CN112834483A - 一种溶栓药物的筛选方法及应用 - Google Patents

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林漫漫
瞿博阳
张朋
常静
余发军
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    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
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Abstract

本发明属于药物筛选领域，特别是指一种溶栓药物的筛选方法及应用。本发明利用激光拉曼光谱技术分别研究不同给药“时间窗”下溶栓药物的药效过程，运用谱学知识分析整个药效过程的拉曼光谱特征，从分子水平上深化对溶栓药物治疗过程和机理的认识，结合化学计量学及数理统计分析方法，通过光谱数据所反映血栓药物药效的动态结果，明确不同给药条件下药物的作用效果，进而给出一种在给药“时间窗”上更为精准的具有医学参考价值的溶栓药物使用指导。

Description

一种溶栓药物的筛选方法及应用
技术领域
本发明属于药物筛选领域，特别是指一种溶栓药物的筛选方法及应用。
背景技术
近年来，随着人们生活水平的不断提高，血栓性疾病例如心脑血管疾病等已经成为了人类的第一大“杀手”，且它的死亡率和致残率也很高，给人类尤其是中老年人的生命健康造成了严重的威胁，因此血栓性疾病的预防和治疗已经成为现代医学研究的热点。在治疗方面，溶栓药物的干预一直是其主导方法，而对于这些药物的使用有着一个重要的因素影响其治疗效果，那就是给药“时间窗”。所谓给药“时间窗”是指在患者发病后，要求医生在有效的抢救和治疗范围内及时给予药物治疗，一旦超过了这一有效的时间范围，不但治疗起不到应有的作用，而且会适得其反，并发症反而会明显上升。尽管给药“时间窗”对于血栓药物的使用如此重要，但其实到目前为止，临床上常用的一些血栓药物在这个方面也都没有给出精确的参考标准，因此如果想要进一步改善溶栓药物的治疗效果，需要针对血栓药物探索其更加精准的给药“时间窗”，以便及时给药达到最佳治疗效果。
发明内容
本发明提出一种溶栓药物的筛选方法及应用，解决了利用拉曼光谱筛选溶栓药物中的问题，通过光谱数据所反映血栓药物药效的动态结果，明确不同给药条件下药物的作用效果，进而给出一种在给药“时间窗”上更为精准的具有医学参考价值的溶栓药物使用指导。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种溶栓药物的筛选方法，步骤如下：
（1）向小鼠腹腔注射光敏剂，同时开启氦氖激光器照射血管构建光化学诱导活体血栓模型；
（2）在步骤（1）的光化学诱导活体血栓模型形成血栓后，分别在3h、6h、12h、24h这四个时间点加入溶栓药物；
（3）实时追踪并收集步骤（2）不同给药情况下光化学诱导活体血栓模型的拉曼光谱；
（4）对步骤（3）收集到的批量光谱数据进行处理、统计分析绘制变化曲线图，进行筛选。
所述步骤（1）中光敏剂的注射量为0.15mL/20g。
所述步骤（2）中加入溶栓药物的量为88U/20g。
所述步骤（3）中拉曼光谱的积分时间为15s。
所述步骤（4）中筛选时除去批量光谱中相对于正常光谱出现的明显异常和尖锐波峰的畸形光谱。
上述的方法在筛选溶栓药物、确定最佳给药时间窗中的应用。
本发明具有以下有益效果：
本发明利用激光拉曼光谱技术分别研究不同给药“时间窗”下溶栓药物的药效过程，运用谱学知识分析整个药效过程的拉曼光谱特征，从分子水平上深化对溶栓药物治疗过程和机理的认识，结合化学计量学及数理统计分析方法，通过光谱数据所反映血栓药物药效的动态结果，明确不同给药条件下药物的作用效果，进而给出一种在给药“时间窗”上更为精准的具有医学参考价值的溶栓药物使用指导。
对于进一步精准溶栓药物的最佳“时间窗”，根据以往的生化分析或医学检验手段都有很大的技术难度，要获得进展，很大程度上依赖于建立一种新技术和新方法。本发明将激光拉曼技术应用于溶栓药物药效行为的研究上，是一种实时、无创的研究技术与方法，此方法能在不对生命机体的生理和心理产生任何创伤的情况下进行相关研究，这种不影响生物机体正常生理环境的活体检测，能够获取到生物体内最真实的反馈信息；另外该方法能够从分子水平上深入了解并追踪溶栓药物的药效过程，进而给出更为精确的用药“时间窗”，为溶栓药物发挥其更好的治疗效果提供信息参考。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为激光照射小鼠耳朵的图像。
图2为不同给药时间点活体血液的拉曼光谱。
图3为血栓形成后不同给药时间光谱中1450cm-1峰强度随时间的变化。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
本发明是以接近人类基因的活体小鼠为研究对象，药物为临床上最常用溶栓药物之一尿激酶。
1、反映溶栓药效行为的活体血液拉曼光谱的在线监测
实验小鼠麻醉后，放在拉曼系统的载物台上使其耳朵贴近物镜，从目镜里找寻清 晰、适合实验观测的血管，如图1所示，然后给小鼠腹腔注射光敏剂，同时开启氦氖激光器照射血管进行光化学诱导活体血栓模型，分别在血栓形成后3h、6h、12h、24h这四个时间点加入溶栓药物，然后再实时追踪这四种给药情况下活体小鼠血液的拉曼光谱，光谱数据的积分时间为 15s，图2为四种不同给药条件下所获取的活体血液拉曼图谱，为了宏观地体现光谱的变化，这里给出来的是收集的批量光谱中具有代表意义的一些光谱。从图中可以看出在3h、6h、12h这三个时间点加入溶栓药物的活体小鼠的血液光谱随着溶栓药物的作用发生了明显的变化—1450cm-1峰强度越来越小。1450cm-1在拉曼光谱特征峰归属为白细胞和血小板的特征峰，这表明从光谱上可以体现这一现象：随着溶栓药物的作用血小板和白细胞 在血液中的相对浓度减小，这与医学上的溶栓过程（血管由凝固到再通）是一致的。因此我们说激光拉曼光谱技术在一定程度上能够反映溶栓过程的细节。
2、光谱数据的分析处理
为了从这些光谱中获取更具有价值的药效过程的信息，追踪出溶栓药物的最佳“时间窗”。本发明对实验所得批量光谱数据进行处理、统计分析，对实验所获得的原始光谱利用 Origin 等常规软件进行平滑、基线校正、归一化处理之后，再利用分峰软件尽可能的把光谱中重叠的峰分离出来，然后针对性的对光谱中发生明显变化的1450cm-1峰进行了分析研究，如图3所示为不同给药时间下1450cm-1峰强度随时间的变化曲线图，
由图可得出如下分析结果：1、在血栓发生3h、6h、12h后加入溶栓药物，1450cm-1峰强度都随着溶栓药物的作用而减小，表明血液由凝固恢复到正常血流现象，实现了血管再通，达到了有效治疗；2、血栓发生24h之后加入溶栓药物进行治疗，1450cm-1峰强度没有发生明显的减小和变化，血液没有实现再通，表明已经错过了血栓的最佳药物治疗时间；3、在血栓发生之后，如果治疗（溶栓药物的治疗）的越及时，血液再通的时间越早，对机体的损伤越小，治疗效果越显著。
本申请对于进一步精准溶栓药物的最佳“时间窗”，根据以往的生化分析或医学检验手段都有很大的技术难度，要获得进展，很大程度上依赖于建立一种新技术和新方法。本发明将激光拉曼技术应用于溶栓药物药效行为的研究上，是一种实时、无创、活体研究的技术与方法，此方法能在不对生命机体的生理和心理产生任何创伤的情况下进行相关研究，这种不影响生物机体正常生理环境的活体检测，能够获取到生物体内最真实的反馈信息；另外该方法能够从分子水平上深入了解并追踪溶栓药物的药效过程，进而给出更为精确的用药“时间窗”，为溶栓药物发挥其更好的治疗效果提供信息参考。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种溶栓药物的筛选方法，其特征在于，步骤如下：
（1）向小鼠腹腔注射光敏剂，同时开启氦氖激光器照射血管构建光化学诱导活体血栓模型；
（2）在步骤（1）的光化学诱导活体血栓模型形成血栓后，分别在3h、6h、12h、24h这四个时间点加入溶栓药物；
（3）实时追踪并收集步骤（2）不同给药情况下光化学诱导活体血栓模型的拉曼光谱；
（4）对步骤（3）收集到的批量光谱数据进行处理、统计分析绘制变化曲线图，进行筛选。
2.根据权利要求1所述的溶栓药物的筛选方法，其特征在于：所述步骤（1）中光敏剂的注射量为0.15mL/20g。
3.根据权利要求1所述的溶栓药物的筛选方法，其特征在于：所述步骤（2）中加入溶栓药物的量为88U/20g。
4. 根据权利要求1所述的溶栓药物的筛选方法，其特征在于：所述步骤（3）中拉曼光谱的积分时间为 15s。
5.根据权利要求1所述的溶栓药物的筛选方法，其特征在于：所述步骤（4）中筛选时除去批量光谱中相对于正常光谱出现的明显异常和尖锐波峰的畸形光谱。
6.权利要求1-5任一项所述的方法在筛选溶栓药物、确定最佳给药时间窗中的应用。
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