JP7290623B2 - 腹膜透析液、腹膜透析液セット、腹膜透析に使用される組成物および腹膜透析を行う方法 - Google Patents
腹膜透析液、腹膜透析液セット、腹膜透析に使用される組成物および腹膜透析を行う方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、腹膜透析液、腹膜透析液セット、腹膜透析に使用される組成物および腹膜透析を行う方法に関する。
腹膜透析とは、腹膜を透析膜として利用した透析法であり、腹膜を介して血液から腹腔内の腹膜透析液へ、濃度較差（拡散）により代謝産物を、また浸透圧差（限外ろ過または除水）により過剰体液を移動・除去し体液異常を是正する療法である。現在、ＣＡＰＤ（Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ Ｄｉａｌｙｓｉｓ）療法が主流である。ＣＡＰＤ療法では、カテーテルを通じて腹腔内に腹膜透析液を注入し、一定時間貯留後排液する操作を１日当たり３～５回繰り返し行う。
既存の腹膜透析液では、グルコース濃度に関わらずナトリウム濃度が一定に設定されており、グルコース濃度は、１．３５～４．００ｗ／ｖ％であり、ナトリウム濃度は、１３２～１３５ｍＥｑ／Ｌである。このような既存の腹膜透析液では、グルコース濃度の増加に伴い除水量は増加するが、ナトリウム除去量は不足する傾向にある。そのためナトリウムが体内に取残されるとのどが渇いて飲水量が増えるため、透析で水を除去しても結果的に除水不足となるおそれがあり、これが繰り返されることで体液過剰症が引き起こされるおそれがある。
そこで、血清よりもナトリウム濃度を低減した腹膜透析液（Ｌｏｗ Ｓｏｄｉｕｍ Ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）が提案されている（特許文献１～３）。特許文献１～３では、腹膜透析液中にアミノ酸、ポリペプチドまたはポリグルコースなどの浸透圧調節剤を含ませ、除水性能を向上させることにより、循環系から腹腔内へのナトリウム除去量増加を図っている。
また低ナトリウム濃度の腹膜透析液を用いれば、浸透圧を増加させなくてもナトリウム濃度差によりナトリウム移動（拡散）を起こさせることができることも報告されている（非特許文献１～２）。非特許文献１～２では、グルコース濃度を１．３６ｗ／ｖ％または２．２７ｗ／ｖ％に固定して、１００～１３２ｍＥｑ／Ｌの濃度範囲で変化させたナトリウムと、除水およびナトリウム除去効果との関係を検討している。
非特許文献１～２によれば、２．２７ｗ／ｖ％のグルコース濃度において、腹膜透析液のナトリウム濃度を低減すると、除水量が低下し、よってナトリウム除去量も低下する。しかし、ナトリウム除去量の除水量に対する比率は増加し、正味のナトリウム除去量は増加する。上記ナトリウム濃度範囲の腹膜透析液を用いた場合、透析中の血清ナトリウム濃度に顕著な変化は見られず、このため低ナトリウム濃度の腹膜透析液は、ナトリウム過負荷の患者のために好ましく、２．２７ｗ／ｖ％のグルコース濃度および１２０ｍＥｑ／Ｌのナトリウム濃度であることが好ましいと報告されている。なお、非特許文献１～２には、１．３６ｗ／ｖ％のグルコース濃度は、除水量が少なすぎて適切ではない旨が記載されている。
上述のとおり一般に腹膜透析液のナトリウム濃度を低下させると拡散によるナトリウム除去量の増加が期待できる一方、ナトリウム濃度低下により浸透圧が低下し、除水量が低下するおそれがある。除水量の低下は、透析量の不足を意味し、治療上問題となるおそれがある。また除水量に対するナトリウム除去量が不適切であると、ナトリウム除去不足による体液過剰症や、逆にナトリウム過剰除去による低ナトリウム血症が危惧される。そこで、特許文献４では、除水性能が低下することなく、かつ除水量に対してナトリウムをバランスよく除去でき、特にナトリウム取残しのない腹膜透析液が提案されている。
非特許文献３によれば、グルコースおよびナトリウム濃度の組合せが、それぞれ、０．９ｗ／ｖ％および１３３ｍＥｑ／Ｌ、１．６ｗ／ｖ％および１２６ｍＥｑ／Ｌ、２．５ｗ／ｖ％および１１８ｍＥｑ／Ｌの各腹膜透析液の２．０Ｌを４時間貯留した際のナトリウムギャップ（ナトリウム取残し量）がほぼゼロになることが示されている。しかし、これらの腹膜透析液を組み合わせて１日投与した場合、１日当たりのナトリウムギャップは－３２～－４８ｍＥｑとマイナスの値をとることが示されている。このようにナトリウムの取残しのない腹膜透析液は、１回あたりの貯留時間を４時間に限定した場合には、期待どおりの性能を示すものの、実際の臨床使用における貯留時間は２～１１時間と幅があり、１日投与した場合、あるいは連続して投与した場合のナトリウム過剰除去による低ナトリウム血症のリスク、更には残腎機能への影響については明らかにされておらず、この課題に対する解決策についても一切開示されていない。
Ｍ．Ｎａｋａｙａｍａ他，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，１９９４，Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．６，ｐ．３５７－３６３
Ｍ．Ｎａｋａｙａｍａ他，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，１９９６，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．１，ｐ．６６－６８
Ｍ．Ｎａｋａｙａｍａ他，Ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００９，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．５，ｐ．５２８－５３５
したがって、本発明は、腹膜透析治療において、低ナトリウム血症を起こすことなく、残腎機能への悪影響を回避しながら、水とナトリウムとのバランスを適切に管理することのできる手段を提供することを目的とする。
本発明者は、上記の問題を解決すべく、鋭意研究を行った。その結果、本発明の第１の形態によれば、１．５～１．８ｗ／ｖ％のグルコースおよび１２０～１３０ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含み、１日当たり１～２回単独で使用される、腹膜透析液であって、１日当たり３～５回、１回１．５～２．０Ｌの量を対象の腹腔内に注入、貯留および排液する腹膜透析に、１．３５～２．５ｗ／ｖ％のグルコースおよび１３２～１３５ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含む他の腹膜透析液と組み合わせて使用される、腹膜透析液が提供される。
本発明の第２の形態によれば、１．５～１．８ｗ／ｖ％のグルコースおよび１２０～１３０ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含む第１の腹膜透析液と、１．３５～２．５ｗ／ｖ％のグルコースおよび１３２～１３５ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含む第２の腹膜透析液と、を含み、前記第１の腹膜透析液および前記第２の腹膜透析液は、１日当たり合計３～５回、それぞれ単独で１．５～２．０Ｌの量を対象の腹腔内に注入、貯留および排液する腹膜透析に使用され、この際、前記第１の腹膜透析液は、１日当たり１～２回使用される、腹膜透析液セットが提供される。
本発明の第３の形態によれば、腹膜透析に使用される組成物であって、前記組成物は、１．５～１．８ｗ／ｖ％のグルコースおよび１２０～１３０ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含み、前記組成物は、１．３５～２．５ｗ／ｖ％のグルコースおよび１３２～１３５ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含む腹膜透析に使用される他の組成物と組み合わせて使用され、前記組成物および前記他の組成物は、１日当たり合計３～５回、それぞれ単独で１．５～２．０Ｌの量で対象の腹腔内に注入、貯留および排液され、前記組成物は、１日当たり１～２回使用される、組成物が提供される。
本発明の第４の形態によれば、第１の腹膜透析液および第２の腹膜透析液を、１日当たり合計３～５回、それぞれ単独で１．５～２．０Ｌの量で対象の腹腔内に注入、貯留および排液することを有し、前記第１の腹膜透析液は、１．５～１．８ｗ／ｖ％のグルコースおよび１２０～１３０ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含み、１日当たり１～２回使用され、前記第２の腹膜透析液は、１．３５～２．５ｗ／ｖ％のグルコースおよび１３２～１３５ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含む、腹膜透析を行う方法が提供される。
以下、本発明の一形態に係る実施の形態を説明する。本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。
本明細書において、範囲を示す「ｘ～ｙ」は「ｘ以上ｙ以下」を意味する。また、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（１～３０℃）／相対湿度４０～５０％ＲＨの条件で測定する。
＜第１の形態：腹膜透析液＞
本発明の第１の形態は、１．５～１．８ｗ／ｖ％のグルコースおよび１２０～１３０ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含み、１日当たり１～２回単独で使用される、腹膜透析液であって、１日当たり３～５回、１回１．５～２．０Ｌの量を対象の腹腔内に注入、貯留および排液する腹膜透析に、１．３５～２．５ｗ／ｖ％のグルコースおよび１３２～１３５ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含む他の腹膜透析液と組み合わせて使用される、腹膜透析液である。このような構成により、腹膜透析治療において、低ナトリウム血症を起こすことなく、残腎機能への悪影響を回避しながら、水とナトリウムとのバランスを適切に管理することができる。
本発明の第１の形態は、１．５～１．８ｗ／ｖ％のグルコースおよび１２０～１３０ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含み、１日当たり１～２回単独で使用される、腹膜透析液であって、１日当たり３～５回、１回１．５～２．０Ｌの量を対象の腹腔内に注入、貯留および排液する腹膜透析に、１．３５～２．５ｗ／ｖ％のグルコースおよび１３２～１３５ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含む他の腹膜透析液と組み合わせて使用される、腹膜透析液である。このような構成により、腹膜透析治療において、低ナトリウム血症を起こすことなく、残腎機能への悪影響を回避しながら、水とナトリウムとのバランスを適切に管理することができる。
本発明の第１の形態に係る腹膜透析液（本明細書中、「第１の腹膜透析液」とも称する）は、１．５～１．８ｗ／ｖ％のグルコースおよび１２０～１３０ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含む。第１の腹膜透析液は、好ましくは１２３～１２８ｍＥｑ／Ｌのナトリウム、より好ましくは１２５～１２８ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含む。
第１の腹膜透析液は、通常の腹膜透析液に含有される成分をさらに含むことができる。そのような成分としては、カルシウム、マグネシウム、クロル、アルカリ化剤などが挙げられる。第１の腹膜透析液は、好ましくは２．０～４．０ｍＥｑ／Ｌのカルシウム；０．５～１．５ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム；８６．０～９８．０ｍＥｑ／Ｌのクロル；および３５～４０ｍＥｑ／Ｌのアルカリ化剤を含む。
アルカリ化剤としては、乳酸イオン、重炭酸イオンなどが例示される。アルカリ化剤の濃度は、使用する乳酸イオン、重炭酸イオンなどの総和であり、例えば乳酸イオンと重炭酸イオンとを組み合わせて３５～４０ｍＥｑ／Ｌのアルカリ化剤とすることができる。アルカリ化剤は、好ましくは乳酸イオンである。
第１の腹膜透析液は、１．３５～２．５ｗ／ｖ％のグルコースおよび１３２～１３５ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含む他の腹膜透析液（本明細書中、「第２の腹膜透析液」とも称する）と組み合わせて使用される。
第２の腹膜透析液は、通常の腹膜透析液に含有される成分をさらに含むことができる。そのような成分としては、カルシウム、マグネシウム、クロル、アルカリ化剤などが挙げられる。第２の腹膜透析液は、好ましくは２．３～４．０ｍＥｑ／Ｌのカルシウム；０．５～１．５ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム；９５．０～１０５．５ｍＥｑ／Ｌのクロル；および３５～４０ｍＥｑ／Ｌのアルカリ化剤を含む。
第２の腹膜透析液に含まれるアルカリ化剤は、上述の第１の腹膜透析液に含まれるアルカリ化剤と同様のものを使用できる。
第１の腹膜透析液および第２の腹膜透析液は、本発明の目的を損なわない範囲であれば、必要に応じてさらに他の成分を含有することができる。例えば、第１の腹膜透析液および第２の腹膜透析液は、腹膜透析液の電気的中性を保つために、総カチオンとクロルイオンとの濃度差に応じて有機酸などを含有することができる。このような有機酸としては、たとえばプロピオン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、オキサル酢酸、Ｎ－アセチルグリシン、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン、グルタル酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、クエン酸、イソクエン酸、グルコン酸、Ｎ－アセチル－Ｌ－アスパラギン酸、Ｎ－アセチル－Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－アセチル－Ｌ－メチオニン、Ｎ－アセチル－Ｌ－プロリン、Ｎ－アセチル－Ｌ－バリン、Ｎ－アセチル－Ｌ－グルタミン、Ｎ－アセチル－Ｌ－アルギニン、Ｎ－アセチル－Ｌ－ヒスチジン、Ｎ－アセチル－Ｌ－ロイシン、Ｎ－アセチル－Ｌ－トリプトファン、およびこれらの塩などが挙げられる。
第１の腹膜透析液および第２の腹膜透析液のｐＨは、通常ｐＨ５．０～７．５程度であり、好ましくはｐＨ６．５～７．５程度である。
第１の腹膜透析液および第２の腹膜透析液の浸透圧は、通常３００～５００ｍＯｓｍ／ｋｇ程度であり、好ましくは３３０～４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ程度である。
腹膜透析では、通常１．５～２．０Ｌの量の腹膜透析液を対象の腹腔内に注入し、４～８時間貯留し、効果期待後に排液除去する。以上の操作を１回として、１日当たり３～５回の連続操作を継続して行う。第１の腹膜透析液は、第２の腹膜透析液と組み合わせて使用される。すなわち、第１の腹膜透析液および第２の腹膜透析は、１日当たり合計３～５回、それぞれ単独で腹膜透析に使用される。第１の腹膜透析液は、１日当たり３～５回の操作のうち１～２回単独で使用される。このように、第１の腹膜透析液を第２の腹膜透析液と適宜組み合わせて使用することにより、腹膜透析治療において、低ナトリウム血症を起こすことなく、残腎機能への悪影響を回避しながら、水とナトリウムとのバランスを適切に管理することができる。
腹膜透析の対象は、例えば哺乳動物であり、好ましくはヒトである。
なお、注入量、貯留時間および操作回数は、症状、血液生化学値および体液の平衡異常、年齢、体重などにより適宜調整される。また、注入速度および排液速度は、通常３００ｍＬ／分以下である。
第１の腹膜透析液および第２の腹膜透析液の調製方法としては、特に制限されず、一般的な腹膜透析液の調製方法を使用することができる。例えば、グルコース濃度およびナトリウム濃度、ならびに必要に応じてカルシウム、マグネシウム、クロル、アルカリ化剤などの濃度を上記範囲となるように、グルコース；塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、乳酸ナトリウム、カルシウム塩、マグネシウム塩、重炭酸ナトリウムなどのカチオンおよびクロルイオン源；酸成分などを水（例えば、注射用水）に溶解する方法を使用することができる。
調製された腹膜透析液は、軟質プラスチック製バッグあるいはガラス製容器などに封入した後、高圧蒸気滅菌や熱水滅菌を行うことが望ましい。軟質プラスチックの材質としては、たとえばポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエステル、ポリアミド、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニリデン、エチレン酢酸ビニル共重合体などが挙げられ、これらを積層して組み合わせたものでもよい。
＜第２の形態：腹膜透析液セット＞
本発明の第２の形態は、１．５～１．８ｗ／ｖ％のグルコースおよび１２０～１３０ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含む第１の腹膜透析液と、１．３５～２．５ｗ／ｖ％のグルコースおよび１３２～１３５ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含む第２の腹膜透析液と、を含み、前記第１の腹膜透析液および前記第２の腹膜透析液は、１日当たり合計３～５回、それぞれ単独で１．５～２．０Ｌの量を対象の腹腔内に注入、貯留および排液する腹膜透析に使用され、この際、前記第１の腹膜透析液は、１日当たり１～２回使用される、腹膜透析液セットである。このような構成により、腹膜透析治療において、低ナトリウム血症を起こすことなく、残腎機能への悪影響を回避しながら、水とナトリウムとのバランスを適切に管理することができる。
本発明の第２の形態は、１．５～１．８ｗ／ｖ％のグルコースおよび１２０～１３０ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含む第１の腹膜透析液と、１．３５～２．５ｗ／ｖ％のグルコースおよび１３２～１３５ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含む第２の腹膜透析液と、を含み、前記第１の腹膜透析液および前記第２の腹膜透析液は、１日当たり合計３～５回、それぞれ単独で１．５～２．０Ｌの量を対象の腹腔内に注入、貯留および排液する腹膜透析に使用され、この際、前記第１の腹膜透析液は、１日当たり１～２回使用される、腹膜透析液セットである。このような構成により、腹膜透析治療において、低ナトリウム血症を起こすことなく、残腎機能への悪影響を回避しながら、水とナトリウムとのバランスを適切に管理することができる。
第２の形態において、「第１の腹膜透析液」、「第２の腹膜透析液」および「腹膜透析」は、上記第１の形態と同様であるため、説明を省略する。
＜第３の形態：腹膜透析に使用される組成物＞
本発明の第３の形態は、腹膜透析に使用される組成物であって、前記組成物は、１．５～１．８ｗ／ｖ％のグルコースおよび１２０～１３０ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含み、前記組成物は、１．３５～２．５ｗ／ｖ％のグルコースおよび１３２～１３５ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含む腹膜透析に使用される他の組成物と組み合わせて使用され、前記組成物および前記他の組成物は、１日当たり合計３～５回、それぞれ単独で１．５～２．０Ｌの量で対象の腹腔内に注入、貯留および排液され、前記組成物は、１日当たり１～２回使用される、組成物である。このような構成により、腹膜透析治療において、低ナトリウム血症を起こすことなく、残腎機能への悪影響を回避しながら、水とナトリウムとのバランスを適切に管理することができる。
本発明の第３の形態は、腹膜透析に使用される組成物であって、前記組成物は、１．５～１．８ｗ／ｖ％のグルコースおよび１２０～１３０ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含み、前記組成物は、１．３５～２．５ｗ／ｖ％のグルコースおよび１３２～１３５ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含む腹膜透析に使用される他の組成物と組み合わせて使用され、前記組成物および前記他の組成物は、１日当たり合計３～５回、それぞれ単独で１．５～２．０Ｌの量で対象の腹腔内に注入、貯留および排液され、前記組成物は、１日当たり１～２回使用される、組成物である。このような構成により、腹膜透析治療において、低ナトリウム血症を起こすことなく、残腎機能への悪影響を回避しながら、水とナトリウムとのバランスを適切に管理することができる。
第３の形態において、「腹膜透析に使用される組成物」は、上記第１の形態の「第１の腹膜透析液」に相当し、「腹膜透析に使用される他の組成物」は、上記第１の形態の「第２の腹膜透析液」の相当し、「腹膜透析」は、上記第１の形態と同様であるため、説明を省略する。
＜第４の形態：腹膜透析を行う方法＞
本発明の第４の形態は、第１の腹膜透析液および第２の腹膜透析液を、１日当たり合計３～５回、それぞれ単独で１．５～２．０Ｌの量で対象の腹腔内に注入、貯留および排液することを有し、前記第１の腹膜透析液は、１．５～１．８ｗ／ｖ％のグルコースおよび１２０～１３０ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含み、１日当たり１～２回使用され、前記第２の腹膜透析液は、１．３５～２．５ｗ／ｖ％のグルコースおよび１３２～１３５ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含む、腹膜透析を行う方法である。このような構成により、腹膜透析治療において、低ナトリウム血症を起こすことなく、残腎機能への悪影響を回避しながら、水とナトリウムとのバランスを適切に管理することができる。
本発明の第４の形態は、第１の腹膜透析液および第２の腹膜透析液を、１日当たり合計３～５回、それぞれ単独で１．５～２．０Ｌの量で対象の腹腔内に注入、貯留および排液することを有し、前記第１の腹膜透析液は、１．５～１．８ｗ／ｖ％のグルコースおよび１２０～１３０ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含み、１日当たり１～２回使用され、前記第２の腹膜透析液は、１．３５～２．５ｗ／ｖ％のグルコースおよび１３２～１３５ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含む、腹膜透析を行う方法である。このような構成により、腹膜透析治療において、低ナトリウム血症を起こすことなく、残腎機能への悪影響を回避しながら、水とナトリウムとのバランスを適切に管理することができる。
第４の形態において、「第１の腹膜透析液」、「第２の腹膜透析液」および「腹膜透析」は、上記第１の形態と同様であるため、説明を省略する。
本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。なお、下記実施例において「部」あるいは「％」の表示を用いる場合があるが、特に断りがない限り、「重量部」あるいは「重量％」を表す。また、特記しない限り、各操作は、室温（１～３０℃）で行われる。
＜腹膜透析液の調製＞
表１に示すグルコース、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、クロル、および乳酸イオンの各濃度となるように、無水グルコース、塩化ナトリウム、塩化カルシウム二水和物、塩化マグネシウム六水和物、およびＬ－乳酸ナトリウム液の各必要量をとり、日本薬局方製剤総則の注射剤の製法に準じて調製し、メンブランフィルターによるろ過を行った。ろ過した透析液を腹膜灌流用ポリプロピレン樹脂製の２室容器試験法に適合する容器に分注し密封した。その後、多層ラミネートフィルムからなる包装袋で密封包装した後、高圧蒸気により滅菌を行った。
表１に示すグルコース、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、クロル、および乳酸イオンの各濃度となるように、無水グルコース、塩化ナトリウム、塩化カルシウム二水和物、塩化マグネシウム六水和物、およびＬ－乳酸ナトリウム液の各必要量をとり、日本薬局方製剤総則の注射剤の製法に準じて調製し、メンブランフィルターによるろ過を行った。ろ過した透析液を腹膜灌流用ポリプロピレン樹脂製の２室容器試験法に適合する容器に分注し密封した。その後、多層ラミネートフィルムからなる包装袋で密封包装した後、高圧蒸気により滅菌を行った。
＜試験例１＞
腹膜透析療法を施行している慢性腎不全患者を対象として以下の臨床試験を実施した。
腹膜透析療法を施行している慢性腎不全患者を対象として以下の臨床試験を実施した。
（選択基準）
以下の基準を満たし、かつ同意能力を有する患者を対象とした。
（１）治験開始６箇月以上前から腹膜透析療法を施行している患者
（２）治験開始１箇月以上前から腹膜透析液Ａ又は腹膜透析液Ｂで腹膜透析療法を実施している患者
（３）年齢及び性別：２０歳以上（文書同意取得時）、性別は不問
（４）入院・外来の別：不問。
以下の基準を満たし、かつ同意能力を有する患者を対象とした。
（１）治験開始６箇月以上前から腹膜透析療法を施行している患者
（２）治験開始１箇月以上前から腹膜透析液Ａ又は腹膜透析液Ｂで腹膜透析療法を実施している患者
（３）年齢及び性別：２０歳以上（文書同意取得時）、性別は不問
（４）入院・外来の別：不問。
（除外基準）
（１）グルコース濃度４．０％の腹膜透析液を使用している患者
（２）低血圧（収縮期血圧が１００ｍｍＨｇ未満）の患者
（３）血清中ナトリウム濃度低値（１３０ｍＥｑ／Ｌ未満）又は症候性低ナトリウム血症の患者
（４）試験開始前２箇月以内に腹膜炎を発症した患者
（５）副甲状腺摘除術後３箇月未満の患者
（６）肝臓、心臓、肺等に重篤な合併症又は血液に重篤な異常のある患者
（７）癌など重篤な疾病により、腎不全を併発した患者
（８）妊娠、授乳中又は妊娠している可能性のある患者
（９）妊娠可能な女性で適切な避妊法を治験中にとれない患者
（１０）本試験開始前６箇月以内に他の治験に参加した患者
（１１）その他、治験責任医師又は治験分担医師が不適当と判断した患者。
（１）グルコース濃度４．０％の腹膜透析液を使用している患者
（２）低血圧（収縮期血圧が１００ｍｍＨｇ未満）の患者
（３）血清中ナトリウム濃度低値（１３０ｍＥｑ／Ｌ未満）又は症候性低ナトリウム血症の患者
（４）試験開始前２箇月以内に腹膜炎を発症した患者
（５）副甲状腺摘除術後３箇月未満の患者
（６）肝臓、心臓、肺等に重篤な合併症又は血液に重篤な異常のある患者
（７）癌など重篤な疾病により、腎不全を併発した患者
（８）妊娠、授乳中又は妊娠している可能性のある患者
（９）妊娠可能な女性で適切な避妊法を治験中にとれない患者
（１０）本試験開始前６箇月以内に他の治験に参加した患者
（１１）その他、治験責任医師又は治験分担医師が不適当と判断した患者。
（試験中止基準）
治験責任（分担）医師は、下記基準に該当した場合、試験を中止した。
（１）被験者又は法定代理人等が治験中止を申し出た場合
（２）治験開始後に対象外であることが判明した場合
（３）症状が悪化し、治験の継続が困難になった場合
（４）有害事象が発現し、治験の継続が困難になった場合
（５）その他、治験責任医師又は治験分担医師が中止の必要性を認めた場合。
治験責任（分担）医師は、下記基準に該当した場合、試験を中止した。
（１）被験者又は法定代理人等が治験中止を申し出た場合
（２）治験開始後に対象外であることが判明した場合
（３）症状が悪化し、治験の継続が困難になった場合
（４）有害事象が発現し、治験の継続が困難になった場合
（５）その他、治験責任医師又は治験分担医師が中止の必要性を認めた場合。
（群構成）
第２の腹膜透析液Ｂの使用本数により、腹膜透析患者３０名を第１群１２名、第２群６名、第３群８名、第４群４名に群分けした。
第２の腹膜透析液Ｂの使用本数により、腹膜透析患者３０名を第１群１２名、第２群６名、第３群８名、第４群４名に群分けした。
第１群：第２の腹膜透析液Ｂの使用本数が０本の被験者
第２群：第２の腹膜透析液Ｂの使用本数が１本の被験者
第３群：第２の腹膜透析液Ｂの使用本数が２本の被験者
第４群：第２の腹膜透析液Ｂの使用本数が３本以上の被験者。
第２群：第２の腹膜透析液Ｂの使用本数が１本の被験者
第３群：第２の腹膜透析液Ｂの使用本数が２本の被験者
第４群：第２の腹膜透析液Ｂの使用本数が３本以上の被験者。
（投与スケジュール）
第２の腹膜透析液Ａまたは第２の腹膜透析液Ｂの単独もしくは組合せ処方にて腹膜透析療法を継続している被験者の、ある１日分の評価を行った。その後、２～５週間の期間をおいて、同一患者で処方を変えずに第２の腹膜透析液Ａを第１の腹膜透析液Ｘに、第２の腹膜透析液Ｂを腹膜透析液Ｙに置き換えて腹膜透析した際の１日分の評価を行った。表２に処方の内訳と症例数とを示し、表３に各腹膜透析液の全使用回数を示す。
第２の腹膜透析液Ａまたは第２の腹膜透析液Ｂの単独もしくは組合せ処方にて腹膜透析療法を継続している被験者の、ある１日分の評価を行った。その後、２～５週間の期間をおいて、同一患者で処方を変えずに第２の腹膜透析液Ａを第１の腹膜透析液Ｘに、第２の腹膜透析液Ｂを腹膜透析液Ｙに置き換えて腹膜透析した際の１日分の評価を行った。表２に処方の内訳と症例数とを示し、表３に各腹膜透析液の全使用回数を示す。
（用法および用量）
上記調製した腹膜透析液を１回１．５～２．０Ｌの量で腹腔内に注入し、４～８時間滞液し、効果期待後に排液除去した。以上の操作を１回とし、第２の腹膜透析液Ａおよび第２の腹膜透析液Ｂを適宜組合せるかまたは単独使用して、通常１日当たり３～５回の連続操作を継続して行った。第１の腹膜透析液Ｘおよび腹膜透析液Ｙについては、第２の腹膜透析液Ａを第１の腹膜透析液Ｘに、第２の腹膜透析液Ｂを腹膜透析液Ｙに置き換えて、同様の操作を継続して行った。
上記調製した腹膜透析液を１回１．５～２．０Ｌの量で腹腔内に注入し、４～８時間滞液し、効果期待後に排液除去した。以上の操作を１回とし、第２の腹膜透析液Ａおよび第２の腹膜透析液Ｂを適宜組合せるかまたは単独使用して、通常１日当たり３～５回の連続操作を継続して行った。第１の腹膜透析液Ｘおよび腹膜透析液Ｙについては、第２の腹膜透析液Ａを第１の腹膜透析液Ｘに、第２の腹膜透析液Ｂを腹膜透析液Ｙに置き換えて、同様の操作を継続して行った。
注入量、滞液時間、操作回数は、症状、血液生化学値および滞液の平衡異常、年齢、体重等により適宜増減した。注入速度および排液速度は、通常３００ｍＬ／分以下とした。
（併用禁止薬剤・療法）
評価期間中、第１の腹膜透析液Ｘおよび腹膜透析液Ｙの使用時以外は、第２の腹膜透析液Ａおよび第２の腹膜透析液Ｂを使用することとし、その他の腹膜透析液の使用を禁止した。また、腹膜透析療法以外の透析療法は禁止した。
評価期間中、第１の腹膜透析液Ｘおよび腹膜透析液Ｙの使用時以外は、第２の腹膜透析液Ａおよび第２の腹膜透析液Ｂを使用することとし、その他の腹膜透析液の使用を禁止した。また、腹膜透析療法以外の透析療法は禁止した。
＜評価＞
患者から回収した排液および採取した尿を用いて、各腹膜透析液の１回当たりの除水量（ｍＬ／回）および塩分除去量（ｇ／回）、ならびに１日当たりの除水量（ｍＬ／日）、尿量（ｍＬ／日）、腹膜透析による塩分除去量（ｇ／日）、尿中塩分排泄量（ｇ／日）および腹膜透析ガイドライン（２００９年度版 日本透析医学会（透析会誌４２：２８５～３１５，２００９））の推奨塩分摂取量（ｇ／日）を以下の方法により算出した。
患者から回収した排液および採取した尿を用いて、各腹膜透析液の１回当たりの除水量（ｍＬ／回）および塩分除去量（ｇ／回）、ならびに１日当たりの除水量（ｍＬ／日）、尿量（ｍＬ／日）、腹膜透析による塩分除去量（ｇ／日）、尿中塩分排泄量（ｇ／日）および腹膜透析ガイドライン（２００９年度版 日本透析医学会（透析会誌４２：２８５～３１５，２００９））の推奨塩分摂取量（ｇ／日）を以下の方法により算出した。
（腹膜透析液１回当たりの除水量（ｍＬ／回））
除水量（ｍＬ／回）＝排液量（ｍＬ／回）－注液量（ｍＬ／回）。
除水量（ｍＬ／回）＝排液量（ｍＬ／回）－注液量（ｍＬ／回）。
（腹膜透析液１回当たりの塩分除去量（ｇ／回））
塩分除去量（ｇ／回）＝（排液Ｎａ濃度（ｍＥｑ／Ｌ）×排液量（Ｌ／回）－透析液Ｎａ濃度（ｍＥｑ／Ｌ）×注液量（Ｌ／回））×０．０５８５。
塩分除去量（ｇ／回）＝（排液Ｎａ濃度（ｍＥｑ／Ｌ）×排液量（Ｌ／回）－透析液Ｎａ濃度（ｍＥｑ／Ｌ）×注液量（Ｌ／回））×０．０５８５。
（１日当たりの除水量（ｍＬ／日））
除水量（ｍＬ／日）＝腹膜透析液１回当たりの除水量（ｍＬ／回）の１日分の合計。
除水量（ｍＬ／日）＝腹膜透析液１回当たりの除水量（ｍＬ／回）の１日分の合計。
（１日当たりの尿量（ｍＬ／日））
尿量（ｍＬ／日）＝１日分の蓄積尿（ｍＬ）。
尿量（ｍＬ／日）＝１日分の蓄積尿（ｍＬ）。
（１日当たりの腹膜透析による塩分除去量（ｇ／日））
塩分除去量（ｇ／日）＝腹膜透析液１回当たりの塩分除去量（ｇ／回）の１日分の合計。
塩分除去量（ｇ／日）＝腹膜透析液１回当たりの塩分除去量（ｇ／回）の１日分の合計。
（１日当たりの尿中塩分排泄量（ｇ／日））
尿中塩分排泄量（ｇ／日）＝尿中ナトリウム濃度（ｍＥｑ／Ｌ）×尿量（Ｌ／日）×０．０５８５。
尿中塩分排泄量（ｇ／日）＝尿中ナトリウム濃度（ｍＥｑ／Ｌ）×尿量（Ｌ／日）×０．０５８５。
（腹膜透析ガイドラインの推奨塩分摂取量（ｇ／日））
塩分摂取量（ｇ／日）＝除水量（Ｌ／日）×７．５ｇ＋尿量１００ｍＬにつき０．５ｇ。
塩分摂取量（ｇ／日）＝除水量（Ｌ／日）×７．５ｇ＋尿量１００ｍＬにつき０．５ｇ。
＜結果＞
表４に１日当たりの除水量（ｍＬ／日）、１日当たりの尿量（ｍＬ／日）、１日当たりの腹膜透析による塩分除去量（ｇ／日）、１日当たりの尿中塩分排泄量（ｇ／日）および腹膜透析ガイドラインの推奨塩分摂取量（ｇ／日）を示す。これらの平均値を用いて、１日当たりの総水分除去量および総塩分除去量を算出した。図１に１日当たりの総水分除去量を、また図２に１日当たりの総塩分除去量を群ごとに示す。図３には、１日当たりの総塩分除去量（１日当たりの腹膜透析による塩分除去量と１日当たりの尿中塩分排泄量との合計）から腹膜透析ガイドラインの推奨塩分摂取量を差し引いた値を群ごとに示す。数値がマイナスの値を示している場合は、塩分除去が足りないことを意味し、プラスの値をとる場合は塩分を除去しすぎていることを意味する。また、表５には第２の腹膜透析液Ａ、第２の腹膜透析液Ｂおよび第１の腹膜透析液Ｘの腹膜透析１回当たりの除水量（ｍＬ／回）および塩分除去量（ｇ／回）を群ごとに示す。
表４に１日当たりの除水量（ｍＬ／日）、１日当たりの尿量（ｍＬ／日）、１日当たりの腹膜透析による塩分除去量（ｇ／日）、１日当たりの尿中塩分排泄量（ｇ／日）および腹膜透析ガイドラインの推奨塩分摂取量（ｇ／日）を示す。これらの平均値を用いて、１日当たりの総水分除去量および総塩分除去量を算出した。図１に１日当たりの総水分除去量を、また図２に１日当たりの総塩分除去量を群ごとに示す。図３には、１日当たりの総塩分除去量（１日当たりの腹膜透析による塩分除去量と１日当たりの尿中塩分排泄量との合計）から腹膜透析ガイドラインの推奨塩分摂取量を差し引いた値を群ごとに示す。数値がマイナスの値を示している場合は、塩分除去が足りないことを意味し、プラスの値をとる場合は塩分を除去しすぎていることを意味する。また、表５には第２の腹膜透析液Ａ、第２の腹膜透析液Ｂおよび第１の腹膜透析液Ｘの腹膜透析１回当たりの除水量（ｍＬ／回）および塩分除去量（ｇ／回）を群ごとに示す。
＜考察＞
当該試験により、残腎機能（尿量）、腹膜透析、塩分除去量との相互関係がはじめて明らかとなった。以下に詳細を述べる。
当該試験により、残腎機能（尿量）、腹膜透析、塩分除去量との相互関係がはじめて明らかとなった。以下に詳細を述べる。
１）第２の腹膜透析液Ｂの使用本数により残腎機能の低下状況が予測できることが分かる。グルコース濃度の高い腹膜透析液の使用本数の割合が増えてくると、図１より除水量が過剰となる場合が増えることにより水分バランスが崩れて残腎機能を悪化させるおそれがある。
２）低ナトリウム濃度の腹膜透析液（第１の腹膜透析液Ｘまたは第１の腹膜透析液Ｘと腹膜透析液Ｙとの組合せ）だけでは、低ナトリウム血症のリスクがあることが分かる。図３より、低ナトリウム濃度の腹膜透析液を使用した場合において、特に腹膜透析液Ｙを使用した第２群から第４群では、塩分が過剰除去されていた。これは１日投与の結果であることから、第１の腹膜透析液Ｘと腹膜透析液Ｙとの組合せだけで連日投与した場合には、低ナトリウム血症のリスクが危惧される。
３）図１および図２より、尿量が十分量（５００ｍＬ以上）ある第１群、第２群では、低ナトリウム濃度の腹膜透析液（第１の腹膜透析液Ｘまたは第１の腹膜透析液Ｘと腹膜透析液Ｙとの組み合わせ）により塩分除去量を既存の腹膜透析液（第２の腹膜透析液Ａまたは第２の腹膜透析液Ａと第２の腹膜透析液Ｂとの組み合わせ）による塩分除去量よりも増強しても、尿中塩分排泄量は低下傾向を示すものの（図２）、尿量にはほとんど影響はなかったこと（図１）が分かる。
４）図１および図２より、乏尿（１日の尿量が４００ｍＬ以下と定義される）の第３群では、腹膜透析による塩分除去を増強すると残腎機能に悪影響を及ぼすおそれがあることが分かる。しかし、無尿（１日の尿量が１００ｍＬ以下と定義される）の第４群では、もはや影響は認められなかったことが分かる。
５）図１および図３より、第１群のデータから判断すると第１の腹膜透析液Ｘのみでも水分バランスおよびナトリウムバランスの調整に適しているように考えられる。しかし、第１の腹膜透析液Ｘを１日５回使用した１例において有害事象（血中ナトリウム濃度の異常変動：正常値→異常値）が認められた。したがって、腹膜透析液Ｘの使用回数を限定する必要があることが分かる。
６）図３より、第１群、第２群および第３群では、腹膜透析ガイドラインが推奨する塩分摂取量とバランスをとるために、既存の腹膜透析液（第２の腹膜透析液Ａまたは第２の腹膜透析液Ａと腹膜透析液Ｂとの組み合わせ）における塩分除去量よりも、腹膜透析による塩分除去量を１日当たり１～２ｇ程度増強するだけでよいことが分かる。
７）表５より、第１の腹膜透析液Ｘは、第２の腹膜透析液Ａと比較して、腹膜透析１回当たりの塩分除去量は、第１群、第２群、第３群のいずれにおいても約１ｇ多いことが分かる。
以上１）～７）より、特許文献４や非特許文献３で開示される腹膜透析液は、ナトリウム取残し量がほぼゼロになるが、これらの腹膜透析液を単独で、または組合せて臨床使用すると、塩分過剰除去による低ナトリウム血症のリスクがあり、更には残腎機能への悪影響が懸念されるという問題があることが判明した。
＜試験例２＞
上記問題に対して、試験例１で得られたデータを基に検討を行い、第１の腹膜透析液Ｘと第２の腹膜透析液Ａおよび／または第２の腹膜透析液Ｂとの組み合わせを使用した場合における、１日当たりの期待除水量（ｍＬ／日）および１日当たりの期待塩分除去量（ｇ／日）を算出した。結果を図４に示す。図４に示すように、第１の腹膜透析液Ｘを１日１～２本までの使用とし、残りを第２の腹膜透析液Ａおよび／または第２の腹膜透析液Ｂと組合せて使用することで、従来よりも除水と塩分除去に関して治療の選択肢が増えるため、残腎機能への悪影響を回避しながら、水とナトリウムとのバランスを適切に管理することができることが分かる。
上記問題に対して、試験例１で得られたデータを基に検討を行い、第１の腹膜透析液Ｘと第２の腹膜透析液Ａおよび／または第２の腹膜透析液Ｂとの組み合わせを使用した場合における、１日当たりの期待除水量（ｍＬ／日）および１日当たりの期待塩分除去量（ｇ／日）を算出した。結果を図４に示す。図４に示すように、第１の腹膜透析液Ｘを１日１～２本までの使用とし、残りを第２の腹膜透析液Ａおよび／または第２の腹膜透析液Ｂと組合せて使用することで、従来よりも除水と塩分除去に関して治療の選択肢が増えるため、残腎機能への悪影響を回避しながら、水とナトリウムとのバランスを適切に管理することができることが分かる。
また、このような使用方法にすれば、第１の腹膜透析液Ｘ使用中に排液トラブルが２回連続して起こったとしても、図５に示すように低ナトリウム血症が起こるリスクは回避できることが分かる。
図５は、注入した腹膜透析液が完全に生体に吸収された場合に細胞外液中ナトリウム濃度がどの程度に希釈されるかをシミュレーションした結果を示す。
具体的には、以下のように計算を行った。体液の水分分布から体重の２０％を細胞外液量とすると体重６０ｋｇの患者の細胞外液量は１２Ｌとなる。第１の腹膜透析液Ｘ（Ｎａ濃度１２６ｍＥｑ／Ｌ）の２Ｌが、排液トラブルにより生体に完全に吸収されたと仮定すると、Ｎａ濃度１３５ｍＥｑ／Ｌの細胞外液は、以下の式に示すように、１３３．７ｍＥｑ／Ｌに希釈される。
同様にして２回目には、Ｎａ濃度１３３．７ｍＥｑ／Ｌの細胞外液は、以下の式に示すように、１３２．６ｍＥｑ／Ｌに希釈される。
これを４回施行して体重６０ｋｇの結果とする。同様の計算を体重３０ｋｇの場合についても行う。
なお、より厳しい条件とするため体重は固定し、細胞外液量は体重の２０％で計算する。結果を図５Ａに示す。
次に、３回目および４回目を既存の標準Ｎａ濃度（１３５ｍＥｑ／Ｌ）の腹膜透析液に置き換えた場合、細胞外液Ｎａ濃度は、１３５ｍＥｑ／Ｌに向けて補正される。結果を図５Ｂに示す。
一般に体重が低いほど影響が強いと考えられるが、仮に体重３０ｋｇの場合であっても、排液トラブルが２回以内であれば、細胞外液中ナトリウム濃度が１３０ｍＥｑ／Ｌを下回ることはないと考えられる。そして、通常１３０ｍＥｑ／Ｌまでは臨床症状を呈しないことが知られている。
以上より、図４および図５に示すとおり、第１の腹膜透析液Ｘを１日１～２本までの使用とし、残りを第２の腹膜透析液Ａおよび／または第２の腹膜透析液Ｂと組合せて使用することで、腹膜透析治療において、低ナトリウム血症を起こすことなく、残腎機能への悪影響を回避しながら、水とナトリウムとのバランスを適切に管理することができる。
本出願は、２０１８年３月１日に出願された日本特許出願第２０１８－０３６３９４号に基づいており、その開示内容は、参照により全体として本開示に引用される。
Claims (1)
- １．５～１．８ｗ／ｖ％のグルコースおよび１２０～１３０ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含む第１の腹膜透析液と、
１．３５～２．５ｗ／ｖ％のグルコースおよび１３２～１３５ｍＥｑ／Ｌのナトリウムを含む第２の腹膜透析液と、を含み、
前記第１の腹膜透析液および前記第２の腹膜透析液は、１日当たり合計３～５回、それぞれ単独で１．５～２．０Ｌの量を対象の腹腔内に注入、貯留および排液する腹膜透析に使用され、この際、前記第１の腹膜透析液は、１日当たり１～２回使用される、腹膜透析液セット。
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