JP7257009B2 - がん検出を目的としたリアルタイムラマン分光法のためのシステムおよび方法 - Google Patents
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Description
前述したように、ラマンデータ取得動作は、単色光で組織を励起することと、分光器で多波長散乱光をラマンデータとして収集することからなる。光はCCDイメージセンサによって取り込まれる。CCD画像は、スペクトル取得を達成するため、ビニングとして知られる技術を用いて操作される。これは、SNRを高めるとともに、CCDからの読み出しの高速化を実現するために、空間的に隣接する画素を結合する処理です。しかし、アナログデジタル変換前に空間画素間の積分を行うと、CCDのダイナミックレンジを超えてしまうリスクがある。さらに、励起レーザーパワーまたは露光時間に対するラマンデータの応答は、測定部位および組織の種類によって大きく変化する。したがって、励起レーザーパワーまたは露光時間を固定することは、最適なラマンスペクトル取得に適していない。これに対処するため、我々は、飽和状況を発生させずにCCDのダイナミックレンジを最大化するために、励起レーザーパワーまたは露光時間を適応的に調整することを目的とした新規な手法を開発した。
maxRS = m・P + b
ここでmとbは線形適合の傾きとy切片である。同様の方法で、励起レーザーの露光時間を最適化することができる。
ラマンデータは、非常に多くの汚染物質を伴った組織のラマン応答(ラマンスペクトル)から構成されている。したがって、このデータ品質評価ステップでは、ラマンスペクトル抽出のために考慮できるようになる以前に、収集されたデータが厳密な品質仕様を満たしていることが必須になる。図6は、データ品質評価に合格するためにデータが満たさなければならないシーケンスフィルタおよびテストを示している。飽和検出は、飽和テストが失敗した場合に、測定結果の1つ以上の信号が特定され、破棄されることを許容する。残りの信号は、宇宙船干渉の影響を取り除くために処理される。得られた信号は、強い環境光汚染が存在するか否かを調べるためにテストされる。このような干渉のいずれかが検出されると、ラマンデータ品質は不良と設定され、データに対するそれ以上の処理は行われずに測定がやり直される。データ品質評価の最後の2つのステップでは、バックグラウンドレベルが高いかどうかと、信号レベルが低いかどうかに関して測定結果がテストされる。いずれかに該当する場合、データは低品質と判断され、ラマン測定がやり直される。データ品質評価アルゴリズムにおいて鍵となる独創的見地は、リアルタイムシナリオに適用できるように計算が簡単であることである。我々のアプリケーションでは、ラマンスペクトルを抽出する前に、データが十分良好な品質を有していなければならない。
飽和/ブルーミング
飽和またはブルーミングは、すべての電荷結合素子(CCD)イメージセンサにおいて、個々のフォトダイオードの有限電荷容量またはCCDの最大電荷転送容量のいずれかに達した状態で発生する現象である。ある電荷収集サイトで飽和が発生すると、さらなる光生成電荷の蓄積により、隣接するデバイス構造への過剰電子のオーバーフローもしくはブルーミングが発生する。ブルーミングの潜在的に望ましくない影響の多くは、白色の線状画像および誤った画素信号値から、出力増幅段での完全なブレークダウンに至るまで、センサ出力に反映され、暗い画像を生成する。
CCD検出器を用いたラマン装置では、一般的に宇宙線が観測される。宇宙線は、通常のラマンスペクトルで表わされる有意な化学情報を妨害もしくは破壊しうる。宇宙線は、ラマンだけでなく、暗いバックグラウンド測定においてもランダムに発生しうる。宇宙線はラマンピークに似た性質を持ちうるが、変動する振幅において非常にシャープな活動を示す傾向があり、連続した測定では発生しないことが分かっている。このような宇宙線の特性を用い、これらのアーチファクトを特定し、除去する。
手術室での測定のように、完全な暗闇の環境で測定されたものでないラマン測定結果は、環境からの光によって汚染されることが多い。環境光は、様々な光源のうち、とりわけ、部屋の照明、上方から照らす照明、モニターからの光から構成されうる。手術中のスペクトル取得の間、ラマン測定のための完全な暗闇環境を要求するのは非現実的であり、臨床の専門家に受け入れらるものではない。最低限の要求として、ラマン取得中は上方からの照明を視野から離れた方向に向けるものとする。しかし、これは必ずしも他の環境光汚染を解決するものではなく、そのような測定はほとんど価値がないと見なされることが多いため、分析において考慮すべきでない。環境光の汚染を識別するために、図5に示す、以下のアルゴリズムを開発した。(N回の生(raw)測定結果からの)平均生ラマン測定結果を、長さLのM個のスペクトルビンに分割する。各ビンの振幅データについて、変動係数(COV)を求める。得られたCOVのセットを通して最適なフィット直線がフィッティングされる。多くの実験的評価の結果、環境光の干渉がない場合には負の傾きを示し、干渉がある場合には正の傾きを示すことを突き止めた。したがって、傾きgを経験的に決定されたしきい値と比較することで、環境光の干渉を検出することができる。
暗バックグラウンドスペクトルとは、試料にレーザー励起光を照射しない状態で得られる測定結果である。これらのデータは、ラマン測定結果に存在しうるベースラインオフセット、システムノイズ、固定パターンノイズを補正するために用いられる。これらに加え、環境に由来するもう一つのノイズ源を見出した。手術室(OR)照明である。これらの照明は手術中に消されないが、ラマンスペクトルへの影響を軽減するために視野から離れた方向に向けられる。暗バックグラウンド測定結果の強度の高さを調べる。高さを経験的に決定された閾値と比較し、高いバックグラウンド干渉を検出する。そのような測定結果はすべて、以降の処理から除外される。
取得パラメータによって規定される本システムでは、ラマン測定のショットノイズは制限される。したがって、更なる処理のために十分良好な取得であるという基準を満たすためには、CCDに最小強度カウントが存在しなければならない。生ラマン測定について、対応するダーク測定(励起レーザー光を使用しない測定)を取得する。最初のステップとして、生ラマン信号からダーク測定結果が除去される。その後、信号レベルの妥当性を評価するため、得られた信号の最大値を、事前に決定された(所与のシステムおよび取得パラメータについて実験的に決定された)閾値と比較する。
ラマンスペクトルは、いくつかの前処理モジュールの助けを借りて、測定された信号から抽出される。これらには、自家蛍光除去、装置応答補正、スペクトル正規化、および平滑化が含まれる。得られたスペクトルが、調査対象の組織/サンプルのラマンスペクトルである。前処理ステップの重要な側面は、抽出されたラマンスペクトルの品質を決定することである。リアルタイムアプリケーションのためには、達成する方法がシンプルでなければならない。以下では、ラマンスペクトルの品質を定量化するための2つの新しい手法、信号対ノイズ比(SNR)と信号対バックグラウンド比(SBR)を提供する。
ラマンバイオマーカー評価により、特に生体組織からのラマン測定結果の品質を評価することができる。一般に、ラマン信号対雑音比(SNR)は、ラマンピーク高さの、ピーク高さの標準偏差に対する比として定義される。
・Cは、動作モードに応じて分光器の検出部(CCD)に対して特徴付けるべき実験的な定数、
・nは、最終的なスペクトルを形成するために平均化される個々のスペクトルの数である。
・τは、個々のスペクトルの取得時間であり、単位はミリ秒である。
・Iはサンプルに照射されるレーザパワーで、単位はミリワットである。
・R(j)は正規化されたシステム応答であり、これはNIST 2241材料のようなシステム校正規格から得ることができる。
・l(j)は、正規化された環境光信号の測定結果への寄与のj番目のスペクトルバンドである。これは、試料表面で収集される光が環境光信号のみとなるように、励起を行わずに組織試料の測定(暗測定)を行うことで得られる。測定結果は、露光時間、レーザパワー、正規化されたシステム応答、および検出器ゲインによって正規化される。
・a(j)は、正規化された、自家蛍光信号の測定への寄与度のj番目のスペクトルバンドである。これは、露光時間、レーザーパワー、正規化されたシステム応答、検出器ゲインによる正規化後の自己多項式回帰アルゴリズムを用いて、自家蛍光信号の線形状を推定することで得られる。
・r(j)は、正規化されたラマン信号の測定への寄与度のj番目のスペクトルバンドである。これは、露光時間、レーザーパワー、システム応答、およびカメラゲインによって正規化されている測定結果からa(j)を減じることによって得られる。
ラマン信号対バックグラウンド比は、非線形Teager演算子を用いることで高速に計算できる。図7は、ラマンスペクトルと対応するTeager演算子の出力とを示している。この演算子の重要な側面は、ベースラインのずれ(wander)を抑制しながらラマンピークを増大させる能力である。図7は、信号対バックグラウンド比を記述するメトリックを得るために実行する必要のある一連の動作を示している。分析対象の所与の組織タイプについて、まず、キーとなるバイオマーカーのラマンピークのセットを選択する。図4は、脳組織に存在する傾向のあるいくつかの重要なピークと、これらのピークの主な原因となっている構成分子を示している。図7に関し、関連するラマンピークの位置を知ることで、各ピークの左右のローカルバックグラウンドを定義することができる。ヒトの脳、肺組織、動物組織(ニワトリの骨および筋肉、血液、牛の筋肉、腎臓、肝臓、子牛の脳)を含む複数のシナリオで得られたデータをもとに、バックグラウンドスペクトル位置の適切な定義を実験的に決定した。典型的には、これらは各ピークの左右の20~30スペクトル位置(画素)程度であった。Teagerの非線形変換は、ラマンスペクトルに対して適用される。グローバルバックグラウンド(GB)は、最大RS値の5%未満のすべてのスペクトル値の平均として計算される。各ピークのSBRiは、i番目ピークのGB補正されたRSエネルギーと、LBkgdiおよびRBkgdiによって定義されるローカルバックグラウンドエネルギーの平均値として計算される。全体的なSBRは、個々のSBRiの平均値である。
通常、どのような機械学習においても、最初のステップは、データが応答変数にどのように関連しているかを定性的かつ定量的に判断するために、データの統計的特性を調査することである。この最初の調査ステップでは、しばしば、データを反映している特徴量の多くが、分類器のオーバーフィッティングや計算負荷の増加を招きうる無関係で冗長なものでありうることが判明する。したがって、関連づけられた応答ラベルにしたがってデータを最もよく記述する特徴量のサブセットを見つけ、次元性を減らし、全体的な分類性能を向上させることが急務である。特徴量選択は、選択基準と探索戦略からなる組合せ最適化問題であり、予測性能を向上させ、データの次元性の問題を軽減する。
H(Y|X)は、2つのランダム変数X、Yの、所与のXに対する条件付きエントロピーYである。また、V(1),...,V(k)は、変数の集合全体から選択する変数の数である。
第2ステップでは、式4.6および式4.7を満たすように、特徴量Xjが存在する場合には任意の特徴量Xiを反復的に除去する。
Claims (6)
- レーザー光源と、
励起ファイバと、
収集ファイバと、
分光計と、
CCD検出器と、
前記レーザー光源および前記CCD検出器とを制御し、前記CCD検出器によって取得されたラマンデータを処理するためのデータ処理モジュールと、を有するリアルタイムラマン分光システムであって、
前記データ処理モジュールが、ラマン分光法を用いてがん組織を検出する方法であって、
関心のある組織から手術中にその場でラマンデータを取得することと、
前記ラマンデータの品質を評価し、予め定められた品質基準を満たさないラマンデータを除外することと、
前記予め定められた品質基準を満たしたラマンデータについて、信号対雑音比を算出し、前記信号対雑音比が不十分と判断されたラマンデータを除外することと、
前記信号対雑音比が十分と判断されたラマンデータについて、前記関心のある組織においてがん組織と正常組織とを区別する上で有意性が高いと判断されたラマンデータ特徴量を抽出することと、
前記抽出された特徴量の相対値に従って前記ラマンデータを分類することと、
前記関心のある組織ががん組織であるか否かの答えを提供することと、を有し、
上記のステップはすべて手術中にリアルタイムで実行され、
前記信号対雑音比が、
・Cは、動作モードに応じて分光器の検出部(CCD)に対して特徴付けるべき実験的な定数、
・nは、最終的なスペクトルを形成するために平均化される個々のスペクトルの数、
・τは、個々のスペクトルの取得時間(単位はミリ秒)、
・Iはサンプルに照射されるレーザパワー(単位はミリワット)、
・R (j) は正規化されたシステム応答、
・l (j) は、正規化された環境光信号の測定結果への寄与のj番目のスペクトルバンド、
・a (j) は、正規化された、自家蛍光信号の測定への寄与度のj番目のスペクトルバンド、
・r (j) は、正規化されたラマン信号の測定への寄与度のj番目のスペクトルバンドである、方法を実行するように構成されたシステム。 - 前記リアルタイムが1秒以下である、請求項1に記載のシステム。
- 前記信号対雑音比が単一のラマンスペクトルから計算される、請求項1に記載のシステム。
- 前記品質を評価することが、宇宙線、環境光汚染、飽和レベル、低信号レベル、および高バックグラウンドレベルを検出することを含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記品質を評価することが、宇宙線干渉の補正の実施のために行われる、請求項4に記載のシステム。
- 前記関心のある組織が脳組織である、請求項1に記載のシステム。
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