JP7293407B2 - アピキサバンおよびカルボン酸によって形成される共結晶、および、その調製法 - Google Patents
アピキサバンおよびカルボン酸によって形成される共結晶、および、その調製法 Download PDFInfo
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Description
〔技術分野〕
本発明は、医薬品化学の分野に関し、特にアピキサバン／カルボン酸共結晶およびその調製法に関する。
本発明は、医薬品化学の分野に関し、特にアピキサバン／カルボン酸共結晶およびその調製法に関する。
〔背景〕
アピキサバンは、英語名がＡｐｉｘａｂａｎ（商品名：Ｅｌｉｑｕｉｓ）であって、化学名が、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－６－［４－（２－オキソ－１－ピペリジニル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドであり、ＣＡＳが５０３６１２－４７－３であって、化学構造は以下のとおりである：
アピキサバンは、英語名がＡｐｉｘａｂａｎ（商品名：Ｅｌｉｑｕｉｓ）であって、化学名が、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－６－［４－（２－オキソ－１－ピペリジニル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドであり、ＣＡＳが５０３６１２－４７－３であって、化学構造は以下のとおりである：
アピキサバンは、新世代の抗血栓薬である。アピキサバンは、ブリストルマイヤーズスクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）およびファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）によって共同開発された、第Ｘａ因子の新しい直接的な阻害剤である。現在、当該薬剤は、選択的に股関節または膝関節の置換手術を受けたことのある成人患者の静脈血栓塞栓症（Venous thromboembolism：ＶＴＥ）の予防のために、臨床使用されている。
アピキサバンは、水にほとんど溶解せず、溶解速度が遅く、体内における薬物吸収が好ましくない、という欠点を有する。アピキサバンの溶解速度を改善する方法を、至急見つける必要がある。当該問題を解決するために、特許ＣＮ１０１０６５３７９、ＵＳ２００７０２０３１７８、および、ＣＮ１０４０８６５４４では、水和物および溶媒和物を含む、アピキサバンの様々な結晶形が提供されている。しかしながら、これらの結晶形は、アピキサバンの溶解速度の改善に効果的ではない。
特許ＣＮ１０６９８６８６８には、シュウ酸、イソニコチン、３－アミノピリジン、および、尿素とアピキサバンとによって形成される共結晶が開示されている。これらの共結晶は、アピキサバンの溶解速度をある程度改善した。しかしながら、共結晶中の塩基の小分子（例えば、上述の特許に開示されているイソニコチン、３－アミノピリジン、および、尿素）は、人体に対してある種の副作用を有する。例えば、３－アミノピリジンは、遺伝毒性のある不純物である可能性がある。これらの好ましくない要因は、ヒトに対して安全な経口製剤としての、前述した共結晶の開発につながらない。
〔発明の概要〕
本発明の目的は、従来技術の欠点を克服し、特定の分子比率を有する新型のアピキサバン／カルボン酸共結晶およびその調製方法を開発することである。前記共結晶は、安全な投薬条件を満たしながら、アピキサバンの溶解速度を改善し、アピキサバンの遅い溶解速度（dissolving speed）および低い溶解速度（dissolution rate）という欠点を解決し、かつ、生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を改善することができる。
本発明の目的は、従来技術の欠点を克服し、特定の分子比率を有する新型のアピキサバン／カルボン酸共結晶およびその調製方法を開発することである。前記共結晶は、安全な投薬条件を満たしながら、アピキサバンの溶解速度を改善し、アピキサバンの遅い溶解速度（dissolving speed）および低い溶解速度（dissolution rate）という欠点を解決し、かつ、生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を改善することができる。
本発明は、アピキサバンおよびカルボン酸によって形成される共結晶を提供し、アピキサバンとカルボン酸とのモル比は１：０．５である。
本発明のアピキサバンおよびカルボン酸によって形成される共結晶では、カルボン酸は、マロン酸、Ｄ－リンゴ酸、マレイン酸、Ｌ－プロリン、または、Ｌ－酒石酸であって、すなわち、これらの５つの共結晶は、アピキサバン／マロン酸共結晶、アピキサバン／Ｄ－リンゴ酸共結晶、アピキサバン／マレイン酸共結晶、アピキサバン／Ｌ－プロリン共結晶、および、アピキサバン／Ｌ－酒石酸共結晶であり、これらに対応して、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、および、結晶形Ｖと称する。
アピキサバンおよびカルボン酸によって形成される本発明の共結晶において、アピキサバン／マロン酸共結晶形Ｉの構造式は、以下の式１に示される：
前記結晶形Ｉは、以下の特徴を有する：
Ｃｕ－Ｋα線を用いることにより、前記結晶形ＩのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、５．９°±０．２°、１１．０°±０．２°、１１．５°±０．２°、１１．９°±０．２°、および、２１．０°±０．２°である位置に、特徴的なピークを有する。
Ｃｕ－Ｋα線を用いることにより、前記結晶形ＩのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、５．９°±０．２°、１１．０°±０．２°、１１．５°±０．２°、１１．９°±０．２°、および、２１．０°±０．２°である位置に、特徴的なピークを有する。
さらに、前記結晶形ＩのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、５．９°±０．２°、７．１°±０．２°、１１．０°±０．２°、１１．５°±０．２°、１１．９°±０．２°、１５．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１６．０°±０．２°、１７．４°±０．２°、２１．０°±０．２°、および、２１．４°±０．２°である位置に、特徴的なピークを有する。
さらに、前記結晶形ＩのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、５．９°±０．２°、７．１°±０．２°、１１．０°±０．２°、１１．５°±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．３°±０．２°、１３．５°±０．２°、１５．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１６．０°±０．２°、１７．４°±０．２°、１９．１°±０．２°、２０．２°±０．２°、２１．０°±０．２°、２１．４°±０．２°、２１．８°±０．２°、２２．４°±０．２°、および、２４．１°±０．２°である位置に、特徴的なピークを有する。
限定されないが、結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンを図１に示す。
限定されないが、結晶形Ｉは、１６０℃で、その重量の１０．８０％を失い（マロン酸分子を失う）、理論的計算によれば、アピキサバン対マロン酸のモル比は１：０．５であり、その熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを図２に示す。
限定されないが、結晶形Ｉは、約１６０．２℃および２３８．７℃に２つの吸熱ピークを示し、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフを図３に示す。
結晶形Ｉは、良好な外観および流動性を有する粉末であり、その溶解速度はアピキサバンの溶解速度の１．４倍であり、経口調製物に調製されることに適している。
アピキサバンおよびカルボン酸によって形成される本発明の共結晶において、アピキサバン／Ｄ－マレイン酸共結晶形ＩＩの構造式は、以下の式２に示される：
前記結晶形ＩＩは、以下の特徴を有する：
Ｃｕ－Ｋα線を用いることにより、前記結晶形ＩＩのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．７°±０．２°、８．７°±０．２°、１１．５°±０．２°、１３．２°±０．２°、１７．６°±０．２°、２０．１°±０．２°、および、２１．８°±０．２°である位置に、特徴的なピークを有する。
Ｃｕ－Ｋα線を用いることにより、前記結晶形ＩＩのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．７°±０．２°、８．７°±０．２°、１１．５°±０．２°、１３．２°±０．２°、１７．６°±０．２°、２０．１°±０．２°、および、２１．８°±０．２°である位置に、特徴的なピークを有する。
さらに、前記結晶ＩＩ形のＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．７°±０．２°、８．７°±０．２°、１１．５°±０．２°、１３．２°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．０°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．１°±０．２°、２１．８°±０．２°、２３．１°±０．２°、および、２５．１°±０．２°である位置に、特徴的なピークを有する。
その上、前記結晶形ＩＩのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．７°±０．２°、８．７°±０．２°、１１．５°±０．２°、１３．２°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．０°±０．２°、１６．２°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．１°±０．２°、２１．８°±０．２°、２３．１°±０．２°、２５．１°±０．２°、および、２５．８°±０．２°である位置に、特徴的なピークを有する。
限定されないが、結晶形ＩＩのＸ線粉末回折パターンを図４に示す。
限定されないが、結晶形ＩＩは、２４１℃でその重量の１２．０１％を失い（Ｄ－リンゴ酸分子を失う）、理論的計算によれば、アピキサバン対Ｄ－リンゴ酸のモル比は１：０．５であり、そのＴＧＡグラフを図５に示す。
限定されないが、結晶形ＩＩは約２１６．８℃に吸熱ピークを有し、そのＤＳＣグラフを図６に示す。
結晶形ＩＩは、良好な外観および流動性を有する粉末であり、その溶解速度はアピキサバンの溶解速度の１．４４倍であり、経口調製物に調製するのに適している。
アピキサバンおよびカルボン酸により形成される本発明の共結晶において、アピキサバン／マレイン酸共結晶形ＩＩＩの構造式は、以下の式３で示される：
前記結晶形ＩＩＩは、以下の特徴を有する：
Ｃｕ－Ｋα線を用いることにより、前記結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、６．０°±０．２°、７．２°±０．２°、１１．５°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．１°±０．２°、１７．４°±０．２°、および、２１．０°±０．２°である位置に、特徴的なピークを有する。
Ｃｕ－Ｋα線を用いることにより、前記結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、６．０°±０．２°、７．２°±０．２°、１１．５°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．１°±０．２°、１７．４°±０．２°、および、２１．０°±０．２°である位置に、特徴的なピークを有する。
さらに、前記結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、６．０°±０．２°、７．２°±０．２°、１１．５°±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．３°±０．２°、１３．５°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．１°±０．２°、１７．４°±０．２°、１９．１°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．３°±０．２°、および、２１．０°±０．２°である位置に、特徴的なピークを有する。
その上、前記結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、６．０°±０．２°、７．２°±０．２°、１１．５°±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．３°±０．２°、１３．５°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．１°±０．２°、１７．４°±０．２°、１９．１°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．０°±０．２°、２１．９°±０．２°、２２．５°±０．２°、および、２４．１°±０．２°である位置に、特徴的なピークを有する。
限定されないが、結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを図７に示す。
限定されないが、結晶形ＩＩＩは、１６１℃でその重量の１０．４０％を失い（マレイン酸分子を失う）、理論的計算によれば、アピキサバン対マレイン酸のモル比は１：０．５であり、そのＴＧＡグラフを図８に示す。
限定されないが、結晶形ＩＩＩは、約１５５．３℃、１８０．１℃、および、２３８．６℃に吸熱ピークを示し、そのＤＳＣグラフを図９に示す。
結晶形ＩＩＩは良好な外観および流動性を有する粉末であり、その溶解速度はアピキサバンの溶解速度の１．５３倍であり、経口調製物に調製するのに適している。
アピキサバンおよびカルボン酸によって形成される本発明の共結晶において、アピキサバン／Ｌ－プロリン共結晶形ＩＶの構造式は、以下の式４で示される：
結晶形ＩＶは、以下の特徴を有する：
Ｃｕ－Ｋα線を用いることにより、前記結晶形ＩＶのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、５．９°±０．２°、７．０°±０．２°、１１．９°±０．２°、１７．４°±０．２°、１９．０°±０．２°、および、２１．０°±０．２°である位置に特徴的なピークを有する。
Ｃｕ－Ｋα線を用いることにより、前記結晶形ＩＶのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、５．９°±０．２°、７．０°±０．２°、１１．９°±０．２°、１７．４°±０．２°、１９．０°±０．２°、および、２１．０°±０．２°である位置に特徴的なピークを有する。
さらに、前記結晶形ＩＶのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、５．９°±０．２°、７．０°±０．２°、１１．０°±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．５°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．１°±０．２°、１７．４°±０．２°、１７．８°±０．２°、１９．０°±０．２°、および、２１．０°±０．２°である位置に、特徴的なピークを有する。
その上、前記結晶形ＩＶのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、５．９°±０．２°、７．０°±０．２°、１１．０°±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．５°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．１°±０．２°、１７．４°±０．２°、１７．８°±０．２°、１９．０°±０．２°、２１．０°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．５°±０．２°、および、２４．１°±０．２°である位置に、特徴的なピークを有する。
限定されないが、結晶形ＩＶのＸ線粉末回折パターンを、図１０に示す。
限定されないが、結晶形ＩＶは、１５８℃でその重量の１０．５０％を失い（Ｌ－プロリン分子を失う）、理論的計算によれば、アピキサバン対Ｌ－プロリンのモル比は１：０．５であり、そのＴＧＡグラフを図１１に示す。
限定されないが、結晶形ＩＶは、約１５９．１℃および２３７．０℃に吸熱ピークを示し、そのＤＳＣグラフを図１２に示す。
結晶形ＩＶは、良好な外観および流動性を有する粉末であり、その溶解速度はアピキサバンの溶解速度の１．５４倍であり、経口調製物に調製するのに適している。
アピキサバンおよびカルボン酸によって形成される本発明の共結晶において、アピキサバン／Ｌ－酒石酸共結晶形Ｖの構造式は、以下の式５に示される：
結晶形Ｖは、以下の特徴を有する：
Ｃｕ－Ｋα線を用いることにより、前記結晶形ＶのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、７．１°±０．２°、８．６°±０．２°、１１．０°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．１°±０．２°、および、２２．７°±０．２°である位置に、特徴的なピークを有する。
Ｃｕ－Ｋα線を用いることにより、前記結晶形ＶのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、７．１°±０．２°、８．６°±０．２°、１１．０°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．１°±０．２°、および、２２．７°±０．２°である位置に、特徴的なピークを有する。
さらに、前記結晶形ＶのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、７．１°±０．２°、８．６°±０．２°、１１．０°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．０°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．１°±０．２°、２０．３°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．２°±０．２°、２１．５°±０．２°、および、２２．７°±０．２°である位置に、特徴的なピークを有する。
その上、前記結晶形ＶのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、７．１°±０．２°、８．６°±０．２°、１１．０°±０．２°、１２．８°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．０°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．１°±０．２°、２０．０°±０．２°、２０．３°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．２°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．７°±０．２°、および、２４．５°±０．２°である位置に、特徴的なピークを有する。
限定されないが、結晶形ＶのＸ線粉末回折パターンを図１３に示す。
限定されないが、結晶形Ｖは、１６１．８℃でその重量の１２．１３％を失い（Ｌ－酒石酸分子を失う）、理論的計算によれば、アピキサバン対Ｌ－酒石酸のモル比は１：０．５であり、そのＴＧＡグラフを図１４に示す。
限定されないが、結晶形Ｖは、約１６５．７℃、２１５．７℃、および２３４．０℃に吸熱ピークを示し、そのＤＳＣグラフを図１５に示す。
結晶形Ｖは良好な外観および流動性を有する粉末であり、その溶解速度はアピキサバンの溶解速度の１．４５倍であり、経口調製物に調製するのに適している。
前記５つのアピキサバン／カルボン酸共結晶の溶解速度の曲線を、図１６Ｂ～図１６Ｆに示す。結果は、５つの共結晶の溶解速度が全て、アピキサバンの溶解速度よりも高く、アピキサバン／プロリン共結晶形ＩＶの溶解速度が最も高く、アピキサバン／プロリン共結晶形ＩＶの溶解速度は、アピキサバンの溶解速度の２倍にすぐに達することができ、次いで次第に低下し得ることを示す。
本発明はまた、前記５つのタイプの共結晶を調製するための方法を提供し、当該方法は、以下を含む：
前記カルボン酸およびアピキサバンを、トリフルオロエタノールと貧溶媒との混合溶媒中に溶解させ、撹拌して結晶化させ、濾過および乾燥させ、前記アピキサバン／カルボン酸共結晶を得る。
前記カルボン酸およびアピキサバンを、トリフルオロエタノールと貧溶媒との混合溶媒中に溶解させ、撹拌して結晶化させ、濾過および乾燥させ、前記アピキサバン／カルボン酸共結晶を得る。
好ましくは、本発明の共結晶調製方法は、以下を含む：
前記カルボン酸およびアピキサバンを、トリフルオロエタノールと貧溶媒との混合溶媒中に溶解させ、３０℃～３５℃で１８時間撹拌し、次いで、０℃～５℃に冷却し、２時間～１０時間結晶化させ、前記得られた固体をろ過し、５５℃で真空乾燥させることにより、前記アピキサバン／カルボン酸共結晶を得る。
前記カルボン酸およびアピキサバンを、トリフルオロエタノールと貧溶媒との混合溶媒中に溶解させ、３０℃～３５℃で１８時間撹拌し、次いで、０℃～５℃に冷却し、２時間～１０時間結晶化させ、前記得られた固体をろ過し、５５℃で真空乾燥させることにより、前記アピキサバン／カルボン酸共結晶を得る。
本発明の共結晶調製方法において、アピキサバンと前記カルボン酸との前記モル比は、１：０．５～１．１であり、好ましくは、１：０．７～１である。
本発明の共結晶調製方法において、アピキサバンとトリフルオロエタノールとの前記重量－体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：５～６である。
本発明の共結晶調製方法において、前記アピキサバンと前記貧溶媒との前記重量－体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：２．５～３．０である。
本発明の共結晶調製方法において、前記貧溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、または、ｔｅｒｔ－ブタノール、好ましくは、メタノールから選択される。
本発明の共結晶調製方法において、前記カルボン酸は、マロン酸、Ｄ－リンゴ酸、マレイン酸、Ｌ－プロリン、または、Ｌ－酒石酸から選択される。
〔図面の説明〕
図１は、アピキサバン／マロン酸共結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンである；
図２は、アピキサバン／マロン酸共結晶形ＩのＴＧＡグラフである；
図３は、アピキサバン／マロン酸共結晶形ＩのＤＳＣグラフである；
図４は、アピキサバン／Ｄ－リンゴ酸共結晶形ＩＩのＸ線粉末回折パターンである；
図５は、アピキサバン／Ｄ－リンゴ酸共結晶形ＩＩのＴＧＡグラフである；
図６は、アピキサバン／Ｄ－リンゴ酸共結晶形ＩＩのＤＳＣグラフである；
図７は、アピキサバン／マレイン酸共結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンである；
図８は、アピキサバン／マレイン酸共結晶形ＩＩＩのＴＧＡグラフである；
図９は、アピキサバン／マレイン酸共結晶形ＩＩＩのＤＳＣグラフである；
図１０は、アピキサバン／Ｌ－プロリン共結晶形ＩＶのＸ線粉末回折パターンである；
図１１は、アピキサバン／Ｌ－プロリン共結晶形ＩＶのＴＧＡグラフである；
図１２は、アピキサバン／Ｌ－プロリン共結晶形ＩＶのＤＳＣグラフである；
図１３は、アピキサバン／Ｌ－酒石酸共結晶形ＶのＸ線粉末回折パターンである；
図１４は、アピキサバン／Ｌ－酒石酸共結晶形ＶのＴＧＡグラフである；
図１５は、アピキサバン／Ｌ－酒石酸共結晶形ＶのＤＳＣグラフである；
図１６Ａ～図１６Ｆは、それぞれ、アピキサバンＮ－１結晶形、および、本発明の５つのアピキサバン／カルボン酸共結晶の溶解速度プロファイル（profile）である。
図１は、アピキサバン／マロン酸共結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンである；
図２は、アピキサバン／マロン酸共結晶形ＩのＴＧＡグラフである；
図３は、アピキサバン／マロン酸共結晶形ＩのＤＳＣグラフである；
図４は、アピキサバン／Ｄ－リンゴ酸共結晶形ＩＩのＸ線粉末回折パターンである；
図５は、アピキサバン／Ｄ－リンゴ酸共結晶形ＩＩのＴＧＡグラフである；
図６は、アピキサバン／Ｄ－リンゴ酸共結晶形ＩＩのＤＳＣグラフである；
図７は、アピキサバン／マレイン酸共結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンである；
図８は、アピキサバン／マレイン酸共結晶形ＩＩＩのＴＧＡグラフである；
図９は、アピキサバン／マレイン酸共結晶形ＩＩＩのＤＳＣグラフである；
図１０は、アピキサバン／Ｌ－プロリン共結晶形ＩＶのＸ線粉末回折パターンである；
図１１は、アピキサバン／Ｌ－プロリン共結晶形ＩＶのＴＧＡグラフである；
図１２は、アピキサバン／Ｌ－プロリン共結晶形ＩＶのＤＳＣグラフである；
図１３は、アピキサバン／Ｌ－酒石酸共結晶形ＶのＸ線粉末回折パターンである；
図１４は、アピキサバン／Ｌ－酒石酸共結晶形ＶのＴＧＡグラフである；
図１５は、アピキサバン／Ｌ－酒石酸共結晶形ＶのＤＳＣグラフである；
図１６Ａ～図１６Ｆは、それぞれ、アピキサバンＮ－１結晶形、および、本発明の５つのアピキサバン／カルボン酸共結晶の溶解速度プロファイル（profile）である。
〔実施形態〕
本発明の実施形態において、使用した主な原料は以下のとおりである。
本発明の実施形態において、使用した主な原料は以下のとおりである。
本発明で得られた共結晶は、以下の装置によって特徴付けられる：
Ｘ線粉末回折パターンは、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ社の「Ｘ’ｐｅｒｔ Ｐｏｗｄｅｒ」粉末Ｘ線回折装置、銅パラジウム、入射波長：１．５４オングストロームで得られた。
Ｘ線粉末回折パターンは、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ社の「Ｘ’ｐｅｒｔ Ｐｏｗｄｅｒ」粉末Ｘ線回折装置、銅パラジウム、入射波長：１．５４オングストロームで得られた。
示差走査熱量測定グラフはＭｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ示差走査熱量計を用いて得られ、サンプル装填量は５．００ｍｇであり、加熱速度は１０．００Ｋ／分であった。
熱重量分析グラフに関しては、ＴＧＡデータをＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００で収集した。ＴＧＡグラフにおいて、横座標は温度（℃）を表し、縦座標は重量損失率（％）を表す。
実施例１：アピキサバン／マロン酸共結晶形Ｉの調製
室温で、１０．２ｇのマロン酸、６０ｇのアピキサバン、３５０ｍＬのトリフルオロエタノールおよび１７０ｍＬのメタノールを反応フラスコに添加し、１時間撹拌し、溶解させた。得られた溶液を３０℃～３５℃に保ち、１８時間撹拌を続けた。冷却速度を１０℃～１５℃／時間に制御することによって、結晶化溶液を０℃～５℃に冷却して結晶化させた。５時間の結晶化後、大量の結晶が沈殿した。得られた結晶をろ過し、少量のメタノールで洗浄した後、５５℃で２４時間真空乾燥し、５３．５ｇのアピキサバン／マロン酸共結晶を得た。試験後、得られた共結晶はアピキサバン／マロン酸共結晶形Ｉである。試料のＸ線粉末回折データを図１および表１に示し、ＴＧＡグラフを図２に示し、ＤＳＣグラフを図３に示す。
室温で、１０．２ｇのマロン酸、６０ｇのアピキサバン、３５０ｍＬのトリフルオロエタノールおよび１７０ｍＬのメタノールを反応フラスコに添加し、１時間撹拌し、溶解させた。得られた溶液を３０℃～３５℃に保ち、１８時間撹拌を続けた。冷却速度を１０℃～１５℃／時間に制御することによって、結晶化溶液を０℃～５℃に冷却して結晶化させた。５時間の結晶化後、大量の結晶が沈殿した。得られた結晶をろ過し、少量のメタノールで洗浄した後、５５℃で２４時間真空乾燥し、５３．５ｇのアピキサバン／マロン酸共結晶を得た。試験後、得られた共結晶はアピキサバン／マロン酸共結晶形Ｉである。試料のＸ線粉末回折データを図１および表１に示し、ＴＧＡグラフを図２に示し、ＤＳＣグラフを図３に示す。
実施例２：アピキサバン／Ｄ－リンゴ酸共結晶形ＩＩの調製
室温で、１３．２ｇのＤ－リンゴ酸、６０ｇのアピキサバン、３５０ｍＬのトリフルオロエタノールおよび１７０ｍＬのメタノールを反応フラスコに添加し、１時間撹拌し、溶解させた。得られた溶液を３０℃～３５℃に保ち、１８時間撹拌を続けた。冷却速度を１０℃～１５℃／時間に制御することによって、結晶化溶液を０℃～５℃に冷却して結晶化させた。６時間の結晶化後、大量の結晶が沈殿した。得られた結晶をろ過し、少量のメタノールで洗浄した後、５５℃で２４時間真空乾燥し、アピキサバン／Ｄ－リンゴ酸共結晶４８．６ｇを得た。試験後、得られた共結晶は、アピキサバン／Ｄ－リンゴ酸共結晶形ＩＩである。試料のＸ線粉末回折データを図４および表２に示し、ＴＧＡグラフを図５に示し、ＤＳＣグラフを図６に示す。
室温で、１３．２ｇのＤ－リンゴ酸、６０ｇのアピキサバン、３５０ｍＬのトリフルオロエタノールおよび１７０ｍＬのメタノールを反応フラスコに添加し、１時間撹拌し、溶解させた。得られた溶液を３０℃～３５℃に保ち、１８時間撹拌を続けた。冷却速度を１０℃～１５℃／時間に制御することによって、結晶化溶液を０℃～５℃に冷却して結晶化させた。６時間の結晶化後、大量の結晶が沈殿した。得られた結晶をろ過し、少量のメタノールで洗浄した後、５５℃で２４時間真空乾燥し、アピキサバン／Ｄ－リンゴ酸共結晶４８．６ｇを得た。試験後、得られた共結晶は、アピキサバン／Ｄ－リンゴ酸共結晶形ＩＩである。試料のＸ線粉末回折データを図４および表２に示し、ＴＧＡグラフを図５に示し、ＤＳＣグラフを図６に示す。
実施例３：アピキサバン／マレイン酸共結晶形ＩＩＩの調製
室温で、１１．３ｇのマレイン酸、６０ｇのアピキサバン、３５０ｍＬのトリフルオロエタノールおよび１７０ｍＬのメタノールを反応フラスコに添加し、１時間撹拌し、溶解させた。得られた溶液を３０℃～３５℃に保ち、１８時間撹拌を続けた。冷却速度を１０℃～１５℃／時間に制御することによって、結晶化溶液を０℃～５℃に冷却して結晶化させた。５時間の結晶化後、大量の結晶が沈殿した。得られた結晶をろ過し、少量のメタノールで洗浄した後、５５℃で２４時間真空乾燥し、４５．３ｇのアピキサバン／マレイン酸共結晶を得た。試験後、得られた共結晶は、アピキサバン／マレイン酸共結晶形ＩＩＩである。試料のＸ線粉末回折データを図７および表３に示し、ＴＧＡグラフを図８に示し、ＤＳＣグラフを図９に示す。
室温で、１１．３ｇのマレイン酸、６０ｇのアピキサバン、３５０ｍＬのトリフルオロエタノールおよび１７０ｍＬのメタノールを反応フラスコに添加し、１時間撹拌し、溶解させた。得られた溶液を３０℃～３５℃に保ち、１８時間撹拌を続けた。冷却速度を１０℃～１５℃／時間に制御することによって、結晶化溶液を０℃～５℃に冷却して結晶化させた。５時間の結晶化後、大量の結晶が沈殿した。得られた結晶をろ過し、少量のメタノールで洗浄した後、５５℃で２４時間真空乾燥し、４５．３ｇのアピキサバン／マレイン酸共結晶を得た。試験後、得られた共結晶は、アピキサバン／マレイン酸共結晶形ＩＩＩである。試料のＸ線粉末回折データを図７および表３に示し、ＴＧＡグラフを図８に示し、ＤＳＣグラフを図９に示す。
実施例４：アピキサバン／Ｌ－プロリン共結晶形ＩＶの調製
室温で、１１．３ｇのＬ－プロリン、６０ｇのアピキサバン、３５０ｍＬのトリフルオロエタノールおよび１７０ｍＬのメタノールを反応フラスコに添加し、１時間撹拌し、溶解させた。得られた溶液を３０℃～３５℃に保ち、１８時間撹拌を続けた。冷却速度を１０℃～１５℃／時間に制御することによって、結晶化溶液を０℃～５℃に冷却して結晶化させた。６時間の結晶化後、大量の結晶が沈殿した。得られた結晶をろ過し、少量のメタノールで洗浄した後、５５℃で２４時間真空乾燥し、５４．３ｇのアピキサバン／Ｌ－プロリン共結晶を得た。試験後、得られた共結晶は、アピキサバン／Ｌ－プロリン共結晶形ＩＶである。試料のＸ線粉末回折データを図１０および表４に示し、ＴＧＡグラフを図１１に示し、ＤＳＣグラフを図１２に示す。
室温で、１１．３ｇのＬ－プロリン、６０ｇのアピキサバン、３５０ｍＬのトリフルオロエタノールおよび１７０ｍＬのメタノールを反応フラスコに添加し、１時間撹拌し、溶解させた。得られた溶液を３０℃～３５℃に保ち、１８時間撹拌を続けた。冷却速度を１０℃～１５℃／時間に制御することによって、結晶化溶液を０℃～５℃に冷却して結晶化させた。６時間の結晶化後、大量の結晶が沈殿した。得られた結晶をろ過し、少量のメタノールで洗浄した後、５５℃で２４時間真空乾燥し、５４．３ｇのアピキサバン／Ｌ－プロリン共結晶を得た。試験後、得られた共結晶は、アピキサバン／Ｌ－プロリン共結晶形ＩＶである。試料のＸ線粉末回折データを図１０および表４に示し、ＴＧＡグラフを図１１に示し、ＤＳＣグラフを図１２に示す。
実施例５：アピキサバン／Ｌ－酒石酸共結晶Ｖの調製
室温で、１９．６ｇのＬ－酒石酸、６０ｇのアピキサバン、３５０ｍＬのトリフルオロエタノールおよび１７０ｍＬのメタノールを反応フラスコに添加し、１時間撹拌し、溶解させた。得られた溶液を３０℃～３５℃に保ち、１８時間撹拌を続けた。冷却速度を１０℃～１５℃／時間に制御することによって、結晶化溶液を０℃～５℃に冷却して結晶化させた。６時間の結晶化後、大量の結晶が沈殿した。得られた結晶をろ過し、少量のメタノールで洗浄した後、５５℃で２４時間真空乾燥し、アピキサバン／Ｌ－酒石酸共結晶を得た。試験後、得られた共結晶はアピキサバン／Ｌ－酒石酸共結晶形Ｖである。試料のＸ線粉末回折データを図１３および表５に示し、ＴＧＡグラフを図１４に示し、ＤＳＣグラフを図１５に示す。
室温で、１９．６ｇのＬ－酒石酸、６０ｇのアピキサバン、３５０ｍＬのトリフルオロエタノールおよび１７０ｍＬのメタノールを反応フラスコに添加し、１時間撹拌し、溶解させた。得られた溶液を３０℃～３５℃に保ち、１８時間撹拌を続けた。冷却速度を１０℃～１５℃／時間に制御することによって、結晶化溶液を０℃～５℃に冷却して結晶化させた。６時間の結晶化後、大量の結晶が沈殿した。得られた結晶をろ過し、少量のメタノールで洗浄した後、５５℃で２４時間真空乾燥し、アピキサバン／Ｌ－酒石酸共結晶を得た。試験後、得られた共結晶はアピキサバン／Ｌ－酒石酸共結晶形Ｖである。試料のＸ線粉末回折データを図１３および表５に示し、ＴＧＡグラフを図１４に示し、ＤＳＣグラフを図１５に示す。
試験実施例１：アピキサバン／カルボン酸共結晶の溶解速度試験
現中国薬局方（Chinese Pharmacopoeia）の溶解速度試験指針に従い、本発明によって調製した５種のアピキサバン／カルボン酸共結晶の溶解速度をそれぞれ調べるために溶解速度実験を計画した。具体的なスキームは以下の通りである：
本発明の５つのアピキサバン／カルボン酸共結晶およびアピキサバンＮ－１結晶形（特許ＣＮ１０１０６５３７９Ａにおいて開示された方法に従って調製）をサンプリングし、溶解媒体（０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸）中での平衡溶解度の試験を行った。
現中国薬局方（Chinese Pharmacopoeia）の溶解速度試験指針に従い、本発明によって調製した５種のアピキサバン／カルボン酸共結晶の溶解速度をそれぞれ調べるために溶解速度実験を計画した。具体的なスキームは以下の通りである：
本発明の５つのアピキサバン／カルボン酸共結晶およびアピキサバンＮ－１結晶形（特許ＣＮ１０１０６５３７９Ａにおいて開示された方法に従って調製）をサンプリングし、溶解媒体（０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸）中での平衡溶解度の試験を行った。
溶解媒体の調製
０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液：１０００ｍＬの水に対して、９ｍＬの塩酸を加え、よく撹拌した。
０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液：１０００ｍＬの水に対して、９ｍＬの塩酸を加え、よく撹拌した。
飽和溶解度を有する溶液の調製
溶解条件に達した後、５００ｍｇのサンプル粉末を秤量し、溶解カップに入れ、回転させ、直ちに時間を計数し、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４時間後、１０μｍポリエチレン重合体フィルター膜を備えたサンプリング針でサンプリングし、０．４５μｍポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）フィルター膜を通して一連の作業（on-line）で濾過した。
溶解条件に達した後、５００ｍｇのサンプル粉末を秤量し、溶解カップに入れ、回転させ、直ちに時間を計数し、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２および２４時間後、１０μｍポリエチレン重合体フィルター膜を備えたサンプリング針でサンプリングし、０．４５μｍポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）フィルター膜を通して一連の作業（on-line）で濾過した。
結果を図１６Ａ～図１６Ｆに示す。図１６Ａ～図１６Ｆから、本発明の５つの共結晶の溶解速度はすべて、アピキサバンＮ－１結晶形の溶解速度よりも高く、アピキサバン／Ｌ－プロリン共結晶形ＩＶの溶解速度が最も高いことが分かる。
本発明の方法は、好ましい実施例を通して記載されている。当業者（relevant person）は、本発明の内容、趣旨および範囲内で、本明細書に記載の方法および使用に対して変更または適切な変更および組み合わせを行うことができることは明らかである。技術的な観点から、実施工程におけるいくつかの最適化もまた、本発明の範囲内（protection scope）とみなされるべきである。
Claims (20)
- アピキサバンとカルボン酸とによって形成され、前記アピキサバンと前記カルボン酸とのモル比が１：０．５であり、前記カルボン酸は、マロン酸、Ｄ－リンゴ酸、マレイン酸、Ｌ－プロリン、または、Ｌ－酒石酸である、共結晶。
- 前記アピキサバンおよび前記マロン酸は、式１で表される共結晶形Ｉを形成し、
Ｃｕ－Ｋα線を用いることにより、前記結晶形ＩのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、５．９°±０．２°、１１．０°±０．２°、１１．５°±０．２°、１１．９°±０．２°、および、２１．０°±０．２°である位置に特徴的なピークを有する、請求項１に記載の共結晶。 - 前記結晶形ＩのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、５．９°±０．２°、７．１°±０．２°、１１．０°±０．２°、１１．５°±０．２°、１１．９°±０．２°、１５．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１６．０°±０．２°、１７．４°±０．２°、２１．０°±０．２°、および、２１．４°±０．２°である位置に特徴的なピークを有する、請求項２に記載の共結晶。
- 前記結晶形ＩのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、５．９°±０．２°、７．１°±０．２°、１１．０°±０．２°、１１．５°±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．３°±０．２°、１３．５°±０．２°、１５．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１６．０°±０．２°、１７．４°±０．２°、１９．１°±０．２°、２０．２°±０．２°、２１．０°±０．２°、２１．４°±０．２°、２１．８°±０．２°、２２．４°±０．２°、および、２４．１°±０．２°である位置に特徴的なピークを有する、請求項２に記載の共結晶。
- 前記アピキサバンおよび前記Ｄ－リンゴ酸は、式２で表される共結晶形ＩＩを形成し、
Ｃｕ－Ｋα線を用いることにより、前記結晶形ＩＩのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．７°±０．２°、８．７°±０．２°、１１．５°±０．２°、１３．２°±０．２°、１７．６°±０．２°、２０．１°±０．２°、および、２１．８°±０．２°である位置に特徴的なピークを有する、請求項１に記載の共結晶。 - 前記結晶形ＩＩのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．７°±０．２°、８．７°±０．２°、１１．５°±０．２°、１３．２°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．０°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．１°±０．２°、２１．８°±０．２°、２３．１°±０．２°、および、２５．１°±０．２°である位置に特徴的なピークを有する、請求項５に記載の共結晶。
- 前記結晶形ＩＩのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．７°±０．２°、８．７°±０．２°、１１．５°±０．２°、１３．２°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．０°±０．２°、１６．２°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．１°±０．２°、２１．８°±０．２°、２３．１°±０．２°、２５．１°±０．２°、および、２５．８°±０．２°である位置に特徴的なピークを有する、請求項５に記載の共結晶。
- 前記アピキサバンおよび前記マレイン酸は、式３で表される共結晶形ＩＩＩを形成し、
Ｃｕ－Ｋα線を用いることにより、前記結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、６．０°±０．２°、７．２°±０．２°、１１．５°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．１°±０．２°、１７．４°±０．２°、および、２１．０°±０．２°である位置に特徴的なピークを有する、請求項１に記載の共結晶。 - 前記結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、６．０°±０．２°、７．２°±０．２°、１１．５°±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．３°±０．２°、１３．５°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．１°±０．２°、１７．４°±０．２°、１９．１°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．３°±０．２°、および、２１．０°±０．２°である位置に特徴的なピークを有する、請求項８に記載の共結晶。
- 前記結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、６．０°±０．２°、７．２°±０．２°、１１．５°±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．３°±０．２°、１３．５°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．１°±０．２°、１７．４°±０．２°、１９．１°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．０°±０．２°、２１．９°±０．２°、２２．５°±０．２°、および、２４．１°±０．２°である位置に特徴的なピークを有する、請求項８に記載の共結晶。
- 前記アピキサバンおよび前記プロリンは、式４で表される共結晶形ＩＶを形成し、
Ｃｕ－Ｋα線を用いることにより、前記結晶形ＩＶのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、５．９°±０．２°、７．０°±０．２°、１１．９°±０．２°、１７．４°±０．２°、１９．０°±０．２°、および、２１．０°±０．２°である位置に特徴的なピークを有する、請求項１に記載の共結晶。 - 前記結晶形ＩＶのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、５．９°±０．２°、７．０°±０．２°、１１．０°±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．５°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．１°±０．２°、１７．４°±０．２°、１７．８°±０．２°、１９．０°±０．２°、および、２１．０°±０．２°である位置に特徴的なピークを有する、請求項１１に記載の共結晶。
- 前記結晶形ＩＶのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、５．７°±０．２°、５．９°±０．２°、７．０°±０．２°、１１．０°±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．５°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．１°±０．２°、１７．４°±０．２°、１７．８°±０．２°、１９．０°±０．２°、２１．０°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．５°±０．２°、および、２４．１°±０．２°である位置に特徴的なピークを有する、請求項１１に記載の共結晶。
- 前記アピキサバンおよび前記Ｌ－酒石酸は、式５で表される共結晶形Ｖを形成し、
Ｃｕ－Ｋα線を用いることにより、前記結晶形ＶのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、７．１°±０．２°、８．６°±０．２°、１１．０°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．１°±０．２°、および、２２．７°±０．２°である位置に特徴的なピークを有する、請求項１に記載の共結晶。 - 前記結晶形ＶのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、７．１°±０．２°、８．６°±０．２°、１１．０°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．０°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．１°±０．２°、２０．３°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．２°±０．２°、２１．５°±０．２°、および、２２．７°±０．２°である位置に特徴的なピークを有する、請求項１４に記載の共結晶。
- 前記結晶形ＶのＸ線粉末回折は、前記回折角２θが５．５°±０．２°、７．１°±０．２°、８．６°±０．２°、１１．０°±０．２°、１２．８°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．０°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．１°±０．２°、２０．０°±０．２°、２０．３°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．２°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．７°±０．２°、および、２４．５°±０．２°である位置に特徴的なピークを有する、請求項１４に記載の共結晶。
- 前記カルボン酸およびアピキサバンを、トリフルオロエタノールと貧溶媒との混合溶媒中に溶解させ、撹拌して結晶化させ、濾過および乾燥させ、前記アピキサバン／カルボン酸共結晶を得る、請求項１～１６のいずれか１項に記載の共結晶を調製する方法。
- 前記カルボン酸およびアピキサバンを、トリフルオロエタノールと貧溶媒との混合溶媒中に溶解させ、３０℃～３５℃で１８時間撹拌し、次いで、０℃～５℃に冷却し、２時間～１０時間結晶化させ、前記得られた固体をろ過し、５５℃で真空乾燥させることにより、前記アピキサバン／カルボン酸共結晶を得る、請求項１７に記載の方法。
- 前記アピキサバンと前記カルボン酸とのモル比は、１：０．５～１．１であり、好ましくは、１：０．７～１であり、前記アピキサバンと前記トリフルオロエタノールとの重量－体積比は、１：５～６であり、前記アピキサバンと前記貧溶媒との重量－体積比は、１：２．５～３．０である、請求項１７に記載の方法。
- 前記貧溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、または、ｔｅｒｔ－ブタノール、好ましくは、メタノールから選択され；
前記カルボン酸は、マロン酸、Ｄ－リンゴ酸、マレイン酸、Ｌ－プロリン、または、Ｌ－酒石酸から選択される、請求項１７に記載の方法。
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