JP7253838B2 - 水溶性シート状製剤のアプリケータ - Google Patents

Description

本発明は、水溶性シート状製剤を皮膚に適用する際のアプリケータ用ノズル及び該ノズルを搭載したアプリケータに関する。

薬物を人の体内に投与する手法として、経口的投与と経皮的投与がよく用いられている。注射は代表的な経皮的投与法であるが、煩わしく苦痛を伴う。経皮的投与のさい皮膚角質層は薬物透過のバリアとして働き、単に皮膚表面に薬物を塗布するだけでは透過性は必ずしも十分ではない。これに対し微小な針、すなわちマイクロニードルを用いて角質層を穿孔することにより、塗布法より薬物透過効率を格段に向上させることができる。このマイクロニードルを基板上に多数集積したものがマイクロニードルアレイである。また、マイクロニードルアレイを皮膚に付着させるための粘着シートや、粘着シートを保護しマイクロニードルアレイを皮膚に貼付するさいの支えとするための保護離型シートなどを付加して使用しやすい製品としたものをマイクロニードルパッチという。

マイクロニードルアレイを皮膚に投与するさい、マイクロニードルアレイを指で押さえるだけではマイクロニードルを皮膚内に刺入することは容易ではない。これは一般に皮膚は柔軟であり弾力性のある組織であるから、マイクロニードルのとがった先端を皮膚に押しつけても、皮膚がその衝撃を吸収し変形することによりマイクロニードルの皮膚内侵入を妨げるためである。

マイクロニードルアレイを衝撃吸収能のある皮膚に投与するには、マイクロニードルアレイを皮膚方向に衝撃することが適切である。この具体的方法として、これまで、ばね（特許文献１－６、８）、空気圧（特許文献５）や磁力（特許文献７）などを用いたマイクロニードル投与装置（マイクロニードルアプリケータ）が提案されてきた。ばねを女性や小児にも容易に使用できるようにするには、ばね圧縮方法とトリガー方法に工夫を要する。また、空気圧や磁力の利用も、必ずしも簡便とは言えない。従来のマイクロニードルアレイ投与装置は実用上の問題を残しており、利用者からはより簡便でかつ刺入が確実に実現できる装置が求められていた。

水溶性の素材で作られたマイクロニードルは、刺入後皮膚内の水分で溶解していくが、これには相当な時間を要し、特に化粧品を目的とする場合は、このため被投与者に対する利便性を著しく損なう。水溶性の素材でマイクロニードルアレイを作製し、皮膚へ刺入後その背面から水分を供給すると、マイクロニードルは迅速に溶解する（特許文献９）。また、本発明者らは、水溶性高分子であるヒアルロン酸を原料とした化粧用ヒアルロン酸ゲルシートを開発し、皮膚に適用後に少量の水を加えてマッサージすることにより、ヒアルロン酸及び配合成分の皮膚への浸透を促進させることを報告している（特許文献１０）。

特表２００４－５１０５３０号公報（特許４１９８９８５号公報） 特表２００４－５１０５３４号公報（特許４１０４９７５号公報） 特表２００４－５１０５３５号公報（特許４６５９３３２号公報） 特表２００５－５３３６２５号公報 特表２００６－５００９７３号公報 特表２００７－５０９７０６号公報（特許４６８２１４４号公報） 特開２０１１－０７８７１１号公報 特開２０１４－４２７８８号公報 特開２０１１－１９４１８９号公報（特許５４０８５９２号公報） 特開２０１４－０２４８２８号公報（特許５８４０１０７号公報）

水溶性高分子を原料とするマイクロニードルアレイや化粧用ゲルシートは、皮膚への密着性を向上させるために、厚さが数百μｍ程度で可撓性のシート状製剤である。かかる水溶性シート状製剤は、皮膚に適用する際、指先の水分を吸収して目的の皮膚よりも指に付着したり、頭皮に適用する際には毛髪によって密着性が妨げられ、頭皮から吸収される前に剝がれ落ちることもあった。
本発明が解決しようとする課題は、水溶性シート状製剤を様々な部位の皮膚に確実に投与でき、水溶性シート状製剤の背面から水分を供給することができる手段を提供することである。
ここで、本発明における水溶性シート状製剤は、マイクロニードルアレイのみならず化粧用水溶性ゲルシートのように皮膚に適用後速やかに水分により溶解し皮膚吸収されることを目的とするシート状製剤を含むものである。水溶性シート状製剤は、水溶性高分子を基剤として調製され、厚さが約１ｍｍ以下である。水溶性高分子としては、ヒアルロン酸（又はそのナトリウム塩）及びその誘導体、コラーゲン、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デキストラン、プロテオグリカンなど、並びにこれらの混合物などが挙げられる。水溶性シート状製剤の背面とは、皮膚に密着させる面とは反対側の面である。

上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討した結果、水溶性シート状製剤の付着と離脱が容易にできるノズルを開発することに成功した。さらに、本発明者らは、かかるノズルを種々の液体容器に装着して水溶性シート状製剤の皮膚への適用と溶解操作が瞬時にできる装置を完成するに至った。

本発明は、以下に示す通りである。
〔１〕 水溶性シート状製剤を保持可能な大きさの平面を有する先端部に少なくとも１つの穴を有し、該穴を除く該平面上は凹凸部を有するノズル。
〔２〕 前記凹凸部の深さが０．１～３．０ｍｍである〔１〕に記載のノズル。
〔３〕 前記凹凸部が前記穴から前記先端部の周縁に向かって延伸する溝を形成している〔１〕又は〔２〕に記載のノズル。
〔４〕 前記先端部の周縁が前記凹凸部よりも高い凸部で囲まれている〔１〕～〔３〕のいずれかに記載のノズル。
〔５〕 ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、ポリウレタン樹脂、ポリ塩化ビニル、及びシリコーン樹脂からなる群より選ばれる合成樹脂製である〔１〕～〔４〕のいずれか１項に記載のノズル。
〔６〕 液体容器と、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載のノズルとから構成される水溶性シート状製剤のアプリケータ。
〔７〕 前記液体容器の開口部に前記ノズルが装着されている〔６〕に記載のアプリケータ。
〔８〕 前記ノズルの先端部に水溶性シート状製剤を保持して皮膚に適用し、前記液体容器の押圧により該製剤の背面に液体を供給する〔６〕又は〔７〕に記載のアプリケータ。
〔９〕 前記液体容器が噴霧装置を装備し、該噴霧装置の先端開口部に前記ノズルが装着されている〔６〕に記載のアプリケータ。
〔１０〕 前記ノズルの先端部に水溶性シート状製剤を保持して皮膚に適用し、該噴霧装置の発射により該製剤の背面に液体を供給する〔９〕に記載のアプリケータ。
〔１１〕 前記液体容器がポンプを装備し、該ポンプの先端開口部に前記ノズルが装着されている〔６〕に記載のアプリケータ。
〔１２〕 前記ノズルの先端部に水溶性シート状製剤を保持して皮膚に適用し、該ポンプを押して該製剤の背面に液体を吐出する〔１１〕に記載のアプリケータ。

本発明のノズルは、皮膚に貼付した水溶性シート状製剤にノズルの先端を押し付け、ノズルの穴から水を供給することにより、該製剤を迅速に溶解させることができる。本発明のノズルの先端部は凹凸部を有するので、溶解した製剤がノズルの先端部に付着することなく確実に皮膚側に留まる。本発明のノズルの先端部は凹凸部を有する平面であるので、比較的小さな水溶性シート状製剤の場合は、先端部の平面に保持して皮膚に適用することもできる。この場合、該製剤を直接手で取り扱うことがなく、衛生的である。
本発明のアプリケータは、本発明のノズルと液体容器とから構成され、液体容器の開口部とノズルとが嵌合可能な限りはいずれの液体容器を用いてもよい。本発明のアプリケータを用いて水溶性マイクロニードルアレイを投与する場合、ノズルの先端をマイクロニードルアレイに押し付けて適当な時間を置くことにより、マイクロニードルの皮膚への刺しいれが確実となる。さらに、ノズルの先端をマイクロニードルアレイに押し付けて液体容器から水をアレイの背面に均一に全面に供給することにより、マイクロニードルアレイの溶解が迅速に行われる。本発明のアプリケータを用いて化粧用水溶性ゲルシートを適用する場合、ノズルの先端をゲルシートに押し付けて背面から液体容器内の水を供給することにより、ゲルシートが迅速に溶解して皮膚表面に広がり、皮膚の保湿、有価成分の吸収が促進される。

ノズルの先端部の形状の一例 実施例１のノズルの断面図及び底面図 実施例１のノズルをポリエチレン製液体容器に装着したアプリケータ ノズルの例（Ａ、Ｂ、Ｃ）。それぞれ左側は底面図、右側は断面図を示す。 ノズルの別の例（Ｄ、Ｅ、Ｆ）。それぞれ左側は底面図、右側は断面図を示す。 ノズルを種々の開口部を有する液体容器に装着したアプリケータの例（Ａ、Ｂ、Ｃ）

本発明のノズルは、水溶性シート状製剤を溶解させることを目的とする水分供給部材である。ノズルの先端部は、水溶性シート状製剤を保持可能な大きさの平面を有する。本発明のノズルは、水溶性シート状製剤の大きさに応じて、先端部の平面の形状を変更することができ、円形、楕円形、勾玉形、三角形、四角形、五角形、六角形などの多角形であってもよい。本発明のノズルの本体は、先端部の平面の形状に合わせて、円筒形、楕円筒系、多角柱であってもよい。様々な液体容器の開口部に嵌合できるようにするためには、円筒形が望ましい。

本発明のノズルの先端部には、少なくとも１つの穴を有する。該穴は、液体容器から水溶性シート状製剤の背面に水を導入する目的のためには、２個以上であってもよく、穴の大きさも特に限定されない。穴の位置は、先端部の平面の中央であっても、周辺部であってもよい。複数個の穴の配置や間隔も特に限定されない。

本発明のノズルの先端部の平面上には、前記穴を除き、凹凸部が形成されている。凹凸部は、水溶性シート状製剤をノズルの先端部に脱着可能で、穴から先端部全体に水が供給できる溝が形成できる限り、螺旋状、ドット状、放射状など、どのような形状であってもよい。典型的には、凹凸の度合いは、凹凸の深さが０．１～３．０ｍｍが望ましく、０．１～２．０ｍｍがより好ましい。深さが０．１ｍｍ以下では穴を通じて供給される水の表面への供給において迅速性に欠ける。また深さが３．０ｍｍ以上では穴を通じて供給される水が表面全体に行き渡るのに多量を要する。
凸部もしくは平面部と溝部もしくは凹部との面積比は２０：１以上であることが望ましい。凹部の面積比が小さすぎると溝部が小さく水の底面部全面供給が難しい。また溝部の面積が大きすぎるとノズル平面部の平面が小さくなり水溶性シートをノズルで皮膚に圧着しても平面部との密着度が不十分でありノズルに十分に付着しない恐れが生じる。それゆえ凸部もしくは平面部と溝部もしくは凹部との面積比は１：１０以下であることが望ましい。

本発明のノズルの先端部周縁は、供給された水が溢れないように、前記凹凸部よりも高い凸部で囲まれていることが望ましい。周縁の凸部は、前記凹凸部により形成された溝を通過して広がった水を水溶性シート状製剤の外部に逃がさないようにする堰の役割を果たす。

本発明のノズルは、水溶性シート状製剤に適量の水を全体に円滑に供給するためには、 前記凹凸部が前記穴から前記先端部の周縁に向かって延伸する溝を形成していることが望ましい。ここで溝とは、隣接する２つの凸部と該２つの凸部で囲まれた１つの凹部で形成される低地である。溝の形状は特に限定されない。具体例として、図１に示すノズルの先端部において、中央部の穴２を中心に同心円状に広がる凹凸部３における同心円状の細長い溝、穴２に直結している放射状（扇状）の溝５が挙げられる。本ノズルには、周縁の凸部４も形成されている。
本発明のノズルのさらなる態様を、図４及び図５に示す。図４Ａ及び図４Ｃは、放射状の溝５と同心円状の溝が形成されている。図４Ｂは、凹凸部３が多数のドットで形成され、穴２から周縁に向かってドット状の溝５が形成されている。図５Ｄは、穴２から周縁に向かって螺旋状の溝５が形成されている。図５Ｅは、中央に大きな穴２が形成され、その周囲に同心円状の溝５が形成されている。図５Ｆは、穴２を除く平面全面に微小の凹凸部３が形成され、肉眼では観察できない網目状の溝が形成されている。

本発明のノズルの材料は特に限定されることはなく、金属、セラミック、プラスチック、など多様な材料を使用することができる。製造の容易さ、使用の便、等を考慮するとプラスチックが好ましく、なかでもポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂等のポリオレフィン樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン樹脂、シリコーン樹脂、等の合成樹脂がより好ましい。種々の材質の液体容器との嵌合性及びノズルの皮膚への接触感の良好さを考慮すると、軟質の高分子物質が好ましい。ノズル材料の硬さの尺度であるヤング率に関しては500～5MPaであることが望ましい。具体的材料としては軟質ポリオレフィン樹脂、ポリウレタン樹脂やシリコーン樹脂が好ましく、シリコーン樹脂がより一層好ましい。

合成樹脂製のノズルは、公知の方法によって製造することができ、例えば、原料の樹脂を金型に注入して成形することにより製造することができる。

本発明のアプリケータは、液体容器と、本発明のノズルとから構成される。前記液体容器とノズルとは別々にした組み合わせであってもよい。この場合、使用時に液体容器の開口部にノズルが装着される。液体容器中には、予め液体が充填されていてもよく、使用直前に液体を注入してもよい。本発明において液体は、典型的には水であるが、水溶性シート状製剤を溶解可能であれば水以外の溶媒との混合液体であってもよい。また、必要に応じて皮膚に適用する薬効成分や有価成分を追加して含む水溶液であってもよい。

前記液体容器の材料は特に限定されることはなく、ノズルとの嵌合性を考慮して、金属、セラミック、プラスチック、など多様な材料を使用することができる。製造の容易さ、使用の便、等を考慮するとプラスチックが好ましく、なかでもポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂等のポリオレフィン樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン樹脂、シリコーン樹脂、等の合成樹脂がより好ましい。

本発明のアプリケータは、本発明のノズルを有している。例えば、図６Ｃに示すアプリケータが挙げられる。この場合、ノズルの先端部に水溶性シート状製剤を保持して皮膚に適用し、前記液体容器の押圧により該製剤の背面に液体を供給することができる。供給される液体の量は、水溶性シート状製剤の大きさ（面積、厚さ）等に応じて適宜設定することができる。液体の量の調節は、ノズルの穴の大きさ、液体容器に加える圧力、押圧回数等によって行うことができる。

前記液体容器が噴霧装置を装備している場合、本発明のアプリケータは、該噴霧装置の先端開口にノズルを装着している。例えば、図６Ｂに示すアプリケータが挙げられる。この場合も同様に、前記ノズルの先端部に水溶性シート状製剤を保持して皮膚に適用し、該噴霧装置の発射により該製剤の背面に液体を供給することができる。供給される液体の量は、水溶性シート状製剤の大きさ（面積、厚さ）等に応じて適宜設定することができる。液体の量の調節は、ノズルの穴の大きさ、噴霧装置の排液能力、発射回数等によって行うことができる。

前記液体容器がポンプを装備している場合、本発明のアプリケータは、該ポンプの先端開口にノズルを装着している。例えば、図６Ａに示すアプリケータが挙げられる。この場合も同様に、前記ノズルの先端部に水溶性シート状製剤を保持して皮膚に適用し、該ポンプを押して該製剤の背面に液体を吐出することができる。吐出される液体の量は、水溶性シート状製剤の大きさ（面積、厚さ）等に応じて適宜設定することができる。液体の量の調節は、ノズルの穴の大きさ、ポンプの吐出能力、吐出回数等によって行うことができる。

このように、本発明は、種々の液体容器を用いて、該液体容器の開口部に嵌合可能な形態の本発明のノズルを装着することによって種々の態様のアプリケータを提供することができる。したがって、水溶性シート状製剤の形状、適用目的、適用頻度、適用部位等に応じて、ノズルと液体容器を自由に組み合わせることができる。また、本発明のノズルは安価に量産可能であるので、被験者毎、適用日毎に取り換えて使用することができる。使用後のアプリケータは、ノズルを取り外して開口部を蓋等で密閉し、液体容器に残った液体を冷蔵保存し、使用期限内に再度使用することもできる。さらに、本発明のアプリケータは、１回の液量を充填した液体容器とノズルとを装着させ、１回使い切りのディスポーザブル装置として使用することもできる。

以下、本発明の実施の形態を実施例に基づき説明する。しかし、本発明は実施例の内容に限定されるわけではない。

実施例１
図１に示すようなノズルを作製した。シリコーン樹脂（1液型RTVゴム、信越化学工業（株））を用いて型注入成形により作製した。ノズル先端１平面の直径は１２ｍｍ、同心円状の凹凸部３の深さは０．５ｍｍ、凹凸部の間隔は１ｍｍであった。ノズル全体の断面を図２の上図に、ノズルの底面図を図２の下図に示す。穴２は、ノズル本体１０の中央を貫通し、先端部の中心部に見える。液体は穴２から出て、溝５に広がり、さらに凹凸部３を経由して平面全体に広がる。

本ノズルをポリエチレン製容器に取り付け（図３参照）、リムベールＨＶ（フコイダン1.2％含有水溶液、タングルウッド(株)）０．１ｇを水２００ｇに溶解し、フコイダン含有エキスを満たしアプリケータとした。

マイクロニードルパッチは以下のように製造した。ヒアルロン酸（FCH-80、培養由来、キッコーマンバイオケミファ（株））５ｇとリムベールＨＶ５ｇを９０ｇの水に加え、均一な溶液とした。その水溶液を鋳型上に流延し、室温で２４時間乾燥し、鋳型から抜き出してマイクロニードルアレイシートを得た。このシートを裁断し、直径１ｃｍのマイクロニードルアレイを得た。マイクロニードル１個あたりのフコイダン含有量は２５μｇであった。本マイクロニードルパッチ及びエキスは育毛を目的とした製剤である。

使用に先立ち、アプリケータノズル部でマイクロニードルアレイの背面を押し付着させ保持した。ボランティアの前額部に押しつけ、容器を圧迫することによりフコイダンエキスをマイクロニードルアレイの背面から供給した。１．５分後アプリケータを外すとマイクロニードルアレイは皮膚上で溶解していた。アプリケータのノズル部にマイクロニードルアレイシートは残存していなかった。

育毛剤を含有するマイクロニードルアレイの場合、適用部位には毛髪が生えており、指等で押圧しただけでは皮膚に密着しづらい。本発明のアプリケータを使用すると、マイクロニードルアレイを皮膚に押したまま瞬時（非常に短時間で）にマイクロニードルアレイが溶解する。溶解するまでの時間アプリケータで押圧することで、育毛剤を確実に皮膚内に送達させることが可能である。

比較例１
凹凸がない平面底面を有するノズル（外形は実施例1と同じ）を用いて、実施例1と同様な試験を実施した。容器を圧迫することによりフコイダンエキスをマイクロニードルアレイの背面から供給した。１．５分後アプリケータを外すとマイクロニードルアレイはノズル底面に付着しており、また水の底面均一全面濡れが実現できていないので、マイクロニードルアレイの溶解も不十分であった。

比較例２
マイクロニードルアレイをボランティアの前額部に貼付し、その背面を医療用テープで覆い皮膚に保持した。この場合は、針部が溶解するのに３時間を要した。

１ ノズルの先端部
２ 穴
３ 凹凸部
４ 周縁の凸部
５ 溝
１０ ノズル本体
２０ 液体容器
２１ 開口部
２２ ポンプ
２３ 噴霧装置

Claims (5)

1. 水溶性シート状製剤を保持可能な大きさの平面を有する先端部に少なくとも１つの穴を有し、該穴を除く該平面上は凹凸部を有するノズルと、液体容器とから構成される水溶性シート状製剤のアプリケータであって、
   該ノズルの先端部に保持される該水溶性シート状製剤は、水溶性高分子を基剤として調製されるものであり、シートの厚さは１ｍｍ以下であり、
   該ノズルの先端部の平面の大きさは、該水溶性シート状製剤と同等以上の大きさであり、
   該水溶性高分子は、ヒアルロン酸及びそのナトリウム塩並びにその誘導体、コラーゲン、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デキストラン、プロテオグリカン、並びにこれらの混合物からなる群より選ばれるものであり、
   該ノズル材料は、軟質ポリオレフィン樹脂、ポリウレタン樹脂、及びシリコーン樹脂からなる群より選ばれる、ヤング率５００～５ＭＰａの硬さを有する軟質の高分子物質であり、該液体容器の開口部に該ノズルは装着されており、
   該ノズルの先端部の周縁は、該凹凸部よりも高い凸部で囲まれており、
   該ノズルの先端部に該水溶性シート状製剤を保持して皮膚に適用し、該液体容器の押圧により該水溶性シート状製剤の背面に液体を供給する、アプリケータ。
2. 前記ノズルの凹凸部の深さが０．１～３．０ｍｍである請求項１に記載のアプリケータ。
3. 前記ノズルの凹凸部が前記穴から前記先端部の周縁に向かって延伸する溝を形成している請求項１又は２に記載のアプリケータ。
4. 前記液体容器が噴霧装置を装備し、該噴霧装置の先端開口部に前記ノズルが装着されており、前記ノズルの先端部に水溶性シート状製剤を保持して皮膚に適用し、該噴霧装置の発射により該水溶性シート状製剤の背面に液体を供給する請求項１～３のいずれか１項に記載のアプリケータ。
5. 前記液体容器がポンプを装備し、該ポンプの先端開口部に前記ノズルが装着されており、前記ノズルの先端部に水溶性シート状製剤を保持して皮膚に適用し、該ポンプを押して該水溶性シート状製剤の背面に液体を吐出する請求項１～３のいずれか１項に記載のアプリケータ。
   

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