JP7267211B2 - 高濃度の分析物等、分析物を測定するための用量反応曲線の減少信号部分を使用したサンドイッチ型アッセイ - Google Patents
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Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2017年6月28日に出願された米国仮出願第62/526,051号の利益を主張する。
本開示は、一般に、ラテラルフローアッセイデバイス、試験システム、および方法に関する。より詳細には、本開示は、目的分析物(analyte of interest)が高濃度で存在する場合を含む、試料中の分析物の濃度を決定するためのラテラルフローアッセイデバイスに関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、流体試料を受け取るように構成された流路と;流路に連結された試料受取ゾーンと;捕捉ゾーンと;複合体とを含む、アッセイ試験片に関する。捕捉ゾーンは、試料受取ゾーンの下流の流路に連結され、目的分析物に特異的な固定化された捕捉剤を含む。複合体は、第1のフェーズにおいて流路に連結され、第2のフェーズにおいて流体試料の存在下にて流路内で捕捉ゾーンに流れるように構成される。複合体は、標識、目的分析物に特異的に結合する抗体または抗体の断片、および目的分析物を含む。場合によって、流路は非標識の目的分析物を含む流体試料を受け取るように構成され、複合体は第1のフェーズまたは第2のフェーズにおいて非標識の目的分析物に特異的に結合しない。場合によって、複合体は、第2のフェーズにおいて流路内で非標識の目的分析物とともに捕捉ゾーンに流れるように構成される。いくつかの例では、複合体は、非標識の目的分析物と競合して、第3のフェーズにおいて捕捉ゾーン内の固定化された捕捉剤に結合するように構成される。場合によって、流体試料中の非標識の目的分析物の濃度が増加するにつれて、捕捉ゾーン内の固定化された捕捉剤に結合した複合体から放出される光信号が減少する。
場合によって、固定化された捕捉剤は、目的分析物に特異的に結合する抗体または抗体の断片を含む。いくつかの例において、複合体は、第1のフェーズにおいて試験片の表面に組み込まれる。場合によって、複合体は、複合体を含む溶液を試験片の表面に噴霧し、溶液を乾燥させることにより、試験片の表面に組み込まれる。流体試料としては、血液、血漿、尿、汗、または唾液試料が挙げられる。1つの非限定的な例において、目的分析物はC反応性タンパク質(CRP)を含み、複合体はCRPに結合した抗CRP抗体またはその断片を含む。
一例において、流体試料は目的分析物を含み、検出は、試験片の用量反応曲線の最大信号よりも小さい、試験片からの信号を検出する工程を含む。場合によって、本方法は、流体試料中の分析物の濃度がゼロより大きいと決定する工程をさらに含む。場合によって、本方法は、目的分析物が流体試料中に存在するという指標を表示する工程をさらに含む。一例において、本方法は、検出信号が最大光信号の10%以内であると決定する工程と;目的分析物が流体試料中に低濃度で存在するという指標を表示する工程とをさらに含む。別の例において、本方法は、検出信号が最大信号の90%または90%未満であると決定する工程と;目的分析物が流体試料中に高濃度で存在するという指標を表示する工程とをさらに含む。
何らかの特定の理論に拘束されるものではないが、標識ゾーンに組み込まれる標識-抗体-分析物複合体の形態での標識付き分析物を追加すると、信号が増加するとき(分析物濃度が低いとき)、サンドイッチ型ラテラルフローアッセイの用量反応曲線の部分がマスクされ、それにより、ゼロ濃度において最大強度信号で始まり、次いで、比較的一定のままになる(低濃度での分析物)か、または減少する(高濃度での分析物)、改善された用量反応曲線が生成される。本開示のラテラルフローアッセイは、信号が増加する用量反応曲線の位相を排除することにより、サンドイッチ型ラテラルフローアッセイのフック効果に関連する欠点を解決する。
本明細書に記載のラテラルフローアッセイの実施形態は、健康な個体では低濃度で自然に発生するが疾患状態または障害を有する個体では高濃度に上昇する目的分析物の診断試験で特に有利である。最大強度信号からの分散が比較的少ない光信号は、ゼロ濃度から低濃度の範囲で生成され、操作者は、分析物が低濃度で存在していること(健康レベルの指標)を確認しようとするだけで、光信号の特異性または分解能は必要としていないが、分析物が高濃度で存在すること(異常または疾患状態の指標)を操作者が確認しようとする場合、特に、目的分析物が高濃度で生成されるとき常に目的分析物の定量化を試みる場合、最大強度信号からの分散が大きく容易に検出可能な高分解能光信号が生成される。高濃度の範囲内にある目的分析物の正確な濃度を精密に特定する能力により、操作者は、対象の疾患または他の病状について、軽度の段階または重度の段階などの段階または進行を把握することができる。
添付の図面を参照しながら、デバイス、試験システム、および方法の様々な態様について、以下で詳細に説明する。ただし、本開示は、多くの異なる形態で具体化され得る。本明細書の教示に基づいて、当業者は、本開示の範囲が、本開示の任意の態様とは独立して実施されるか、または本開示の任意の他の態様と組み合わされるかを問わず、本明細書に開示されているデバイス、試験システム、および方法の任意の態様を網羅することを意図していることを理解するはずである。例えば、本明細書に記載されている任意の数の態様を使用して、デバイスを実装するか、または方法を実施してよい。
本明細書に記載のラテラルフローデバイスは、ラテラルフロークロマトグラフィーで使用される分析デバイスである。ラテラルフローアッセイは、本明細書に記載のラテラルフローデバイスで実行できるアッセイである。ラテラルフローデバイスは試験片上に実装することができるが、他の形式が好適である場合がある。試験片形式では、分析物を含むと推測される試験試料液が(例えば毛細管現象により)試験片を通過して流れる。試験片は、紙、ニトロセルロース、セルロースなどの吸湿性材料で作製されていてよい。試料流体は試料リザーバーで受け取られる。試料流体は、試験片に沿って捕捉ゾーンに流れることができ、捕捉ゾーンにおいて、分析物(存在する場合)が捕捉剤と相互作用して、分析物の有無および/または量を示す。捕捉剤は、捕捉ゾーンに固定された抗体を含むことができる。
ラテラルフローアッセイは、サンドイッチ形式または競合形式で実行できる。本明細書に記載のサンドイッチおよび競合形式のアッセイは、光信号を生成する反射型標識(金ナノ粒子標識など)の文脈で説明されるが、アッセイは、蛍光信号を生成するように構成されたラテックスビーズ標識、磁気信号を生成するように構成された磁気ナノ粒子標識、または検出可能な信号を生成するように構成された他の標識を含むことが理解される。サンドイッチ型ラテラルフローアッセイは、固体基材上の試料リザーバーに付着した標識化抗体を含む。試料が試料リザーバーに適用された後、標識化抗体は試料中に溶解し、そこで、抗体は試料中の分析物上の第1のエピトープを認識して結合し、標識-抗体-分析物複合体を形成する。この複合体は、流体前方に沿って、試料リザーバーから固体基材を通って、固定抗体(「捕捉剤」と呼ばれることがある)が配置された捕捉ゾーン(「試験ライン」と呼ばれる)に流れる。分析物がマルチマーであるか、同じモノマー上に複数の同一のエピトープを含有する場合、試料リザーバーに付着した標識化抗体は、捕捉ゾーンに固定された抗体と同じであり得る。固定抗体は、分析物上のエピトープを認識して結合し、それにより、捕捉ゾーンにおいて標識-抗体-分析物複合体を捕捉する。捕捉ゾーンにおける標識化抗体の存在は、捕捉ゾーンにおいて検出可能な光信号をもたらす。1つの非限定的な例において、金ナノ粒子は、抗体が比較的安価で安定しており、金ナノ粒子の表面プラズモン共鳴特性に基づいて容易に観察できる色指標を提供するため、抗体の標識に使用される。場合によって、この信号は、試料中に分析物が存在するかどうかなどの定性的情報を与える。場合によって、この信号は、試料中の分析物の量の測定値などの定量的情報を与える。
試料中の分析対象物の濃度がゼロ濃度から増加すると、信号が検出される。フェーズAにおけるデータポイントで示されているように、試料中の分析対象物の濃度が高くなると信号が増加する。このことは、分析物濃度が増加するにつれて、標識-抗体-分析物複合体の形成が増加するために起こる。捕捉ゾーンに固定された捕捉剤は、捕捉ゾーンに流れる複合体に結合し、その数は増加して、捕捉ゾーンにおいて検出される信号の増加をもたらす。フェーズAでは、試料中の分析物の濃度が増加するにつれて、信号は増加し続ける。
フェーズAで検出信号が増加し、フェーズBで検出信号が減少するこの現象は、「フック効果」と呼ばれる。フェーズAで分析物の濃度が増加するほど、より多くの分析物が標識された薬剤に結合し、信号強度が増加する。「Conc飽和」の点で、標識された薬剤は試料由来の分析物で飽和し(例えば、標識された薬剤の利用可能な量は、すべてまたはほぼすべてが試料由来の分析物に結合し)、検出信号は最大値Signal最大に達している。試料中の分析物の濃度がフェーズBにおいて増加し続けると、標識された薬剤飽和点を超える過剰な分析物が標識された薬剤-分析物と競合して捕捉剤に結合するため、検出信号が減少する。
本明細書に記載のラテラルフローアッセイ、試験システム、および方法は、図2A、図2B、図3A、および図3Bに示したような、サンドイッチ型および競合型ラテラルフローアッセイの、上記および他の欠点に対処する。図5Aおよび図5Bは、試料中に高濃度で存在する目的分析物の量を正確に測定することができる例示的なラテラルフローアッセイ100を示す。図5Cは、ラテラルフローアッセイ100から測定された光信号、および特に捕捉ゾーンで検出された光信号の大きさ(y軸に沿って測定)と、アッセイに適用された試料中の分析物濃度(x軸に沿って測定)の関係をグラフで示す、例示的な用量反応曲線である。本開示によるアッセイは光信号を生成する反射型標識の文脈で説明されるが、本開示によるアッセイは、蛍光信号、磁気信号、またはその他の検出可能な信号を生成するように構成される任意の適切な材料の標識を含んでよいことが理解されるであろう。
ラテラルフローアッセイ100は、試料受取ゾーン112、標識ゾーン114、および捕捉ゾーン116を有する、試験片110を含む。図5Aおよび図5Bは、流体試料124が試料リザーバー112に適用される前および後のラテラルフローデバイス100を示している。図示された例において、標識ゾーン114は、試験片110内の試料流118の方向に沿って試料受取ゾーン112の下流にある。場合によって、試料受取ゾーン112は、標識ゾーン114内に配置され、かつ/または標識ゾーン114と同一の広がりを有する。捕捉剤134は、捕捉ゾーン116に固定されている。
図5Cに示すように、本開示によるラテラルフローデバイスの実施形態において、目的分析物の濃度の増加に伴う信号の減少は、有利に漸進的である。検出信号のこの漸進的な減少の結果として、本明細書に記載のラテラルフローデバイスの実施形態は、有利なことに、検出器が高分解能で信号を正確に測定し、濃度が高いときに、データ分析器が目的分析物の濃度を高精度で決定することを可能にする。この点は、図3A、図3B、および図4を参照して上記で説明した競合型ラテラルフローデバイスとは対照的である。
以下の非限定的な例は、本明細書に記載されるラテラルフローデバイス、試験システム、および方法の特徴を示すものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものでは決してない。
上昇したタンパク質濃度を定量化するためのラテラルフローアッセイの用意
以下の例において、本明細書に記載の目的分析物を定量化するためのラテラルフローアッセイの準備について説明する。この非限定的な例において、目的分析物は、上昇した濃度または高濃度で血清試料中に存在するタンパク質、C反応性タンパク質(CRP)である。
CRPは、血漿に含まれるタンパク質である。炎症に反応してCRPのレベルが上昇する。したがって、CRPは炎症の選別に使用できる炎症用マーカーである。対象の血清中の上昇したCRPレベルは、対象の炎症、ウイルス感染、および/または細菌感染と相関し得る。健康なヒト対象のCRPの正常レベルは、約1μg/mLから約10μg/mLの範囲である。軽度の炎症およびウイルス感染中のCRPの濃度は、10~40μg/mLの範囲であり、活動性炎症および細菌感染中では40~200μg/mL、重度の細菌感染および火傷の場合には200μg/mL超である。CRPレベルの測定と図表化は、病気の進行または処置の効果を判断するのに有用であり得る。
アッセイを準備するために、抗C反応性タンパク質(抗CRP)抗体を金ナノ粒子とインキュベートして、標識抗CRP抗体を形成した。標識抗体をCRPとともにインキュベートして、CRPに結合した標識化抗体の複合体を形成した。複合体を含む溶液をエアジェットで噴霧することにより、複合体を1.8μL/試験片の量でコンジュゲートパッド(標識ゾーン)上に付着させた。コンジュゲートパッドを加熱して、コンジュゲートパッドに至る複合体を乾燥させた。
この例では、抗CRP抗体を2mg/mLの量で捕捉ゾーンに付着させた。ヤギ抗マウス抗体を2mg/mLの量で制御ゾーンに付着させた。
ラテラルフローアッセイを使用した高濃度C反応性タンパク質の定量
フック効果のため、図1Aおよび図1Bを参照して上記で説明したようなサンドイッチ型ラテラルフローアッセイは、CRPが試料中に上昇したレベルで存在する場合、CRPの濃度を定量化するには一般に不適当である。上昇した濃度を決定するには、以前は試料の連続希釈が必要であり、非効率的で面倒なプロセスが行われていた。しかし、本明細書に記載のラテラルフローデバイス、試験システム、および方法を使用すると、健康レベルを超えるCRPの濃度を正確、確実、かつ迅速に定量化することができる。
さらに、本明細書に記載のラテラルフローデバイスは、試料を希釈する必要なく、1回のアッセイで試料中の分析物の上昇した濃度を定量化する。対照的に、図1A、図1B、図3A、および図3Bを参照して説明したアッセイは、対照的に、高濃度の分析物を含む試料の希釈を必要とする。そうしなければ、用量反応曲線の高濃度部分の信号を区別することはできない。本開示のラテラルフローアッセイは、1回の試験後に捕捉ゾーンで得られた単一の信号に基づいて、上昇した分析物濃度のわずかな違いさえも決定することができる。
本開示のラテラルフローアッセイを使用して測定したCRP濃度はELISAアッセイとの相関が高い
さらに、本開示によるラテラルフローアッセイの実施形態は、酵素結合性免疫吸着アッセイ(ELISA)などの、試料中の分析物の量を決定するための現在の至適基準アッセイと強く相関する。有利であることに、本明細書に記載のラテラルフローアッセイの実施形態により決定されるCRPの濃度は、ELISAにより決定されるCRPの濃度と強く相関することが発見された。図7Aは、本開示によるラテラルフローアッセイを使用して測定された様々な血清試料中のCRPの濃度と、ELISAを使用して測定された同じ血清試料中のCRPの濃度をまとめた表である。図7Bは、本開示に従って得られたCRP濃度とELISAにより測定されたCRP濃度とを相関させたチャートである。図7Bに示したように、本開示によるアッセイの実施形態を使用して測定されたCRPの濃度とELISAにより決定されたCRPの濃度との間に、93%の相関が得られた。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、ラテラルフローアッセイを使用して病状を診断する方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、本明細書に記載のラテラルフローアッセイを用意する工程を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、ラテラルフローアッセイの試料リザーバーで試料を受け取る工程を含む。
いくつかの実施形態において、試料は、環境または生物学的供給源を含む供給源から得られる。いくつかの実施形態において、試料は、目的分析物を有すると推測される。いくつかの実施形態において、試料は、目的分析物を有すると推測されない。いくつかの実施形態では、試料を得て、分析物の有無を証明するために分析する。いくつかの実施形態では、試料を得て、試料中の分析物の量について分析する。いくつかの実施形態において、試料中の分析物の量は、健康な対象に存在する正常値よりも少ないか、健康な対象に存在する正常値またはその付近であるか、または健康な対象に存在する正常値を超える。
本開示の実施形態における標識された薬剤は、抗体、標識、および目的分析物を含み、試料リザーバー内またはその下流のコンジュゲートパッド(または標識ゾーン)上に付着させることができる。標識された薬剤は、物理的または化学的結合によりコンジュゲートパッドに組み込むことができる。試料を試料リザーバーに添加した後、試料は標識された薬剤を可溶化し、標識された薬剤をコンジュゲートパッドに保持している結合を解く。分析物(存在する場合)および標識された薬剤を含む試料は、液体前方に沿ってラテラルフローアッセイを通過して捕捉ゾーンに流れる。捕捉ゾーンに固定された捕捉剤は、分析物(存在する場合)と標識された薬剤を結合する。標識された薬剤が捕捉ゾーンにおいて捕捉剤に結合すると、標識からの信号が検出される。信号は本明細書に記載の光信号を含んでよい。試料中に低濃度(例えば、健康レベル以下のレベル)の分析物が存在する場合、捕捉ゾーンで最大強度信号が検出される。分析物の上昇した濃度(例えば、健康値を超えるレベル)において、検出信号の強度は、試料中の分析物の量に比例した量で減少する。検出信号を、目的分析物の用量反応曲線上の値と比較し、試料中の分析物の濃度を決定する。
本明細書に記載のラテラルフローアッセイ試験システムは、ラテラルフローアッセイ試験デバイス(例えば、限定されないが、試験片)と、試験デバイスの全部または一部を受け取るように構成されたポートを含むハウジングと、光源および光検出器を含む読取り装置と、データ分析器と、これらの組み合わせとを含み得る。ハウジングは、プラスチック、金属、または複合材料を含む多種多様な材料のいずれかで作製されていてよい。ハウジングは、診断試験システムのコンポーネントの保護エンクロージャを形成する。ハウジングは、読取り装置に対して試験片を機械的に合わせる受け器も画定する。受け器は、様々な種類の試験片のいずれかを受け入れるように設計することができる。いくつかの実施形態において、ハウジングは、家庭用、商業用、または環境用途での、屋外、室内、または施設内における、作業台上などを含む、様々な環境で、ラテラルフローアッセイを実行する能力を可能にする可搬型デバイスである。
本明細書に記載の試験システムは、読取り装置、データ分析器、および結果表示器を含む、診断試験システムのアクティブなコンポーネントに、電力を供給する電源を含むことができる。電源は、例えば、交換可能なバッテリーまたは再充電可能なバッテリーによって実装されてよい。他の実施形態において、診断試験システムは、外部ホストデバイス(例えば、USBケーブルで接続されたコンピューター)によって電力を供給されてもよい。
本明細書に記載のラテラルフローデバイスは、試料リザーバー(試料受取ゾーンとも呼ばれる)を含むことができ、試料リザーバーにおいて、流体試料が、試験片、例えば、限定されないが、ラテラルフローデバイスに存在する免疫クロマトグラフィー試験片に導入される。一例において、試料は、スポイトまたは他のアプリケーターを使用する場合のように、外部適用により、試料リザーバーに導入されてよい。試料は、試料リザーバーに注入するか、または絞り出してよい。別の例において、試料を保持する容器に試験片を浸すときなどに、試料リザーバーを試料に直接浸してもよい。
物理的に制約される場合を除き、固体支持体は、フィルム、シート、細片、プレートなどの好適な形状で使用してよく、または紙、ガラス、プラスチックフィルム、もしくは生地などの好適な不活性担体にコーティングするか、もしくは接着もしくはラミネートしてよい。
本明細書で使用される用語「免疫グロブリン」または「抗体」は、特異的抗原に結合するタンパク質を指す。免疫グロブリンとしては、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、およびヒト化抗体、Fab断片、F(ab’)2断片が挙げられ、以下のクラス:IgG、IgA、IgM、IgD、IbE、および分泌型免疫グロブリン(sIg)が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは一般に、2つの同一の重鎖と2つの軽鎖を含む。ただし、用語「抗体」および「免疫グロブリン」は、一本鎖抗体および二本鎖抗体も包含する。
本開示によるラテラルフローデバイスは、複合アッセイを含むことができる。複合アッセイとしては、複数の異なる目的分析物を、検出し、同定し、場合によっては定量化することができるアッセイが挙げられる。例えば、複合アッセイデバイスでは、一次、二次、またはそれ以上の捕捉領域が存在してよく、それぞれが複数の目的分析物における1つの目的分析物に特異的である。
説明、特定の例およびデータは、例示的な実施形態を示しているが、例示として与えられており、本開示の各種実施形態を限定することを意図するものではないことを理解されたい。本開示内の各種変更および修正は、本明細書に含まれる説明およびデータから、当業者に明らかになるものであり、したがって、本開示の各種実施形態の一部であると考えられる。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕流体試料を受け取るように構成された流路と;
前記流路に連結された試料受取ゾーンと;
前記試料受取ゾーンの下流で前記流路に連結され、目的分析物に特異的な固定化された捕捉剤を含む、捕捉ゾーンと;
第1のフェーズにおいて前記流路に連結され、第2のフェーズにおいて前記流体試料の存在下で前記流路にて前記捕捉ゾーンに流れるように構成された複合体であって、
標識、
前記目的分析物に特異的に結合する抗体または抗体の断片、および
前記目的分析物、
を含む複合体と
を含む、アッセイ試験片。
〔2〕前記流路が、非標識の目的分析物を含む流体試料を受け取るように構成され、前記複合体が、前記第1のフェーズまたは前記第2のフェーズにおいて前記非標識の目的分析物に特異的に結合しない、前記〔1〕に記載のアッセイ試験片。
〔3〕前記複合体が、前記第2のフェーズにおいて前記流路にて前記非標識の目的分析物とともに前記捕捉ゾーンに流れるように構成されている、前記〔2〕に記載のアッセイ試験片。
〔4〕前記複合体が、第3のフェーズにおいて、前記非標識の目的分析物と競合して、前記捕捉ゾーン内の前記固定化された捕捉剤に結合するように構成されている、前記〔3〕に記載のアッセイ試験片。
〔5〕前記流体試料中の非標識の目的分析物の濃度が増加するにつれて、前記捕捉ゾーン内の前記固定化された捕捉剤に結合した複合体から放出される光信号が減少する、前記〔4〕に記載のアッセイ試験片。
〔6〕前記流路が、目的分析物を含むかまたは含まない流体試料を受け取るように構成され、前記複合体が、前記流体試料が目的分析物を含まない場合、前記第2のフェーズにおいて前記捕捉ゾーン内の前記固定化された捕捉剤のすべてまたは実質的にすべてに特異的に結合する、前記〔1〕に記載のアッセイ試験片。
〔7〕前記流体試料が目的分析物を含まない場合、前記捕捉ゾーンに結合した前記複合体から放出される光信号が、前記アッセイ試験片から放出され得る最大光信号となる、前記〔6〕に記載のアッセイ試験片。
〔8〕前記流体試料が目的分析物を含む場合、前記捕捉ゾーンに結合した前記複合体から放出される光信号が、前記最大光信号よりも小さくなる、前記〔7〕に記載のアッセイ試験片。
〔9〕前記固定化された捕捉剤が、前記目的分析物に特異的に結合する抗体または抗体の断片を含む、前記〔1〕に記載のアッセイ試験片。
〔10〕前記複合体が、第1のフェーズにおいて前記試験片の表面に組み込まれる、前記〔1〕に記載のアッセイ試験片。
〔11〕前記複合体が、前記複合体を含む溶液を前記試験片の表面に噴霧し、前記溶液を乾燥させることにより、前記試験片の表面に組み込まれる、前記〔1〕に記載のアッセイ試験片。
〔12〕前記流体試料が、血液、血漿、尿、汗、または唾液試料からなる群から選択される、前記〔1〕に記載のアッセイ試験片。
〔13〕前記目的分析物が、C反応性タンパク質(CRP)を含み、前記複合体が、前記CRPに結合した抗CRP抗体またはその断片を含む、前記〔1〕に記載のアッセイ試験片。
〔14〕前記〔1〕に記載のアッセイ試験片と;
光源および検出器を含む読取り装置と;
データ分析器と
を含む、診断試験システム。
〔15〕前記読取り装置が、前記試験片の用量反応曲線の最大光信号である、前記アッセイ試験片からの光信号を検出すると、前記データ分析器が、前記流体試料中に目的分析物がないという指標を出力する、前記〔1〕に記載の診断試験システム。
〔16〕前記読取り装置が、前記最大光信号の1%以内にある、前記アッセイ試験片からの光信号を検出すると、前記データ分析器が、前記流体試料中に低濃度の目的分析物があるという指標を出力する、前記〔15〕に記載の診断試験システム。
〔17〕前記読取り装置が、前記最大光信号の5%以内にある、前記アッセイ試験片からの光信号を検出すると、前記データ分析器が、前記流体試料中に低濃度の目的分析物があるという指標を出力する、前記〔15〕に記載の診断試験システム。
〔18〕前記読取り装置が、前記最大光信号の10%以内にある、前記アッセイ試験片からの光信号を検出すると、前記データ分析器が、前記流体試料中に低濃度の目的分析物があるという指標を出力する、前記〔15〕に記載の診断試験システム。
〔19〕前記読取り装置が、前記最大光信号の90%または90%未満である、前記アッセイ試験片からの光信号を検出すると、前記データ分析器が、前記流体試料中に高濃度の目的分析物があるという指標を出力する、前記〔15〕に記載の診断試験システム。
〔20〕前記読取り装置が、前記最大光信号未満である、前記アッセイ試験片からの光信号を検出すると、前記データ分析器が、前記試料中の目的分析物の濃度の指標を出力する、前記〔15〕に記載の診断試験システム。
〔21〕アッセイ試験片を使用して流体試料中の目的分析物の濃度を決定する方法であって、前記アッセイ試験片が、流体試料を受け取るように構成された流路と、前記流路に連結された試料受取ゾーンと、前記試料受取ゾーンの下流で前記流路に連結され、目的分析物に特異的な固定化された捕捉剤を含む、捕捉ゾーンと、第1のフェーズにおいて前記流路に連結され、第2のフェーズにおいて前記流体試料の存在下で前記流路にて前記捕捉ゾーンに流れるように構成された複合体であって、標識、前記目的分析物に特異的に結合する抗体または抗体の断片、および前記目的分析物を含む複合体とを含み、該方法が、
前記複合体が前記第1のフェーズにおいて前記流路に連結されたときに、前記流体試料を前記アッセイ試験片に適用する工程と;
前記流路から前記複合体の連結を離す工程と;
前記第2のフェーズにおいて前記流路内で前記流体試料および前記複合体を前記捕捉ゾーンに流す工程と;
前記捕捉ゾーン内の前記固定化された捕捉剤に前記複合体を結合させる工程と;
前記捕捉ゾーン内の前記固定化された捕捉剤に結合した前記複合体からの信号を検出する工程と
を含む、方法。
〔22〕検出信号が、光信号、蛍光信号、または磁気信号である、前記〔21〕に記載の方法。
〔23〕前記複合体の連結を離す工程が、前記複合体を前記流体試料で可溶化することを含む、前記〔21〕に記載の方法。
〔24〕前記流体試料が、非標識の目的分析物を含み、前記複合体が、前記第1のフェーズまたは前記第2のフェーズにおいて前記非標識の目的分析物に特異的に結合しない、前記〔21〕に記載の方法。
〔25〕前記流体試料が、非標識の目的分析物を含み、前記複合体が、第3のフェーズにおいて、前記非標識の目的分析物と競合して、前記捕捉ゾーン内の前記固定化された捕捉剤に結合するように構成される、前記〔21〕に記載の方法。
〔26〕前記流体試料が、目的分析物を含まず、検出が、前記試験片の用量反応曲線の最大信号を検出することを含む、前記〔21〕に記載の方法。
〔27〕前記流体試料中の分析物の濃度がゼロであると決定する工程をさらに含む、前記〔26〕に記載の方法。
〔28〕前記目的分析物が前記流体試料中に存在しないという指標を表示する工程をさらに含む、前記〔27〕に記載の方法。
〔29〕前記流体試料が、目的分析物を含み、検出が、前記試験片の用量反応曲線の最大信号よりも小さい、前記試験片からの信号を検出することを含む、前記〔21〕に記載の方法。
〔30〕前記流体試料中の分析物の濃度がゼロより大きいと決定する工程をさらに含む、前記〔29〕に記載の方法。
〔31〕前記目的分析物が前記流体試料中に存在するという指標を表示する工程をさらに含む、前記〔30〕に記載の方法。
〔32〕検出信号が前記最大光信号の10%以内であると決定する工程と;
前記目的分析物が前記流体試料中に低濃度で存在するという指標を表示する工程と
をさらに含む、前記〔29〕に記載の方法。
〔33〕検出信号が前記最大信号の90%または90%未満であると決定する工程と;
前記目的分析物が前記流体試料中に高濃度で存在するという指標を表示する工程と
をさらに含む、前記〔29〕に記載の方法。
〔34〕アッセイ試験片を製造する方法であって、
流体試料を受け取るように構成された流路に試料受取ゾーンを連結する工程と;
前記試料受取ゾーンの下流で前記流路に捕捉ゾーンを連結する工程と;
前記流路に複合体を連結する工程であり、前記複合体が、
標識、
目的分析物に特異的に結合する抗体または抗体の断片、および
前記目的分析物
を含む工程と
を含む、方法。
〔35〕前記目的分析物が、C反応性タンパク質(CRP)を含み、前記抗体が、抗CRP抗体または抗CRP抗体の断片を含む、前記〔34〕に記載の方法。
〔36〕前記目的分析物が、約50ngのCRPを含む、前記〔35〕に記載の方法。
〔37〕前記目的分析物が、約100ngのCRPを含む、前記〔35〕に記載の方法。
〔38〕前記目的分析物に特異的な捕捉剤を前記捕捉ゾーンに固定する工程をさらに含む、前記〔34〕に記載の方法。
〔39〕前記複合体を前記流路に連結する工程が、前記複合体と前記流路との間に、前記流路内の流体試料の存在下で切断される結合を形成することを含む、前記〔34〕に記載の方法。
〔40〕前記複合体を連結する工程が、前記複合体を含む溶液を前記試料受取ゾーンの表面に噴霧することを含む、前記〔34〕に記載の方法。
〔41〕前記複合体を連結する工程が、前記複合体を含む溶液を、前記試料受取ゾーンと前記捕捉ゾーンの間の前記アッセイ試験片の表面に噴霧することを含む、前記〔34〕に記載の方法。
〔42〕前記複合体を連結する工程が、
前記複合体を含む流体溶液を前記アッセイ試験片の表面に適用する工程と;
前記流体溶液を乾燥させる工程と
を含む、前記〔34〕に記載の方法。
〔43〕前記複合体を連結する工程が、前記複合体を前記アッセイ試験片の表面に組み込むことを含む、前記〔34〕に記載の方法。
〔44〕前記複合体を含む溶液を用意する工程をさらに含む、前記〔34〕に記載の方法。
〔45〕前記溶液を用意する工程が、前記標識および前記抗体または前記抗体の断片を含む第1の液体を、前記目的分析物を含む第2の液体と混合することを含む、前記〔44〕に記載の方法。
〔46〕前記溶液を用意する工程が、前記第1の液体と前記第2の液体の混合物を約30分間インキュベートすることをさらに含む、前記〔45〕に記載の方法。
〔47〕前記複合体を前記流路に連結する工程が、前記アッセイ試験片の表面に前記溶液を噴霧することを含む、前記〔44〕に記載の方法。
〔48〕前記〔34〕~〔47〕のいずれか1項に記載の方法により作製されたアッセイ試験片。
Claims (46)
- 流体試料を受け取るように構成された試料受取ゾーンと;
前記試料受取ゾーンの下流の、目的分析物に特異的な固定化された捕捉剤を含む、捕捉ゾーンと
を含む流路を含み、
前記流路上に配置された複合体を前記流体試料の適用前に備えている、アッセイ試験片であって、
前記複合体は、前記流体試料の存在下で前記流路にて前記捕捉ゾーンに流れるように構成されており、前記複合体は、
標識、
前記目的分析物に特異的に結合する抗体または抗体の断片、および
前記目的分析物、
を含む、
アッセイ試験片。 - 前記流路が、前記試料受取ゾーンにおいて、非標識の目的分析物を含む流体試料を受け取るように構成され、前記複合体が、前記非標識の目的分析物に特異的に結合しない、請求項1に記載のアッセイ試験片。
- 前記複合体が、前記流体試料の存在下で前記流路にて前記非標識の目的分析物とともに前記捕捉ゾーンに流れるように構成されている、請求項2に記載のアッセイ試験片。
- 前記複合体が、前記捕捉ゾーンにおいて、前記非標識の目的分析物と競合して前記固定化された捕捉剤に結合するように構成されている、請求項3に記載のアッセイ試験片。
- 前記流体試料中の非標識の目的分析物の濃度が増加するにつれて、前記捕捉ゾーン内の前記固定化された捕捉剤に結合した複合体から放出される光信号が減少する、請求項4に記載のアッセイ試験片。
- 前記流路が、前記試料受取ゾーンにおいて、目的分析物を含むかまたは含まない流体試料を受け取るように構成され、前記複合体が、前記流体試料が目的分析物を含まない場合、前記捕捉ゾーン内の前記固定化された捕捉剤のすべてに特異的に結合する、請求項1に記載のアッセイ試験片。
- 前記流体試料が目的分析物を含まない場合、前記捕捉ゾーンに結合した前記複合体から放出される光信号が、前記アッセイ試験片から放出され得る最大光信号となる、請求項6に記載のアッセイ試験片。
- 前記流体試料が目的分析物を含む場合、前記捕捉ゾーンに結合した前記複合体から放出される光信号が、前記最大光信号よりも小さくなる、請求項7に記載のアッセイ試験片。
- 前記固定化された捕捉剤が、前記目的分析物に特異的に結合する抗体または抗体の断片を含む、請求項1に記載のアッセイ試験片。
- 前記複合体が、前記試験片の表面に組み込まれている、請求項1に記載のアッセイ試験片。
- 前記流体試料が、血液、血漿、尿、汗、または唾液試料からなる群から選択される、請求項1に記載のアッセイ試験片。
- 前記目的分析物が、C反応性タンパク質(CRP)を含み、前記複合体が、前記CRPに結合した抗CRP抗体またはその断片を含む、請求項1に記載のアッセイ試験片。
- 請求項1に記載のアッセイ試験片と;
光源および検出器を含む読取り装置と;
データ分析器と
を含む、診断試験システム。 - 前記読取り装置が、前記試験片の用量反応曲線の最大光信号である、前記アッセイ試験片からの光信号を検出すると、前記データ分析器が、前記流体試料中に目的分析物がないという指標を出力する、請求項13に記載の診断試験システム。
- 前記読取り装置が、前記最大光信号から1%の範囲内にある、前記アッセイ試験片からの光信号を検出すると、前記データ分析器が、前記流体試料中に低濃度の目的分析物があるという指標を出力する、請求項14に記載の診断試験システム。
- 前記読取り装置が、前記最大光信号から5%の範囲内にある、前記アッセイ試験片からの光信号を検出すると、前記データ分析器が、前記流体試料中に低濃度の目的分析物があるという指標を出力する、請求項14に記載の診断試験システム。
- 前記読取り装置が、前記最大光信号から10%の範囲内にある、前記アッセイ試験片からの光信号を検出すると、前記データ分析器が、前記流体試料中に低濃度の目的分析物があるという指標を出力する、請求項14に記載の診断試験システム。
- 前記読取り装置が、前記最大光信号の90%または90%未満である、前記アッセイ試験片からの光信号を検出すると、前記データ分析器が、前記流体試料中に高濃度の目的分析物があるという指標を出力する、請求項14に記載の診断試験システム。
- 前記読取り装置が、前記最大光信号未満である、前記アッセイ試験片からの光信号を検出すると、前記データ分析器が、前記試料中の目的分析物の濃度の指標を出力する、請求項14に記載の診断試験システム。
- アッセイ試験片を使用して流体試料中の目的分析物の濃度を決定する方法であって、前記アッセイ試験片が、
流体試料を受け取るように構成された試料受取ゾーンと、
前記試料受取ゾーンの下流の、目的分析物に特異的な固定化された捕捉剤を含む、捕捉ゾーンと
を含む流路を含み、かつ
前記流路上に配置された複合体を前記流体試料の適用前に備えており、前記複合体は、前記流体試料の存在下で前記流路にて前記捕捉ゾーンに流れるように構成されており、前記複合体は、
標識、
前記目的分析物に特異的に結合する抗体または抗体の断片、および
前記目的分析物
を含み、該方法が、
前記流体試料を前記アッセイ試験片に適用する工程と;
前記流路内で前記流体試料および前記複合体を前記捕捉ゾーンに流す工程と;
前記捕捉ゾーン内の前記固定化された捕捉剤に前記複合体を結合させる工程と;
前記捕捉ゾーン内の前記固定化された捕捉剤に結合した前記複合体からの信号を検出する工程と
を含む、方法。 - 検出信号が、光信号、蛍光信号、または磁気信号である、請求項20に記載の方法。
- 前記流体試料を前記アッセイ試験片に適用することによって、前記複合体が前記流体試料で可溶化される、請求項20に記載の方法。
- 前記流体試料が、非標識の目的分析物を含み、前記複合体が、前記非標識の目的分析物に特異的に結合しない、請求項20に記載の方法。
- 前記流体試料が、非標識の目的分析物を含み、前記複合体が、前記捕捉ゾーンにおいて、前記非標識の目的分析物と競合して前記固定化された捕捉剤に結合するように構成されている、請求項20に記載の方法。
- 前記流体試料が、目的分析物を含まず、検出が、前記試験片の用量反応曲線の最大信号を検出することを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記流体試料中の分析物の濃度がゼロであると決定する工程をさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 前記目的分析物が前記流体試料中に存在しないという指標を表示する工程をさらに含む、請求項26に記載の方法。
- 前記流体試料が、目的分析物を含み、検出が、前記試験片の用量反応曲線の最大信号よりも小さい、前記試験片からの信号を検出することを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記流体試料中の分析物の濃度がゼロより大きいと決定する工程をさらに含む、請求項28に記載の方法。
- 前記目的分析物が前記流体試料中に存在するという指標を表示する工程をさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 検出信号が前記最大光信号から10%の範囲内であると決定する工程と;
前記目的分析物が前記流体試料中に低濃度で存在するという指標を表示する工程と
をさらに含む、請求項28に記載の方法。 - 検出信号が前記最大信号の90%または90%未満であると決定する工程と;
前記目的分析物が前記流体試料中に高濃度で存在するという指標を表示する工程と
をさらに含む、請求項28に記載の方法。 - アッセイ試験片を製造する方法であって、
流体試料を受け取るように構成された試料受取ゾーンと、前記試料受取ゾーンの下流の捕捉ゾーンとを含む流路を提供する工程と;
前記流路上に複合体を提供する工程であり、前記複合体が、
標識、
目的分析物に特異的に結合する抗体または抗体の断片、および
前記目的分析物
を含む工程と
を含む、方法。 - 前記目的分析物が、C反応性タンパク質(CRP)であり、前記抗体が、抗CRP抗体または抗CRP抗体の断片である、請求項33に記載の方法。
- 前記複合体に含まれる前記目的分析物が、50ngのCRPである、請求項34に記載の方法。
- 前記複合体に含まれる前記目的分析物が、100ngのCRPである、請求項34に記載の方法。
- 前記目的分析物に特異的な捕捉剤を前記捕捉ゾーンに固定する工程をさらに含む、請求項33に記載の方法。
- 前記複合体を前記流路上に提供する工程が、前記複合体と前記流路との間に、前記流路内の流体試料の存在下で切断される結合を形成することを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記複合体を提供する工程が、前記複合体を含む溶液を前記試料受取ゾーンの表面に噴霧することを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記複合体を提供する工程が、前記複合体を含む溶液を、前記試料受取ゾーンと前記捕捉ゾーンの間の前記アッセイ試験片の表面に噴霧することを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記複合体を提供する工程が、
前記複合体を含む流体溶液を前記アッセイ試験片の表面に適用する工程と;
前記流体溶液を乾燥させる工程と
を含む、請求項33に記載の方法。 - 前記複合体を提供する工程が、前記複合体を前記アッセイ試験片の表面に組み込むことを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記複合体を含む溶液を用意する工程をさらに含む、請求項33に記載の方法。
- 前記溶液を用意する工程が、前記標識および前記抗体または前記抗体の断片を含む第1の液体を、前記目的分析物を含む第2の液体と混合することを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記溶液を用意する工程が、前記第1の液体と前記第2の液体の混合物を30分間インキュベートすることをさらに含む、請求項44に記載の方法。
- 前記複合体を前記流路上に提供する工程が、前記アッセイ試験片の表面に前記溶液を噴霧することを含む、請求項43に記載の方法。
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