JP7263667B2 - 中枢作用性ペプチド誘導体及び医薬組成物 - Google Patents
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Description
<1>中枢作用部分と、膜透過配列部分と、エンドソーム脱出部分と、を有する、中枢作用性ペプチド誘導体。
<2>前記中枢作用部分がペプチドに由来するアミノ酸配列部分である、<1>に記載の中枢作用性ペプチド誘導体。
<3>前記アミノ酸配列部分が、GLP-1、GLP-2、ニューロメジンU、オピオイドペプチド、オキシトシン、レプチン、オレキシン、ニューロペプチドY又はインスリンであるペプチドに由来するアミノ酸配列部分である、<1>又は<2>に記載の中枢作用性ペプチド誘導体。
<4>前記アミノ酸配列部分が、以下の(a1)~(a3)又は(b)であるペプチドに由来するアミノ酸配列部分である、<2>又は<3>に記載の中枢作用性ペプチド誘導体。
(a1)His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp、配列番号1)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド
(a2)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-NH2、配列番号2)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド
(a3)Tyr-Lys-Val-Asn-Glu-Tyr-Gln-Gly-Pro-Val-Ala-Pro-Ser-Gly-Gly-Phe-Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2、配列番号3)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド
(b)アミノ酸配列(a1)~(a3)において1若しくは数個のアミノ酸残基が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ中枢作用性を有するペプチド
<5>精神神経疾患の治療用である、<1>~<4>のいずれか1項に記載の中枢作用性ペプチド誘導体。
<6>うつ病又は学習障害の治療用である、<1>~<4>のいずれか1項に記載の中枢作用性ペプチド誘導体。
<7><1>~<6>のいずれか1項に記載の中枢作用性ペプチド誘導体を有効成分として含む、医薬組成物。
<8>精神神経疾患の治療用である、<7>に記載の医薬組成物。
<9>うつ病又は学習障害の治療用である、<7>又は<8>に記載の医薬組成物。
<10><1>~<6>のいずれか1項に記載の中枢作用性ペプチド誘導体を有効成分として含む、経鼻・点鼻製剤。
<11>精神神経疾患の治療用である、<10>に記載の経鼻・点鼻製剤。
<12>うつ病又は学習障害の治療用である、<10>又は<11>に記載の経鼻・点鼻製剤。
<13><1>~<6>のいずれか1項に記載の中枢作用性ペプチド誘導体を有効成分として含む医薬組成物の、経鼻・点鼻投与への使用。
<14>膜透過配列部分と、エンドソーム脱出部分とを中枢作用性ペプチドに付加することを含む、中枢作用性ペプチドの安定化方法。
本明細書において「~」を用いて示された数値範囲は、「~」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。アミノ酸配列の記載は左側がN末端側であり、アミノ酸残基は当該技術分野で周知の一文字表記(例えば、グリシン残基を「G」)または三文字表記(例えば、グリシン残基を「Gly」)で表記する場合がある。
本明細書において「治療」とは、症状を消失又は軽減させる作用又は効果のほか、当該症状の悪化を抑制する作用又は効果も意味する。「抗うつ作用」又は「抗うつ効果」は、うつ病の症状を消失又は軽減させる作用又は効果のほか、当該症状の悪化を抑制する作用又は効果も意味する。「学習障害改善作用」又は「学習障害改善効果」は、学習障害の症状を消失又は軽減させる作用又は効果のほか、当該症状の悪化を抑制する作用又は効果も意味する。
本発明の中枢作用性ペプチド誘導体は、中枢作用部分と、膜透過配列部分と、エンドソーム脱出部分と、を有する。本発明者らは、中枢作用性のペプチドが生体内で分解する前に脳に迅速に送達し、かつ脳内に効率よく移行させるための方法を検討した。その結果、中枢作用部分と膜透過配列部分と、エンドソーム脱出部分と、を有する中枢作用性ペプチド誘導体を経鼻・点鼻投与した場合は、中枢作用部分を単独で経鼻・点鼻投与した場合よりも、脳への移行性が顕著に向上することを見出した。
中枢作用性ペプチド誘導体における中枢作用部分は、中枢神経に作用して薬理効果を発揮する物質に由来するものであれば特に制限されない。中枢作用性ペプチド誘導体において、中枢作用部分に膜透過配列部分及びエンドソーム脱出部分を付加する方法は特に制限されず、公知の方法により行うことができる。
(a2)HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(GLP-1:活性体7-36アミド、配列番号2)
(a3)YKVNEYQGPVAPSGGFFLFRPRN-NH2で表されるアミノ酸配列からなるペプチド(ニューロメジンU、配列番号3)
(b)アミノ酸配列(a1)~(a3)において1若しくは数個のアミノ酸残基が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ中枢作用性を有するペプチド
中枢作用性ペプチド誘導体は、膜透過配列部分を有する。膜透過配列部分は、膜透過性ペプチド(Cell penetrating peptide、以下CPPとも称する)に由来するアミノ酸配列からなる。「膜透過性ペプチド」とは、細胞膜を通過する作用を有するペプチドを意味する。中枢作用性ペプチド誘導体が膜透過配列部分を有することにより、中枢作用性ペプチド誘導体が膜透過配列部分の膜透過作用によって細胞内へと導入される。細胞内に導入された中枢作用性ペプチド誘導体は、主に軸索輸送等により鼻粘膜および嗅上皮等を介して脳に移行して脳内に分布すると考えられる。
中枢作用性ペプチド誘導体は、エンドソーム脱出部分を有する。中枢作用性ペプチド誘導体がエンドソーム脱出部分を有することにより、細胞内に導入された中枢作用性ペプチド誘導体がエンドソームに留まる時間が短縮され、より短時間でのエンドソーム脱出が可能になると考えられる。その結果、中枢作用性ペプチド誘導体の脳への移行及び分布がより短い時間で達成されると考えられる。
中枢作用性ペプチド誘導体において、中枢作用部分と膜透過配列部分又はエンドソーム脱出部分とは直接結合していても、これらの間にスペーサーが存在していてもよい。中枢作用部分と膜透過配列部分との間にスペーサーが存在している場合のスペーサーのアミノ酸配列は、中枢作用部分の活性が低下又は損なわれることを防ぐ機能を有するものであれば特に制限されない。一般に、膜透過配列部分は塩基性アミノ酸から構成される。従って、中枢作用部分が酸性アミノ酸残基を含む場合、グリシン等の中性アミノ酸残基が複数(例えば1~10個、好ましくは2~6個)連続したスペーサーを存在させ、膜透過配列部分と中枢作用部分とが相互作用して中枢作用部分の活性が低下又は損なわれるのを防ぐことが好ましい。
本発明の医薬組成物は、中枢作用部分と、膜透過配列部分と、エンドソーム脱出部分と、を有する中枢作用性ペプチド誘導体を有効成分として含む。本発明の医薬組成物は、中枢作用性ペプチド誘導体を有効成分として含むことにより、脳への移行性に優れ、効率的に薬理効果を発揮することができる。また、投与形態の侵襲性が低いため、例えば、在宅で連日投与する必要のある疾患の治療に有用である。従って、医薬組成物の好適な剤形としては経鼻・点鼻製剤が挙げられる。
本発明の経鼻・点鼻製剤は、中枢作用部分と、膜透過配列部分と、エンドソーム脱出部分と、を有する中枢作用性ペプチド誘導体を有効成分として含む。本発明の経鼻・点鼻製剤は、中枢作用性ペプチド誘導体を有効成分として含むことにより、脳への移行性に優れ、効果的に薬理作用を発揮することができる。また、投与形態の侵襲性が低いため、在宅で連日投与する必要のある疾患の症状改善に好適である。
<実施例1>
中枢作用性ペプチド誘導体として、FITC-FFLIPKG-(R)8-(G)2-HADGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDのアミノ酸配列からなるGLP-2の誘導体を定法により作製した。次いで、GLP-2誘導体をDMSOに一次溶解してからDMSOの最終濃度が16%になるようにリン酸緩衝液(PBS)で希釈し、GLP-2誘導体のDMSO溶液を調製した。
膜透過配列部分とエンドソーム脱出部分を有しない、HADGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDのアミノ酸配列からなるGLP-2を定法により作製し、実施例1と同様にしてDMSO溶液(16%)を作製した。このDMSO溶液を用いてGLP-2(18μg)をラット(8~10週齢、オス、個体数6)に経鼻・点鼻投与した以外は実施例1と同様にしてラットの強制水泳試験を行った。結果を表1及び図2に示す。図中のエラーバーは中央値±標準誤差(n=6)を表し、Mann-Whitney検定により統計処理を行った(ns=非有意)。
実施例1と同様にして調製したGLP-2誘導体のDMSO溶液(16%)を用いてGLP-2誘導体(18μg)を経鼻・点鼻投与したラットの嗅球(Olfactory bulb)、下辺縁皮質(Infralimbic cortex)、扁桃体基底外側部(Basolateral amygdala)、扁桃体中心核(Central amygdala)、扁桃体内側核(Medial amygdala)、視床下部室傍核(Paraventricular hypothalamic nucleus)、視床下部背内側核(Dorsomedial hypothalamic nucleus)、海馬(Hippocampus)及び傍小脳脚核(Parabrachial nucleus)におけるGLP-2誘導体の分布の状態を、以下のようにして調べた。
中枢作用性ペプチド誘導体として、FFLIPKG-(R)8-(G)2-HADGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITDのアミノ酸配列からなるGLP-2誘導体を定法により作製した。すなわち、作製したGLP-2誘導体は、蛍光標識(FITC)を付加していない点において実施例1で作製したGLP-2誘導体と異なっている。次いで、GLP-2誘導体をDMSOに一次溶解してからDMSOの最終濃度が16%になるようにPBSで希釈し、GLP-2誘導体のDMSO溶液を調製した。
実施例3で作製したGLP-2誘導体のDMSO溶液を用いてマウスの尾懸垂試験を行い、GLP-2誘導体の抗うつ効果を評価した。尾懸垂試験は、以下のようにして行った。ddYマウス(5~7週齢、オス、個体数9)に対し、試験の前日と当日にGLP-2誘導体のDMSO溶液を用いてGLP-2誘導体を3.6μgずつ投与した。その後、マウスを尻尾から逆さに吊るし、無動時間(秒)を測定した。コントロールとして、GLP-2誘導体を含まない溶媒のみを経鼻・点鼻投与したマウス(5~7週齢、オス、個体数9)の尾懸垂試験も同様にして行った。結果を表3及び図5に示す。図中のエラーバーは中央値±標準誤差(n=9)を表し、Mann-Whitney検定により統計処理を行った(*P<0.05)。
実施例3で作製したGLP-2誘導体のDMSO溶液を用いてうつ病発症モデルマウスの強制水泳試験を行い、GLP-2誘導体の抗うつ効果を評価した。うつ病発症モデルマウスとしては、視床下部-下垂体-副腎皮質系(HPA系)の亢進状態を副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)により誘導したddYマウス(5~7週齢、オス、個体数11)を使用した。ACTHの投与は、0.45mg/kg重/日となる量で14日間連続して行った。強制水泳試験は実施例3と同様にして行い、無動時間(秒)を測定した。なお、試験の当日まで、6日間連続してGLP-2誘導体のDMSO溶液を用いてGLP-2誘導体を3.6μgずつ経鼻・点鼻投与した。コントロールとして、GLP-2誘導体を含まない溶媒のみ4μLを6日間連続して経鼻投与したマウス(5~7週齢、オス、個体数11)の強制水泳試験も同様にして行った。結果を表4及び図6に示す。図中のエラーバーは中央値±標準誤差(n=11)を表し、Mann-Whitney検定により統計処理を行った(**P<0.01)。
<実施例6>
中枢作用性ペプチド誘導体として、FFLIPKG-(R)8-(G)2-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2のアミノ酸配列からなるGLP-1(7-36アミド)の誘導体を定法により作製した。次いで、GLP-1誘導体をFOS12(n-dodecylphosphocholine)に一次溶解してからFOS12の最終濃度が1%になるようにPBSで希釈し、GLP-1誘導体のFOS12溶液を調製した。
<実施例7>
中枢作用性ペプチド誘導体として、FFFFG-(R)8-(G)2-YKVNEYQGPVAPSGGFFLFRPRN-NH2のアミノ酸配列からなるNmU(ニューロメジンU)の誘導体を定法により作製した。次いで、NmU誘導体をFOS12に一次溶解してからFOS12の最終濃度が5%になるようにPBSで希釈し、NmU誘導体のFOS12溶液を調製した。学習障害誘導マウスとしては、試験の3日前にLPS(リポ多糖)10μgを投与したddYマウス(5~7週齢、オス、個体数6)を使用した。なお、LPSの投与の15分前にNmU誘導体のFOS12溶液を用いてNmU誘導体(5.6μg)を経鼻・点鼻投与した。実施例6と同様にしてY字迷路試験を行い、測定値から自発的交代行動(%)を求めた。
<実施例8>
GLP-2及び実施例3で作製したGLP-2誘導体を、それぞれDMSOに一次溶解してからDMSOの最終濃度が1%になるようにリン酸緩衝液(PBS)で希釈してサンプルを調製した。サンプル中のGLP-2及びGLP-2誘導体の含有量は、それぞれ12ng/μLとした。また、DPP-4(ジペプチジルペプチダーゼ-4)0.125ユニットも各サンプルに添加した。
実施例1及び比較例1の結果に示すように、膜透過配列部分及びエンドソーム脱出部分をGLP-2に付加して作製したGLP-2誘導体を投与した群では強制水泳試験における無動時間がコントロール群に比べて有意に短く、抗うつ効果に有意な差がみられた。これに対して、膜透過配列部分とエンドソーム脱出部分を付加していないGLP-2を投与した群ではコントロール群との間で抗うつ効果に有意な差がみられなかった。これらの結果から、GLP-2の抗うつ効果はGLP-2に膜透過配列部分及びエンドソーム脱出部分を付加することによって向上することがわかった。
Claims (14)
- N末端側からFFLIPKG又はFFFFGであるエンドソーム脱出部分と、オリゴアルギニン(Rn、nはアルギニン残基の数であり6~12)である膜透過配列部分と、ペプチドに由来するアミノ酸配列部分である中枢作用部分と、をこの順に有し、前記ペプチドがGLP-1、GLP-2、ニューロメジンU、オピオイドペプチド、オキシトシン、レプチン、オレキシン、ニューロペプチドY又はインスリンである中枢作用性ペプチド誘導体であって、前記中枢作用性ペプチド誘導体を経鼻・点鼻投与により脳内に移行させて中枢神経系に作用させるための、中枢作用性ペプチド誘導体。
- N末端側からFFLIPKG又はFFFFGであるエンドソーム脱出部分と、オリゴアルギニン(Rn、nはアルギニン残基の数であり6~12)である膜透過配列部分と、ペプチドに由来するアミノ酸配列部分である中枢作用部分と、をこの順に有し、前記ペプチドが以下の(a1)~(a3)又は(b)である中枢作用性ペプチド誘導体であって、前記中枢作用性ペプチド誘導体を経鼻・点鼻投与により脳内に移行させて中枢神経系に作用させるための、中枢作用性ペプチド誘導体。
(a1)His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp、配列番号1)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド
(a2)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-NH 2 、配列番号2)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド
(a3)Tyr-Lys-Val-Asn-Glu-Tyr-Gln-Gly-Pro-Val-Ala-Pro-Ser-Gly-Gly-Phe-Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH 2 、配列番号3)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド
(b)アミノ酸配列(a1)~(a3)において1若しくは数個のアミノ酸残基が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ中枢作用性を有するペプチド - 前記オリゴアルギニンがR8である、請求項1又は請求項2に記載の中枢作用性ペプチド誘導体。
- 精神神経疾患の治療用である、請求項1~請求項3のいずれか1項に記載の中枢作用性ペプチド誘導体。
- うつ病又は学習障害の治療用である、請求項1~請求項3のいずれか1項に記載の中枢作用性ペプチド誘導体。
- 請求項1~請求項5のいずれか1項に記載の中枢作用性ペプチド誘導体を有効成分として含む、医薬組成物。
- 精神神経疾患の治療用である、請求項6に記載の医薬組成物。
- うつ病又は学習障害の治療用である、請求項6又は請求項7に記載の医薬組成物。
- 請求項1~請求項5のいずれか1項に記載の中枢作用性ペプチド誘導体を有効成分として含む、経鼻・点鼻製剤。
- 精神神経疾患の治療用である、請求項9に記載の経鼻・点鼻製剤。
- うつ病又は学習障害の治療用である、請求項9又は請求項10に記載の経鼻・点鼻製剤。
- 請求項1~請求項5のいずれか1項に記載の中枢作用性ペプチド誘導体を有効成分として含む医薬組成物の、経鼻・点鼻投与への使用(ただし、人間を治療する方法を除く)。
- オリゴアルギニン(Rn、nはアルギニン残基の数であり6~12である)である膜透過配列部分と、FFLIPKG又はFFFFGであるエンドソーム脱出部分とを、中枢作用性ペプチドに付加することを含む、中枢作用性ペプチドの安定化方法であり、前記付加はN末端側からエンドソーム脱出部分、膜透過配列部分及び中枢作用性ペプチドの順となるように行われ、前記安定化は前記中枢作用性ペプチドを経鼻・点鼻投与により脳内へ移行させる際の分解酵素に対する安定性の向上であり、前記中枢作用性ペプチドはGLP-1、GLP-2、ニューロメジンU、オピオイドペプチド、オキシトシン、レプチン、オレキシン、ニューロペプチドY又はインスリンである、中枢作用性ペプチドの安定化方法。
- オリゴアルギニン(Rn、nはアルギニン残基の数であり6~12である)である膜透過配列部分と、FFLIPKG又はFFFFGであるエンドソーム脱出部分とを、中枢作用性ペプチドに付加することを含む、中枢作用性ペプチドの安定化方法であり、前記付加はN末端側からエンドソーム脱出部分、膜透過配列部分及び中枢作用性ペプチドの順となるように行われ、前記安定化は前記中枢作用性ペプチドを経鼻・点鼻投与により脳内へ移行させる際の分解酵素に対する安定性の向上であり、前記中枢作用性ペプチドは以下の(a1)~(a3)又は(b)である、中枢作用性ペプチドの安定化方法。
(a1)His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp、配列番号1)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド
(a2)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-NH 2 、配列番号2)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド
(a3)Tyr-Lys-Val-Asn-Glu-Tyr-Gln-Gly-Pro-Val-Ala-Pro-Ser-Gly-Gly-Phe-Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH 2 、配列番号3)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド
(b)アミノ酸配列(a1)~(a3)において1若しくは数個のアミノ酸残基が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ中枢作用性を有するペプチド
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