JP7280640B2 - 動脈硬化重症度診断マーカーおよびこれを利用した診断方法 - Google Patents
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Description
本発明は、下記段階を含む、動脈硬化重症度診断のための情報提供方法を提供する:
(a)試料で配列番号1または配列番号3のアミノ酸配列で示すLGI3(leucine rich repeat LGI family member 3)の発現または活性レベルを確認する段階;および
(b)前記(a)段階での発現または活性レベルが、対照群での配列番号1または配列番号3のアミノ酸配列で示すLGI3の発現または活性レベルと比較して増加した場合、動脈硬化重症度が深刻なものと診断する段階。
前記情報提供方法は、動脈硬化重症度とともに主要心臓および脳血管疾患(major adverse cardiac and cerebrovascular event,MACCE)無病生存率(disease free-survival rates)を診断することを特徴とする方法を提供する:
(a)候補物質の処理後、配列番号1または配列番号3のアミノ酸配列で示すLGI3(leucine rich repeat LGI family member 3)の発現または活性レベルを確認する段階;および
(b)前記(a)段階での発現または活性レベルが下向きになった場合、候補物質を動脈硬化の予防または治療用物質として選択する段階。
本発明は、配列番号1または配列番号3のアミノ酸配列で示すLGI3を含む動脈硬化(atherosclerosis)重症度診断用バイオマーカー組成物を提供する。
(a)試料で配列番号1または配列番号3のアミノ酸配列で示すLGI3(leucine rich repeat LGI family member 3)の発現または活性レベルを確認する段階;および
(b)前記(a)段階での発現または活性レベルが、対照群での配列番号1または配列番号3のアミノ酸配列で示すLGI3の発現または活性レベルと比較して増加した場合、動脈硬化重症度が深刻なものと診断する段階。
(a)候補物質の処理後、配列番号1または配列番号3のアミノ酸配列で示すLGI3(leucine rich repeat LGI family member 3)の発現または活性レベルを確認する段階;および
(b)前記(a)段階での発現または活性レベルが下向きになった場合、候補物質を動脈硬化の予防または治療用物質として選択する段階。
[実施例1]
実施例1-1.実験動物
Macrogenが製作したLGI3ノックアウトマウス(韓国)をユン・ヘヨン博士(中央大学校、韓国)から寄贈を受けた。体細胞LGI3-/-は、C57B1/6バックグラウンドで>10世代の間さらに交配され、前記マウスは、脾臓と胸腺の重さまたは他の血液学的媒介変数に深刻な異常がないことを確認した。B6.129P2-Apoetm1Unc/J(JAXストック#002052,Apoe-/-)マウス系統は、Jackson Laboratoryから購入した。LGI3-/-マウスをApoe-/-マウスと交配させてLGI3-/-Apoe-/-マウスを製作した。16週間高脂肪、高コレステロール食餌を摂取したLGI3-/-Apoe-/-マウスとコンジニク(congenic)Apoe-/-マウスを対照群として使用した。
プラーク形成は、16週間高脂肪食餌をすることによって、雄同腹子(littermate)(8週齢、n=13-15)で誘導された。簡単に言うと、マウスをCO2で安楽死させた後、右心房を除去し、左心室を通じて心房と大動脈をリン酸塩緩衝食塩水(PBS)で灌流させた。OCT化合物(Sakura,USA)にハース(hearths)を挿入し、-80℃で冷凍させた。大動脈を近位上行大動脈から腸骨動脈分岐点に解剖し、外膜の脂肪を除去した。正面(en face)分析のために、大動脈を縦方向に開いて、平たい黒色シリコン板上で一晩PBSに10%中性緩衝ホルムアルデヒドで固定させた。固定された大動脈をオイルレッドOで一晩染色し、PBSで洗浄した後、固定倍率でデジタル方式で写真を撮影した。総大動脈面積と病変面積は、Axio Vision(Carl Zeiss,Germany)を使用して計算された。
製造者の指示によって市販されるELISAキット(LGI3(CUSABIO CSB-EL012900MO))でマウス血しょうを測定した。
マウスLGI3拮抗剤ペプチドで製作されたLGI3 P34は、マウスLgi3のアミノ酸(aa)1~34(DEGRQKFVRFQELAV)を含有する15mer合成ペプチドである。合成LGI3ペプチドをPBSに溶解させ、濾過滅菌した。PBS注射は、マウス実験の対照群として使用された。すべてのペプチドは、Peptron(ソウル、韓国)により合成された。16週間高脂肪食餌の供給を受けたApoe-/-マウスに最後5週間PBSまたはLGI3拮抗剤ペプチドを週当たり2回腹腔内注射した。
InStatを使用して統計分析を行った。両側Mann-Whitney U-testは、2つのグループ間の比較に使用され、一元ANOVAは、3つのグループ以上の比較に使用された。すべてのデータは、平均±s.e.mで提示され、≦0.05のP-値は、統計的に有意なものと見なされた。
実施例2-1.研究集団
本研究には、延世大学校の心血管遺伝体センターのデータベースで総68人の患者が含まれた。患者は、胸痛に対して冠状動脈造影術を受けたときに登録され、冠状動脈造影術を受けたとき、選別検査や下肢跛行(運動時に発生する痛み)あるいは安定時に痛みに対して末梢血管造影術を受けた。少なくとも1つの心外膜冠状動脈で50%以上の狭窄を有する30~70才の被実験者が含まれた。
登録当時、被実験者らは、個別的な病歴に関してインタビューをし、完全な身体検査を受けた。高血圧は、2回またはそれ以上で血圧が>140/90mmHgであるか、抗高血圧治療を受ける場合と定義された。糖尿病は、空腹血糖≧126mg/dL、食後血糖≧200mg/dLまたは現在低血糖薬物治療を受ける場合と定義された。高脂血症は、低密度低タンパクコレステロール≧160mg/dLと定義された。冠状動脈造影術および末梢血管造影術を検討して研究の目的に対して知らない(ブラインドされた)心臓学者が、冠状動脈疾患(CAD)および末梢動脈疾患(PAD)の特性を評価した。心臓病専門医は、初めには、患者の病歴で最もひどいCADの臨床的表現を評価した後、少なくとも50%以上の狭窄がある冠状動脈の数を評価した。CADの重症度と程度を評価するために、SYNTAX(PCI with Taxus and Cardiac Surgery)点数が決定された。PADの存在は、大動脈から腸骨動脈レベルで少なくとも50%以上の狭窄部位の存在と定義し、深刻度は、TASC(Trans-Atlantic Inter-Society Consensus)II定義によって決定された。
一般的な化学およびその他心血管マーカーに関するデータは、心血管遺伝体センターのデータベースで得た。LGI3レベル測定のために、12時間の絶食期間後に収集された静脈サンプルを使用した。このサンプルは、被験者の登録時に収集されて遠心分離され、-80℃で保管された。ELISA分析のために、製造者の指示によって商業的に利用可能なELISAキットLGI3(CUSABIO CSB-EL012900HU)、ADIPONECTIN(R&DシステムDRP300)を使用してヒト血清を測定した。ELISAキット(Cusabio Biotech Corporation,USA)を使用して96ウェルプレートを1mg/ウェル補足抗体でコーティングした。コーティングされたプレートを0.05%ツイン(Tween)20を含有するPBSで洗浄し、培養培地とともに培養した後、ビオチン接合された2次抗体で培養した。プレートを450nmの吸光度で読み取りした。標的タンパク質は、製造社の規格によって分析された。適切な特異性対照群を含ませ、すべてのサンプルを二重で分析した。
臨床追跡は、臨床訪問時に実施した、退院後、義務記録検討を通じて評価された。臨床イベントは、アカデミックリサーチコンソーシアムと心筋梗塞に対する3番目の普遍的定義を定義した専門家合意文書によって定義された。明白な非心臓原因が確認されなければ、すべての死亡は心臓関連と見なした。病院退院後、心筋梗塞は、臨床症状の有無、心電図の変化、または心筋梗塞を示す非正常的な映像所見およびクレアチンキナーゼ心筋バンド分率が上限正常値を超過したり、troponin-T/troponin-Iが上限値の99番目の百分位数を超過する場合により定義した。脳卒中は、神経学的欠損が示し次第、映像医学研究に基づく神経学者により確認された。主要心臓および脳血管疾患(MACCE)は、心臓死、脳卒中および心筋梗塞の複合と定義された。
実験例1-1.LGI3欠乏は、粥状動脈硬化プラーク形成を改善した(図1)。
粥状硬化斑にLGI3欠失効果が及ぼす影響を調査するために、16週間マウスに高脂肪食餌をした後、プラーク形成を分析した。LGI3-/-Apoe-/-マウスがApoe-/-マウスより大動脈全体で減少したプラーク形成を示した(19.7±2.17、n=13対13.34±1.26、n=15;%、P=0.0008)。また、上行大動脈(Ascending aorta and arch)、腹部大動脈(Abdominal aorta)および特に下行降胸部大動脈(Descending thoracic aorta)は、それぞれ、LGI3が欠乏した場合、非常に減少したプラーク形成を示した。
大動脈洞でLGI3-/-Apoe-/-マウスの平均病変面積は、対照群マウスより有意に低かった(103484.9±15558.77,n=12対78329.36±14425.65、n=14;μm2、P=0.0017)。
平均LGI3レベルは、13.04±8.03ng/mLであり、患者は、LGI3レベルの四分位数によって次のように分類された。Q1(n=17)4.34±1.58ng/mL、Q2(n=17)9.79±1.53ng/mL、Q3(n=17)14.19±1.82ng/mLおよびQ4(n=17)23.85±6.96ng/mL。LGI3レベル四分位数による臨床および検査結果は、表1に示した。統計的に有意でないが、BMIは、LGI3レベル四分位(P=0.083)で低かった。また、クレアチンとhsCRPは、LGI3レベル四分位でさらに高かった。
長さ:548
タイプ:タンパク質
生物名:Homo sapiens
配列:
1 maglrarggp gpgllalsal gfclmlqvsa krppktppcp pscsctrdta fcvdskavpr
61 nlpsevislt lvnaafseiq dgafshlpll qflllnsnkf tligdnaftg lshlqylfie
121 nndiwalskf tfrglkslth lslannnlqt lprdifrpld ilndldlrgn slncdckvkw
181 lvewlahtnt tvapiycasp prfqehkvqd lplrefdcit tdfvlyqtla fpavsaepfl
241 yssdlylala qpgvsactil kwdyverqlr dydripapsa vhckpmvvds qlyvvvaqlf
301 ggsyiyhwdp nttrftrlqd idpqrvrkpn dleafridgd wyfavadssk agatslyrwh
361 qngfyshqal hpwhrdtdle fvdgegkprl ivssssqapv iyqwsrtqkq fvaqgevtqv
421 pdaqavkhfr agrdsylcls ryigdskilr wegtrfsevq alpsrgslal qpflvggrry
481 lalgsdfsft qiyqwdegrq kfvrfqelav qaprafcymp agdaqlllap sfkgqtlvyr
541 hivvdlsa
配列番号2(leucine rich repeat LGI family member 3)
長さ:548
タイプ:タンパク質
生物名:Mus musculus
配列:
1 maglrarrgp grrllvlstl gfclmlqvsa krppktppcp pscsctrdta fcvdsksvpk
61 nlpsevislt lvnaafseiq dgafshlpll qflllnsnkf tligdnafig lshlqylfie
121 nndiwalskf tfrglkslth lslannnlqt lprdifrpld ilsdldlrgn alncdckvkw
181 lvewlahtnt tvapiycasp prfqehkvqd lplrefdcit tdfvlyqtls fpavsaepfl
241 yssdlylala qpgasactil kwdyverqlr dydripapsa vhckpmvvdg qlyvvvaqlf
301 ggsyiyhwdp nttrftklqd idpqrvrkpn dleafridgd wffavadssk agatslyrwh
361 qngfyshqal hawhrdtdle fvdgegkprl ivssssqapv iyqwsrsqkq fvaqgevtqv
421 pdaqavkhfr agrdsylcls ryigdskilr wegtrfsevq alpsrgslal qpflvgghry
481 lalgsdfsft qiyqwdegrq kfvrfqelav qaprafcymp agdaqlllap sfkgqtlvyr
541 hvvvdlsa
配列番号3(leucine rich repeat LGI family member 3)
長さ:15
タイプ:タンパク質
生物名:Homo sapiens
配列:DEGRQKFVRFQELAV
Claims (8)
- 下記段階を含む、動脈硬化重症度判定のための情報提供方法:
(a)試料で配列番号1のアミノ酸配列で示すLGI3(leucine rich repeat LGI family member 3)の発現または活性レベルを確認する段階;および
(b)前記(a)段階での発現または活性レベルが、対照群での配列番号1のアミノ酸配列で示すLGI3の発現または活性レベルと比較して増加しているかどうかを確認する段階。 - 前記動脈硬化は、冠状動脈疾患(coronary artery disease,CAD)または末梢動脈疾患(peripheral artery disease,PAD)であることを特徴とする請求項1に記載の情報提供方法。
- 前記対照群は、前記(a)段階で試料を採取した患者の他の時期に採取した試料であることを特徴とする請求項1に記載の情報提供方法。
- 前記情報提供方法は、動脈硬化重症度とともに主要有害心脳血管イベント(major adverse cardiac and cerebrovascular event,MACCE)無病生存率(disease free-survival rates)を判定することを特徴とする請求項1に記載の情報提供方法。
- 前記主要有害心脳血管イベントは、心筋梗塞症または脳卒中であることを特徴とする請求項4に記載の情報提供方法。
- 前記冠状動脈疾患の重症度判定のために、前記情報提供方法は、シンタックス(SYNTAX,the Synergy between PCI with Taxus and Cardiac Surgery)を代替または並行することを特徴とする請求項2に記載の情報提供方法。
- 前記末梢動脈疾患の重症度判定のために、前記情報提供方法は、TASC(Trans-Atlantic Inter-Society Consensus)を代替または並行することを特徴とする請求項2に記載の情報提供方法。
- 下記段階を含む、動脈硬化の予防または治療用物質のスクリーニング方法:
(a)候補物質の処理後、配列番号1のアミノ酸配列で示すLGI3(leucine rich repeat LGI family member 3)の発現または活性レベルを確認する段階;および
(b)前記(a)段階での発現または活性レベルが下向きになった場合、候補物質を動脈硬化の予防または治療用物質として選択する段階。
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