JP7048065B2 - 結合性予測方法、装置、プログラム、記録媒体、および機械学習アルゴリズムの学習方法 - Google Patents
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Description
本発明は、標的とする生体高分子の立体構造と化合物の立体構造との結合性を予測する方法、装置、プログラム、記録媒体、および結合性の予測に使用する機械学習アルゴリズムの製造方法に関する。
現在、新規の医薬を開発するためには、非常に長い期間と莫大な費用がかかっている。そのため、創薬の分野においては、医薬品の開発を効率化することを目的として、薬物の候補となる化合物を探索または最適化する種々の方法が模索されている。そのような方法の1つとして、コンピュータ・シミュレーションにより、標的となる生体高分子(例えば、タンパク質)と結合するリガンドのスクリーニングを行う方法(インシリコスクリーニング)が研究されている。コンピュータ・シミュレーションにおいて行われる、ドッキングシミュレーションは、タンパク質および化合物の立体構造の情報に基づいて複合体の安定構造をコンピュータ上で予測するものである。
薬物の候補となる標的に結合する化合物をコンピュータ・シミュレーションにより探索する方法としては、例えば、分子動力学法などを使用したものが存在する。そのような標的生体分子に結合する化合物の候補を予測する手法としては、下記特許文献１に記載の方法などが挙げられる。
特許文献１には、タンパク質を含む標的生体分子と低分子化合物との結合性を予測するプログラムおよび支援方法が開示されている。特許文献１に記載のプログラムおよび支援方法は、量子化学計算などを用いた第１～第３シミュレーションを組み合わせる手法であり、標的生体分子の活性を制御する化合物の候補を、より正確に予測することが可能となる。
特許文献１に記載のプログラムおよび支援方法では、タンパク質および低分子化合物の配置の座標データから、量子化学計算により相互作用エネルギー（結合自由エネルギーのエンタルピー項）を算出している。しかしながら、量子化学計算により相互作用エネルギーの計算を精密に行うためには、演算能力が高いワークステーションやスーパコンピュータが必要とされ、シミュレーションに比較的長い時間を要するという問題がある。また、結合性を予測する対象の化合物の数が増加するほど、シミュレーションに要する時間も長期化するという問題がある。
本発明の目的は、標的とする生体高分子の立体構造と化合物の立体構造との結合性について、得られる予測精度が高く演算速度が向上した、結合性予測方法、装置、プログラム、記録媒体、および結合性の予測に使用する機械学習アルゴリズムの製造方法を提供することにある。
上記目的を達成するための本発明は、以下に示す態様を含む。
（項１）
標的の生体高分子の指定と、結合性予測対象の化合物の立体構造とを取得するステップと、
生体高分子の立体構造を蓄積した立体構造データベースから、前記指定に対応する生体高分子の立体構造を取得するステップと、
取得した前記生体高分子の立体構造と前記化合物の立体構造とに基づいて、前記生体高分子と前記化合物との複合体の予測立体構造を生成するステップと、
生成した前記予測立体構造を、生体高分子の残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置分布の統計に基づいて定義された複数の相互作用パターンを含む相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す予測立体構造ベクトルへ変換するステップと、
変換した前記予測立体構造ベクトルを機械学習アルゴリズムに入力し、前記機械学習アルゴリズムを用いて前記予測立体構造ベクトルを判別することによって、前記生体高分子の立体構造と前記化合物の立体構造との結合性を予測するステップと、
を含む方法。
（項２）
前記機械学習アルゴリズムの学習に用いられる訓練データが、残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置分布の統計に基づいて定義された複数の相互作用パターンを含む相互作用パターンデータベースに基づいて生成されている、項１に記載の方法。
（項３）
前記相互作用パターンデータベースが、
前記立体構造データベースから、生体高分子とリガンドとの複合体の立体構造を取得するステップと、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置情報へ変換するステップと、
前記立体構造を取得するステップと、前記空間配置情報へ変換するステップとを繰り返し行うことにより、残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置分布の統計を取得するステップと、
前記空間配置分布の統計に基づいて、複数の相互作用パターンを定義するステップと、
を含む方法により生成されている、項１または２に記載の方法。
（項Ａ）
前記機械学習アルゴリズムが、ニューラルネットワーク構造の深層学習アルゴリズムである、項１から３のいずれかに記載の方法。
（項Ｂ）
結合性予測対象の前記化合物の立体構造が、理論的に求められた立体構造を含む、項Ａに記載の方法。
（項Ｃ）
前記生体高分子が、タンパク質、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ）または多糖である、項１から３およびＡからＢのいずれかに記載の方法。
（項Ｄ）
前記残基が、アミノ酸残基、ヌクレオチド残基、および単糖残基からなる群から選択されるいずれかの物質である、項１から３およびＡからＣのいずれかに記載の方法。
（項Ｅ）
結合性予測対象の前記化合物の立体構造を、前記立体構造データベースから取得する、項１から３およびＡからＤのいずれかに記載の方法。
（項Ｆ）
前記立体構造データベースが蛋白質構造データバンクである、項１から３およびＡからＥのいずれかに記載の方法。
（項４）
標的の生体高分子の指定と、結合性予測対象の化合物の立体構造とを取得する予測対象取得手段と、
生体高分子の立体構造を蓄積した立体構造データベースから、前記指定に対応する生体高分子の立体構造を取得する立体構造取得手段と、
取得した前記生体高分子の立体構造と前記化合物の立体構造とに基づいて、前記生体高分子と前記化合物との複合体の予測立体構造を生成する予測構造生成手段と、
生成した前記予測立体構造を、生体高分子の残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置分布の統計に基づいて定義された複数の相互作用パターンを含む相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す予測立体構造ベクトルへ変換する予測ベクトル変換手段と、
変換した前記予測立体構造ベクトルを機械学習アルゴリズムに入力し、前記機械学習アルゴリズムを用いて前記予測立体構造ベクトルを判別することによって、前記生体高分子の立体構造と前記化合物の立体構造との結合性を予測する結合性予測手段と、
を備える装置。
（項５）
コンピュータに、
標的の生体高分子の指定と、結合性予測対象の化合物の立体構造とを取得する予測対象取得機能と、
生体高分子の立体構造を蓄積した立体構造データベースから、前記指定に対応する生体高分子の立体構造を取得する立体構造取得機能と、
取得した前記生体高分子の立体構造と前記化合物の立体構造とに基づいて、前記生体高分子と前記化合物との複合体の予測立体構造を生成する予測構造生成機能と、
生成した前記予測立体構造を、生体高分子の残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置分布の統計に基づいて定義された複数の相互作用パターンを含む相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す予測立体構造ベクトルへ変換する予測ベクトル変換機能と、
変換した前記予測立体構造ベクトルを機械学習アルゴリズムに入力し、前記機械学習アルゴリズムを用いて前記予測立体構造ベクトルを判別することによって、前記生体高分子の立体構造と前記化合物の立体構造との結合性を予測する結合性予測機能と、
を実現させるプログラム。
（項６）
項５に記載のプログラムを記録した、コンピュータ読み取り可能な非一時的な有体の記録媒体。
（項７）
生体高分子の立体構造を蓄積した立体構造データベースから、生体高分子とリガンドとの複合体の立体構造を取得するステップと、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、生体高分子の残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置情報へ変換するステップと、
前記空間配置情報を、残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置分布の統計に基づいて定義された複数の相互作用パターンを含む相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す空間配置ベクトルへ変換するステップと、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、前記生体高分子の立体構造と前記リガンドの立体構造とに分割するステップと、
分割した前記生体高分子の立体構造と前記リガンドの立体構造とに基づいて、前記生体高分子と前記リガンドとの複合体の予測立体構造を生成するステップと、
生成した前記予測立体構造を前記相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す予測立体構造ベクトルへ変換するステップと、
前記予測立体構造ベクトルと前記空間配置ベクトルとを訓練データとして、機械学習アルゴリズムを学習させるステップと、
を含む、機械学習アルゴリズムの製造方法。
（項８）
前記機械学習アルゴリズムを学習させるステップが、前記空間配置ベクトルを正例として、前記予測立体構造ベクトルについて正例または負例を示すラベルを決定し、前記予測立体構造ベクトルを入力層とし前記ラベルを出力層として、機械学習アルゴリズムを学習させるステップである、項７に記載の機械学習アルゴリズムの製造方法。
（項９）
前記相互作用パターンデータベースが、
前記立体構造データベースから、生体高分子とリガンドとの複合体の立体構造を取得するステップと、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置情報へ変換するステップと、
前記立体構造を取得するステップと、前記空間配置情報へ変換するステップとを繰り返し行うことにより、残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置分布の統計を取得するステップと、
前記空間配置分布の統計に基づいて、複数の相互作用パターンを定義するステップと、
を含む方法により生成されている、項７または８に記載の機械学習アルゴリズムの製造方法。
（項１０）
生体高分子の立体構造を蓄積した立体構造データベースから、生体高分子とリガンドとの複合体の立体構造を取得する複合体取得手段と、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、生体高分子の残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置情報へ変換する空間情報変換手段と、
前記空間配置情報を、残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置分布の統計に基づいて定義された複数の相互作用パターンを含む相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す空間配置ベクトルへ変換する空間ベクトル変換手段と、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、前記生体高分子の立体構造と前記リガンドの立体構造とに分割する複合体分割手段と、
分割した前記生体高分子の立体構造と前記リガンドの立体構造とに基づいて、前記生体高分子と前記リガンドとの複合体の予測立体構造を生成する予測構造生成手段と、
生成した前記予測立体構造を前記相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す予測立体構造ベクトルへ変換する予測ベクトル変換手段と、
前記予測立体構造ベクトルと前記空間配置ベクトルとを訓練データとして、機械学習アルゴリズムを学習させる学習手段と、
を備える、機械学習アルゴリズムの製造装置。
（項１１）
コンピュータに、
生体高分子の立体構造を蓄積した立体構造データベースから、生体高分子とリガンドとの複合体の立体構造を取得する複合体取得機能と、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、生体高分子の残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置情報へ変換する空間情報変換機能と、
前記空間配置情報を、残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置分布の統計に基づいて定義された複数の相互作用パターンを含む相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す空間配置ベクトルへ変換する空間ベクトル変換機能と、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、前記生体高分子の立体構造と前記リガンドの立体構造とに分割する複合体分割機能と、
分割した前記生体高分子の立体構造と前記リガンドの立体構造とに基づいて、前記生体高分子と前記リガンドとの複合体の予測立体構造を生成する予測構造生成機能と、
生成した前記予測立体構造を前記相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す予測立体構造ベクトルへ変換する予測ベクトル変換機能と、
前記予測立体構造ベクトルと前記空間配置ベクトルとを訓練データとして、機械学習アルゴリズムを学習させる学習機能と、
を実現させるプログラム。
（項１２）
項１１に記載のプログラムを記録した、コンピュータ読み取り可能な非一時的な有体の記録媒体。
（項１）
標的の生体高分子の指定と、結合性予測対象の化合物の立体構造とを取得するステップと、
生体高分子の立体構造を蓄積した立体構造データベースから、前記指定に対応する生体高分子の立体構造を取得するステップと、
取得した前記生体高分子の立体構造と前記化合物の立体構造とに基づいて、前記生体高分子と前記化合物との複合体の予測立体構造を生成するステップと、
生成した前記予測立体構造を、生体高分子の残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置分布の統計に基づいて定義された複数の相互作用パターンを含む相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す予測立体構造ベクトルへ変換するステップと、
変換した前記予測立体構造ベクトルを機械学習アルゴリズムに入力し、前記機械学習アルゴリズムを用いて前記予測立体構造ベクトルを判別することによって、前記生体高分子の立体構造と前記化合物の立体構造との結合性を予測するステップと、
を含む方法。
（項２）
前記機械学習アルゴリズムの学習に用いられる訓練データが、残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置分布の統計に基づいて定義された複数の相互作用パターンを含む相互作用パターンデータベースに基づいて生成されている、項１に記載の方法。
（項３）
前記相互作用パターンデータベースが、
前記立体構造データベースから、生体高分子とリガンドとの複合体の立体構造を取得するステップと、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置情報へ変換するステップと、
前記立体構造を取得するステップと、前記空間配置情報へ変換するステップとを繰り返し行うことにより、残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置分布の統計を取得するステップと、
前記空間配置分布の統計に基づいて、複数の相互作用パターンを定義するステップと、
を含む方法により生成されている、項１または２に記載の方法。
（項Ａ）
前記機械学習アルゴリズムが、ニューラルネットワーク構造の深層学習アルゴリズムである、項１から３のいずれかに記載の方法。
（項Ｂ）
結合性予測対象の前記化合物の立体構造が、理論的に求められた立体構造を含む、項Ａに記載の方法。
（項Ｃ）
前記生体高分子が、タンパク質、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ）または多糖である、項１から３およびＡからＢのいずれかに記載の方法。
（項Ｄ）
前記残基が、アミノ酸残基、ヌクレオチド残基、および単糖残基からなる群から選択されるいずれかの物質である、項１から３およびＡからＣのいずれかに記載の方法。
（項Ｅ）
結合性予測対象の前記化合物の立体構造を、前記立体構造データベースから取得する、項１から３およびＡからＤのいずれかに記載の方法。
（項Ｆ）
前記立体構造データベースが蛋白質構造データバンクである、項１から３およびＡからＥのいずれかに記載の方法。
（項４）
標的の生体高分子の指定と、結合性予測対象の化合物の立体構造とを取得する予測対象取得手段と、
生体高分子の立体構造を蓄積した立体構造データベースから、前記指定に対応する生体高分子の立体構造を取得する立体構造取得手段と、
取得した前記生体高分子の立体構造と前記化合物の立体構造とに基づいて、前記生体高分子と前記化合物との複合体の予測立体構造を生成する予測構造生成手段と、
生成した前記予測立体構造を、生体高分子の残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置分布の統計に基づいて定義された複数の相互作用パターンを含む相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す予測立体構造ベクトルへ変換する予測ベクトル変換手段と、
変換した前記予測立体構造ベクトルを機械学習アルゴリズムに入力し、前記機械学習アルゴリズムを用いて前記予測立体構造ベクトルを判別することによって、前記生体高分子の立体構造と前記化合物の立体構造との結合性を予測する結合性予測手段と、
を備える装置。
（項５）
コンピュータに、
標的の生体高分子の指定と、結合性予測対象の化合物の立体構造とを取得する予測対象取得機能と、
生体高分子の立体構造を蓄積した立体構造データベースから、前記指定に対応する生体高分子の立体構造を取得する立体構造取得機能と、
取得した前記生体高分子の立体構造と前記化合物の立体構造とに基づいて、前記生体高分子と前記化合物との複合体の予測立体構造を生成する予測構造生成機能と、
生成した前記予測立体構造を、生体高分子の残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置分布の統計に基づいて定義された複数の相互作用パターンを含む相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す予測立体構造ベクトルへ変換する予測ベクトル変換機能と、
変換した前記予測立体構造ベクトルを機械学習アルゴリズムに入力し、前記機械学習アルゴリズムを用いて前記予測立体構造ベクトルを判別することによって、前記生体高分子の立体構造と前記化合物の立体構造との結合性を予測する結合性予測機能と、
を実現させるプログラム。
（項６）
項５に記載のプログラムを記録した、コンピュータ読み取り可能な非一時的な有体の記録媒体。
（項７）
生体高分子の立体構造を蓄積した立体構造データベースから、生体高分子とリガンドとの複合体の立体構造を取得するステップと、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、生体高分子の残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置情報へ変換するステップと、
前記空間配置情報を、残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置分布の統計に基づいて定義された複数の相互作用パターンを含む相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す空間配置ベクトルへ変換するステップと、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、前記生体高分子の立体構造と前記リガンドの立体構造とに分割するステップと、
分割した前記生体高分子の立体構造と前記リガンドの立体構造とに基づいて、前記生体高分子と前記リガンドとの複合体の予測立体構造を生成するステップと、
生成した前記予測立体構造を前記相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す予測立体構造ベクトルへ変換するステップと、
前記予測立体構造ベクトルと前記空間配置ベクトルとを訓練データとして、機械学習アルゴリズムを学習させるステップと、
を含む、機械学習アルゴリズムの製造方法。
（項８）
前記機械学習アルゴリズムを学習させるステップが、前記空間配置ベクトルを正例として、前記予測立体構造ベクトルについて正例または負例を示すラベルを決定し、前記予測立体構造ベクトルを入力層とし前記ラベルを出力層として、機械学習アルゴリズムを学習させるステップである、項７に記載の機械学習アルゴリズムの製造方法。
（項９）
前記相互作用パターンデータベースが、
前記立体構造データベースから、生体高分子とリガンドとの複合体の立体構造を取得するステップと、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置情報へ変換するステップと、
前記立体構造を取得するステップと、前記空間配置情報へ変換するステップとを繰り返し行うことにより、残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置分布の統計を取得するステップと、
前記空間配置分布の統計に基づいて、複数の相互作用パターンを定義するステップと、
を含む方法により生成されている、項７または８に記載の機械学習アルゴリズムの製造方法。
（項１０）
生体高分子の立体構造を蓄積した立体構造データベースから、生体高分子とリガンドとの複合体の立体構造を取得する複合体取得手段と、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、生体高分子の残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置情報へ変換する空間情報変換手段と、
前記空間配置情報を、残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置分布の統計に基づいて定義された複数の相互作用パターンを含む相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す空間配置ベクトルへ変換する空間ベクトル変換手段と、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、前記生体高分子の立体構造と前記リガンドの立体構造とに分割する複合体分割手段と、
分割した前記生体高分子の立体構造と前記リガンドの立体構造とに基づいて、前記生体高分子と前記リガンドとの複合体の予測立体構造を生成する予測構造生成手段と、
生成した前記予測立体構造を前記相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す予測立体構造ベクトルへ変換する予測ベクトル変換手段と、
前記予測立体構造ベクトルと前記空間配置ベクトルとを訓練データとして、機械学習アルゴリズムを学習させる学習手段と、
を備える、機械学習アルゴリズムの製造装置。
（項１１）
コンピュータに、
生体高分子の立体構造を蓄積した立体構造データベースから、生体高分子とリガンドとの複合体の立体構造を取得する複合体取得機能と、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、生体高分子の残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置情報へ変換する空間情報変換機能と、
前記空間配置情報を、残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置分布の統計に基づいて定義された複数の相互作用パターンを含む相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す空間配置ベクトルへ変換する空間ベクトル変換機能と、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、前記生体高分子の立体構造と前記リガンドの立体構造とに分割する複合体分割機能と、
分割した前記生体高分子の立体構造と前記リガンドの立体構造とに基づいて、前記生体高分子と前記リガンドとの複合体の予測立体構造を生成する予測構造生成機能と、
生成した前記予測立体構造を前記相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す予測立体構造ベクトルへ変換する予測ベクトル変換機能と、
前記予測立体構造ベクトルと前記空間配置ベクトルとを訓練データとして、機械学習アルゴリズムを学習させる学習機能と、
を実現させるプログラム。
（項１２）
項１１に記載のプログラムを記録した、コンピュータ読み取り可能な非一時的な有体の記録媒体。
本発明によると、得られる予測精度が高く演算速度が向上した、結合性予測方法、装置、プログラム、記録媒体、および結合性の予測に使用する機械学習アルゴリズムの製造方法を提供することができる。
以下、本発明の実施の形態を、添付の図面を参照して詳細に説明する。なお、以下の説明および図面において、同じ符号は同じまたは類似の構成要素を示すこととし、よって、同じまたは類似の構成要素に関する説明を省略する。
以下に説明する本発明の実施の形態では、標的のタンパク質の立体構造と化合物の立体構造との結合性を、ニューラルネットワーク構造の深層学習アルゴリズムに基づいて予測する場合を一例として説明する。結合性の予測に先立って、相互作用パターンデータベースと学習済みの深層学習アルゴリズムとが予め作成されている。
タンパク質の立体構造は、公知の蛋白質構造データバンク（PDB: Protein Data Bank、URL https://pdbj.org/、以下、単に蛋白質構造データバンクと記載する）から取得される。蛋白質構造データバンクは、核磁気共鳴法、Ｘ線結晶構造解析法等により実験的に確認されている種々のタンパク質の立体構造を、国際的に統一化されたフォーマットで記述して記録したデータベースである。例えば蛋白質構造データバンクでは、「ｐｄｂフォーマット」と呼ばれる形式で、立体構造が記述されている。ｐｄｂフォーマットでは、１行毎に情報が記述されており、１行に原子ひとつのＸ，ＹおよびＺ座標が記載されている。
結合性を予測する対象である化合物は、本実施形態では低分子化合物である。低分子化合物の分子量は特に制限されないが、例えば３００～８００程度である。
タンパク質と化合物との複合体の立体構造は、相互作用パターンデータベースと照合することにより、相互作用パターンとの照合結果を表すベクトル情報へ変換される。変換されたベクトル情報は深層学習アルゴリズムに入力され、予測結果として、標的のタンパク質の立体構造と化合物の立体構造との結合性が出力される。
相互作用パターンデータベースは、複数の相互作用パターンをデータベースとして記録しており、所定の手順にて予め作成されている。相互作用パターンは、アミノ酸の周辺に位置するリガンド原子の空間配置分布の統計に基づいて定義されている。
ニューラルネットワーク構造の深層学習アルゴリズムは、訓練データ（または教師データとも呼ぶ）を用いた学習ステップにより予め学習されている。
［構成の概要］
図１は、本発明の実施の形態に係る結合性予測システムの概略構成図である。本発明の実施の形態に係る結合性予測システムは、ユーザ側装置１００（１００Ａ，１００Ｂ）と、データサーバ２００とを備える。ユーザ側装置１００とデータサーバ２００とはネットワーク９９を通じて接続されている。任意の構成として、結合性予測システムは、ネットワーク９９を通じて接続されるアプリケーションサーバ３００をさらに備えることができる。
図１は、本発明の実施の形態に係る結合性予測システムの概略構成図である。本発明の実施の形態に係る結合性予測システムは、ユーザ側装置１００（１００Ａ，１００Ｂ）と、データサーバ２００とを備える。ユーザ側装置１００とデータサーバ２００とはネットワーク９９を通じて接続されている。任意の構成として、結合性予測システムは、ネットワーク９９を通じて接続されるアプリケーションサーバ３００をさらに備えることができる。
ユーザ側装置１００は相互作用パターンデータベース１１０を備え、訓練データを用いた深層学習処理時には、深層学習装置１００Ａとして動作し、学習済みの深層学習アルゴリズムを用いた結合性予測処理時には、結合性予測装置１００Ｂとして動作する。ユーザ側装置１００は、例えば汎用コンピュータで構成されており、後述するフローチャートに基づいて、深層学習処理および結合性予測処理を行う。相互作用パターンデータベース１１０は、深層学習処理および結合性予測処理の両方において用いられる。
データサーバ２００は立体構造データベース２１０を備える。立体構造データベース２１０には、実験的に確認された種々のタンパク質の立体構造が所定のフォーマットで記述されてデータベースとして記録されている。本実施形態では、立体構造データベース２１０は、上記した公知の蛋白質構造データバンクであり、以下の説明において所定の記述フォーマットとは、上記した「ｐｄｂフォーマット」を意味する。
［ハードウェア構成］
図２は、ユーザ側装置のハードウェア構成を示すブロック図である。ユーザ側装置１００（１００Ａ，１００Ｂ）は、処理部１０（１０Ａ，１０Ｂ）と、入力部１６と、出力部１７とを備える。
図２は、ユーザ側装置のハードウェア構成を示すブロック図である。ユーザ側装置１００（１００Ａ，１００Ｂ）は、処理部１０（１０Ａ，１０Ｂ）と、入力部１６と、出力部１７とを備える。
処理部１０は、後述するデータ処理を行うＣＰＵ（Central Processing Unit）１１と、データ処理の作業領域に使用するメモリ１２と、後述するプログラムおよび処理データを記録する記録部１３と、各部の間でデータを伝送するバス１４と、外部機器とのデータの入出力を行うインタフェース部１５とを備えている。入力部１６および出力部１７は、処理部１０に接続されている。例示的には、入力部１６はキーボードまたはマウス等の入力装置であり、出力部１７は液晶ディスプレイ等の表示装置である。
処理部１０は、以下の図３、図７および図１１で説明する各ステップの処理を行うために、本発明に係るプログラムおよび深層学習アルゴリズムを、例えば実行形式（例えばプログラミング言語からコンパイラにより変換されて生成される）で記録部１３に予め記録している。処理部１０は、記録部１３に記録したプログラムおよび深層学習アルゴリズムを使用して処理を行う。
なお、プログラムおよび学習後の深層学習アルゴリズムは、例えばＤＶＤ－ＲＯＭやＵＳＢメモリ等の、コンピュータ読み取り可能であって非一時的な有形の記録媒体９８から記録部１３にインストールされてもよいし、別所に配置されたアプリケーションサーバ３００（図１を参照）からネットワーク９９を介して記録部１３にインストールされてもよい。
以下の説明においては、特に断らない限り、処理部１０が行う処理は、記録部１３またはメモリ１２に格納されたプログラムおよび深層学習アルゴリズムに基づいて、ＣＰＵ１１が行う処理を意味する。ＣＰＵ１１はメモリ１２を作業領域として必要なデータ（処理途中の中間データ等）を一時記憶し、記録部１３に演算結果等の長期保存するデータを適宜記録する。
［機能ブロックおよび処理手順］
以下ではまず、深層学習処理および結合性予測処理の両方において用いる相互作用パターンデータベースの作成方法について、図３～図５を参照して説明する。次に、訓練データを用いた深層学習アルゴリズムの学習方法について、図６～図９を参照して説明し、学習済みの深層学習アルゴリズムを用いた結合性の予測方法について、図１０～図１２を参照して説明する。
以下ではまず、深層学習処理および結合性予測処理の両方において用いる相互作用パターンデータベースの作成方法について、図３～図５を参照して説明する。次に、訓練データを用いた深層学習アルゴリズムの学習方法について、図６～図９を参照して説明し、学習済みの深層学習アルゴリズムを用いた結合性の予測方法について、図１０～図１２を参照して説明する。
・相互作用パターンデータベースの作成
図３は、相互作用パターンデータベースの作成手順を示すフローチャートであり、図４は、相互作用パターンデータベース作成処理の詳細を説明するための模式図である。図５は、複合体の立体構造をアミノ酸周辺のリガンド原子の空間配置情報へ変換する手順を説明するための模式図である。
図３は、相互作用パターンデータベースの作成手順を示すフローチャートであり、図４は、相互作用パターンデータベース作成処理の詳細を説明するための模式図である。図５は、複合体の立体構造をアミノ酸周辺のリガンド原子の空間配置情報へ変換する手順を説明するための模式図である。
本実施形態では、図３に示す手順に沿って相互作用パターンデータベース１１０を予め作成しておき、ユーザ側装置１００の記録部１３に予め記録しておく。以下のステップＳ９１～ステップＳ９４の処理は、入力部１６からのユーザの動作指示に基づいて、ユーザ側装置１００の処理部１０が行うことができる。
ステップＳ９１において、処理部１０は、立体構造データベース２１０から、タンパク質とリガンドとの複合体の立体構造を取得する。複合体の立体構造は所定の記述フォーマット（すなわち、上記した「ｐｄｂフォーマット」）で記録されている。
ステップＳ９２において、処理部１０は、立体構造データベース２１０から取得した複合体の立体構造を、アミノ酸周辺のリガンド原子の空間配置情報へ変換する。所定の記述フォーマットから変換されたリガンド原子の空間配置パターンの一例を図４（ａ）に示す。図４（ａ）に示す例では、アミノ酸原子４１の周囲に位置するリガンド原子４２の空間配置パターンの一例として、３種類の空間配置パターンが例示されている。図中、アミノ酸原子４１を灰色の球体で表し、リガンド原子４２を白色の球体で表す。
図５の模式図を参照して、複合体の立体構造をアミノ酸周辺のリガンド原子の空間配置情報へ変換する手順の一例を、具体的に説明する。本実施形態では、あるアミノ酸を構成する例えば原子３つについて、その周辺に存在するある種のリガンド原子の空間配置分布を求める。例えば、図５（ａ）の左側に示す立体構造がＰＤＢファイル１に記述されており、図５（ａ）の右側に示す立体構造がＰＤＢファイル２に記述されているケースを考える。まず、ＰＤＢファイル１について、以下のステップＳ９２１～Ｓ９２３の処理を行う。
ステップＳ９２１において、ＰＤＢファイルに記述されている立体構造の中から、相互作用しているタンパク質の３原子と、リガンドの１原子のペアとを抽出する。抽出した結果の構造を図５（ｂ）にそれぞれ示す。
ステップＳ９２２において、抽出した構造を回転して向きを揃える。向きを揃えた結果の構造を図５（ｃ）にそれぞれ示す。この図５（ｃ）は図４（ａ）に相当する。
ステップＳ９２３において、向きが揃えられた複数の構造について、原子の種類が同じ構造を重ね合わせる。重ね合わせた結果を図５（ｄ）に示す。例えば、図５（ｃ）の左端に示す構造と図５（ｃ）の右端に示す構造とは、原子の種類が同じであるので、これら構造を重ね合わせることにより、図５（ｄ）の左側に示す構造を得る。
ステップＳ９３において、処理部１０は、ステップＳ９１に示す立体構造の取得とステップＳ９２に示す空間配置情報への変換とを繰り返し行うことにより、複数の複合体の立体構造について、リガンド原子の空間配置情報を複数取得し、アミノ酸周辺のリガンド原子の空間配置分布の統計を取得する。得られた空間配置分布の一例を図４（ｂ）に示す。
図５の模式図を参照して説明すると、ＰＤＢファイル２について、上記したステップＳ９２１～Ｓ９２３の処理を行う。同様の処理を、立体構造データベース２１０から取得した複合体の立体構造の全てのＰＤＢファイルについて行うことにより、４つの原子種類の組合せの数に相当する数の、空間配置分布が得られる。得られる空間配置分布は、図４（ｂ）に例示されるとおりである。以後、後述するように、得られた空間配置分布のそれぞれについて、混合ガウス分布へのフィッティングを行う。
ステップＳ９４において、処理部１０は、空間配置分布の統計に基づいて相互作用パターンを定義し、相互作用パターンデータベース１１０を作成する。
図４（ｃ）を参照して、相互作用パターンデータベース１１０の作成方法を説明する。例えば、破線１で囲む空間領域にリガンド原子４２が配置されている空間配置のパターンを、「相互作用パターン１」として定義する。同様に、破線２で囲む空間領域にリガンド原子４２が配置されている空間配置のパターンを、「相互作用パターン２」と定義し、破線３，４，５で囲む空間領域のそれぞれにリガンド原子４２が配置されているそれぞれの空間配置のパターンを、「相互作用パターン３」、「相互作用パターン４」、「相互作用パターン５」とそれぞれ定義し、合計Ｎ種類（Ｎは自然数）の相互作用パターンを定義する。定義した相互作用パターン１から相互作用パターンＮのそれぞれを、対応するリガンド原子の空間配置情報と対応付けて、相互作用パターンデータベース１１０として記録部１３に記録し、相互作用パターンデータベース１１０を作成する。
これにより、或る化合物について、アミノ酸残基の周辺に位置するリガンド原子の空間配置情報が与えられると、この空間配置情報を相互作用パターンデータベース１１０と照合することにより、照合した化合物のリガンド原子の空間配置が、合計Ｎ種類の相互作用パターンのうちどの相互作用パターンに該当するのかを決定することが可能となる。
ここで、相互作用パターンデータベース１１０の作成に用いた立体構造データベース２１０は、実験的に確認された種々のタンパク質の立体構造を記録したデータベースである。したがって、相互作用パターンデータベース１１０との照合により、或る化合物についてリガンド原子の空間配置が「相互作用パターン１」に「該当する」と判断された場合、その空間配置は、リガンド原子がアミノ酸の周辺において実際に取り得る空間配置であり、「相互作用パターン１」であること、すなわち、図４（ｃ）でいう破線１で囲む空間領域にリガンド原子が実際に配置可能であることを意味する。
図４（ｃ）を参照して、相互作用パターンを定義する方法について説明する。相互作用パターンの定義には変分ベイズ推定の手法を用いる。本実施形態では、あるアミノ酸を構成する例えば原子３つについて、その周辺に存在するある種のリガンド原子の空間分布を混合ガウス分布として表現する。例えばアミノ酸におけるＯ-Ｃ-Ｏの周辺のリガンドＣ原子の空間分布をひとつの混合ガウス分布とし、アミノ酸におけるＯ-Ｃ-Ｎの周辺のリガンドＣ原子の空間分布を別の混合ガウス分布とする。すなわち原子種の組み合わせの数だけ、混合ガウス分布が存在する（この数をＭとする）。なお原子種の定義は単純に元素のみでなく、ｓｐ２炭素やｓｐ３炭素などの化学的性質を区別する。本実施形態ではＳＹＢＹＬ原子タイプを用いる。混合ガウス分布はガウス分布の線形和であり、すなわちガウス分布をＧ（μ，σ）とすると、混合ガウス分布はΣπｋＧ（μｋ，σｋ）で表される。ここで、ｋ＝１，２，・・・Ｋであり、Ｋはひとつの混合ガウス分布を構成するガウス分布の個数を意味する。πｋ、μｋ、σｋ、の値のＫ個の組合せを求め、それぞれのガウス分布を相互作用パターンとして定義する。Ｋの値は空間分布によって異なり（つまりＯ-Ｃ-ＯとＣの空間分布と、Ｏ-Ｃ-ＮとＣの空間分布で異なる）この値は変分ベイズ法によって自動的に推定される。これをＭ個の空間分布について繰り返すことで様々な原子の種類での相互作用パターンを定義する。相互作用パターンを定義する方法のより詳細な手順については、本発明者らによる文献「Kasahara K, Kinoshita K, “Landscape of Protein-Small ligand Binding Modes”, 2016, Protein Science 25(9):1659-71」を参照されたい。
・深層学習処理
図６は、深層学習装置１００Ａの機能を説明するためのブロック図である。深層学習装置１００Ａの処理部１０Ａは、複合体取得部１０１と、空間情報変換部１０２と、空間ベクトル変換部１０３と、複合体分割部１０４と、予測構造生成部１０５と、予測ベクトル変換部１０６と、深層学習部１０７と、を備える。これらの機能ブロックは、コンピュータに深層学習処理を実行させるプログラムを、処理部１０Ａの記録部１３にインストールし、このプログラムをＣＰＵ１１が実行することにより実現される。
図６は、深層学習装置１００Ａの機能を説明するためのブロック図である。深層学習装置１００Ａの処理部１０Ａは、複合体取得部１０１と、空間情報変換部１０２と、空間ベクトル変換部１０３と、複合体分割部１０４と、予測構造生成部１０５と、予測ベクトル変換部１０６と、深層学習部１０７と、を備える。これらの機能ブロックは、コンピュータに深層学習処理を実行させるプログラムを、処理部１０Ａの記録部１３にインストールし、このプログラムをＣＰＵ１１が実行することにより実現される。
相互作用パターンデータベース１１０は、処理部１０Ａの記録部１３に予め記録されている。深層学習部１０７が学習させる、学習前または学習途中の深層学習アルゴリズムは、処理部１０Ａの記録部１３に予め記録されている。深層学習装置１００Ａの出力である、深層学習処理による学習済みの深層学習アルゴリズム１０８は、処理部１０Ａの記録部１３に記録される。
図７は、深層学習処理の手順を示すフローチャートであり、図８は、深層学習処理の詳細を説明するための模式図である。
深層学習装置１００Ａの処理部１０Ａは、図７に示す処理を行う。図６に示す各機能ブロックを用いて説明すると、ステップＳ１の処理は複合体取得部１０１が行う。ステップＳ２の処理は空間情報変換部１０２が行い、ステップＳ３の処理は空間ベクトル変換部１０３が行う。ステップＳ４の処理は複合体分割部１０４が行い、ステップＳ５の処理は予測構造生成部１０５が行い、ステップＳ６の処理は予測ベクトル変換部１０６が行う。ステップＳ７の処理は深層学習部１０７が行う。
なお、ステップＳ１～ステップＳ６の処理は、深層学習に用いる訓練データを準備するステップであり、このうちステップＳ２～ステップＳ３の処理が、正例として用いる訓練データを準備するステップである。ステップＳ４～ステップＳ６の処理によって準備される訓練データは、正例として用いる訓練データと負例として用いる訓練データとが混在している訓練データである。
ステップＳ１において、処理部１０Ａは、立体構造データベース２１０から、タンパク質とリガンドとの複合体の立体構造を取得する。立体構造データベース２１０には、実験的に確認された種々のタンパク質の立体構造が所定の記述フォーマットで記録されており、処理部１０Ａは、深層学習アルゴリズムの訓練に用いる複合体の立体構造を複数取得する。例示的には、取得する複合体の立体構造は、約３，０００種類である。
ステップＳ２において、処理部１０Ａは、立体構造データベース２１０から取得した複合体の立体構造を、アミノ酸周辺のリガンド原子の空間配置情報へ変換する。所定の記述フォーマットから変換されたリガンド原子の空間配置パターンの一例を図８（ａ）に示す。図８（ａ）に示す例では、アミノ酸原子４１の周囲に位置するリガンド原子４２の空間配置パターンの一例として、３種類の空間配置パターンが例示されている。本ステップＳ２の処理は、相互作用パターンデータベース１１０を作成する際のステップＳ９２と同じである。
処理部１０Ａは、ステップＳ１において取得した複数の複合体の立体構造のそれぞれについて、ステップＳ２に示す空間配置情報への変換を繰り返し行う。
ステップＳ３において、処理部１０Ａは、リガンド原子の空間配置情報を相互作用パターンデータベース１１０と照合し、リガンド原子の空間配置情報を空間配置ベクトルへ変換する。例えば図８（ｂ）の左図に示す例では、リガンド原子４２の空間配置は「相互作用パターン２」に合致し、右図に示す例では、リガンド原子４２の空間配置は「相互作用パターン４」に合致する。
空間配置情報に示されている各リガンド原子のそれぞれについて、このような相互作用パターンデータベース１１０との照合処理を行うことにより、相互作用パターンとの照合結果を表す空間配置ベクトル５１を取得する。ここで、ステップＳ３において取得した空間配置ベクトル５１は、実験的に確認された種々のタンパク質の立体構造を記録した立体構造データベース２１０から生成されていることから、空間配置ベクトル５１は、アミノ酸の周辺に位置するリガンド原子が実際に取り得る正しい空間配置（正例）を示している。
処理部１０Ａは、ステップＳ２において得られた複数の空間配置情報のそれぞれについて、リガンド原子の空間配置情報を空間配置ベクトル５１へ変換することにより、図８（ｃ）に例示する複数の空間配置ベクトル５１を取得する。これら複数の空間配置ベクトル５１はすべて、アミノ酸原子４１の周囲においてリガンド原子４２が取り得る正しい空間配置を示しているので、ラベル値５２に正例を意味する値を付して記録される。本実施形態では、正例を意味する値として、値「１」またはＢｏｏｌｅａｎ値「Ｔｒｕｅ」を使用し、負例を意味する値として、値「０」またはＢｏｏｌｅａｎ値「Ｆａｌｓｅ」を使用する。
図８（ｃ）を参照して、空間配置ベクトル５１を具体的に説明する。例えば空間配置ベクトル５１が７次元の整数ベクトル「０１０３０００」で表されている場合を例にとる。この例では、２次元目の値が「１」であり、４次元目の値が「３」であり、１次元目、３次元目、５次元目、６次元目、および７次元目の値が「０」である。したがって、例示する空間配置ベクトル５１は、「相互作用パターン２」で表される位置に存在するリガンド原子が存在するペアが１つあり、「相互作用パターン４」で表される位置にリガンド原子が存在するペアが３つあり、「相互作用パターン１、３、５、６、７」で表される位置には、リガンド原子４２が位置していないことを意味している。
ステップＳ４において、処理部１０Ａは、ステップＳ１において立体構造データベース２１０から取得した複合体の立体構造を、タンパク質の立体構造とリガンドの立体構造とに分割する。例えば立体構造がｐｄｂフォーマットで記述されている本実施形態では、行中の識別子「ＴＥＲ」により、タンパク質の立体構造を記載した行とリガンドの立体構造を記載した行との区切りが判別される。よって、ｐｄｂファイル中のこのように判別された区切り位置においてｐｄｂファイルを分割することにより、タンパク質の立体構造とリガンドの立体構造とが分割される。
ステップＳ５において、処理部１０Ａは、分割した立体構造に基づいて、タンパク質とリガンドとの複合体の予測立体構造を生成する。本実施形態では、例えば分子モデリングシミュレーションソフトウェアであるAutoDockを用いて、複合体の立体構造を複数予測する。複合体の予測された立体構造は、所定の記述フォーマットで記録されている。このような複合体の立体構造を予測する処理を、ステップＳ１において取得した複数の複合体の立体構造に対して行う。例示的には、AutoDockにより予測されるドッキング構造の候補は、約１３，０００種類である。このステップＳ５の時点において取得される、複数の複合体の予測立体構造は、正しい予測構造（正例）と誤った予測構造（負例）とを含んでいる。
ステップＳ６において、処理部１０Ａは、ステップＳ５において生成した複合体の予測立体構造を相互作用パターンデータベース１１０と照合し、複合体の予測立体構造を予測立体構造ベクトルへ変換する。
ステップＳ３と同様に、予測立体構造に示されている各リガンド原子のそれぞれについて、図８（ｂ）に例示する相互作用パターンデータベース１１０との照合処理を行うことにより、相互作用パターンとの照合結果を表す予測立体構造ベクトル５３を取得する。
処理部１０Ａは、ステップＳ５において得られた複合体の複数の立体構造のそれぞれについて、予測立体構造を予測立体構造ベクトル５３へ変換することにより、図８（ｄ）に例示する複数の予測立体構造ベクトル５３を取得する。この時点では、予測立体構造ベクトル５３には、正例または負例を示すラベル値５４は付されていない。予測立体構造ベクトル５３のラベル値５４は、後述するステップＳ７において、ステップＳ３において取得した空間配置ベクトル５１と対比することにより、正例または負例が示される。
ステップＳ７において、処理部１０Ａは、ステップＳ３において取得した空間配置ベクトル５１と、ステップＳ６において取得した予測立体構造ベクトル５３とを訓練データとして、深層学習アルゴリズムを学習させる。
図９は、ニューラルネットワークによる学習処理の詳細を説明するための模式図である。深層学習タイプのニューラルネットワークとは、図９に示すニューラルネットワーク６０のように、入力層６１ａと、出力層６１ｂと、入力層６１ａおよび出力層６１ｂの間の中間層６１ｃとを備え、中間層６１ｃが複数の層で構成されているニューラルネットワークである。深層学習タイプの場合、中間層６１ｃを構成する層の数は、例えば５層以上とすることができる。
ニューラルネットワーク６０では、層状に配置された複数のノード６２が、隣接する層間においてのみ結合されている。これにより、情報が入力側の層６１ａから出力側の層６１ｂに、図中矢印Ｄに示す一方向のみに伝播する。入力層６１ａのノード数は、例えば相互作用パターンのパターン数Ｎに対応している。
隣接する層間を結合する複数のノード６２間のそれぞれには、結合重みｗ（またはシナプスウェイトとも呼ぶ）と呼ばれる係数が設定されている。ニューラルネットワークの学習とは、訓練データを入力することにより、例えば誤差逆伝播法（バックプロパゲーション法）に基づくアルゴリズムを用いて、この結合重みｗを最適なものに更新する処理である。ニューラルネットワークによる深層学習は、例えば公知のソフトウェアツールキットを用いて行うことができる。
まず、処理部１０Ａは、正例のみで構成されている複数の空間配置ベクトル５１と、正例および負例が混在している複数の予測立体構造ベクトル５３とを対比することにより、複数の予測立体構造ベクトル５３のそれぞれについて、ラベル値５４を判定して記録する。正例を示す予測立体構造ベクトル５３にはラベル値５４に値「１」を付して記録し、負例を示す予測立体構造ベクトル５３にはラベル値５４に値「０」を付して記録する。
次に、処理部１０Ａは、図９に示すように、深層学習アルゴリズムを構成するニューラルネットワーク構造６０の入力層６１ａに、空間配置ベクトル５１または予測立体構造ベクトル５３のベクトル情報を入力し、ニューラルネットワーク構造６０の出力層６１ｂに、入力層６１ａに入力したベクトル情報に対応するラベル値を入力する。
このような学習処理を、複数の空間配置ベクトル５１または予測立体構造ベクトル５３に対して再帰的に繰り返し行うことにより、結合重みｗを最適なものに更新する。最適化された結合重みｗとニューラルネットワーク６０とを含む学習済みの深層学習アルゴリズム１０８は、記録部１３に記録される。
・結合性予測処理
図１０は、結合性予測装置１００Ｂの機能を説明するためのブロック図である。結合性予測装置１００Ｂの処理部１０Ｂは、予測対象取得部１１１と、立体構造取得部１１２と、予測構造生成部１１３と、予測ベクトル変換部１１４と、結合性予測部１１５と、を備える。これらの機能ブロックは、コンピュータに結合性予測処理を実行させるプログラムを、処理部１０Ｂの記録部１３にインストールし、このプログラムをＣＰＵ１１が実行することにより実現される。
図１０は、結合性予測装置１００Ｂの機能を説明するためのブロック図である。結合性予測装置１００Ｂの処理部１０Ｂは、予測対象取得部１１１と、立体構造取得部１１２と、予測構造生成部１１３と、予測ベクトル変換部１１４と、結合性予測部１１５と、を備える。これらの機能ブロックは、コンピュータに結合性予測処理を実行させるプログラムを、処理部１０Ｂの記録部１３にインストールし、このプログラムをＣＰＵ１１が実行することにより実現される。
相互作用パターンデータベース１１０は、処理部１０Ｂの記録部１３に予め記録されている。結合性予測処理に使用する学習済みの深層学習アルゴリズム１０８は、深層学習装置１００Ａにおいて学習されたものを使用する。
図１１は、結合性予測処理の手順を示すフローチャートであり、図１２は、結合性予測処理の詳細を説明するための模式図である。
結合性予測装置１００Ｂの処理部１０Ｂは、図１１に示す処理を行う。図１０に示す各機能ブロックを用いて説明すると、ステップＳ１１の処理は予測対象取得部１１１が行い、ステップＳ１２の処理は立体構造取得部１１２が行う。ステップＳ１３の処理は予測構造生成部１１３が行い、ステップＳ１４の処理は予測ベクトル変換部１１４が行う。ステップＳ１５の処理は結合性予測部１１５が行う。
ステップＳ１１において、処理部１０Ｂは、標的とするタンパク質の指定と、結合性を予測する対象である化合物の立体構造とを取得する。本実施形態では、結合性を予測する対象である化合物の立体構造は、実験的に確認されている立体構造である。
標的とするタンパク質の指定は、入力部１６を介してユーザから処理部１０Ｂに入力される。結合性の予測対象である化合物の立体構造も、例えば入力部１６を介してユーザから入力される。あるいは、結合性の予測対象である化合物の立体構造は予め記録部１３に記録されており、入力部１６を介してユーザが指定することにより、処理部１０Ｂでの処理に供される。
ステップＳ１２において、処理部１０Ｂは、立体構造データベース２１０から、ステップＳ１１において指定されたタンパク質の立体構造を取得する。
ステップＳ１３において、処理部１０Ｂは、ステップＳ１２において取得した、標的とするタンパク質の立体構造と、ステップＳ１１において取得した、結合性を予測する対象である化合物の立体構造とに基づいて、タンパク質と化合物との複合体の予測立体構造を生成する。
深層学習処理を行う際のステップＳ５と同様に、本実施形態では、例えば分子モデリングシミュレーションソフトウェアであるAutoDockを用いて、複合体の立体構造を複数予測する。複合体の予測された立体構造は、所定の記述フォーマットで記録されている。
ステップＳ１４において、処理部１０Ｂは、ステップＳ１３において生成した複合体の予測立体構造を相互作用パターンデータベース１１０と照合し、複合体の予測立体構造を予測立体構造ベクトルへ変換する。
深層学習処理を行う際のステップＳ６と同様に、予測立体構造に示されている各リガンド原子のそれぞれについて、図８（ｂ）に例示する相互作用パターンデータベース１１０との照合処理を行うことにより、相互作用パターンとの照合結果を表す予測立体構造ベクトル５５を取得する。
処理部１０Ｂは、ステップＳ１３において得られた複合体の複数の立体構造のそれぞれについて、予測立体構造を予測立体構造ベクトル５５へ変換することにより、図１２に例示する複数の予測立体構造ベクトル５５を取得する。
ステップＳ１５において、処理部１０Ｂは、ステップＳ１４において取得した予測立体構造ベクトル５５を、学習済みの深層学習アルゴリズム１０８に入力し、標的とするタンパク質の立体構造と、予測対象である化合物の立体構造との結合性を予測する。
処理部１０Ｂは、学習済みの深層学習アルゴリズム１０８を構成するニューラルネットワーク構造６０の入力層６１ａに、予測立体構造ベクトル５５のベクトル情報を入力する。ニューラルネットワーク構造６０の出力層６１ｂには、入力層６１ａに入力したベクトル情報に対応するラベル値５６が出力される。ここで、ラベル値５６に値「１」が付されている予測立体構造ベクトル５５は、実際に存在することが可能であると判定されたリガンド原子の空間配置であり、ラベル値５６に値「０」が付されている予測立体構造ベクトル５５は、実際に存在することが不可能であると判定されたリガンド原子の空間配置である。
処理部１０Ｂは、予測立体構造ベクトル５５とラベル値５６との複数のペアを含む予測結果１１６のうち、例えばラベル値５６に値「１」が付されているペアの予測立体構造ベクトル５５を、ユーザへの出力として出力部１７に出力する。あるいは、出力部１７への出力に代えて、予測結果１１６を記録部１３に記録してもよい。
以上、本発明によると、得られる予測精度が高く演算速度が向上した、結合性予測方法、装置、プログラム、記録媒体、および結合性の予測に使用する機械学習アルゴリズムの製造方法を提供することができる。
標的とするタンパク質の立体構造と低分子化合物の立体構造との結合性を予測する従来の方法では、タンパク質および低分子化合物の配置の座標データから、量子化学計算により相互作用エネルギーを算出している。これに対し、本発明による結合性の予測方法では、空間内に位置する原子の配置パターンの確率分布との差（すなわち、相互作用パターンデータベースとの照合）によって予測を行うので、量子化学計算による複雑なエネルギー計算が不要となり、シミュレーション速度を向上させることができる。また、本発明による結合性の予測方法によると、相互作用パターンデータベースとの照合により、原子の空間配置パターンはベクトル化されるので、ニューラルネットワークを用いた深層学習アルゴリズムへの適用に適した形式となる。
また、本発明による結合性の予測方法によると、AutoDock等の分子モデリングシミュレーションソフトウェアにより得られる予測構造を元に、さらに上記した確率分布による評価を加えることができるので、予測精度を向上させることができる。例示的には、予測精度は約９０％以上である。
［付記事項］
以上、本発明を特定の実施の形態によって説明したが、本発明は上記した実施の形態に限定されるものではない。
以上、本発明を特定の実施の形態によって説明したが、本発明は上記した実施の形態に限定されるものではない。
上記実施の形態では、タンパク質を標的として化合物との結合性を予測しているが、タンパク質に代えて、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ）、多糖等の生体高分子を使用してもよい。
上記実施の形態では、アミノ酸の周辺に位置するリガンド原子の空間配置分布の統計に基づいて相互作用パターンを定義しているが、リガンド原子の空間配置は、アミノ酸残基の周辺に位置するものに限られず、ヌクレオチド残基の周辺、単糖残基の周辺等に位置するものであってもよい。
上記実施の形態では、タンパク質の立体構造を蛋白質構造データバンクから取得しているが、タンパク質等の生体高分子の立体構造を蓄積したデータベースであれば、蛋白質構造データバンク以外の他のデータベースであってもよい。或いは、公共のデータベースである蛋白質構造データバンクを使用せず、例えば、自社内で研究段階にある未公開のタンパク質の立体構造を蓄積したプライベートなデータベースを、自社内または自研究所内のサーバに予め作成しておき、このプライベートなデータベースからタンパク質の立体構造を取得してもよい。
上記実施の形態では、機械学習アルゴリズムとしてニューラルネットワーク構造の深層学習アルゴリズムを用いているが、機械学習アルゴリズムはこれに限定されず、例えばサポートベクターマシン、ランダムフォレスト等の種々の機械学習アルゴリズムを用いることができる。
上記実施の形態では、結合性を予測する対象である化合物の立体構造は、入力部１６を介してユーザから取得、または予め記録部１３に記録されている立体構造を使用しているが、結合性予測対象の化合物の立体構造を取得する態様はこれに限らず、例えば、入力部１６を介して対象とする化合物がユーザから指定され、蛋白質構造データバンク等の立体構造データベースから、指定に対応する化合物の立体構造を取得してもよい。
上記実施の形態では、結合性を予測する対象である化合物の立体構造は、実験的に確認されている立体構造であるが、結合性を予測する対象である化合物の立体構造は、理論的に求められた立体構造であってもよい。
上記実施の形態では、例えば分子モデリングシミュレーションソフトウェアであるAutoDockを用いて、複合体の立体構造を予測しているが、複合体の立体構造を予測するためのソフトウェアはAutoDockに限定されず、公知の種々の分子モデリングシミュレーションソフトウェアを用いることができる。
上記実施の形態では、処理部１０は一体の装置として実現されているが、処理部１０は一体の装置である必要はなく、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記録部１３等が別所に配置され、これらがネットワークで接続されていてもよい。処理部１０と、入力部１６と、出力部１７とについても、一ヶ所に配置される必要は必ずしもなく、それぞれ別所に配置されて互いにネットワークで通信可能に接続されていてもよい。
上記実施の形態では、処理部１０Ａ，１０Ｂの各機能ブロックは単一のＣＰＵ１１で実行されているが、これら各機能ブロックは単一のＣＰＵ１１で実行される必要は必ずしもなく、複数のＣＰＵで分散して処理されてもよい。
上記実施の形態では、深層学習処理１００Ａにおいて、相互作用パターンデータベース１１０および学習前または学習途中の深層学習アルゴリズムは、処理部１０Ａの記録部１３に予め記録されているが、これらは外部のサーバ（例えば、図１に示すアプリケーションサーバ３００）に記録されて、ネットワーク９９を介して処理部１０Ａに取り込まれてもよい。同様に、上記実施の形態では、結合性予測装置１００Ｂにおいて、相互作用パターンデータベース１１０および学習済みの深層学習アルゴリズム１０８は、処理部１０Ｂの記録部１３に予め記録されているが、これらも外部のサーバ（例えば、図１に示すアプリケーションサーバ３００）に記録されて、ネットワーク９９を介して処理部１０Ａに取り込まれてもよい。
上記実施の形態では、入力部１６はキーボードまたはマウス等の入力装置で実現され、出力部１７は液晶ディスプレイ等の表示装置で実現されているが、入力部１６と出力部１７とを一体化してタッチパネル式の表示装置として構成してもよい。
１０（１０Ａ，１０Ｂ） 処理部
１１ ＣＰＵ
１２ メモリ
１３ 記録部
１４ バス
１５ インタフェース部
１６ 入力部
１７ 出力部
４１ アミノ酸原子
４２ リガンド原子
５１ 空間配置ベクトル
５２ ラベル値
５３ 予測立体構造ベクトル
５４ ラベル値
５５ 予測立体構造ベクトル
５６ ラベル値
６０ ニューラルネットワーク
６１ａ 入力層
６１ｂ 出力層
６１ｃ 中間層
６２ ノード
９８ 記録媒体
９９ ネットワーク
１００ ユーザ側装置
１００Ａ 深層学習装置
１００Ｂ 結合性予測装置
１０１ 複合体取得部
１０２ 空間情報変換部
１０３ 空間ベクトル変換部
１０４ 複合体分割部
１０５ 予測構造生成部
１０６ 予測ベクトル変換部
１０７ 深層学習部
１０８ 深層学習アルゴリズム
１１０ 相互作用パターンデータベース
１１１ 予測対象取得部
１１２ 立体構造取得部
１１３ 予測構造生成部
１１４ 予測ベクトル変換部
１１５ 結合性予測部
１１６ 予測結果
２００ データサーバ
２１０ 立体構造データベース
３００ アプリケーションサーバ
１１ ＣＰＵ
１２ メモリ
１３ 記録部
１４ バス
１５ インタフェース部
１６ 入力部
１７ 出力部
４１ アミノ酸原子
４２ リガンド原子
５１ 空間配置ベクトル
５２ ラベル値
５３ 予測立体構造ベクトル
５４ ラベル値
５５ 予測立体構造ベクトル
５６ ラベル値
６０ ニューラルネットワーク
６１ａ 入力層
６１ｂ 出力層
６１ｃ 中間層
６２ ノード
９８ 記録媒体
９９ ネットワーク
１００ ユーザ側装置
１００Ａ 深層学習装置
１００Ｂ 結合性予測装置
１０１ 複合体取得部
１０２ 空間情報変換部
１０３ 空間ベクトル変換部
１０４ 複合体分割部
１０５ 予測構造生成部
１０６ 予測ベクトル変換部
１０７ 深層学習部
１０８ 深層学習アルゴリズム
１１０ 相互作用パターンデータベース
１１１ 予測対象取得部
１１２ 立体構造取得部
１１３ 予測構造生成部
１１４ 予測ベクトル変換部
１１５ 結合性予測部
１１６ 予測結果
２００ データサーバ
２１０ 立体構造データベース
３００ アプリケーションサーバ
Claims (12)
- 生体高分子の立体構造と化合物の立体構造との結合性をコンピュータにより予測する方法であって、
標的の生体高分子の指定と、結合性予測対象の化合物の立体構造とを取得するステップと、
生体高分子の立体構造を蓄積した立体構造データベースから、前記指定に対応する生体高分子の立体構造を取得するステップと、
取得した前記生体高分子の立体構造と前記化合物の立体構造とに基づいて、前記生体高分子と前記化合物との複合体の予測立体構造を生成するステップと、
生成した前記予測立体構造を、生体高分子の残基周辺に位置するリガンド原子の複数の空間配置分布の統計に基づいて定義された複数の相互作用パターンを含む相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す予測立体構造ベクトルへ変換するステップと、
変換した前記予測立体構造ベクトルを学習済の機械学習アルゴリズムに入力し、前記機械学習アルゴリズムを用いて前記予測立体構造ベクトルを判別することによって、前記生体高分子の立体構造と前記化合物の立体構造との結合性を予測するステップと、
を含み、
前記複数の空間配置分布が、生体高分子を構成する原子種の組み合わせの数に応じた複数の混合型の確率分布によって表現されている、コンピュータによる結合性予測方法。 - 前記機械学習アルゴリズムの学習に用いられる訓練データが、残基周辺に位置するリガンド原子の複数の空間配置分布の統計に基づいて定義された複数の相互作用パターンを含む相互作用パターンデータベースに基づいて生成されており、
前記複数の空間配置分布が、生体高分子を構成する原子種の組み合わせの数に応じた複数の混合型の確率分布によって表現されている、請求項１に記載の結合性予測方法。 - 前記相互作用パターンデータベースが、
前記立体構造データベースから、生体高分子とリガンドとの複合体の立体構造を取得するステップと、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置情報へ変換するステップと、
前記立体構造を取得するステップと、前記空間配置情報へ変換するステップとを繰り返し行うことにより、残基周辺に位置するリガンド原子の複数の空間配置分布の統計を取得するステップと、
前記複数の空間配置分布の統計に基づいて、複数の相互作用パターンを定義するステップと、
を含む方法により生成されており、
前記複数の空間配置分布が、生体高分子を構成する原子種の組み合わせの数に応じた複数の混合型の確率分布によって表現されている、請求項１または２に記載の結合性予測方法。 - 前記混合型の確率分布は混合ガウス分布である、請求項１から３のいずれか一項に記載の結合性予測方法。
- 標的の生体高分子の指定と、結合性予測対象の化合物の立体構造とを取得する予測対象取得手段と、
生体高分子の立体構造を蓄積した立体構造データベースから、前記指定に対応する生体高分子の立体構造を取得する立体構造取得手段と、
取得した前記生体高分子の立体構造と前記化合物の立体構造とに基づいて、前記生体高分子と前記化合物との複合体の予測立体構造を生成する予測構造生成手段と、
生成した前記予測立体構造を、生体高分子の残基周辺に位置するリガンド原子の複数の空間配置分布の統計に基づいて定義された複数の相互作用パターンを含む相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す予測立体構造ベクトルへ変換する予測ベクトル変換手段と、
変換した前記予測立体構造ベクトルを学習済の機械学習アルゴリズムに入力し、前記機械学習アルゴリズムを用いて前記予測立体構造ベクトルを判別することによって、前記生体高分子の立体構造と前記化合物の立体構造との結合性を予測する結合性予測手段と、
を備え、
前記複数の空間配置分布が、生体高分子を構成する原子種の組み合わせの数に応じた複数の混合型の確率分布によって表現されている結合性予測装置。 - コンピュータに、
標的の生体高分子の指定と、結合性予測対象の化合物の立体構造とを取得する予測対象取得機能と、
生体高分子の立体構造を蓄積した立体構造データベースから、前記指定に対応する生体高分子の立体構造を取得する立体構造取得機能と、
取得した前記生体高分子の立体構造と前記化合物の立体構造とに基づいて、前記生体高分子と前記化合物との複合体の予測立体構造を生成する予測構造生成機能と、
生成した前記予測立体構造を、生体高分子の残基周辺に位置するリガンド原子の複数の空間配置分布の統計に基づいて定義された複数の相互作用パターンを含む相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す予測立体構造ベクトルへ変換する予測ベクトル変換機能と、
変換した前記予測立体構造ベクトルを学習済の機械学習アルゴリズムに入力し、前記機械学習アルゴリズムを用いて前記予測立体構造ベクトルを判別することによって、前記生体高分子の立体構造と前記化合物の立体構造との結合性を予測する結合性予測機能と、
を実現させ、
前記複数の空間配置分布が、生体高分子を構成する原子種の組み合わせの数に応じた複数の混合型の確率分布によって表現されているプログラム。 - 請求項６に記載のプログラムを記録した、コンピュータ読み取り可能な非一時的な有体の記録媒体。
- コンピュータにより機械学習アルゴリズムを学習させる方法であって、
生体高分子の立体構造を蓄積した立体構造データベースから、生体高分子とリガンドとの複合体の立体構造を取得するステップと、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、生体高分子の残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置情報へ変換するステップと、
前記空間配置情報を、残基周辺に位置するリガンド原子の複数の空間配置分布の統計に基づいて定義された複数の相互作用パターンを含む相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す空間配置ベクトルへ変換するステップと、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、前記生体高分子の立体構造と前記リガンドの立体構造とに分割するステップと、
分割した前記生体高分子の立体構造と前記リガンドの立体構造とに基づいて、前記生体高分子と前記リガンドとの複合体の予測立体構造を生成するステップと、
生成した前記予測立体構造を前記相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す予測立体構造ベクトルへ変換するステップと、
前記予測立体構造ベクトルと前記空間配置ベクトルとを訓練データとして、機械学習アルゴリズムを学習させるステップであり、前記空間配置ベクトルを正例として、前記予測立体構造ベクトルについて正例または負例を示すラベルを決定し、前記予測立体構造ベクトルを入力層とし前記ラベルを出力層として、機械学習アルゴリズムを学習させるステップと、
を含み、
前記複数の空間配置分布が、生体高分子を構成する原子種の組み合わせの数に応じた複数の混合型の確率分布によって表現されている、コンピュータによる機械学習アルゴリズムの学習方法。 - 前記相互作用パターンデータベースが、
前記立体構造データベースから、生体高分子とリガンドとの複合体の立体構造を取得するステップと、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置情報へ変換するステップと、
前記立体構造を取得するステップと、前記空間配置情報へ変換するステップとを繰り返し行うことにより、残基周辺に位置するリガンド原子の複数の空間配置分布の統計を取得するステップと、
前記複数の空間配置分布の統計に基づいて、複数の相互作用パターンを定義するステップと、
を含む方法により生成されており、
前記複数の空間配置分布が、生体高分子を構成する原子種の組み合わせの数に応じた複数の混合型の確率分布によって表現されている、請求項８に記載の機械学習アルゴリズムの学習方法。 - 生体高分子の立体構造を蓄積した立体構造データベースから、生体高分子とリガンドとの複合体の立体構造を取得する複合体取得手段と、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、生体高分子の残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置情報へ変換する空間情報変換手段と、
前記空間配置情報を、残基周辺に位置するリガンド原子の複数の空間配置分布の統計に基づいて定義された複数の相互作用パターンを含む相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す空間配置ベクトルへ変換する空間ベクトル変換手段と、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、前記生体高分子の立体構造と前記リガンドの立体構造とに分割する複合体分割手段と、
分割した前記生体高分子の立体構造と前記リガンドの立体構造とに基づいて、前記生体高分子と前記リガンドとの複合体の予測立体構造を生成する予測構造生成手段と、
生成した前記予測立体構造を前記相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す予測立体構造ベクトルへ変換する予測ベクトル変換手段と、
前記予測立体構造ベクトルと前記空間配置ベクトルとを訓練データとして、機械学習アルゴリズムを学習させる学習手段であり、前記空間配置ベクトルを正例として、前記予測立体構造ベクトルについて正例または負例を示すラベルを決定し、前記予測立体構造ベクトルを入力層とし前記ラベルを出力層として、機械学習アルゴリズムを学習させる学習手段と、
を備え、
前記複数の空間配置分布が、生体高分子を構成する原子種の組み合わせの数に応じた複数の混合型の確率分布によって表現されている、機械学習アルゴリズムの学習装置。 - コンピュータに、
生体高分子の立体構造を蓄積した立体構造データベースから、生体高分子とリガンドとの複合体の立体構造を取得する複合体取得機能と、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、生体高分子の残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置情報へ変換する空間情報変換機能と、
前記空間配置情報を、残基周辺に位置するリガンド原子の空間配置分布の統計に基づいて定義された複数の相互作用パターンを含む相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す空間配置ベクトルへ変換する空間ベクトル変換機能と、
前記立体構造データベースから取得した前記複合体の前記立体構造を、前記生体高分子の立体構造と前記リガンドの立体構造とに分割する複合体分割機能と、
分割した前記生体高分子の立体構造と前記リガンドの立体構造とに基づいて、前記生体高分子と前記リガンドとの複合体の予測立体構造を生成する予測構造生成機能と、
生成した前記予測立体構造を前記相互作用パターンデータベースと照合し、前記相互作用パターンとの照合結果を表す予測立体構造ベクトルへ変換する予測ベクトル変換機能と、
前記予測立体構造ベクトルと前記空間配置ベクトルとを訓練データとして、機械学習アルゴリズムを学習させる学習機能であり、前記空間配置ベクトルを正例として、前記予測立体構造ベクトルについて正例または負例を示すラベルを決定し、前記予測立体構造ベクトルを入力層とし前記ラベルを出力層として、機械学習アルゴリズムを学習させる学習機能と、
を実現させ、
前記複数の空間配置分布が、生体高分子を構成する原子種の組み合わせの数に応じた複数の混合型の確率分布によって表現されているプログラム。 - 請求項１１に記載のプログラムを記録した、コンピュータ読み取り可能な非一時的な有体の記録媒体。
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| 笠原 浩太, 外１名，既知複合体立体構造の知識に基づいたタンパク質-リガンド結合様式予測手法の開発，ケモインフォティクス討論会予稿集，2008年，p.1-2，ＵＲＬ：https://doi.org/10.11545/ciqs.2008.0.O9.0，検索日：２０２１年８月１２日 |
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