造」、「リガンド（について）の特徴量」に置き換えることで、リガンドの情報を用いたスクリーニングを行うことができる（一つのリガンドの構造式から、そのリガンドと同じ結合力を持つ化合物を、既存の化合物群からスクリーニングする）。同様に、以下の各「付記」における他のスクリーニング方法や化合物創出方法も、結合化合物だけでなくリガンドの情報を用いて行うことができる。
（付記２３）
付記２３に係る化合物創出方法は、付記２１に係る特徴量算出方法を用いた化合物創出方法であって、対象構造体指定工程では対象構造体として結合化合物の構造式を指定し、立体構造発生工程では結合化合物の構造式から結合化合物の立体構造を発生させる方法と、創出する化合物の立体構造の生成方法と、を指定し、特徴量算出工程ではプローブの構造式と、プローブの構造式からプローブの立体構造を発生させる方法と、プローブの集積度合いを定量化して結合化合物の特徴量を算出する方法と、を指定する。付記２３に係る化合物創出方法はさらに、結合化合物の特徴量と他の化合物の特徴量との類似度の算出方法を指定する工程と、類似度のしきい値を指定する工程と、特徴量に基づいて化合物の立体構造を発生させる際の条件を指定する工程と、生成方法及び条件の下で、結合化合物の特徴量との類似度がしきい値以上である特徴量を有する化合物の立体構造を発生させる工程と、を有する。
図６０は付記２３に係る化合物創出方法の処理を示すフローチャートであり、これらの処理により、例えば一つの結合化合物の構造式から、その結合化合物と同じ結合力を持つ化合物を、逆問題を解くことにより新たに創出することができる。図６０に示す処理は、第２、第３の実施形態に係る装置（化合物創出装置２０、医薬候補化合物探索装置３０）、あるいはこれらの装置と同様の構成を有する装置、システムにより実行することができる。これらの装置やシステムは、装置やシステムにスクリーニング方法を実行させるプログラムを用いることができ、実行に際してそのプログラムのコンピュータ読み取り可能なコードが記録された非一時的記録媒体を参照することができる。後述する付記に係る化合物創出方法についても同様である。なお、「化合物の立体構造を与えて特徴量（例えば、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量）を求める」ことを「順問題」ということができ、「与えられた特徴量を有する立体構造を求める」ことを「逆問題」ということができる。
（付記２４）
付記２４に係るスクリーニング方法は、付記２１に係る特徴量算出方法を用いたスクリーニング方法であって、対象構造体指定工程では生体高分子の活性部位の立体構造と、複数の探索対象化合物の構造式と、を指定し、立体構造発生工程では活性部位に結合するポケット構造体の立体構造を発生させる方法と、複数の探索対象化合物の構造式から複数の探索対象化合物の立体構造を発生させる方法と、を指定し、特徴量算出工程ではプローブの構造式と、プローブの構造式からプローブの立体構造を発生させる方法と、ポケット構造体に対するプローブの集積度合いを定量化する方法と、集積度合いに基づいて特徴量を算出する方法と、を指定する。付記２４に係るスクリーニング方法はさらに、ポケット構造体の特徴量と複数の探索対象化合物の特徴量との類似度の算出方法を指定する工程と、類似度のしきい値を指定する工程と、生体高分子の活性部位の立体構造に基づいて、複数の探索対象化合物から、特徴量が生体高分子についての特徴量としきい値以上の類似度である化合物を抽出する工程と、を有する。図６１は付記２４に係るスクリーニング方法の処理を示すフローチャートであり、これらの処理により、例えば生体高分子の活性部位の立体構造から、その活性部位に適合する化合物を、既存の化合物群（複数の探索対象化合物）からスクリーニングすることができる。
（付記２５）
付記２５に係る化合物創出方法は、付記２１に係る特徴量算出方法を用いた化合物創出方法であって、対象構造体指定工程では対象構造体として生体高分子の活性部位の構造式を指定し、立体構造発生工程では活性部位に結合するポケット構造体の立体構造を発生させる方法と、創出する化合物の立体構造の生成方法と、を指定し、特徴量算出工程ではプローブの構造式と、プローブの構造式からプローブの立体構造を発生させる方法と、ポケット構造体に対するプローブの集積度合いを定量化する方法と、プローブの集積度合いを定量化してポケット構造体の特徴量を算出する方法と、を指定する。付記２５に係る化合物創出方法はさらに、ポケット構造体の特徴量と化合物の特徴量との類似度の算出方法を指定する工程と、類似度のしきい値を指定する工程と、特徴量に基づいて化合物の立体構造を発生させる際の条件を指定する工程と、生成方法及び条件の下で、ポケット構造体の特徴量との類似度がしきい値以上である特徴量を有する化合物の立体構造を発生させる工程と、を有する。図６２は付記２５に係る化合物創出方法の処理を示すフローチャートであり、これらの処理により、例えば生体高分子の活性部位の立体構造から、その活性部位に適合する化合物を、逆問題を解くことにより新たに創出することができる。
（付記２６）
付記２６に係るスクリーニング方法は、付記２１に係る特徴量算出方法を用いたスクリーニング方法であって、対象構造体指定工程では複数の結合化合物の構造式と、複数の探索対象化合物の構造式と、を指定し、立体構造発生工程では複数の結合化合物の立体構造を発生させる方法と、複数の探索対象化合物の立体構造を発生させる方法と、を指定し、特徴量算出工程ではプローブの構造式と、プローブの構造式からプローブの立体構造を発生させる方法と、複数の結合化合物のそれぞれに対するプローブの集積度合いを定量化する方法と、集積度合いに基づいて特徴量を算出する方法と、を指定する。付記２６に係るスクリーニング方法はさらに、複数の結合化合物のそれぞれについての結合力の値を入力する工程と、複数の結合化合物についての構造式と結合力の値との組から化合物の結合力の予測モデルを生成する方法を指定する工程と、結合力の目標値を指定する工程と、複数の探索対象化合物から、予測モデルを用いて目標値の結合力を有する化合物を抽出する工程と、を有する。図６３は付記２６に係るスクリーニング方法の処理を示すフローチャートであり、これらの処理により、例えば複数の化合物の構造式と結合力の値のセット（組）を用いて、目標の結合力を有する化合物を、既存の化合物群（複数の探索対象化合物）からスクリーニングすることができる。なお、付記２６において、付記１８，１９に示す予測モデル生成方法及び予測モデルを用いることができる。
（付記２７）
付記２７に係る化合物創出方法は、付記２１に係る特徴量算出方法を用いた化合物創出方法であって、対象構造体指定工程では複数の結合化合物の構造式を指定し、立体構造発生工程では複数の結合化合物の立体構造を発生させる方法と、創出する化合物の立体構造の生成方法と、を指定し、特徴量算出工程ではプローブの構造式と、プローブの構造式からプローブの立体構造を発生させる方法と、プローブの集積度合いを定量化する方法と、集積度合いに基づいて特徴量を算出する方法と、を指定する。付記２７に係る化合物創出方法はさらに、複数の結合化合物のそれぞれについての結合力の値を指定する工程と、複数の結合化合物についての構造式と結合力の値との組から化合物の結合力の予測モデルを生成する方法を指定する工程と、結合力の目標値を指定する工程と、特徴量に基づいて化合物の立体構造を発生させる際の条件を指定する工程と、生成方法及び条件の下で、結合力が目標値以上である化合物の立体構造を発生させる工程と、を有する。図６４は付記２７に係る化合物創出方法の処理を示すフローチャートであり、これらの処理により、例えば複数の化合物の構造式と結合力の値のセット（組）を用いて、目標の結合力を有する化合物を、逆問題を解くことにより新たに創出することができる。なお、付記２７において、付記１８，１９に示す予測モデル生成方法及び予測モデルを用いることができる。
（付記２８）
付記２８に係るスクリーニング方法は、付記２１に係る特徴量算出方法を用いたスクリーニング方法であり、対象構造体指定工程では複数の探索対象化合物の構造式を指定し、立体構造発生工程では複数の探索対象化合物の構造式から複数の探索対象化合物の立体構造を発生させる方法を指定し、特徴量算出工程ではプローブの構造式と、プローブの構造式からプローブの立体構造を発生させる方法と、プローブの集積度合いを定量化して特徴量を算出する方法と、を指定する。付記２８に係るスクリーニング方法はさらに、結合化合物の立体構造を示す情報を入力する工程と、結合化合物の特徴量と複数の探索対象化合物の特徴量との類似度の算出方法を指定する工程と、類似度のしきい値を指定する工程と、結合化合物の立体構造に基づいて、複数の化合物から、特徴量が結合化合物についての特徴量としきい値以上の類似度である化合物を抽出する工程と、を有する。付記２８に係るスクリーニング方法は付記２２に係るスクリーニング方法を改変したものであり、結合化合物の構造式に代えて結合化合物の立体構造を入力する。このため、付記２１に係る特徴量算出方法の工程のうち、結合化合物については立体構造を発生させるための工程（対象構造体指定工程と立体構造発生工程）は不要である。付記２８によっても、付記２２と同様に一つの結合化合物の立体構造から、その結合化合物と同じ結合力を持つ化合物を、既存の化合物群（複数の探索対象化合物）からスクリーニングすることができる。
（付記２９）
付記２９に係る化合物創出方法は、特徴量算出方法を用いた化合物創出方法である。付記２９で用いる特徴量算出方法は、対象構造体について複数の単位構造体による立体構造を発生させる立体構造発生工程と、立体構造の周辺における１種類以上のプローブの集積度合いを３次元空間において定量化した特徴量を算出する特徴量算出工程と、を有し、プローブは、実数電荷を持ちファンデルワールス力を発生させる複数の点が離間して配置された構造体である。付記２９に係る化合物創出方法は、結合化合物の立体構造を示す情報を入力する工程をさらに有し、立体構造発生工程では創出する化合物の立体構造の生成方法を指定し、特徴量算出工程ではプローブの構造式と、プローブの構造式からプローブの立体構造を発生させる方法と、プローブの集積度合いを定量化して結合化合物の特徴量を算出する方法と、を指定する。付記２９に係る化合物創出方法はさらに、結合化合物の特徴量と他の化合物の特徴量との類似度の算出方法を指定する工程と、類似度のしきい値を指定する工程と、特徴量に基づいて化合物の立体構造を発生させる際の条件を指定する工程と、生成方法及び条件の下で、結合化合物の特徴量との類似度がしきい値以上である特徴量を有する化合物の立体構造を発生させる工程と、を有する。付記２９に係る化合物創出方法は付記２３に係る化合物創出方法を改変したものであり、結合化合物の構造式に代えて結合化合物の立体構造を入力する。このため、結合化合物については、立体構造を発生させるための工程（対象構造体指定工程と立体構造発生工程）は不要である。付記２９によっても、付記２３と同様に一つの結合化合物の立体構造から、その結合化合物と同じ結合力を持つ化合物を、逆問題を解くことにより新たに創出することができる。
（付記３０）
付記３０に係るスクリーニング方法は、付記２１に係る特徴量算出方法を用いたスクリーニング方法であって、生体高分子の立体構造を示す情報を入力する工程と、情報に基づいて生体高分子の活性部位を特定する工程と、を有し、対象構造体指定工程では複数の探索対象化合物の構造式を指定し、立体構造発生工程では活性部位に結合するポケット構造体の立体構造を発生させる方法と、複数の探索対象化合物の構造式から複数の探索対象化合物の立体構造を発生させる方法と、を指定し、特徴量算出工程ではプローブの構造式と、プローブの構造式からプローブの立体構造を発生させる方法と、ポケット構造体に対するプローブの集積度合いを定量化する方法と、集積度合いに基づいて特徴量を算出する方法と、を指定する。付記３０に係るスクリーニング方法はさらに、ポケット構造体の特徴量と複数の探索対象化合物の特徴量との類似度の算出方法を指定する工程と、類似度のしきい値を指定する工程と、生体高分子の活性部位の立体構造に基づいて、複数の探索対象化合物から、特徴量が生体高分子についての特徴量としきい値以上の類似度である化合物を抽出する工程と、を有する。付記３０に係るスクリーニング方法は付記２４に係るスクリーニング方法を改変したものであり、生体高分子の活性部位の立体構造に代えて生体高分子の立体構造を入力する。このため、付記３０に係るスクリーニング方法は「生体高分子の立体構造を示す情報に基づいて、生体高分子の活性部位を特定する工程」を有する。付記３０によっても、付記２４と同様に生体高分子の立体構造から、その活性部位に適合する化合物を、既存の化合物群（複数の探索対象化合物）からスクリーニングすることができる。
（付記３１）
付記３１に係る化合物創出方法は、付記２１に係る特徴量算出方法を用いた化合物創出方法であり、生体高分子の立体構造を示す情報を入力する工程と、情報に基づいて生体高分子の活性部位を特定する工程と、を有し、対象構造体指定工程では生体高分子の活性部位の立体構造を指定し、立体構造発生工程では活性部位に結合するポケット構造体の立体構造を発生させる方法と、創出する化合物の立体構造の生成方法と、を指定し、特徴量算出工程ではプローブの構造式と、プローブの構造式からプローブの立体構造を発生させる方法と、ポケット構造体に対するプローブの集積度合いを定量化する方法と、プローブの集積度合いを定量化してポケット構造体の特徴量を算出する方法と、を指定する。付記３１に係る化合物創出方法はさらに、ポケット構造体の特徴量と化合物の特徴量との類似度の算出方法を指定する工程と、類似度のしきい値を指定する工程と、特徴量に基づいて化合物の立体構造を発生させる際の条件を指定する工程と、生成方法及び条件の下で、ポケット構造体の特徴量との類似度がしきい値以上である特徴量を有する化合物の立体構造を発生させる工程と、を有する。付記３１に係る化合物創出方法は付記２５に係る化合物創出方法を改変したものであり、生体高分子の活性部位の立体構造に代えて生体高分子の立体構造を入力する。このため、付記３１に係る化合物創出方法は「生体高分子の立体構造を示す情報に基づいて、生体高分子の活性部位を特定する工程」を有する。付記３１によっても、付記２５と同様に生体高分子の立体構造から、その活性部位に適合する化合物を、逆問題を解くことにより新たに創出することができる。
（付記３２）
付記３２に係るスクリーニング方法は、付記２１に係る特徴量算出方法を用いたスクリーニング方法であって、生体高分子の一次配列を示す情報を入力する工程と、情報に基づいて生体高分子の立体構造を発生させる工程と、立体構造に基づいて生体高分子の活性部位を特定する工程と、を有し、対象構造体指定工程では複数の探索対象化合物の構造式を指定し、立体構造発生工程では活性部位に結合するポケット構造体の立体構造を発生させる方法と、複数の探索対象化合物の構造式から複数の探索対象化合物の立体構造を発生させる方法と、を指定し、特徴量算出工程ではプローブの構造式と、プローブの構造式からプローブの立体構造を発生させる方法と、ポケット構造体に対するプローブの集積度合いを定量化する方法と、集積度合いに基づいて特徴量を算出する方法と、を指定する。付記３２に係るスクリーニング方法はさらに、ポケット構造体の特徴量と複数の探索対象化合物の特徴量との類似度の算出方法を指定する工程と、類似度のしきい値を指定する工程と、生体高分子の活性部位の立体構造に基づいて、複数の探索対象化合物から、特徴量が生体高分子についての特徴量としきい値以上の類似度である化合物を抽出する工程と、を有する。付記３２に係るスクリーニング方法は付記２４に係るスクリーニング方法を改変したものであり、生体高分子の活性部位の立体構造に代えて生体高分子の一次配列を入力する。このため、付記３２に係るスクリーニング方法は「生体高分子の一次配列を示す情報に基づいて、生体高分子の立体構造を発生させる工程」と「生体高分子の立体構造に基づいて生体高分子の活性部位を特定する工程」とを有する。付記３２によっても、付記２４と同様に生体高分子の一次配列情報から、その活性部位に適合する化合物を、既存の化合物群（複数の探索対象化合物）からスクリーニングすることができる。
（付記３３）
付記３３に係る化合物創出方法では、対象構造体について立体構造を発生させる立体構造発生工程と、立体構造の周辺における１種類以上のプローブの集積度合いを３次元空間において定量化した特徴量を算出する特徴量算出工程と、を有し、プローブは、実数電荷を持ちファンデルワールス力を発生させる複数の点が離間して配置された構造体である特徴量算出方法を用いる。また、付記３３に係る化合物創出方法は、生体高分子の一次配列を示す情報を入力する工程と、情報に基づいて生体高分子の立体構造を発生させる工程と、立体構造に基づいて生体高分子の活性部位を特定する工程と、を有し、立体構造発生工程では活性部位に結合するポケット構造体の立体構造を発生させる方法と、創出する化合物の立体構造の生成方法と、を指定し、特徴量算出工程ではプローブの構造式と、プローブの構造式からプローブの立体構造を発生させる方法と、ポケット構造体に対するプローブの集積度合いを定量化する方法と、プローブの集積度合いを定量化してポケット構造体の特徴量を算出する方法と、を指定する。付記３３に係る化合物創出方法はさらに、ポケット構造体の特徴量と化合物の特徴量との類似度の算出方法を指定する工程と、類似度のしきい値を指定する工程と、特徴量に基づいて化合物の立体構造を発生させる際の条件を指定する工程と、生成方法及び条件の下で、ポケット構造体の特徴量との類似度がしきい値以上である特徴量を有する化合物の立体構造を発生させる工程と、を有する。
付記３３に係る化合物創出方法は付記２５に係る化合物創出方法を改変したものであり、生体高分子の活性部位の立体構造に代えて生体高分子の一次配列を入力する。このため、付記３３に係る化合物創出方法は「生体高分子の一次配列を示す情報に基づいて生体高分子の立体構造を発生させる工程」と、「生体高分子の立体構造に基づいて生体高分子の活性部位を特定する工程」と、を有する。付記３３によっても、付記２５と同様に生体高分子の一次配列から、その活性部位に適合する化合物を、逆問題を解くことにより新たに創出することができる。
（付記３４）
付記３４に係るスクリーニング方法は、付記２１に係る特徴量算出方法を用いたスクリーニング方法であって、複数の結合化合物について立体構造を入力する工程を有し、対象構造体指定工程では複数の探索対象化合物の構造式と、を指定し、立体構造発生工程では複数の探索対象化合物の立体構造を発生させる方法と、を指定し、特徴量算出工程ではプローブの構造式と、プローブの構造式からプローブの立体構造を発生させる方法と、複数の結合化合物のそれぞれに対するプローブの集積度合いを定量化する方法と、集積度合いに基づいて特徴量を算出する方法と、を指定する。付記３４に係るスクリーニング方法はさらに、複数の結合化合物のそれぞれについての結合力の値を指定する工程と、複数の結合化合物についての立体構造と結合力の値との組から化合物の結合力の予測モデルを生成する方法を指定する工程と、結合力の目標値を指定する工程と、複数の探索対象化合物から、予測モデルを用いて目標値の結合力を有する化合物を抽出する工程と、を有する。
付記３４に係るスクリーニング方法は付記２６に係るスクリーニング方法を改変したもので、結合化合物の構造式ではなく、結合化合物の立体構造を入力する。このため、付記２１に係る特徴量算出方法の工程のうち、結合化合物については立体構造を発生させるための工程（対象構造体指定工程と立体構造発生工程）は不要である。付記３４に係るスクリーニング方法によっても、付記２６と同様に複数の化合物の立体構造と結合力の値のセット（組）に基づいて、目標の結合力を有する化合物を、既存の化合物群（複数の探索対象化合物）からスクリーニングすることができる。なお、付記３４においても、付記１８，１９に示す予測モデル生成方法及び予測モデルを用いることができる。
（付記３５）
付記３５に係る化合物創出方法では、対象構造体について立体構造を発生させる立体構造発生工程と、立体構造の周辺における１種類以上のプローブの集積度合いを３次元空間において定量化した特徴量を算出する特徴量算出工程と、を有し、プローブは、実数電荷を持ちファンデルワールス力を発生させる複数の点が離間して配置された構造体である特徴量算出方法を用いる。また、付記３５に係る化合物創出方法は、複数の結合化合物のそれぞれについて立体構造を示す情報を入力する工程を有し、立体構造発生工程では創出する化合物の立体構造の生成方法を指定し、特徴量算出工程ではプローブの構造式と、プローブの構造式からプローブの立体構造を発生させる方法と、プローブの集積度合いを定量化する方法と、集積度合いに基づいて特徴量を算出する方法と、を指定する。付記３５に係る化合物創出方法はさらに、複数の結合化合物のそれぞれについての結合力の値を指定する工程と、複数の結合化合物についての立体構造と結合力の値との組から化合物の結合力の予測モデルを生成する方法を指定する工程と、結合力の目標値を指定する工程と、特徴量に基づいて化合物の立体構造を発生させる際の条件を指定する工程と、生成方法及び条件の下で、結合力が目標値以上である化合物の立体構造を発生させる工程と、を有する。
付記３５に係る化合物創出方法は付記２７に係る化合物創出方法を改変したもので、結合化合物の構造式ではなく、結合化合物の立体構造を入力する。このため、結合化合物については立体構造を発生させるための工程（対象構造体指定工程と立体構造発生工程）は不要である。付記３５に係る化合物創出方法によっても、付記２７と同様に複数の化合物の立体構造と結合力の値のセット（組）を用いて、目標の結合力を有する化合物を、逆問題を解くことにより新たに創出することができる。なお、付記３５においても、付記１８，１９に示す予測モデル生成方法及び予測モデルを用いることができる。
（付記３６）
付記３６に係るスクリーニング方法は、付記２１に係る特徴量算出方法を用いたスクリーニング方法であって、結合化合物について特徴量を入力する工程を有し、対象構造体指定工程では複数の探索対象化合物の構造式を指定し、立体構造発生工程では複数の探索対象化合物の構造式から複数の探索対象化合物の立体構造を発生させる方法を指定し、特徴量算出工程ではプローブの構造式と、プローブの構造式からプローブの立体構造を発生させる方法と、プローブの集積度合いを定量化して特徴量を算出する方法と、を指定する。付記３６に係るスクリーニング方法はさらに、結合化合物の特徴量と複数の探索対象化合物の特徴量との類似度の算出方法を指定する工程と、類似度のしきい値を指定する工程と、複数の化合物から、特徴量が化合物についての特徴量としきい値以上の類似度である化合物を抽出する工程と、を有する。付記３６に係るスクリーニング方法は付記２２に係るスクリーニング方法を改変したもので、結合化合物の構造式ではなく特徴量を入力する。このため、結合化合物については、付記２１に係る特徴量算出方法の各工程（対象構造体指定工程、立体構造発生工程、及び特徴量算出工程）は不要である。付記３６に係るスクリーニング方法によっても、付記２２と同様に一つの結合化合物の特徴量から、その結合化合物と同じ結合力を持つ化合物を、既存の化合物群（複数の探索対象化合物）からスクリーニングすることができる。
（付記３７）
付記３７に係る化合物創出方法では、対象構造体について立体構造を発生させる立体構造発生工程と、立体構造の周辺における１種類以上のプローブの集積度合いを３次元空間において定量化した特徴量を算出する特徴量算出工程と、を有し、プローブは、実数電荷を持ちファンデルワールス力を発生させる複数の点が離間して配置された構造体である特徴量算出方法を用いる。また、付記３７に係る化合物創出方法は、結合化合物について特徴量を入力する工程を有し、立体構造発生工程では創出する化合物の立体構造の生成方法を指定し、特徴量算出工程ではプローブの構造式と、プローブの構造式からプローブの立体構造を発生させる方法と、プローブの集積度合いを定量化して結合化合物の特徴量を算出する方法と、を指定する。付記３７に係る化合物創出方法はさらに、結合化合物の特徴量と他の化合物の特徴量との類似度の算出方法を指定する工程と、類似度のしきい値を指定する工程と、特徴量に基づいて化合物の立体構造を発生させる際の条件を指定する工程と、生成方法及び条件の下で、結合化合物の特徴量との類似度がしきい値以上である特徴量を有する化合物の立体構造を発生させる工程と、を有する。
付記３７に係る化合物創出方法は付記２３に係る化合物創出方法を改変したもので、結合化合物の構造式ではなく特徴量を入力する。このため、結合化合物については特徴量算出方法の各工程（対象構造体指定工程、立体構造発生工程、及び特徴量算出工程）は不要である。付記３７に係る化合物創出方法によっても、付記２３と同様に一つの結合化合物の特徴量から、その結合化合物と同じ結合力を持つ化合物を、逆問題を解くことにより新たに創出することができる。
（付記３８）
付記３８に係るスクリーニング方法は、付記２１に係る特徴量算出方法を用いたスクリーニング方法であって、結合化合物についての特徴量を入力する工程を有し、対象構造体指定工程では複数の探索対象化合物の構造式を指定し、立体構造発生工程では複数の探索対象化合物の立体構造を発生させる方法を指定し、特徴量算出工程ではプローブの構造式と、プローブの構造式からプローブの立体構造を発生させる方法と、を指定する。付記３８に係るスクリーニング方法はさらに、複数の結合化合物のそれぞれについての結合力の値を指定する工程と、複数の結合化合物についての特徴量と結合力の値との組から化合物の結合力の予測モデルを生成する方法を指定する工程と、結合力の目標値を指定する工程と、複数の探索対象化合物から、予測モデルを用いて目標値の結合力を有する化合物を抽出する工程と、を有する。
付記３８に係るスクリーニング方法は付記２６に係るスクリーニング方法を改変したもので、結合化合物の構造式ではなく特徴量を入力する。このため、結合化合物については、付記２１に係る特徴量算出方法の各工程（対象構造体指定工程、立体構造発生工程、及び特徴量算出工程）は不要である。付記３８に係るスクリーニング方法によっても、付記２６と同様に複数の化合物の特徴量と結合力の値のセット（組）を用いて、目標の結合力を有する化合物を、既存の化合物群（複数の探索対象化合物）からスクリーニングすることができる。なお、付記３８においても、付記１８，１９に示す予測モデル生成方法及び予測モデルを用いることができる。
（付記３９）
付記３９に係る化合物創出方法は、付記２１に係る特徴量算出方法を用いた化合物創出方法であって、複数の結合化合物についての特徴量を入力する工程を有し、立体構造発生工程では創出する化合物の立体構造の生成方法を指定する。付記３９に係る化合物創出方法はさらに、複数の結合化合物のそれぞれについて特徴量及び結合力の値を指定する工程と、複数の結合化合物についての特徴量と結合力の値との組から化合物の結合力の予測モデルを生成する方法を指定する工程と、結合力の目標値を指定する工程と、特徴量に基づいて化合物の立体構造を発生させる際の条件を指定する工程と、生成方法及び条件の下で、結合力が目標値以上である化合物の立体構造を発生させる工程と、を有する。付記３９に係る化合物創出方法は付記２７に係る化合物創出方法を改変したもので、結合化合物の構造式ではなく特徴量を入力する。このため、結合化合物については、付記２１に係る特徴量算出方法の各工程（対象構造体指定工程、立体構造発生工程、及び特徴量算出工程）は不要である。付記３９に係る化合物創出方法によっても、付記２７と同様に複数の化合物の特徴量と結合力の値のセット（組）を用いて、目標の結合力を有する化合物を、逆問題を解くことにより新たに創出することができる。なお、付記３９においても、付記１８，１９に示す予測モデル生成方法及び予測モデルを用いることができる。
（付記４０）
付記４０に係る化合物情報処理方法は、付記２１に係る特徴量算出方法を用いた化合物情報処理方法であって、対象構造体指定工程では対象構造体として化合物を指定し、立体構造発生工程では複数の原子による化合物の立体構造を発生させ、特徴量算出工程では、立体構造発生工程で発生させた化合物の立体構造の周辺における、プローブとしてのアミノ酸の集積度合いを３次元空間において定量化した特徴量である第１の特徴量を算出する。付記４０に係る化合物情報処理方法はさらに、化合物に対するアミノ酸の集積度合いを、複数のタンパク質についての立体構造を示す情報が格納されたデータベースと照合する工程と、照合に基づいて複数のタンパク質から化合物が結合する標的タンパク質の候補を抽出する工程であって、化合物についてのアミノ酸の集積度合いとタンパク質のポケットを含む領域におけるアミノ酸の分布パターンとの一致度に基づいて標的タンパク質の候補を抽出する工程と、を有する。タンパク質のデータベースとしては例えばＰＤＢ（Protein Data Bank）を用いることができるが、この例に限定されるものではない。
創薬研究においては、「新規薬剤の候補となる化合物がどのタンパク質（標的タンパク質）に作用しているかを特定したい」というニーズが存在する。付記４０に係る化合物情報処理方法はそのようなニーズに対応するもので、図６５のフローチャートに示す処理により標的タンパク質の候補を抽出する。抽出した候補の名称や立体構造を示す情報を出力（表示装置に表示する、等）してもよい。このような処理は、例えば第１～第３の実施形態に係る装置（スクリーニング装置１０、化合物創出装置２０、医薬候補化合物探索装置３０）あるいはこれらの装置と同様の構成を有する装置、システムにより行うことができる。なお、これらの装置やシステムに図６５のフローチャートに示す処理を行わせるプログラム、及び斯かるプログラムのコンピュータ読み取り可能なコードを記録した非一時的記録媒体も本発明の態様として挙げることができる。
＜付記２２～４０に関する出力例＞
（１）１つの化合物に対する情報の出力例
付記２２から２７に係るスクリーニング方法及び化合物創出方法において、化合物の構造式や他の記述子（特徴量）と併せて、各アミノ酸の集積度合いを図や数値として示すことができる。例えば、図６６に示すように、化合物の名前、構造式、及び立体構造と対応させて、本発明に係る特徴量算出方法により算出した各アミノ酸の集積度合いを３次元的に示すことができる。また、図６７に示すように、各アミノ酸の集積度合いを選択原子群（図６７の右端列において丸印及び矢印で示した部分）の持ち分について表示することができる。
集積度合いの表示は、図６６，６１に例示したように３次元的かつ写実的でもよいいし、２次元的かつ／または簡易的でもよい。例えば、図６８に示すように、対象とする化合物を中心とした仮想的な円（図６８中、点線で表示）の円周上に、プローブ（アミノ酸等）の集積度合いを太さ及び色の異なる円弧により示すことができる。この態様において、例えば集積度合いが高い範囲を太い赤線で表示し、集積度合いが低い範囲を細い青線で表示することができる。色は複数色用いてもよいし、単色の濃淡（例えば、白色、灰色、黒色等）で表示してもよい。また、集積度合いが非常に低い（あるいはゼロ）の範囲は線なしとしてもよい。なお、図６８に示す円弧の太さ及び色と集積度合いとの関係は例示である。
図６８の態様において、集積度合いの全体における各アミノ酸の持ち分を示した例が図６９である。図６９の（ａ）部分が、あるアミノ酸の集積度合いを示し、同図の（ｂ）部分は別のアミノ酸の集積度合いを示す。また、図７０に示すように、集積度合いにおける選択部分（同図中、実線の丸印及び矢印で示した部分）の持ち分を表示してもよい。
図７１はプローブの集積度合いを２次元グラフで表示した様子を示す図である。同図の横軸は指定された方向を基準とした角度を示し、縦軸は集積度合いを示す。図７１はプローブ全体（例えば２０種類のアミノ酸）の集積度合いを示す図であり、これを各プローブ（例えば、個々のアミノ酸）に分解して示したのが図７２である。
図７３は特徴量の疑似的３次元表示の例を示す図である。図７３に示す例では、対象化合物を中心とする球面上でのプローブの集積度合いを、世界地図の作成において用いられるモルワイデ図法により２次元に射影して示している。図７３の（ａ）部分は球面上の領域を緯度、経度に対応する線で示し、同図の（ｂ）部分は、図６８～６４と同様に、集積度合いの高低を色に対応させて示している。例えば、集積度合いが高い領域（点線で囲んだ領域等）を赤色で表示し、集積度合いが低い領域を青色で表示することができる。なお、図６８～６７における例は表示態様を概念的に示すものであり、実際の化合物に対する集積度合いを表すものではない。
図６６～６７に例示する態様により、ユーザはプローブの集積度合いを視覚的に容易に把握することができる。これらの図における集積度合い等は、例えば第１～第３の態様に係る装置（スクリーニング装置１０、化合物創出装置２０、医薬候補化合物探索装置３０）の表示制御部１５０が、ユーザの操作に応じてモニタ３１０（表示装置）に表示させることができる（変形例や付記においても同様である）。
（２）結合力維持でのスクリーニング、創出に関する情報の出力例
結合化合物や生体高分子の活性部位、及びスクリーニングや創出の対象となる化合物の差を見やすくするための出力態様として以下の例が考えられる。例えば、「各アミノ酸の集積度合いの差分を類似度として表現して提示する」、あるいは「各アミノ酸の集積度合いの差分を図や数値として提示する」、といった態様が考えられる。また、「各アミノ酸の集積度合いの差分をとり、一致している集積度合いの部分を検出し、原子ごとの持ち分の集積度合いと照合することで、一致している集積度合いの部分に対応する原子を特定し、その原子を構造式上に提示する」、といった態様も考えられる。また、逆問題を解くことによる立体構造の創出において、化合物の構造式の他、各アミノ酸の集積度合いが徐々に結合化合物や生体高分子の活性部位の集積度合いに近づいていく様子を提示することが考えられる。図７４は、目標化合物（図中の“lig001”）に対し、スクリーニング化合物（“lig002”等）の各アミノ酸の集積度合いの差分を類似度として表現した例を示す図である。
（３）結合力向上のためのスクリーニング、創出に関する情報の出力例
複数の結合化合物と結合力の値のセットからの、結合力向上のためのスクリーニング、創出に関する情報の出力について説明する。例えば、図７５に示すように、結合力の予測モデルの性能（実測と予測の対応、Ｒ２等）を提示することが考えられる。また、結合力にとって重要だった要因を、各アミノ酸の集積度合いや構造式の部分として提示することが考えられる。また、化合物の結合力の予測値を出力することも考えられる。
（４）アミノ酸をグループ分けした出力
上述の（１）～（３）の態様により、ユーザはアミノ酸（プローブ）の集積度合いやこれに関連する情報を視覚により容易に把握することができるが、出力の際に、アミノ酸の全情報を出力するのではなく、各アミノ酸を親水性か疎水性か、あるいは中性か塩基性か酸性か、といった素性ごとにグループ分けし、それぞれで平均化した結果を出力することが考えらえる。
（付記４１）
付記４１に係る化合物探索サーバは、第１の化合物の立体構造を示す第１の情報と、探索対象となる複数の化合物を特定する第２の情報と、をクライアント装置から受信する受信部と、第１の化合物について第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法で算出した特徴量と、複数の化合物についての特徴量と、に基づいて、複数の化合物から、第１の化合物についての特徴量との類似度が指定された範囲である目標特徴量を有する標的化合物を抽出する抽出部と、標的化合物の立体構造を示す第３の情報をクライアント装置に送信する送信部と、を備える。
（付記４２）
付記４２に係るクライアント装置は、第１の情報及び第２の情報を付記４１に係る化合物探索サーバに送信する送信部と、第３の情報を化合物探索サーバから受信する受信部と、第３の情報を出力する出力部と、を備える。また、第１の情報及び第２の情報を付記４１に係る化合物探索サーバに送信する送信機能と、第３の情報を化合物探索サーバから受信する受信機能と、第３の情報を出力する出力機能と、をコンピュータに実行させるプログラムや、そのプログラムのコンピュータ読み取り可能なコードが記録された非一時的記録媒体も、付記４２の変形例として挙げることができる。
（付記４３）
付記４３に係る化合物探索システムは、付記４１に係る化合物探索サーバと、付記４２に係るクライアント装置と、を含む。
＜付記４１～４３に係る化合物探索システムの構成例＞
図７６は付記４１～４３に係る化合物探索システム７００（化合物探索システム）の構成を示す図である。化合物探索システム７００は、化合物探索サーバ７１０（化合物探索サーバ）及びクライアント装置７３０（クライアント装置）を含み、これらがネットワークＮＷで接続されて構成されている。化合物探索サーバ７１０は、タンパク質やその他化合物の立体構造、特性（例えば特徴量、結合力、物性値、特性値）等が格納されたデータベース７２０を有する。化合物探索サーバ７１０は、ＰＤＢ等の既存のデータベースにアクセスしてもよい。また、化合物探索サーバ７１０は、図７７の機能ブロック図に示すように、受信部７１２（受信部）と、抽出部７１４（抽出部）と、送信部７１６（送信部）と、を備える。一方、図７６，７２に示すように、クライアント装置７３０の処理部７４０は送信部７４２（送信部）と、受信部７４４（受信部）と、出力部（７４６）と、を備える。これらの機能は、第１の実施形態について上述したようにＣＰＵ等のプロセッサを１つ以上用いて実現することができ、そのプロセッサが付記４１に係る処理を実行する。クライアント装置７３０や、後述する他の付記についても同様である。
化合物探索システム７００はこれらの構成要素を一事業者が所有及び／または使用してもよい。また、例えば化合物探索サービスの提供者が化合物探索サーバ７１０及びデータベース７２０を所有し、ユーザがクライアント装置７３０を所有及び／または使用してもよい。この場合、クライアント装置７３０のユーザは、操作部７６０を操作すること等により１つ以上の化合物の構造式（「第１の情報」の一態様；３次元画像でもよい）及び探索対象となる複数の化合物を特定する情報（「第２の情報」の一態様）を指定し、クライアント装置７３０は処理部７４０の送信部７４２を介してこれらの情報を化合物探索サーバ７１０に送信する。ユーザは「探索対象となる複数の化合物を特定する情報」として各化合物の構造式や立体構造を指定してもよいし、化合物の立体構造等が格納されたデータベースの名称（例えば、ＰＤＢ（Protein Data Bank）等）やネットワーク上の所在（ＵＲＬ（Uniform Resource Locator）等）を指定してもよい。
クライアント装置７３０から情報（第１の情報及び第２の情報）を受信した化合物探索サーバ７１０は、付記４１について上述した処理により標的化合物を抽出し、標的化合物の立体構造を示す情報（構造式や３次元画像；第３の情報）をクライアント装置７３０に送信する。クライアント装置７３０は、化合物探索サーバ７１０から受信した情報（第３の情報）を出力（モニタ７７２に表示、等）する。これによりクライアント装置７３０のユーザは、自らが指定した「探索対象となる複数の化合物」から抽出された、「１つ以上の化合物」と同じ結合力を持つ別の化合物の構造式や、その結合力の値を受け取ることができる。化合物探索サーバ７１０の所有者等のサービス提供者が、構造式等を提供する化合物の現物（実際の化合物）を合成してユーザに提供してもよい。
（付記４４）
付記４４に係る化合物創出サーバは、第１の化合物の立体構造を示す第１の情報をクライアント装置から受信する受信部と、第１の情報に基づいて、第１の化合物について第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法を用いて特徴量を算出する算出部と、特徴量と付記１５から１７，２３，２５，２７，２９，３１，３３，３５，３７，３９のうちいずれか１つに係る化合物創出方法とに基づいて、目標特徴量を有する第２の化合物であって、目標特徴量が特徴量に対し指定された範囲である第２の化合物の立体構造を示す第２の情報を生成する生成部と、第２の情報をクライアント装置に送信する送信部と、を備える。
（付記４５）
付記４５に係るクライアント装置は、第１の化合物の立体構造を示す第１の情報を付記４４に係る化合物創出サーバに送信する送信部と、化合物創出サーバから第２の情報を受信する受信部と、第２の情報を出力する出力部と、を備える。
（付記４６）
付記４６に係る化合物創出システムは、付記４４に係る化合物創出サーバと、付記４５に係るクライアント装置と、を含む。
＜付記４４～４６に係る化合物創出システムの構成例＞
付記４４～４６に係る化合物創出システムは付記４１～４３に係る化合物探索システム７００（化合物探索システム）と同様の構成（サーバとクライアント装置がネットワークを介して接続された構成；図７６を参照）を採用することができる。ここで、図７９の機能ブロック図に示すように、付記４４に係る化合物創出サーバ７１０Ａ（化合物創出サーバ）は、受信部７１２（受信部）と、送信部７１６（送信部）と、算出部７１７（算出部）と、生成部７１８（生成部）と、を有する。化合物創出システムにおけるクライアント装置は、図７６に示すクライアント装置７３０と同様の構成を用いることができる。
このような構成の下で、クライアント装置７３０のユーザは操作部７６０を操作すること等により１つ以上の化合物の構造式（「第１の情報」の一態様；３次元画像でもよい）を指定し、クライアント装置７３０は処理部７４０の送信部７４２を介してこの情報を化合物創出サーバ７１０Ａに送信する。クライアント装置７３０は目標特徴量及び特徴量の範囲を合わせて送信してもよい。クライアント装置７３０から情報（第１の情報）を受信した化合物創出サーバ７１０Ａは、付記４４について上述した処理により特徴量が目標特徴量に対し指定された範囲である化合物（第２の化合物）の立体構造を示す情報（構造式や３次元画像；第２の情報）を生成（化合物を創出）し、その情報をクライアント装置７３０に送信する。化合物創出サーバ７１０Ａは第２の化合物について結合力を算出し、合わせて送信してもよい。クライアント装置７３０は、化合物創出サーバ７１０Ａから受信した情報（第２の情報）を出力（モニタ７７２に表示、等）する。これによりクライアント装置７３０のユーザは、自らが指定した「１つ以上の化合物」と同じ結合力を持つ（特徴量が目標特徴量に対し指定された範囲である）既存の、あるいは新規な化合物の構造式や、その結合力の値を受け取ることができる。化合物創出サーバ７１０Ａの所有者等のサービス提供者が、構造式等を提供する化合物の現物（実際の化合物）を合成してユーザに提供してもよい。
（付記４７）
付記４７に係る化合物探索サーバは、複数の化合物についての立体構造を示す第１の情報及び結合力を示す第２の情報と、複数の探索対象化合物の立体構造を特定する第３の情報と、をクライアント装置から受信する受信部と、複数の化合物についての第１の情報及び第２の情報から、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法に係る特徴量に基づいて化合物の結合力を出力する予測モデルを生成する生成部と、複数の探索対象化合物のそれぞれについて、第３の情報に基づいて、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法により特徴量を算出する算出部と、複数の探索対象化合物のそれぞれについて、算出した特徴量を予測モデルに適用して結合力を推定する推定部と、複数の探索対象化合物から、複数の化合物についての結合力より高い結合力を有する化合物を抽出する抽出部と、抽出した化合物の立体構造を示す情報及び抽出した化合物の結合力を示す情報をクライアント装置に送信する送信部と、を有する。
（付記４８）
付記４８に係るクライアント装置は、複数の化合物についての立体構造を示す第１の情報及び結合力を示す第２の情報と、複数の探索対象化合物の立体構造を特定する第３の情報と、を付記４７に係る化合物探索サーバに送信する送信部と、化合物探索サーバが抽出した、化合物の立体構造を示す情報及び抽出した化合物の結合力を示す情報を化合物探索サーバから受信する受信部と、化合物の立体構造を示す情報及び抽出した化合物の結合力を示す情報を出力する出力部と、を備える。
（付記４９）
付記４９に係る化合物探索システムは、付記４７に係る化合物探索サーバと、付記４８に係るクライアント装置と、を含む。
＜付記４７～４９に係る化合物探索システムの構成例＞
付記４７～４９に係る化合物探索システムは付記４１～４３に係る化合物探索システム７００（化合物探索システム）と同様の構成（サーバとクライアント装置がネットワークを介して接続された構成；図７６を参照）を採用することができる。ここで、図８０の機能ブロック図に示すように、付記４７に係る化合物探索サーバ７１０Ｂ（化合物探索サーバ）は、受信部７１２（受信部）と、抽出部７１４（抽出部）と、送信部７１６（送信部）と、算出部７１７（算出部）と、生成部７１８（生成部）と、推定部７１９（推定部）と、を有する。化合物探索システムにおけるクライアント装置は、図７６に示すクライアント装置７３０と同様の構成を用いることができる。
このような構成の下で、クライアント装置７３０のユーザは操作部７６０を操作すること等により複数の化合物についての立体構造を示す第１の情報（構造式、３次元画像等）及び結合力を示す第２の情報と、複数の探索対象化合物の立体構造を特定する第３の情報と、を指定し、クライアント装置７３０は処理部７４０の送信部７４２を介してこの情報を化合物探索サーバ７１０Ｂに送信する。ユーザは「複数の化合物の立体構造を示す情報」として各化合物の構造式や立体構造を指定してもよいし、化合物の立体構造等が格納されたデータベースの名称（例えば、ＰＤＢ等）やネットワーク上の所在（ＵＲＬ等）を指定してもよい。クライアント装置７３０から情報（第１～第３の情報）を受信した化合物探索サーバ７１０Ｂは、付記４７について上述した処理により化合物の抽出を行い、その化合物の立体構造を示す情報及び結合力を示す情報をクライアント装置７３０に送信する。クライアント装置７３０は、化合物探索サーバ７１０Ｂから受信した情報を出力（モニタ７７２に表示、等）する。これによりクライアント装置７３０のユーザは、自らが指定した化合物より高い結合力を有する新規な化合物の構造式や、その結合力の値を受け取ることができる。化合物探索サーバ７１０の所有者等のサービス提供者が、構造式等を提供する化合物の現物（実際の化合物）を合成してユーザに提供してもよい。
（付記５０）
付記５０に係る化合物創出サーバは、複数の化合物についての立体構造を示す第１の情報及び結合力を示す第２の情報をクライアント装置から受信する受信部と、複数の化合物についての第１の情報及び第２の情報から、第１から第４の態様のいずれか１つに係る特徴量算出方法に係る特徴量に基づいて化合物の結合力を出力する予測モデルを生成する生成部と、予測モデルと付記１５から１７，２３，２５，２７，２９，３１，３３，３５，３７，３９のうちいずれか１つに係る化合物創出方法とに基づいて、複数の化合物についての結合力より高い結合力を有する化合物の立体構造を示す情報を生成する生成部と、生成した情報及び生成した情報に対応する化合物の結合力を示す情報をクライアント装置に送信する送信部と、を有する。
（付記５１）
付記５１に係るクライアント装置は、複数の化合物についての立体構造を示す第１の情報及び結合力を示す第２の情報を付記５０に係る化合物創出サーバに送信する送信部と、化合物創出サーバが生成した化合物の立体構造を示す情報及び生成した情報に対応する化合物の結合力を示す情報を化合物創出サーバから受信する受信部と、化合物創出サーバから受信した立体構造を示す情報及び結合力を示す情報を出力する出力部と、を備える。
（付記５２）
付記５２に係る化合物創出システムは、付記５０に係る化合物創出サーバと、付記５１に係るクライアント装置と、を含む。
＜付記５０～５２に係る化合物創出システムの構成例＞
上述した構成により、付記５０～５２に係る化合物創出システムのクライアント装置のユーザは、自らが指定した化合物より高い結合力を有する既存あるいは新規な化合物の構造式や、その結合力の値を受け取ることができる。化合物探索サーバ７１０の所有者等のサービス提供者が、構造式等を提供する化合物の現物（実際の化合物）を合成してユーザに提供してもよい。
１０ スクリーニング装置
２０ 化合物創出装置
３０ 医薬候補化合物探索装置
１００ 処理部
１０１ 処理部
１０２ 処理部
１０３ 処理部
１０４ 処理部
１０５ 処理部
１１０ 情報入力部
１２０ 特徴量算出部
１２２ 特徴量算出部
１３０ 類似度算出部
１３２ 生成器構築部
１３３ 結合力予測部
１３４ 特性値算出部
１３６ 構造特徴量算出部
１４０ 化合物抽出部
１４２ 化合物立体構造生成部
１５０ 表示制御部
１６０ ＣＰＵ
１７０ ＲＯＭ
１８０ ＲＡＭ
２００ 記憶部
２０１ 記憶部
２０２ 記憶部
２１０ 構造情報
２２０ 立体構造情報
２３０ ３次元ＡＡＭ記述子
２４０ 不変量化ＡＡＭ記述子
２５０ 類似度情報
２６０ 化合物抽出結果
２７０ 立体構造生成結果
３００ 表示部
３１０ モニタ
４００ 操作部
４１０ キーボード
４２０ マウス
５００ 外部サーバ
５１０ 外部データベース
６００ 階層型ネットワーク
６１０ 入力層
６２０ 中間層
６２２ 第１の中間層
６２４ 第２の中間層
６２５ 層
６２７ 層
６３０ 出力層
７００ 化合物探索システム
７１０ 化合物探索サーバ
７１０Ａ 化合物創出サーバ
７１０Ｂ 化合物探索サーバ
７１２ 受信部
７１４ 抽出部
７１６ 送信部
７１７ 算出部
７１８ 生成部
７１９ 推定部
７２０ データベース
７３０ クライアント装置
７４０ 処理部
７４２ 送信部
７４４ 受信部
７５０ 記憶部
７６０ 操作部
７６２ キーボード
７６４ マウス
７７０ 表示部
７７２ モニタ
Ａ１ アミノ酸
Ａ２ アミノ酸
Ａ３ アミノ酸
ＡＡ２ＡＲ タンパク質
ＡＢＬ１ タンパク質
Ｃ０ 化合物
Ｃ１ 化合物
Ｃ２ 化合物
Ｃ３ 化合物
Ｃ４ 化合物
Ｃ５ 化合物
Ｃ６ 化合物
ＮＷ ネットワーク
ＰＯ ポケット
ＰＳ ポケット構造体
Ｓ１００～Ｓ１０８ 特徴量算出方法の各ステップ
Ｓ２００～Ｓ２０６ 特徴量算出方法の各ステップ
Ｓ３００～Ｓ３０４ 標的化合物抽出方法の各ステップ
Ｓ３１０～Ｓ３２６ スクリーニング方法の各ステップ
Ｓ４００～Ｓ４０４ 標的化合物抽出方法の各ステップ
Ｓ５００～Ｓ５０４ 立体構造創出方法の各ステップ
Ｓ６００～Ｓ６０４ 立体構造創出方法の各ステップ
ＴＰ 標的タンパク質

Claims (21)

  1. プロセッサを備える特徴量算出装置により実行される特徴量算出方法であって、
    前記プロセッサは、
    化学的性質を有する複数の単位構造体から構成される対象構造体を指定する対象構造体指定工程と、
    前記対象構造体の立体構造の周辺における１種類以上のプローブの集積度合いを３次元空間において定量化した特徴量を算出する特徴量算出工程であって、機械学習により構成された生成器を用いて前記対象構造体から前記特徴量を算出する特徴量算出工程と、
    を実行し、
    前記プローブは、実数電荷を持ちファンデルワールス力を発生させる複数の点が離間して配置された構造体であり、
    前記生成器は、
    前記対象構造体の前記立体構造を示す情報が入力されると前記対象構造体についての前記特徴量を算出する生成器であり、
    前記対象構造体の前記立体構造を示す前記情報を教師データとし、前記特徴量を説明変数とした学習用データセットを用いた機械学習により構築された生成器であり、
    前記プロセッサは、前記特徴量算出工程において、前記対象構造体の前記立体構造を示す前記情報を前記生成器に入力して前記特徴量を算出する、
    特徴量算出方法。
  2. 前記プロセッサは、
    前記対象構造体指定工程では前記対象構造体として化合物を指定し、
    前記特徴量算出工程では、前記化合物の前記立体構造を示す前記情報を前記生成器に入力して、前記化合物の前記立体構造の周辺における、前記プローブとしてのアミノ酸の集積度合いを前記３次元空間において定量化した特徴量である第１の特徴量を算出する請求項１に記載の特徴量算出方法。
  3. 前記プロセッサは、
    前記対象構造体指定工程では、標的タンパク質の活性部位であるポケットに結合するポケット構造体を前記対象構造体として指定し、
    前記特徴量算出工程では、前記ポケット構造体の前記立体構造を示す前記情報を前記生成器に入力して、複数の仮想的球体による前記ポケット構造体の立体構造の周辺における、前記プローブとしてのアミノ酸の集積度合いを前記３次元空間において定量化した特徴量である第２の特徴量を算出する請求項１に記載の特徴量算出方法。
  4. 前記プロセッサは、
    前記対象構造体指定工程では前記対象構造体として化合物を指定し、
    前記特徴量算出工程では、前記化合物の前記立体構造を示す前記情報を前記生成器に入力して、前記化合物の前記立体構造の周辺における前記プローブの集積度合いであって、１種類以上の核酸塩基、１種類以上の脂質分子、１種類以上の単糖分子、水、複数の原子で構成される１種類以上のイオンのうち１つ以上を前記プローブとした集積度合いを前記３次元空間において定量化した特徴量である第３の特徴量を算出する請求項１に記載の特徴量算出方法。
  5. 前記生成器はニューラルネットワークを用いて構築された生成器である請求項１から４のいずれか１項に記載の特徴量算出方法。
  6. 前記対象構造体の前記立体構造を示す前記情報は前記対象構造体の３次元画像または構造式である請求項１から５のいずれか１項に記載の特徴量算出方法。
  7. 請求項１から６のいずれか１項に記載の特徴量算出方法をコンピュータに実行させる特徴量算出プログラム。
  8. 非一時的かつコンピュータ読取可能な記録媒体であって、前記記録媒体に格納された指令がコンピュータによって読み取られた場合に請求項７に記載の特徴量算出プログラムをコンピュータに実行させる記録媒体。
  9. 化学的性質を有する複数の単位構造体から構成される対象構造体を指定する対象構造体指定部と、
    前記対象構造体の立体構造の周辺における１種類以上のプローブの集積度合いを３次元空間において定量化した特徴量を算出する特徴量算出部であって、機械学習により構成された生成器を用いて前記対象構造体から前記特徴量を算出する特徴量算出部と、
    を備え、
    前記プローブは、実数電荷を持ちファンデルワールス力を発生させる複数の点が離間して配置された構造体であり、
    前記生成器は、
    前記対象構造体の前記立体構造を示す情報が入力されると前記対象構造体についての前記特徴量を算出する生成器であり、
    前記対象構造体の前記立体構造を教師データとし、前記特徴量を説明変数とした学習用データセットを用いた機械学習により構築された生成器であり、
    前記特徴量算出部は、前記対象構造体の前記立体構造を示す前記情報を前記生成器に入力して前記特徴量を算出し、
    前記特徴量算出部は、前記対象構造体の前記立体構造を示す前記情報を前記生成器に入力して前記特徴量を算出する、
    特徴量算出装置。
  10. プロセッサを備えるスクリーニング装置により実行され、複数の化合物から標的タンパク質に結合する標的化合物を抽出するスクリーニング方法であって、
    前記プロセッサは、
    前記複数の化合物のそれぞれについて、複数の原子による化合物の立体構造と、前記化合物の前記立体構造について請求項２に記載の特徴量算出方法を用いて算出した前記第１の特徴量と、を関連付けて記憶する記憶工程と、
    前記標的タンパク質との結合が確認されている化合物であるリガンドについて請求項２に記載の特徴量算出方法を用いて前記第１の特徴量を算出する特徴量算出工程と、
    前記複数の化合物についての前記第１の特徴量と前記リガンドについての前記第１の特徴量との類似度を算出する類似度算出工程と、
    前記複数の化合物から、前記類似度が目標値を満たす化合物を前記標的化合物として抽出し、または前記類似度が高い順に、決められた数の化合物を前記標的化合物として抽出する化合物抽出工程と、
    を実行するスクリーニング方法。
  11. プロセッサを備えるスクリーニング装置により実行され、複数の化合物から標的タンパク質に結合する標的化合物を抽出するスクリーニング方法であって、
    前記プロセッサは、
    前記複数の化合物のそれぞれについて、複数の原子による化合物の立体構造と、請求項２に記載の特徴量算出方法を用いて算出した前記第１の特徴量と、を関連付けて記憶する記憶工程と、
    前記標的タンパク質のポケット構造体について、請求項３に記載の特徴量算出方法を用いて前記第２の特徴量を算出する特徴量算出工程と、
    前記複数の化合物についての前記第１の特徴量と前記ポケット構造体についての前記第２の特徴量との類似度を算出する類似度算出工程と、
    前記複数の化合物から、前記類似度が目標値を満たす化合物を前記標的化合物として抽出し、または前記類似度が高い順に、決められた数の化合物を前記標的化合物として抽出する化合物抽出工程と、
    を実行するスクリーニング方法。
  12. プロセッサを備えるスクリーニング装置により実行され、複数の化合物からタンパク質以外の標的生体高分子に結合する標的化合物を抽出するスクリーニング方法であって、
    前記プロセッサは、
    前記複数の化合物のそれぞれについて、複数の原子による化合物の立体構造と、前記化合物の前記立体構造について請求項４に記載の特徴量算出方法を用いて算出した前記第３の特徴量と、を関連付けて記憶する記憶工程と、
    前記タンパク質以外の前記標的生体高分子に結合することが確認されている化合物である結合化合物について請求項４に記載の特徴量算出方法を用いて前記第３の特徴量を算出する特徴量算出工程と、
    前記複数の化合物についての前記第３の特徴量と前記結合化合物についての前記第３の特徴量との類似度を算出する類似度算出工程と、
    前記複数の化合物から、前記類似度が目標値を満たす化合物を前記標的化合物として抽出し、または前記類似度が高い順に、決められた数の化合物を前記標的化合物として抽出する化合物抽出工程と、
    を実行するスクリーニング方法。
  13. プロセッサを備えるスクリーニング装置により実行されるスクリーニング方法であって、
    前記プロセッサは、
    前記対象構造体としての複数の化合物について立体構造を示す情報を入力する入力工程と、
    前記複数の化合物のそれぞれについて、前記立体構造を示す前記情報に基づいて請求項１から４のいずれか１項に記載の特徴量算出方法により前記特徴量を算出する特徴量算出工程と、
    前記複数の化合物のそれぞれについて、前記立体構造を示す前記情報に基づいて、物性を示す物性値及び／または毒性を示す毒性値を算出する特性値算出工程と、
    前記複数の化合物から、前記特徴量の類似度が目標値を満たし、かつ前記物性値及び／または前記毒性値が目標値を満たす化合物を抽出する抽出工程と、
    を実行するスクリーニング方法。
  14. プロセッサを備えるスクリーニング装置により実行されるスクリーニング方法であって、
    前記プロセッサは、
    複数の化合物について立体構造を示す情報を入力する入力工程と、
    前記複数の化合物のそれぞれについて、前記立体構造を示す前記情報に基づいて請求項１から４のいずれか１項に記載の特徴量算出方法により前記特徴量を算出する第１の特徴量算出工程と、
    前記複数の化合物のそれぞれについて、前記立体構造を示す前記情報に基づいて化合物の構造を示す構造特徴量を算出する第２の特徴量算出工程と、
    前記複数の化合物のうちから、前記特徴量の類似度が目標値を満たし、かつ前記構造特徴量の類似度がしきい値以下である化合物を抽出する抽出工程と、
    を実行するスクリーニング方法。
  15. プロセッサを備えるスクリーニング装置により実行されるスクリーニング方法であって、
    前記プロセッサは、
    複数の化合物について立体構造を示す情報を入力する入力工程と、
    前記複数の化合物のそれぞれについて、前記立体構造を示す前記情報に基づいて請求項１から４のいずれか１項に記載の特徴量算出方法により前記特徴量を算出する特徴量算出工程と、
    前記複数の化合物のそれぞれについて、前記特徴量に基づいて他の化合物との結合力を出力する予測モデルを用いて前記結合力を予測する予測工程と、
    前記複数の化合物のうちから、前記結合力が目標値を満たす化合物を抽出する抽出工程と、
    を実行し、
    前記予測モデルは、コンピュータに、化合物の特徴量に基づいて結合力を出力させる予測モデルであって、特徴量を説明変数とし結合力を教師データとした機械学習により構成されたニューラルネットワークを備え、入力された特徴量に対し学習済みの重み付け係数に基づく演算を行い、結合力を出力させる予測モデルであり、
    前記プロセッサは、
    前記予測工程において、前記ニューラルネットワークに対し入力側の層に前記特徴量を与えて入力層から出力層に向けて演算を行うことで、前記出力層から前記特徴量に対応する前記結合力を出力させる、
    スクリーニング方法。
  16. プロセッサを備えるスクリーニング装置により実行されるスクリーニング方法であって、
    前記プロセッサは、
    複数の化合物について立体構造を示す情報を入力する入力工程と、
    他の化合物との結合力の目標値を設定する設定工程と、
    請求項１から４のいずれか１項に記載の特徴量算出方法により算出された特徴量に基づいて前記結合力を出力する予測モデルを用いて、前記目標値に対応する前記特徴量を推定する推定工程と、
    前記複数の化合物のそれぞれについて、前記立体構造を示す前記情報に基づいて請求項１から４のいずれか１項に記載の特徴量算出方法により前記特徴量を算出する特徴量算出工程と、
    前記算出の結果に基づいて、前記複数の化合物のうちから、前記推定した前記特徴量との類似度がしきい値以上である前記特徴量を有する化合物を抽出する抽出工程と、
    を実行し、
    前記予測モデルは、コンピュータに、化合物の特徴量に基づいて結合力を出力させる予測モデルであって、特徴量を説明変数とし結合力を教師データとした機械学習により構成されたニューラルネットワークを備え、入力された特徴量に対し学習済みの重み付け係数に基づく演算を行い、結合力を出力させる予測モデルであり、
    前記プロセッサは、
    前記推定工程において、前記ニューラルネットワークに対し出力側の層に前記結合力の前記目標値を与えて出力層から入力層に向けて演算を行うことで、前記入力層から前記目標値に対応する前記化合物の前記特徴量を出力させる、
    スクリーニング方法。
  17. 請求項１０から１２のいずれか１項に記載のスクリーニング方法をコンピュータに実行させるスクリーニングプログラム。
  18. 非一時的かつコンピュータ読取可能な記録媒体であって、前記記録媒体に格納された指令がコンピュータによって読み取られた場合に請求項１７に記載のスクリーニングプログラムをコンピュータに実行させる記録媒体。
  19. プロセッサを備えるスクリーニング装置により実行され、複数の化合物から標的タンパク質に結合する標的化合物の立体構造を創出する化合物創出方法であって、
    前記プロセッサは、
    複数の化合物のそれぞれについて、複数の原子による化合物の立体構造と、請求項２に記載の特徴量算出方法を用いて算出した前記第１の特徴量と、を関連付けて記憶する記憶工程と、
    前記標的タンパク質との結合が確認されている化合物であるリガンドについて、請求項２に記載の特徴量算出方法を用いて前記第１の特徴量を算出する特徴量算出工程と、
    前記複数の化合物の前記立体構造を教師データとし、前記第１の特徴量を説明変数とした機械学習により生成器を構築する生成器構築工程と、
    前記生成器を用いて、前記リガンドの前記第１の特徴量から前記標的化合物の立体構造を生成する化合物立体構造生成工程と、
    を実行する化合物創出方法。
  20. プロセッサを備えるスクリーニング装置により実行され、複数の化合物から標的タンパク質に結合する標的化合物の立体構造を創出する化合物創出方法であって、
    前記プロセッサは、
    前記複数の化合物のそれぞれについて、複数の原子による化合物の立体構造と、請求項２に記載の特徴量算出方法を用いて算出した前記第１の特徴量と、を関連付けて記憶する記憶工程と、
    前記標的タンパク質のポケット構造体について、請求項３に記載の特徴量算出方法を用いて前記第２の特徴量を算出する特徴量算出工程と、
    前記複数の化合物の立体構造を教師データとし、前記第１の特徴量を説明変数とした機械学習により生成器を構築する生成器構築工程と、
    前記生成器を用いて、前記ポケット構造体の前記第２の特徴量から前記標的化合物の立体構造を生成する化合物立体構造生成工程と、
    を実行する化合物創出方法。
  21. プロセッサを備えるスクリーニング装置により実行され、複数の化合物からタンパク質以外の標的生体高分子に結合する標的化合物の立体構造を創出する化合物創出方法であって、
    前記プロセッサは、
    複数の化合物のそれぞれについて、複数の原子による化合物の立体構造と、前記第３の特徴量と、を関連付けて記憶する記憶工程と、
    前記タンパク質以外の前記標的生体高分子との結合が確認されている化合物である結合化合物について、請求項４に記載の特徴量算出方法を用いて前記第３の特徴量を算出する特徴量算出工程と、
    前記複数の化合物の前記立体構造を教師データとし、前記第３の特徴量を説明変数とした機械学習により生成器を構築する生成器構築工程と、
    前記生成器を用いて、前記結合化合物の前記第３の特徴量から前記標的化合物の立体構造を生成する化合物立体構造生成工程と、
    を実行する化合物創出方法。
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004220571A (ja) 2002-12-26 2004-08-05 National Institute Of Advanced Industrial & Technology タンパク質立体構造予測システム
JP2007213290A (ja) 2006-02-09 2007-08-23 Pharma Design Inc Ｇｐｃｒに対するペプチド性リガンド候補の予測方法
WO2009064015A1 (ja) 2007-11-12 2009-05-22 In-Silico Sciences, Inc. インシリコスクリーニング装置、および、インシリコスクリーニング方法
US20130046482A1 (en) 2009-10-19 2013-02-21 Jørgen Ellegaard Andersen System and method for associating a moduli space with a molecule
WO2014034577A1 (ja) 2012-08-27 2014-03-06 株式会社京都コンステラ・テクノロジーズ 化合物設計装置、化合物設計方法、及びコンピュータプログラム
JP2017520868A (ja) 2014-05-05 2017-07-27 アトムワイズ，インコーポレイテッド 結合親和性予測システム及び方法
JP2019508821A (ja) 2015-12-31 2019-03-28 サイクリカ インクＣｙｃｌｉｃａ Ｉｎｃ． タンパク質−リガンド相互作用を同定するためのプロテオームドッキング方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5946045B2 (ja) 1976-08-10 1984-11-10 ソニー株式会社 磁気再生装置
US9373059B1 (en) * 2014-05-05 2016-06-21 Atomwise Inc. Systems and methods for applying a convolutional network to spatial data
JP7048065B2 (ja) * 2017-08-02 2022-04-05 学校法人立命館 結合性予測方法、装置、プログラム、記録媒体、および機械学習アルゴリズムの学習方法
CN111279419B (zh) * 2017-10-17 2023-10-10 富士胶片株式会社 特征量计算方法、筛选方法、以及化合物创建方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004220571A (ja) 2002-12-26 2004-08-05 National Institute Of Advanced Industrial & Technology タンパク質立体構造予測システム
JP2007213290A (ja) 2006-02-09 2007-08-23 Pharma Design Inc Ｇｐｃｒに対するペプチド性リガンド候補の予測方法
WO2009064015A1 (ja) 2007-11-12 2009-05-22 In-Silico Sciences, Inc. インシリコスクリーニング装置、および、インシリコスクリーニング方法
US20130046482A1 (en) 2009-10-19 2013-02-21 Jørgen Ellegaard Andersen System and method for associating a moduli space with a molecule
WO2014034577A1 (ja) 2012-08-27 2014-03-06 株式会社京都コンステラ・テクノロジーズ 化合物設計装置、化合物設計方法、及びコンピュータプログラム
JP2017520868A (ja) 2014-05-05 2017-07-27 アトムワイズ，インコーポレイテッド 結合親和性予測システム及び方法
JP2019508821A (ja) 2015-12-31 2019-03-28 サイクリカ インクＣｙｃｌｉｃａ Ｉｎｃ． タンパク質−リガンド相互作用を同定するためのプロテオームドッキング方法

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