JP7245233B2 - 植え込み型神経刺激装置のためのカスタマイズ可能な漸増 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、2017年9月14日に出願された米国仮特許出願第62 / 558,817号の恩典および優先権を主張する。

背景
本開示は、一般に神経刺激に関し、より詳細には、刺激の漸増を管理するための改善されたシステムおよび方法に関する。

慢性心不全（CHF）および他の形態の慢性心機能障害（CCD）は、処置しないで放置すると、心臓の不整脈原性、徐々に悪化する心機能、および最終的な患者の死をもたらし得る交感神経系および副交感神経系の自律神経系失調症に関連し得る。CHFは、神経興奮状態の高揚によって病理学的に特徴付けられ、迷走神経活性が低下した動脈および心肺の圧反射機能障害の生理学的症状を伴う。

CHFは、交感神経副腎（交感）神経系およびレニン－アンジオテンシン－アルドステロンホルモン系の代償性活性化を誘発し、このことは、心臓ポンプ機能の悪化を補償するのに当初は役立つが、時間経過と共に、進行性左室機能不全および有害な心臓リモデリングを促進し得る。CHFに罹患している患者は、特に根底にある病的状態が冠動脈疾患、心筋症、僧帽弁逸脱、または他の心臓弁膜症の形態である場合、心房細動（AF）、心室性頻脈性不整脈（心室頻拍（VT）および心室細動（VF））、および心房粗動などの頻脈性不整脈のリスクが高い。交感神経副腎の活性化はまた、心臓内、心臓上、または心臓周囲の交感神経線維のニューロン作用による、エピネフリン（アドレナリン）の放出を介した頻脈性不整脈のリスクおよび重症度を有意に高め、このことが、既に上昇した心拍数を悪化させ得る。

CCDを管理するための標準治療は、一般に進化し続けている。例えば、根底にある心臓の自律神経系失調症および調節異常に直接対処する神経構造の電気刺激を利用する新しい治療アプローチが提案されている。一形態では、頸部迷走神経の制御された刺激は、心血管調節機能を有利に調節する。迷走神経刺激（VNS）は、薬物抵抗性てんかんおよびうつ病の臨床処置に使用されており、最近では、CHFなどの心臓病の治療処置として提案されている。

VNS療法は、一般に神経刺激装置の植え込み、すなわち、神経刺激装置を作動させることができかつ患者がVNS療法を受け始めることができる前に数週間の回復を必要とする外科手術を必要とする。回復および神経刺激装置の作動の後であっても、VNSの完全な治療量は、患者に著しい不快感および他の望ましくない副作用が生じないようにすぐには患者に送達されない。代わりに、患者がVNS療法に適応できるようにするために、医師の管理下で一定期間にわたって強度が徐々に増加する漸増プロセスが利用され、新しい強度に適応するようにVNS療法強度の連続的な増加の間に患者に時間が与えられる。刺激が新しい各強度レベルで長期的に加えられるため、患者の耐性閾値または耐性範囲の境界が徐々に増加し、その後の漸増セッション中の強度の増加が可能になる。強度の増加は、一般的には医師または他の医療提供者によって行われるため、漸増プロセスは実際にはかなり長くかかる可能性があり、従って、漸増プロセスのすべての工程を行うためには、患者は診療所に通院して漸増調整をしてもらわなければならない。診療所でのスケジュールがかち合うと、漸増セッション間の時間が長くなり得、それによって漸増プロセス全体が延びてしまい、その間は、VNSを必要とする患者が完全な治療強度でVNSを受けられない。

てんかんの処置のためにVNS療法を受けている患者の場合、患者の健康状態は通常、6～12ヶ月などの期間では悪化しないため、そのような長期間にわたって継続する漸増プロセスは、何とか許容可能であろう。しかしながら、CHFなどの他の健康状態で処置されている患者の場合、処置しないで放置すると患者状態が急激に悪化する可能性がある。結果として、CHFなどの時間が限られた条件の患者を処置する場合、VNS漸増プロセスを完了させる緊急性は遥かに高い。

従って、漸増またはVNS療法自体によって引き起こされる副作用および関連する不快感を最小限に抑えながら、慢性心機能障害および他の状態を処置するための神経刺激療法を効率的に漸増するためのアプローチが依然として必要である。

概要
一態様は、植え込み型パルス発生器から患者に送達される神経刺激信号を漸増する方法に関する。この方法は、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第1の値を有する第1のパラメータセットを用いて第1の神経刺激信号を送達する工程；該第1の神経刺激信号を送達している間、第1の期間にわたって第1のレートで該第1の神経刺激信号の第1の値を増加させる工程；および該第1の値が第1の目標値に達したら、該第1の神経刺激信号の送達を停止する工程を含む。この方法は、第1の目標値に等しい、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第2の値を有する第2のパラメータセットを用いて第2の神経刺激信号を送達する工程、および該第2の神経刺激信号を送達している間、第2の期間にわたって、第1のレートとは異なる第2のレートで該第2の神経刺激信号を増加させる工程をさらに含む。

別の態様は、神経刺激システムに関する。神経刺激システムは、電極アセンブリに結合された神経刺激装置を含む植え込み型医療機器（IMD）を含み、該神経刺激装置は、神経刺激信号を患者に送達するように適合されている。神経刺激システムは、制御システムも含む。制御システムは、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第1の値を有する第1のパラメータセットを用いて第1の神経刺激信号を送達し；該第1の神経刺激信号を送達している間、第1の期間にわたって第1のレートで該第1の神経刺激信号の第1の値を増加させ；かつ該第1の値が第1の目標値に達したら、該第1の神経刺激信号の送達を停止するようにプログラムされている。制御システムは、第1の目標値に等しい、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第2の値を有する第2のパラメータセットを用いて第2の神経刺激信号を送達し、そして該第2の神経刺激信号を送達している間、第2の期間にわたって、第1のレートとは異なる第2のレートで該第2の神経刺激信号を増加させるようにさらにプログラムされている。

別の態様は、プロセッサによって実行可能な命令を含む非一時的なコンピュータ可読媒体に関する。命令は、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第1の値を有する第1のパラメータセットを用いて第1の神経刺激信号を送達し；該第1の神経刺激信号を送達している間、第1の期間にわたって第1のレートで該第1の神経刺激信号の第1の値を増加させ；かつ該第1の値が第1の目標値に達したら、該第1の神経刺激信号の送達を停止するように、プロセッサによって実行可能である。命令は、第1の目標値に等しい、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第2の値を有する第2のパラメータセットを用いて第2の神経刺激信号を送達し、そして該第2の神経刺激信号を送達している間、第2の期間にわたって、第1のレートとは異なる第2のレートで該第2の神経刺激信号を増加させるように、プロセッサによってさらに実行可能である。

別の態様は、植え込み型パルス発生器から患者に送達される神経刺激信号を漸増する方法に関する。この方法は、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第1の値を有する第1のパラメータセットを有する第1の漸増積極性プロファイルに一致する神経刺激信号を送達する工程；出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第1の値を目標値に向けて増加させる工程；および該神経刺激信号による有害作用を示すフィードバック信号を患者から受信する工程を含む。この方法はまた、フィードバック信号の受信に応答して、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第2の値を有する第2のパラメータセットを有する第2の漸増積極性プロファイルに一致するように神経刺激信号を修正する工程、該第2の漸増積極性プロファイルを用いて該神経刺激信号を送達する工程、および出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第2の値を目標値に向けて増加させる工程を含む。

別の態様は、神経刺激システムに関する。神経刺激システムは、電極アセンブリに結合された神経刺激装置を含む植え込み型医療機器（IMD）を含み、該神経刺激装置は、神経刺激信号を患者に送達するように適合されている。神経刺激システムはまた、制御システムを含む。制御システムは、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第1の値を有する第1のパラメータセットを有する第1の漸増積極性プロファイルに一致する神経刺激信号を送達し；出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第1の値を目標値に向けて増加させ；かつ該神経刺激信号による有害作用を示すフィードバック信号を患者から受信するようにプログラムされている。制御システムはまた、フィードバック信号の受信に応答して、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第2の値を有する第2のパラメータセットを有する第2の漸増積極性プロファイルに一致するように神経刺激信号を修正し、該第2の漸増積極性プロファイルを用いて該神経刺激信号を送達し、そして出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第2の値を目標値に向けて増加させるようにプログラムされている。

別の態様は、プロセッサによって実行可能な命令を含む非一時的なコンピュータ可読媒体に関する。命令は、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第1の値を有する第1のパラメータセットを有する第1の漸増積極性プロファイルに一致する神経刺激信号を送達し；出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第1の値を目標値に向けて増加させ；かつ該神経刺激信号による有害作用を示すフィードバック信号を患者から受信するように、プロセッサによって実行可能である。命令はまた、フィードバック信号の受信に応答して、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第2の値を有する第2のパラメータセットを有する第2の漸増積極性プロファイルに一致するように神経刺激信号を修正し、該第2の漸増積極性プロファイルを用いて該神経刺激信号を送達し、そして出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第2の値を目標値に向けて増加させるように、プロセッサによって実行可能である。

別の態様は、神経刺激を提供する植え込み型パルス発生器と通信するように構成されたプログラマに関する。プログラマは、通信回路、ユーザインターフェース、プロセッサ、およびメモリを含む。メモリは、命令を記憶しており、該命令は、プロセッサによって実行されると、該プロセッサに、通信回路と通信中に植え込み型パルス発生器によって印加されている継続中の神経刺激に関するデータを該通信回路を介して収集させ；かつ該収集されたデータに基づいて、該通信回路と通信中に該植え込み型パルス発生器によって印加される神経刺激バーストのタイミングに関する指標をユーザインターフェースを介して表示させる。

別の態様は、植え込み型パルス発生器と通信するように構成されたプログラマによって、該植え込み型パルス発生器によって印加される有効な神経刺激の指標を表示する方法に関する。この方法は、プログラマとの通信中に植え込み型パルス発生器によって印加されている継続中の神経刺激についてのデータを収集する工程、および収集されたデータに基づいて、プログラマと通信中に植え込み型パルス発生器によって印加される神経刺激バーストのタイミングに関する指標を表示する工程を含む。

別の態様は、プロセッサによって実行可能な命令を含むプログラマのための非一時的なコンピュータ可読媒体に関する。命令は、プログラマと通信中に植え込み型パルス発生器によって印加されている継続中の神経刺激について植え込み型パルス発生器からデータを収集し、そして収集されたデータに基づいて、プログラマと通信中に植え込み型パルス発生器によって印加される神経刺激バーストのタイミングに関する指標をユーザインターフェースを介して表示するように、プロセッサによって実行可能である。

別の態様は、植え込み型パルス発生器から患者に送達される神経刺激信号を漸増する方法に関する。この方法は、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第1の値を有する第1のパラメータセットに一致する神経刺激信号を送達する工程、および漸増保留時間または漸増保留継続時間の少なくとも1つに関連する第1のインジケータを受信する工程を含む。この方法はまた、第1のインジケータに応答して神経刺激信号漸増の漸増保留を開始する工程であって、該漸増保留が、第1のパラメータセットに一致する神経刺激信号の継続に対応する、該工程、および漸増再開時間または漸増保留継続時間完了の少なくとも1つに関連する第2のインジケータを受信する工程を含む。この方法は、第2のインジケータに応答して神経刺激信号の漸増を再開する工程をさらに含む。漸増保留は、漸増中に患者によって観察される有害作用を低減するように構成された一時的な保留である。

別の態様は、神経刺激システムに関する。神経刺激システムは、電極アセンブリに結合された神経刺激装置を含む植え込み型医療機器（IMD）を含み、該神経刺激装置は、神経刺激信号を患者に送達するように適合されている。神経刺激システムはまた、制御システムを含む。制御システムは、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第1の値を有する第1のパラメータセットに一致する神経刺激信号を送達し、そして漸増保留時間または漸増保留継続時間の少なくとも1つに関連する第1のインジケータを受信するようにプログラムされている。制御システムはまた、第1のインジケータに応答して神経刺激信号漸増の漸増保留を開始し（この漸増保留は、第1のパラメータセットに一致する神経刺激信号の継続に対応する）、そして漸増再開時間または漸増保留継続時間完了の少なくとも1つに関連する第2のインジケータを受信するようにプログラムされている。制御システムは、第2のインジケータに応答して神経刺激信号の漸増を再開するようにさらにプログラムされている。漸増保留は、漸増中に患者によって観察される有害作用を低減するように構成された一時的な保留である。

別の態様は、プロセッサによって実行可能な命令を含む非一時的なコンピュータ可読媒体に関する。命令は、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第1の値を有する第1のパラメータセットに一致する神経刺激信号を送達し、そして漸増保留時間または漸増保留継続時間の少なくとも1つに関連する第1のインジケータを受信するように、プロセッサによって実行可能である。命令はまた、第1のインジケータに応答して神経刺激信号漸増の漸増保留を開始し（この漸増保留は、第1のパラメータセットに一致する神経刺激信号の継続に対応する）、そして漸増再開時間または漸増保留継続時間完了の少なくとも1つに関連する第2のインジケータを受信するように、プロセッサによって実行可能である。命令は、第2のインジケータに応答して神経刺激信号の漸増を再開するように、プロセッサによってさらに実行可能である。漸増保留は、漸増中に患者によって観察される有害作用を低減するように構成された一時的な保留である。
[本発明1001]
植え込み型パルス発生器から患者に送達される神経刺激信号を漸増する方法であって、
出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第1の値を有する第1のパラメータセットを用いて第1の神経刺激信号を送達する工程；
該第1の神経刺激信号を送達している間、第1の期間にわたって第1のレートで該第1の神経刺激信号の該第1の値を増加させる工程；
該第1の値が第1の目標値に達したら、該第1の神経刺激信号の送達を停止する工程；
該第1の目標値に等しい、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第2の値を有する第2のパラメータセットを用いて第2の神経刺激信号を送達する工程；および
該第2の神経刺激信号を送達している間、第2の期間にわたって、該第1のレートとは異なる第2のレートで該第2の神経刺激信号を増加させる工程
を含む、前記方法。
[本発明1002]
第1の目標値が約0.75mAの出力電流を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記第2の値が第2の目標値に達したら、第2の神経刺激信号の送達を停止する工程；
該第2の目標値に等しい、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第3の値を有する第3のパラメータセットを用いて第3の神経刺激信号を送達する工程；および
該第3の神経刺激信号を送達している間、第3の期間にわたって第3のレートで該第3の神経刺激信号を増加させる工程
をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
第3のレートが第1のレートに等しい、本発明1003の方法。
[本発明1005]
第2の目標値が約1.0 mAの出力電流を含む、本発明1003の方法。
[本発明1006]
第2の期間が第1の期間よりも長い、本発明1001の方法。
[本発明1007]
第2の期間が1～7日間である、本発明1006の方法。
[本発明1008]
植え込み型パルス発生器から患者に送達される神経刺激信号を漸増する方法であって、
出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第1の値を有する第1のパラメータセットを有する第1の漸増積極性プロファイルに一致する神経刺激信号を送達する工程；
出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第1の値を目標値に向けて増加させる工程；
該神経刺激信号による有害作用を示すフィードバック信号を患者から受信する工程；ならびに
該フィードバック信号の受信に応答して、
出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第2の値を有する第2のパラメータセットを有する第2の漸増積極性プロファイルに一致するように神経刺激信号を修正する工程；
該第2の漸増積極性プロファイルを用いて該神経刺激信号を送達する工程；および
出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第2の値を目標値に向けて増加させる工程
を含む、前記方法。
[本発明1009]
前記第2の漸増積極性プロファイルが、より積極的でない漸増に対応し、前記第1の漸増積極性プロファイルが、より積極的な漸増に対応し、該より積極的な漸増が、該より積極的でない漸増と比較して、
より短い、第1のパラメータセットから目標値への移行に関連する時間間隔、
より高い目標強度、または
より大きい、第1の値と目標値との間の増分値
の少なくとも1つによって定義される、
本発明1008の方法。
[本発明1010]
神経刺激信号による有害作用を示す第2のフィードバック信号を患者から受信する工程；
出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第3の値を有する第3のパラメータセットを有する第3の漸増積極性プロファイルに一致するように該神経刺激信号を修正する工程；
該第3の漸増積極性プロファイルを用いて該神経刺激信号を送達する工程；および
出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第3の値を目標値に向けて増加させる工程
をさらに含む、本発明1008の方法。
[本発明1011]
前記第3の漸増積極性プロファイルが、より積極的でない漸増に対応し、前記第2の漸増積極性プロファイルが、より積極的な漸増に対応し、該より積極的な漸増が、該より積極的でない漸増と比較して、
より短い、第1のパラメータセットから目標値への移行に関連する時間間隔、
より高い目標強度、または
より大きい、第1の値と目標値との間の増分値
の少なくとも1つによって定義される、
本発明1010の方法。
[本発明1012]
神経刺激信号を修正する工程が、フィードバック信号を複数回受信した後に行われる、本発明1008の方法。
[本発明1013]
フィードバック信号を受信する工程が、植え込み型パルス発生器近傍でのマグネットの存在を検出するように構成されたマグネット検出回路を使用してフィードバック信号を検出する工程を含む、本発明1008の方法。
[本発明1014]
植え込み型パルス発生器を介して、フィードバック信号の受信を外部装置に送信する工程をさらに含む、本発明1008の方法。
[本発明1015]
通信回路と、
ユーザインターフェースと、
プロセッサと、
命令を記憶したメモリと
を含み、該命令が、該プロセッサによって実行されると、該プロセッサに、
該通信回路と通信中に植え込み型パルス発生器によって印加されている継続中の神経刺激について該植え込み型パルス発生器からデータを該通信回路を介して収集させ；かつ
該収集されたデータに基づいて、該通信回路と通信中に該植え込み型パルス発生器によって印加される神経刺激バーストのタイミングに関する指標をユーザインターフェースを介して表示させる、
該神経刺激を提供する該植え込み型パルス発生器と通信するように構成されたプログラマ。
[本発明1016]
前記指標が、後続の神経刺激バーストまでのカウントダウン時間を含む、本発明1015のプログラマ。
[本発明1017]
前記指標が、治療オンの指標または治療オフの指標の少なくとも1つを含む、本発明1015のプログラマ。
[本発明1018]
前記命令が、プロセッサに指標をリアルタイムで表示させる、本発明1015のプログラマ。
[本発明1019]
前記命令が、プロセッサに、表示される指標が植え込み型パルス発生器による各刺激バーストの実際の印加と一致するように該植え込み型パルス発生器とプログラマとの間の転送遅延に相当する時間遅延に従って該指標を表示させる、本発明1015のプログラマ。
[本発明1020]
収集されたデータが、植え込み型パルス発生器によって印加される将来の神経刺激バーストのタイミングデータを含み、命令がさらに、将来の神経刺激バーストが該植え込み型パルス発生器によって印加されるときの該将来の神経刺激バーストのタイミングに関する指標を、プロセッサに、ユーザインターフェースを介して同期的に表示させる、本発明1015のプログラマ。
[本発明1021]
植え込み型パルス発生器から患者に送達される神経刺激信号を漸増する方法であって、
出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第1の値を有する第1のパラメータセットに一致する神経刺激信号を送達する工程；
漸増保留時間または漸増保留継続時間の少なくとも1つに関連する第1のインジケータを受信する工程；
該第1のインジケータに応答して該神経刺激信号漸増の漸増保留を開始する工程であって、該漸増保留が、該第1のパラメータセットに一致する神経刺激信号の継続に対応する、該工程；
漸増再開時間または漸増保留継続時間完了の少なくとも1つに関連する第2のインジケータを受信する工程；および
該第2のインジケータに応答して該神経刺激信号の漸増を再開する工程
を含み、該漸増保留が、漸増中に患者によって観察される有害作用を低減するように構成された一時的な保留である、
前記方法。
[本発明1022]
神経刺激信号の漸増を再開する工程が、第2のインジケータの受信に続いて、第2のパラメータセットに一致する神経刺激信号を送達する工程を含み、該第2のパラメータセットが、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第2の値を有し、該第2の値が前記第1の値より大きい、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記漸増保留時間が、患者が漸増による副作用を経験する可能性がより高い時刻に対応する、本発明1021の方法。
[本発明1024]
前記漸増保留継続時間が、患者が漸増による副作用を経験する可能性がより高い期間に対応する、本発明1021の方法。
[本発明1025]
前記第1のインジケータまたは前記第2のインジケータの少なくとも1つが、ユーザ装置から受信される、本発明1021の方法。
[本発明1026]
ユーザ装置がマグネットである、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記漸増保留時間または前記漸増保留継続時間の少なくとも1つが予め設定されている、本発明1021の方法。

本開示のさらなる特性、特徴、および利点は、同様の参照符号が同様の要素を指す添付の図面を参照して行われる、本開示の態様の以下の詳細な説明から当業者には明らかになるであろう。

図1は、一態様による、男性患者における植え込み型迷走神経刺激装置の配置を一例として示す正面解剖図である。 図2Aおよび図2Bはそれぞれ、例示的な一態様による、図1の植え込み型神経刺激装置および刺激療法用リード線を示す線図である。 図3は、例示的な一態様による、図1の植え込み型神経刺激装置と共に使用するための外部プログラマを示す線図である。 図4は、例示的な一態様による、インサイチューの迷走神経に配置された図2の刺激療法用リード線上に設けられた電極を示す線図である。 図5は、例示的な一態様による、迷走神経刺激療法を送達するための方法のフローチャートである。 図6Aおよび図6Bは、例示的な一態様による、漸増プロセスのフローチャートである。 図6Aおよび図6Bは、例示的な一態様による、漸増プロセスのフローチャートである。 図7Aおよび図7Bは、例示的な一態様による、神経刺激システムのブロック図である。 図8は、例示的な一態様による、漸増支援管理ダッシュボードである。 図9は、例示的な一態様による、図8の漸増支援管理ダッシュボードの、患者の漸増グラフである。 図10は、例示的な一態様による、漸増支援管理ダッシュボードを使用して患者を管理するためのプロセスのフローチャートである。 図11は、例示的な一態様による、漸増ドウェルポイント（dwell point）を組み込んだ、患者の漸増グラフである。 図12は、例示的な一態様による、漸増ドウェルポイントを組み込んだ漸増プロセスのフローチャートである。 図13は、例示的な一態様による、異なる漸増積極性プロファイルを例示する、患者の漸増グラフである 図14は、例示的な一態様による、異なる漸増積極性プロファイルを含む漸増プロセスのフローチャートである。 図15は、例示的な一態様による、有効な神経刺激の指標を表示するプロセスのフローチャートである。 図16は、例示的な一態様による、漸増ブラックアウト期間を組み込んだ、患者の漸増グラフである。 図17は、例示的な一態様による、漸増ブラックアウト期間を組み込んだ漸増プロセスのフローチャートである。

詳細な説明
ここで、本開示の様々な局面を、例示するが本開示を限定することを意図するものではない特定の例および態様に関して本明細書で説明する。本開示のいずれも、開示される態様の特定の特性または特徴が必須であると示唆することを意図するものではない。保護の範囲は、この説明に続く特許請求の範囲によって規定され、本明細書で説明されるどの特定の態様によっても規定されるものではない。態様の例を詳細に例示する図面を参照する前に、本出願は、この詳細な説明に記載される、または図面に例示される詳細または方法論に限定されるものではないことを理解されたい。また、用語は、単に説明目的であり、限定と見なすべきではないことも理解されたい。

CHFおよび他の心血管疾患は、心血管系の自律神経調節の異常を引き起こし、交感神経中枢活動の亢進および副交感神経中枢活動の減少を促進する。これらの変化は、神経心臓軸に沿った慢性交感神経過反応から生じる基礎心拍数の上昇を伴う。

迷走神経は、交感神経線維および副交感神経線維の両方ならびに求心性線維および遠心性線維の両方を含む多様な神経幹である。これらの繊維は、異なる直径および髄鞘形成を有し、その結果として異なる活性化閾値を有する。これにより、強度が増加するときに段階的な応答になる。低強度の刺激は、徐々に大きな頻脈をもたらし、その後この頻脈は減少し、強度がさらに増加すると徐々に大きくなる徐脈応答に代わる。自律神経系の変動を目的とする末梢神経刺激療法は、一部の患者の臨床転帰を改善することが示されている。具体的には、自律神経調節療法は、頸部迷走神経を構成する神経線維内の遠心性および求心性活動電位の同時発生および伝播をもたらす。この治療法は、自律神経系の髄および心血管反射調節要素の両方に関与することによって自律神経バランスを直接改善する。頸部迷走神経が刺激されると、活動電位が、刺激部位から離れて、心臓に向かう遠心性および脳に向かう求心性の2つの方向に伝播する。遠心性活動電位は、内因性心臓神経系ならびに心臓系および他の器官系に影響を与える一方で、求心性活動電位は、神経系の中枢要素に影響を与える。

薬物抵抗性てんかんおよびうつ病を処置するために使用されるような植え込み型迷走神経刺激装置は、治療的双方向性迷走神経刺激による慢性心機能障害（CCD）の管理における使用に適合させることができる。図1は、例として、例示的な一態様による、男性患者10における植え込み型医療機器（例えば、図1に示されるような迷走神経刺激（VNS）システム11）の配置を示す正面解剖図である。刺激システム11を介して供給されるVNSは、いくつかの作用メカニズムの下で動作する。これらのメカニズムには、ノルエピネフリンの放出とアドレナリン受容体の活性化を阻害することによる副交感神経活動の亢進および交感神経作用の阻害が含まれる。さらに重要なことには、VNSは、内因性神経伝達物質アセチルコリンおよび他のペプチド作動性物質のシナプス間隙への放出を引き起こし、これには、いくつかの有益な抗不整脈、抗アポトーシス、および抗炎症効果、ならびに中枢神経系のレベルでの有益な効果がある。

植え込み型迷走神経刺激システム11は、植え込み型神経刺激装置またはパルス発生器12および神経刺激電極アセンブリ125を備える。神経刺激装置またはパルス発生器は、電圧刺激装置または、より好ましくは電流刺激装置であり得る。少なくとも1つの電極対を含む神経刺激電極アセンブリ125は、絶縁された導電性リード線アセンブリ13の遠位端部および電極14に導電的に接続されている。電極14は、例えば、らせん電極、プローブ電極、カフ電極、および他のタイプの電極などの様々な形態で設けることができる。

植え込み型迷走神経刺激システム11は、図3に示され、以下にさらに詳細に説明されるプログラマ40などの外部プログラマを介して植え込み後に遠隔アクセスすることができる。プログラマ40は、医療専門家が使用して、患者10への植え込み後に神経刺激装置12をチェックおよびプログラムし、かつ刺激漸増プロセス中に刺激パラメータを調整することができる。いくつかの態様では、外部マグネットが基本的な制御を提供することができる。例えば、電磁制御装置により、患者10または医療専門家が、植え込み神経刺激装置12とやりとりして、治療の送達および中断を強力に制御することができる。さらなる例では、外部プログラマは、他の有線または無線通信方法、例えば無線RF送信などを介して神経刺激システム11と通信することができる。植え込み型迷走神経刺激システム11および1つまたは複数の外部構成要素は共に、VNS療法送達システムを構成する。

神経刺激装置12は、典型的には、刺激される迷走神経15、16と概ね同じ側（同側）である患者の右または左胸部に植え込まれるが、反対側および両側を含む他の神経刺激装置-迷走神経配置も可能である。迷走神経は、典型的には、図1に示されているように、それぞれ脳幹から患者の左側下方および右側下方に延びる2つの分岐を含む。電極14は、概して鎖骨19a～19bと乳様突起との間のほぼ中間の迷走神経15、16に植え込まれる。電極は、左側または右側のいずれに植え込んでもよい。リード線アセンブリ13および電極14は、患者の首18の同側の側頸切開部（脊椎の長軸に垂直）を介して頸動脈鞘および迷走神経15、16の選択された分岐を最初に露出させることによって植え込まれる。次いで、らせん電極14が、露出された神経鞘上に配置されて繋がれる。神経刺激装置12およびらせん電極14のそれぞれの植え込み部位間に皮下トンネルが形成され、該皮下トンネルを通してリード線アセンブリ13が神経刺激装置12に案内され、確実に接続される。さらに、様々な態様では、神経刺激装置12は、図4に示されているように電極14（例えば、上部らせんに）に接続される。

一態様では、神経性刺激は、心周期とは無関係に低レベル維持量として提供される。刺激システム11は、左迷走神経15または右迷走神経16のいずれかを双方向に刺激する。しかしながら、複数の電極14および複数のリード線13を利用して、同時に、選択的に、または他の様々な組み合わせで刺激できると考えられる。刺激は、記憶された刺激パラメータおよびタイミングサイクルを介してパラメータ的に定義される、連続的に循環する断続的かつ周期的な電気刺激の多モード適用によるものであり得る。迷走交感神経複合体の交感神経線維および副交感神経線維の両方が刺激される。一般に、頸部迷走神経刺激により、活動電位が刺激部位から双方向に伝播する。頸部迷走神経を構成する神経線維内で活動電位を求心性方向と遠心性方向の両方に双方向伝播させると、心臓の自律神経バランスが改善される。求心性活動電位は、疑核、孤束核、および背側運動核における髄質の副交感神経系の起点に向かって伝播すると共に、脊髄の中間外側細胞柱の交感神経系の起点に向かって伝播する。遠心性活動電位は、心臓17に向かって伝播して心臓の内因性神経系の構成要素を活性化する。左迷走神経15または右迷走神経16のいずれかを、刺激システム11によって刺激することができる。右迷走神経16は、同じ刺激周波数およびパルス幅での心拍数効果について、左迷走神経15よりもある程度低い（約30％低い）刺激閾値を有する。

VNS療法は、神経刺激装置12、リード線アセンブリ13、および電極14を含む3つの植え込み構成要素を介して患者の迷走神経15、16に自律的に送達される。図2Aおよび図2Bはそれぞれ、図1の植え込み型神経刺激装置12および刺激リード線アセンブリ13を示す線図である。一態様では、神経刺激装置12は、Cyberonics, Inc., Houston, TXによって製造販売されているVNS Therapy Demipulse Model 103またはAspireSR Model 106パルス発生器を採用することができるが、他の製造業者および他のタイプの植え込み型VNS神経刺激装置を使用することもできる。刺激リード線アセンブリ13および電極14は、概して組み合わせアセンブリとして製造され、例えばらせん電極の内径に基づいて3つのサイズの、同様にCyberonics, Inc.,によって製造販売されているModel 302リード線、PerenniaDURA Model 303リード線、またはPerenniaFLEX Model 304リード線を採用することができるが、他の製造業者および他のタイプの単一ピンレセプタクルと互換性のある治療用リード線および電極も使用することができる。

まず図2Aを参照すると、システム20は、多モード迷走神経刺激を提供するように構成することができる。維持モードでは、神経刺激装置12は、連続的に循環する断続的かつ周期的なVNSのオン－オフサイクルを送達するようにパラメータ的にプログラムされる。このような送達は、求心性および遠心性の両方で双方向に伝播する活動電位を、内在する神経に生じさせる。

神経刺激装置12は、迷走神経15、16内で求心性および遠心性の両方で伝播する活動電位を誘発することによって自律神経調節機能を改善するように調整される電気パルス発生器を備える。神経刺激装置12は、チタンなどの生体適合性材料から形成された密封ハウジング21内に封入される。ハウジング21は、一フッ化炭素リチウム一次電池または再充電可能な二次電池などのバッテリ23によって電力が供給される電子回路22を含む。電子回路22は、相補型MOS集積回路を使用して実装することができ、該集積回路は、記憶された刺激パラメータおよびタイミングサイクルに従って制御プログラムを実行するマイクロプロセッサ制御装置；システム電源を調整する電圧レギュレータ；パルス発生器機能全体を制御し、外部プログラマまたは他の外部ソースからプログラミングコマンドを受信して実施し、テレメトリ情報を収集して記憶し、感覚入力を処理し、そしてスケジュールされた感覚ベースの治療出力を制御する、刺激パラメータが記憶されている記録可能なメモリ29を含む論理制御回路；無線周波数信号を使用して外部プログラマと遠隔通信するトランシーバ；プログラミング命令を受信し、テレメトリ情報を外部プログラマに送信するアンテナ；および外部プログラマ、単純な患者マグネット、または電磁制御装置を使用して神経刺激装置12の操作の遠隔アクセスを提供するリードスイッチ30を含む。記録可能なメモリ29は、揮発性（ダイナミック）および不揮発性／持続性（スタティック）形態の両方のメモリを含み得、該メモリには刺激パラメータおよびタイミングサイクルを記憶させることができる。他の電子回路および構成要素も可能である。

神経刺激装置12は、リード線アセンブリ13を確実に受容して接続するためにヘッダ24を備える。一態様では、ヘッダ24は、リード線アセンブリ13のための単一ピンを受容することができるレセプタクル25を取り囲んでいるが、対応する電子回路22と共に、2つ以上のレセプタクルを設けることもできる。ヘッダ24は、リード線コネクタブロック（図示せず）、止めネジ、およびリード線リングに電気的に接続するばね接点（図示せず）を内部に備えることができ、このようにして電気回路が完成する。

いくつかの態様では、ハウジング21はまた、論理制御回路と電気的にインターフェースされた心拍数センサ31も含み得、該心拍数センサ31は、患者の検出された心拍数を感覚入力として受け取る。心拍数センサ31は、ECG型の電極を使用して心拍数をモニタリングする。電極を介して、心室脱分極を検出することによって患者の心拍を検出することができる。さらなる一態様では、複数の電極を使用して電極対間の電圧差を検出することができ、該電圧差を、心臓の生理学的測定、例えばP波、QRS群、およびT波の検出のために信号処理することができる。心拍数センサ31は、不整脈、特にVTの発症または存在を判定するため、および／または経時的に、もしくは印加される刺激信号に応答して患者の心拍数の変化をモニタリングして記録するために使用できる感覚入力として、検出した心拍数を制御論理回路に供給する。

次に図2Bを参照すると、リード線アセンブリ13は、電気信号を神経刺激装置12から電極14を介して迷走神経15、16に送達する。リード線アセンブリ13は、絶縁された電気リード線本体を金属コネクタリングを備えた金属コネクタピン28に移行させるリード線コネクタ27を、近位端部に有する。植え込みの際、リード線アセンブリ13の1つの電極を神経刺激装置12に電気的に結合するために、コネクタピン28は、レセプタクル25を介してヘッダ24に案内されて、止めネジ（図示せず）を使用して所定の位置に確実に固定されると共に、ばね接点（図示せず）により、他の電極に接続されたリングに電気接点が形成される。遠位端部では、リード線アセンブリ13は、電極14で終端し、（図4を参照して以下にさらに説明されるように）一対の陽極電極および陰極電極62に分岐している。一態様では、リード線コネクタ27はシリコーンを使用して製造され、コネクタピン28およびリングはステンレス鋼から形成されるが、他の適切な材料も使用することができる。リード線アセンブリ13の絶縁リード線本体は、シリコーン絶縁合金導体材料を利用している。

いくつかの態様では、電極14は、らせん状であり、上心臓枝および下心臓枝が頸部迷走神経15、16から分離する位置よりも下の位置で該頸部迷走神経の周りに配置される。代替の態様では、らせん電極は、上心臓枝および下心臓枝の一方または両方が頸部迷走神経から分離する位置よりも上の位置に配置されてもよい。一態様では、らせん電極14は、その端部が患者の頭に向くように配向されて患者の迷走神経の周りに配置される。代替の態様では、らせん電極14は、その端部が患者の心臓17に向くように患者の迷走神経15、16の周りに配置される。遠位端部で、リード線アセンブリ13の絶縁された電気リード線本体は、一対の電極に接続された一対のリード線本体に分岐している。電極の極性は、近位アノードと遠位カソード、または近位カソードと遠位アノードに構成することができる。

神経刺激装置12に、医療提供者が操作可能な制御システムを用いて、植え込み前および処置期間を通して問い合わせることができ、該制御システムは、適切な動作をチェックする、記録されたデータをダウンロードする、問題を診断する、および操作パラメータをプログラミングするための外部プログラマおよびプログラミングワンド（図3に示されている）を含む。図3は、図1の植え込み型神経刺激装置12と共に使用するための外部プログラマ40を示す線図である。外部プログラマ40は、医療提供者が操作可能なプログラミングコンピュータ41およびプログラミングワンド42を備える。概して、外部プログラマの使用は医療提供者に制限されているが、より限定された手動制御が、「マグネットモード」によって患者に提供される。

一態様では、外部プログラマ40は、神経刺激装置12に問い合わせるように特別に設計されたアプリケーションソフトウェア45を実行する。プログラミングコンピュータ41は、有線または無線データ接続を介してプログラミングワンド42と接続する。プログラミングワンド42は、Cyberonics, Inc.によって製造販売されているModel 201プログラミングワンドを採用することができ、アプリケーションソフトウェア45は、Cyberonics, Inc.によってライセンスされたModel 250プログラミングソフトウェアスイートを採用することができる。外部プログラマ40、プログラミングワンド42、およびアプリケーションソフトウェア45の他の構成および組み合わせも可能である。

プログラミングコンピュータ41は、汎用プログラム可能なコンピュータを使用して実現することができ、パーソナルコンピュータ、ラップトップコンピュータ、ウルトラブックコンピュータ、ネットブックコンピュータ、ハンドヘルドコンピュータ、タブレットコンピュータ、スマートフォン、または他の形態の計算装置であり得る。例えば、一態様では、プログラミングコンピュータ41は、プログラミングワンド42への有線または無線データ接続を有するタブレットプログラマである。プログラミングコンピュータ41は、例えば、中央処理装置、揮発性および永続性メモリ、タッチセンサ式ディスプレイ、コントロールボタン、周辺機器の入出力ポート、およびネットワークインターフェースを含む、そのような装置に従来見られる構成要素を介して機能する。コンピュータ41は、アプリケーションソフトウェア45の制御下で動作し、該アプリケーションソフトウェア45は、プログラムされたコンピューターハードウェアによる一連のプロセスまたは方法のモジュールもしくは工程と同様にプログラムコードとして実行される。コンピュータのハードウェア、ファームウェア、およびソフトウェアの他の集合体または構成も可能である。

動作上、プログラミングコンピュータ41は、プログラミングワンド42を使用して無線テレメトリによって神経刺激装置12に接続された場合に、医療提供者が使用して神経刺激装置12に遠隔的に問い合わせを行い、記憶された刺激パラメータを修正することができる。プログラミングワンド42は、プログラミングコンピュータによって受け取られそこから出力されるデジタルデータと、神経刺激装置12との通信に必要な無線周波数信号フォーマットとの間のデータ変換を提供する。他の態様では、プログラミングコンピュータは、無線RF送信などの他の無線通信方法を使用して植え込み神経刺激装置12と通信することができる。プログラミングコンピュータ41は、患者センサ（例えば、植え込み型または外部）から受信した生理学的信号などの入力を受信するようにさらに構成することができる。これらのセンサは、1つまたは複数の生理学的信号、例えば、体温、脈拍数、呼吸数、血圧などの生体信号をモニタリングするように構成することができる。これらのセンサは、プログラミングコンピュータ41に直接接続してもよいし、またはセンサ入力を受信して該入力を該プログラミングコンピュータ41に送信する別の機器もしくは計算装置に接続してもよい。プログラミングコンピュータ41は、いくつかの態様に従って刺激の送達を達成するために生理学的信号をモニタリングし、記録し、かつ／または該該生理学的信号に応答することができる。

医療提供者は、一式の入力制御部43（例えば、プログラミングコンピュータ41のタッチスクリーンを含む）および表示装置44を含むユーザインターフェースを介してプログラミングコンピュータ41を操作し、該表示装置44は、タッチセンサ式であって、進行をモニタリングするときに、ダウンロードしたテレメトリおよび記録された生理学を表示し、そしてプログラム可能な刺激パラメータを見直して修正することができる。テレメトリには、患者識別子、植え込み日付、モデル番号、シリアル番号、マグネットの活性化、総オン時間、総動作時間、製造日、および装置の設定と刺激の統計データを提供する装置の履歴に関するレポート、ならびに患者識別子、モデル識別子、シリアル番号、ファームウェアビルド番号、植え込み日付、通信状態、出力電流の状態、送達される測定電流、リード線のインピーダンス、およびバッテリ状態を含む装置の診断に関するレポートを含み得る。他の種類のテレメトリまたはテレメトリレポートも可能である。

問い合わせの間、プログラミングワンド42は、そのハンドル46によって保持され、プログラミングワンド42の底面47は、患者の胸部の、植え込み神経刺激装置12の位置の上方に配置される。一セットのインジケータライト49は、ワンドの適切な位置合わせを助けることができ、一セットの入力制御部48は、医療提供者が物理的なワンド操作をプログラミングコンピュータ41を介した制御入力でぎこちなく調整することを要求するのではなく、プログラミングワンド42を直接操作することを可能にする。プログラミング命令の送信およびテレメトリ情報の受信は、無線周波数信号インターフェースを介して無線で行われる。他のプログラミングコンピュータおよびプログラミングワンドの操作も可能である。

図4は、インサイチュー50で迷走神経15、16上に配置された図2の刺激リード線アセンブリ13上に設けられたらせん電極14を示す図である。植え込みの特定の方法および向きを参照して説明したが、特定の外科的アプローチおよび植え込み部位選択の詳細は、医師の裁量および患者の身体構造によって異なり得る。

一態様の下では、らせん電極14は、その端部が患者の頭に向くように配向されて患者の迷走神経61上に配置することができる。遠位端部で、リード線アセンブリ13の絶縁された電気リード線本体は、一対の電極51、52に接続された一対のリード線本体57、58に分岐している。電極51、52の極性は、近位アノードと遠位カソード、または近位カソードと遠位アノードに構成することができる。さらに、アンカーテザー53が、リード線本体57、58上に固定されるか、またはこれらに接続され、植え込み後にらせん電極の位置を迷走神経61上に維持する。一態様では、電極51、52の導体は、プラチナおよびイリジウム合金を使用して製造されるが、該電極51、52およびアンカーテザー53のらせん材料はシリコーンエラストマーである。

手術中、電極51、52およびアンカーテザー53は、外科医がそれぞれのらせんを広げるのを容易にするポリエステルまたは他の適切な材料から形成された一組の縫合糸54、55、56の助けをそれぞれ借りて、患者の頭の近位にある迷走神経61の周りに巻き付けられる。電極51、52のリード線本体57、58は、患者の頭の遠位に配向され、互いにかつ迷走神経61に対して平行に並べられる。例えばらせん電極14に対して平行に並べられ、複数のタイダウン59a～59bによって隣接する筋膜に取り付けられた、リード線アセンブリ13の絶縁された電気リード線本体と共に、歪み緩和曲げ部60を遠位端部に形成することができる。

神経刺激装置12は、電子回路22の制御下でVNSを送達する。記憶された刺激パラメータはプログラム可能である。各刺激パラメータは、患者10への最適な刺激を保証するために治療刺激と抑制のサイクルの特徴を定義するように個別にプログラムすることができる。プログラム可能な刺激パラメータには、出力電流、信号周波数、パルス幅、信号オン時間、信号オフ時間、マグネット活性化（特に「マグネットモード」によって誘発されるVNSの場合）、およびリセットパラメータが含まれる。他のプログラム可能なパラメータも可能である。さらに、事前に選択された刺激パラメータセットまたは「プロファイル」を、外部プログラマで医師に提供し、神経刺激装置12にプログラムされる前に患者の生理学的要求に合わせて微調整することができる。

治療的に、VNSは、多モードの治療量セットとして送達することができ、該治療量は、記憶された刺激パラメータ、およびファームウェアに実装されマイクロプロセッサ制御装置によって実行されるタイミングサイクルによって神経刺激装置12内で事前に指定されるシステム出力挙動である。治療量には、パルス振幅が0 mAを超える期間（「治療オン」）中およびパルス振幅が0 mAである期間（「治療オフ」）中の電気刺激の継続的に循環する断続的かつ定期的なサイクルを含む維持量が含まれる。

神経刺激装置12は、一体型心拍数センサを用いても用いなくても動作することができる。さらに、一体型無リード線心拍数モニタが利用可能な場合、神経刺激装置12は、自律心血管駆動評価および自己制御漸増を提供することができる。最後に、神経刺激装置12は、起床時の自然の概日交感神経サージに対抗するため、および睡眠中または睡眠、特に睡眠時無呼吸エピソードに伴う心不整脈のリスクを管理するために使用することができる。

いくつかのクラスの植え込み型医療機器は、電流を刺激手段として使用する治療法を提供する。そのようなシステムが、迷走神経のような特定の器官または身体構造を刺激する場合、電気刺激の治療レベルは、漸増として知られているプロセスを受けないと、通常は患者が十分に耐えられるものではない。漸増は、治療効果を達成または改善すると共に刺激療法を妨げ得る副作用を最小限に抑える増加するレベルで刺激電流を患者に送達するために、植え込み装置によって利用される刺激パラメータを徐々に増加させる体系的な方法またはプロセスである。刺激強度の大きな変化によって中枢を介した副作用が誘発されるため、神経調節系での漸増が必要であり得る。例えば、神経調節系は、患者が有害作用（例えば、呼気咳反射を引き起こす）を経験することなく、送達される神経刺激の強度を不活性状態（例えば、オフにプログラムされた刺激）から完全な治療強度に即座に変化させることはできないであろう。とは言え、低刺激強度で動員された迷走神経求心性の中枢処理領域は、多くの場合、影響なく一定期間にわたって小さな刺激強度の増加に耐えることができる。従って、漸増は通常、患者を、該患者が耐えられる初期刺激レベル（すなわち、初期耐性閾値未満）状態にすること、該患者が初期刺激レベルの継続的な送達に順応しかつ該患者のより高い耐性閾値を定義するまでの期間待機すること、および初期刺激レベルを、一部の患者では初期耐性閾値よりも高い、より高い刺激レベルに増加させることなどを含む。このプロセスは、待機期間に提供される刺激送達から刺激レベルの増加まで進むシーケンスで繰り返され、該刺激レベルの増加は、次の刺激送達のシーケンスおよび次の待機期間を定義する。セントラルニューラルプロセッサは、刺激増加段階間に十分な時間が与えられた場合、増加する刺激強度を逐次リモデリングして適応させる（例えば、咳反射の誘発などの有害作用なしに機能する）。

図5は、例示的な一態様による、迷走神経刺激療法を送達するための方法を示す流れ図である。漸増プロセス400は、刺激強度を望ましい治療レベルまたは維持量レベルまで徐々に増加させるために使用される。患者が刺激信号に完全に順応する前に刺激強度が速く増加されすぎると、該患者は、咳、嗄声、喉の刺激、または呼気反射などの望ましくない副作用を経験する可能性がある。漸増プロセスは、刺激強度を耐性レベル内で徐々に増加させ、患者が強度における各増加に順応できるようにその強度を一定期間維持し、それにより、その後の強度の増加に対応できるように該患者の副作用耐性範囲の境界を徐々に増加させる。漸増プロセスは、適切な適応が達成されるまで続ける。態様では、漸増プロセスは自動化されており、対象または医療提供者が刺激強度を手動で調整することなく、植え込み装置によって実行される。以下により詳細に説明されるように、適切な適応は、次の1つまたは複数を含む複合閾値である：許容可能な副作用レベル、目標強度レベル、および目標生理学的応答。いくつかの態様では、適切な適応には、次の3つのすべての目的が含まれる：許容可能な副作用レベル、目標強度レベル、および目標生理学的応答。

いくつかの態様では、漸増プロセスは、自動化と医師の入力の混合である。以下により詳細に説明されるように、医師は、中間保留を使用して特定の閾値（例えば、特定の日数または週数、特定の刺激パラメータ値など）で自動漸増を停止し、自動漸増を再開する前に患者を評価することができる。医師は、自動漸増プロセスが1つのシーケンスから次のシーケンスにどのように進んでいるかを確認するために、グラフィック漸増履歴を受け取ることができる。グラフィック漸増履歴には、マーカーが含まれ得る。マーカーは、隣接するシーケンス間で目標パラメータに達したときなどに中間保留を示し得る。医師が自動漸増を再開した後、自動漸増の次のシーケンスは、次の中間保留に達するまで進むことができる。

上述のように、特に患者がCHFなどの緊急の状態で処置されている場合に治療的に望ましいレベルでの刺激の送達を開始するために、漸増プロセスを完了するために必要な時間を最小限にすることが望ましいであろう。さらに、望ましい治療効果を達成するために必要な最小レベルで維持量の強度を利用することが望ましい。これにより、神経刺激装置に必要な電力を削減し、患者の不快感を軽減することができる。

患者の副作用プロファイルは、周波数、パルス幅、およびデューティサイクルなどの他の刺激パラメータよりも刺激出力電流に対してより敏感であることが観察されている。結果として、刺激出力電流への順応は、漸増プロセスを完了する上での主要な因子である。他の刺激パラメータが目標レベルよりも低いレベルに維持される場合、他のパラメータが目標レベルにあるときに生じるはずである望ましくない副作用を誘発することなく、出力電流をより高いレベルまで増加できることも観察された。結果として、他の刺激パラメータ（特にパルス幅）を低下したレベルに維持しながら目標出力電流を増加させると、目標パルス幅で刺激しながら出力電流を増加させることによって達成されるよりも、順応が速くなり全漸増時間がより短くなり得る。

再び図5を参照すると、工程401で、神経刺激装置12、神経刺激リード線アセンブリ13、および一対の電極14を含む刺激システム11が患者に植え込まれる。工程402で、患者は、任意の術後回復期間を経験し、その時に外科切開部が治癒し、VNS療法は行われない。この期間は、例えば、術後2週間であり得る。工程403で、刺激療法は、漸増プロセスの開始と共に開始される。この漸増プロセス中、VNS療法は、以下により詳細に説明されるように、出力電流、パルス幅、信号周波数、およびデューティサイクルを含む1つまたは複数の刺激パラメータを調整することによって漸増される。漸増プロセスの完了により、工程404で送達される後続の維持量に使用される刺激強度が決まる。これらの維持量は、望ましい治療結果を提供するのに必要な最小刺激強度を提供するために選択することができる。

図6Aは、例示的な態様による、漸増プロセス500を示す流れ図である。プロセス500は、漸増パラメータの設定（工程501）、漸増の開始（工程502）、中間保留時の漸増の停止（工程503）、および漸増の再開（工程504）を含む。

工程501で、医師は、プログラマ40を介して漸増パラメータを設定し、この設定は、植え込み型迷走神経刺激システム11によって受け取られる。いくつかの態様では、漸増パラメータは、医師によって選択され得る1つまたは複数の漸増アルゴリズムによって定義されてもよいし、またはプログラミングする医師が採用できる漸増パラメータの好ましいリストまたは推奨されるリストとして医師に提示してもよい。他の態様では、固定アルゴリズム値を有する漸増設定アルゴリズムを医師に提示するのではなく、医師には、手動で調整できるデフォルト値を提示してもよい。振幅、パルス幅、周波数、および／またはデューティサイクルについての漸増パラメータの開始値、目標値、および／または増分値は、漸増工程間の時間間隔が調整可能であり得るのと同様に調整可能であり得る。治療開始までの時間および遅延も、漸増パラメータとしてプログラム可能である。漸増パラメータにはまた、自動漸増を継続できることを医師が示すまで特定のパラメータを維持する1つまたは複数の中間保留も含まれ得る。医師は、選択されたパラメータ群のみ修正可能なように制限されてもよく、または一部のパラメータは、医師がロックを解除するまでロック状態と見なしてもよい。いくつかの態様では、医師は、多数の漸増パラメータ（例えば、10～12のパラメータ）を修正することができる。

あるいは、漸増パラメータ値自体に対する制御を医師に与えるのではなく、漸増プロセスについての医師の選択肢を、そこから選択する「積極性」選択肢のセットとして提示してもよく、そのそれぞれは、使用する値を決定するためにシステムによって使用される。例えば、医師は、詳細な漸増パラメータプログラミングを必要としない特定のタイプの患者に適した積極的なプロファイル、中程度のプロファイル、または軽度のプロファイル（感受性が高い）から選択することができるであろう。より多いまたはより少ない積極性プロファイルを使用することができ、積極性プロファイルは、患者の全体的な健康状態、刺激療法または漸増プロセスに対する患者の感受性、または患者の病歴に対応することができる。医師によって選択される積極性プロファイルは、選択されている漸増パラメータの所定のセットとなり得る。所定の漸増パラメータは、積極性プロファイル間で異なり得、いくつかの漸増パラメータは、様々な積極性プロファイル間で一定のまま、または同様であり得る。例えば、積極的なプロファイルは、漸増プロセスの耐性が高い患者に適している可能性があり、中程度または軽度のプロファイルと比較してより迅速に適切な治療レベルの達成をもたらし得る、（例えば、中程度または軽度のプロファイルと比較して）漸増工程間のより短い時間間隔、より高い強度目標値、および／またはより大きな増分値を含み得る。いくつかのパラメータは、より積極的な漸増の進行を促進し得るが、一部のパラメータは、他のプロファイルのパラメータ（例えば、漸増保留）と一致し得る。

いくつかの態様では、積極性プロファイルのそれぞれを、システムによってパラメータのセットまたはパラメータの範囲にマッピングすることができる。例えば、ユーザが積極的なプロファイルを選択すると、システムは、ユーザの選択を受け取り、1つまたは複数のパラメータ（例えば、振幅、パルス幅、周波数、デューティサイクル、漸増工程間の間隔、および／または他のパラメータ）の値を第1の値のセットに設定することができる。ユーザが中程度のプロファイルを選択すると、システムはパラメータの値を、積極的なプロファイルに関連したセットとは異なる第2の所定のセットまたは範囲の値に設定することができる。いくつかの態様では、医師は、境界値の範囲内のパラメータの修正に限定される。範囲は、デフォルトのパラメータについてでもよく、または積極性選択肢について個々に設定してもよい（例えば、積極的なプロファイルおよび中程度のプロファイルの範囲は異なり得るが、一部のパラメータでは重複し得る）。医師は、事前設定プロファイルのパラメータをカスタマイズすることができるであろう。積極性プロファイルに従って漸増することについては、図13および図14に関連して以下にさらに詳細に説明される。工程502で、医師は、501で定義された漸増パラメータを使用して漸増を開始する。

工程503で、漸増は、漸増保留で停止される。漸増保留は、工程501の間に医師によって設定された中間保留であり得る。VNSシステム11は、以下に記載されるプロセス600に従って自動漸増を実行することができる。しかしながら、漸増アルゴリズムが一時停止して医師による手動（プログラマベース）の起動を待つ中間点を指定するための選択肢が（プログラマ40を介して）医師に与えられる。これらの保留点は、時間ベース（例えば、漸増の2週間後、4週間後、6週間後、および／または8週間後）または刺激ベース（例えば、刺激の振幅が1.0 mA、1.5 mA、2.0 mA、および／または2.5 mAに達した後）のいずれかであり得る。これにより、医師は、漸増の継続を決定する前に診療所で患者を評価できることになる。患者が評価されたら、医師は、プログラマ40で漸増の保留を解除する。医師はまた、臨床評価中にパラメータを修正することができる。

保留は、初期設定中の全漸増プロセスで事前に定義することができる。あるいは、医師は、患者を評価するときに新しい中間保留を設定する選択肢を有することができる。中間保留は、全漸増プロセスを通じて一貫し得る（例えば、2週間ごと、0.5 mAごとなど）。別の態様では、中間保留は、少なくとも1つの保留について異なる（例えば、最初の保留まで4週間、その後の各保留については2週間など）。別の態様では、中間保留は、パラメータ（振幅とパルス幅など）の組み合わせであり得る。いくつかの態様では、保留は、両方のパラメータが満たされたとき、または一方のパラメータが満たされたときに開始するように設定することができる。別の態様では、1つのパラメータは、保留値を超えることができず、第2のパラメータが到達されるまで一定のままである。いくつかの態様では、両方のパラメータは、中間保留値に達するまで自動漸増に従って進むが、一方のパラメータは、第2のパラメータが中間保留値に達するまで中間保留を超えてもよい。医師は、必要に応じて多数または少数の中間保留を設定する選択肢を有することができる。

中間保留と中間保留との間の自動漸増の間に、VNSシステム11は、完全に自動化されてもよいし、または部分的に自動化されていてもよい。いくつかの態様では、漸増は、患者または医療提供者のいずれの介入もなしに行われる。この態様はまた、図6Bに関連して説明されるように、自動的に患者の副作用および不耐性を検出し、刺激パラメータを調整して副作用閾値未満に維持されるようにする。別の態様では、VNSシステム11は、医療提供者からの追加の介入なしに、時間をかけてゆっくりと刺激パラメータを自動的に調整することができる。システムは、刺激が耐え難い副作用を引き起こすかどうかを判断できない可能性もあるため、患者がマグネットをスワイプして耐え難いレベルの副作用を示すことに依存するように構成することができる。次いで、VNSシステム11は、患者のマグネット活性化に応答して刺激パラメータを調整することができる。

例えば、患者は、目標刺激強度に達するために10週間にわたって合計10±2回の通院を必要とし得る。必要な通院の頻度は、患者と提供者の双方にとって厄介であり、治療採用の障壁となる。さらに、必要な通院の頻度は、患者を目標の刺激強度に漸増するのに必要な時間を延長することになる。しかしながら、医師は完全に自動化された漸増に懐疑的であり得、患者が耐え難い副作用を経験せずに刺激に適切に適応していることを確認したいであろう。医師がパラメータを設定すること、および患者を中間的に評価することを可能にするが、それでもなお通院間での漸増を自動的に実行することを可能にすることにより、目標刺激に達するまでの時間が短縮できると共に、医師が漸増プロセスをより管理することができる。好ましくは、必要な通院回数および漸増プロセスの全時間枠は、中間保留の使用のみによって減少する。中間保留に関連する時間ペナルティは、副作用を引き起こして最終的に患者が再漸増プロトコルを受ける必要がある自動漸増プロセスから生じる時間ペナルティよりも有意に少ないと考えられている。

工程504で、漸増が再開される。医師は、患者の評価の後にプログラマ40を使用して漸増を再開することができる。医師が漸増を再開すると、該医師は、刺激パラメータおよび／または中間保留を修正する選択肢を有することができる。次の中間保留に達するまで、自動漸増を使用して漸増を再開できる。このプロセスは、治療パラメータに達するまで続き得る。

図6Bは、例示的な態様による漸増プロセス600を示す流れ図である。漸増プロセスを最初に開始するときに、神経刺激装置12は、初期刺激パラメータセットを含む刺激信号を生成するように構成されている。初期パラメータセットは、初期出力電流、初期周波数、初期パルス幅、および初期デューティサイクルを含み得る。様々な初期パラメータ設定は、様々であり得るが、1つまたは複数のパラメータが事前に定義された目標パラメータセットレベルよりも低いレベルに設定されるように選択できるため、適切な適応を達成するために漸増プロセスを使用して強度パラメータを徐々に増加させる。いくつかの態様では、初期周波数は目標周波数レベルに設定されるが、初期出力電流、初期パルス幅、および初期デューティサイクルは、それぞれの目標レベルよりも低く設定される。一態様では、目標パラメータセットは、5 Hzの周波数、250μ秒のパルス幅、14秒のオンと66秒のオフのデューティサイクル、および1.5 mA～3.0 mA（例えば、右側刺激の2.5mAおよび左側刺激の3.0 mA）の出力電流を含み、かつ初期パラメータセットは、5 Hzの周波数、130μ秒のパルス幅、14秒のオンと66秒のオフのデューティサイクル、および0.25 mA～0.5 mAの出力電流を含む。他の態様では、目標パラメータセットは、5 Hzの周波数の代わりに使用される10 Hzの周波数を含む。初期パラメータセットはまた、図6Aに関連して論じられたように、1つまたは複数の中間保留を含み得る。しかしながら、これは例示的な態様であり、これらの値は限定を意図するものではない。その他の周波数、パルス幅、デューティサイクル、および出力電流も実施することができる。初期および目標パラメータは、刺激に対する患者の感度に基づいて患者ごとに異なり得る。初期パラメータは、いくつかの例示的なパラメータ（例えば、周波数およびデューティサイクル）の目標パラメータに等しいことが示されているが、いくつかまたはすべてのパラメータは、目標パラメータとは異なる初期パラメータを有し得る。

工程601で、刺激システムは刺激を患者に送達する。これが最初の漸増セッションである場合、刺激は、上記の初期刺激パラメータセットで送達されることになる。これが後続の漸増セッションである場合、刺激強度は、前の漸増セッションの終了時に供給されたレベルと同じレベルに維持される。あるいは、後続の漸増セッションは、医師によって設定されたレベル、例えば、前の漸増セッションの終了時に供給されたレベルに続く次の漸増レベルで開始することができる。

工程602で、刺激が耐え難い副作用レベルをもたらすか、目標強度（例えば、250μ秒のパルス幅および10Hzの周波数で2.5mA）に達するか、または適切な適応が達成されるまで、出力電流を徐々に増加させる。上記のように、適切な適応は、次の1つまたは複数を含む複合閾値である：許容可能な副作用レベル、目標強度レベル、および目標生理学的応答。いくつかの態様によると、目標生理学的応答は、刺激中の目標心拍数変化を含む。患者の心拍数は、植え込み心拍数モニタまたは外部心拍数モニタを使用してモニタリングすることができ、刺激中の患者の心拍数を該患者のベースライン心拍数と比較して、心拍数変化の程度を測定する。いくつかの態様によると、目標心拍数変化は、4％～5％の心拍数変化である。漸増プロセス600中のいずれかの時点で適切な適応が達成されると、該漸増プロセスは終了し、適切な適応をもたらした刺激強度が、継続中の維持量の治療の送達に使用される。

出力電流は、任意の所望の増分で増加させることができるが、より正確な調整を可能にするために、例えば、0.1 mA、または0.25 mAなどの小さな増分が望ましいであろう。場合によっては、出力電流の増分は、神経刺激装置の最大制御能力によって決定することができる。最初の漸増セッション中は、出力電流が目標レベルに達するか、または適切な適応が達成されるかなり前に、患者の副作用の耐性範囲の境界に達する可能性がある。決定工程603で、目標出力電流は達成されていないが最大耐容副作用を超えている場合は、プロセスは工程604に進む。

工程604で、副作用を許容可能なレベルの範囲内にするために出力電流を1増分低減する。さらに、周波数を低下させる。初期周波数が10 Hzであった態様では、工程604で、周波数を、例えば5 Hzまたは2 Hz低下させることができる。

次に、工程605で、刺激が耐え難い副作用レベルになるか、または目標出力電流（例えば、2.5mA）に達するまで、出力電流を、低下された周波数レベルで再び徐々に増加させる。決定工程606で、目標出力電流に達し、最大耐容副作用を超えていない場合、プロセスは工程607に進み、漸増セッションが終了する。刺激システムは、漸増セッションの終了前に達成された最後のパラメータ設定で刺激信号を送達し続けるようにプログラムすることができる。ある期間の後、別の漸増セッションを開始することができ、プロセスは工程601に戻る。これは、患者が増加した刺激レベルに適応するのを可能にするのに十分な任意の期間とすることができる。これは、例えば、わずか約2日間もしくは3日間、約1週間～2週間、約4週間～8週間、または任意の他の望ましい期間とすることができる。

いくつかの態様では、漸増セッションは、刺激システムによって自動的に開始されるか、または医療提供者による一切の介入を必要とせずに患者によって開始される。これにより、患者が医療提供者への次回の通院を計画する必要がなくなり、漸増プロセスが完了するまでに必要な合計時間が短縮され得る。これらの態様では、刺激システムは、生理学的モニタ、例えば、植え込み心拍数センサを含むことができ、該生理学的モニタは、刺激システムの制御システムと通信して、制御システムが漸増に対する患者の生理学的応答を検出するのを可能にし、患者または医療提供者からの低下した入力で、または入力なしで、本明細書に記載の漸増プロセスを自動的に調整する。モニタリングされた信号により、制御システムは、いつ目標の生理学的応答が達成されたかを検出して、漸増プロセスを終了させることもできる。刺激システムは、これに加えて、または代替として、許容可能な副作用レベルを超えたことを患者が制御システムに通信することを可能にする患者制御入力を含み得る。この制御入力は、患者が制御システムに入力を与えるために使用できる、植え込み神経刺激装置または他の内部または外部通信装置の上方で患者がスワイプできる外部制御マグネットを含み得る。これらの自動的に開始される漸増セッションでは、刺激システムは、あるセッションを完了してから次のセッションを開始するまで、一定期間待機するように構成することができる。この期間は、例えば2日または3日と事前に決定してもよいし、またはプログラム可能としてもよい。別の態様では、刺激システムは、次のセッションを開始する前（すなわち、中間保留）に許可を受け取るまで待機するように構成される。

決定工程606に戻り、目標出力電流に達していないが、最大耐容副作用を超えている場合、プロセスは工程608に進む。工程608で、許容可能な副作用状態を回復するために出力電流を1増分低減し、刺激が耐え難い副作用レベルになるか、または目標周波数（例えば、5 Hz）に達するまで周波数を徐々に増加させる。決定工程609で、目標周波数に達していないが最大耐容副作用を超えている場合は、許容可能な副作用レベルを回復するために周波数を下げ、プロセスは工程607に進む。ここでもまた、工程607で、電流漸増セッションが終了し、刺激システムは、漸増セッションの終了前に達成された最後のパラメータ設定で刺激信号の送信を継続するようにプログラムすることができる。

決定工程609で、最大耐容副作用を超えるまでに目標周波数に達した場合、刺激が耐え難い副作用レベルになるか、または目標デューティサイクル（例えば、14秒のオンと66秒のオフ）に達するまで、デューティサイクルを徐々に増加させ、この到達時点で、プロセスは工程607に進み、漸増セッションが終了し、継続中の刺激が、許容可能な副作用レベルを引き出す最後の強度で送達される。

決定工程603に戻り、最大耐容副作用を超えるまでに目標出力電流に達した場合、プロセスは工程611に進む。工程611で、刺激が耐え難い副作用レベルになるか、または目標パルス幅（例えば、250μ秒）に達するまで、パルス幅を徐々に増加させる。いくつかの態様では、工程611の前に、出力電流が（例えば、最大50％まで）低減され、工程611で、その低減された出力電流でパルス幅を増加させることができる。目標パルス幅に達したら、出力電流を目標出力電流に戻すことができる。他の態様では、出力電流を低減することができ（または、上述のように、工程611の前に確立された低減されたレベルに維持することもでき）、工程613で、その低減された出力電流で周波数およびデューティサイクルを徐々に増加させる。目標出力電流を達成した後の出力電流のこの減少により、患者は、後続の漸増工程でのパルス幅、周波数、デューティサイクルの増加に対する耐容性を維持することができるであろう。

決定工程612で、最大耐容副作用を超えるまでに目標パルス幅が達成されなかった場合、許容可能な副作用レベルを回復するためにパルス幅を低減し、プロセスは工程607に進む。ここでもまた、工程607で、現在の漸増セッションが終了する。

決定工程612で、最大耐容副作用を超えるまでに目標パルス幅が達成された場合、プロセスは工程613に進む。工程613では、刺激が耐え難い副作用レベルになるか、または目標周波数および目標デューティサイクルに達するまで周波数および／またはデューティサイクルを増加させる。周波数およびデューティサイクルは、工程612で同時に、順次、または交互に増加させることができる。

決定工程614で、最大耐容副作用を超えるまでに目標周波数および／または目標デューティサイクルが達成されなかった場合、許容可能な副作用レベルを回復するためにパルス幅および／または周波数を低減し、プロセスは工程607に進み、漸増セッションが終了する。いくつかの態様では、工程607で表される漸増セッションの終了は、中間保留に達したことを示す。次いで、外来受診して中間保留を解除されたら、新しい漸増セッションを開始することができる。

決定工程614で、最大耐容副作用を超えるまでに目標パルス幅および目標周波数が達成された場合、刺激パラメータのすべてがそれらの目標レベルに達することなり、漸増プロセスは工程615で終了する。刺激療法は、目標刺激レベルの維持量で進めることができる。いくつかの態様では、達成される目標周波数およびデューティサイクルは、中間保留を伴う所与の漸増セッションに対してのものである。この場合、患者は、評価のために医療提供者または医師を訪問することになる。次いで、医師は、漸増プロセスの保留を解除するか、または治療を最初から開始することになる。

いくつかの態様では、工程604で、出力電流の増加を容易にするために周波数を低減する代わりに、パルス幅を短くすることができる。例えば、目標パルス幅が250μ秒である態様では、パルス幅を、例えば150μ秒以下に短くすることができる。次いで、方法は工程605に進み、刺激が耐え難い副作用レベルになるか、または目標出力電流（例えば、2.5 mA）に達するまで、出力電流が短いパルス幅レベルで再び徐々に増加される。

治療はまた、神経刺激装置12によって自律的に漸増させることができ、この場合、漸増は、自己のペースで自己モニタリングして漸進的に行われる。漸増セッションの進行は、自律的スケジュールで行ってもよいし、または患者からの入力の受け取り時に開始してもよい。通常患者10は、記録可能なメモリ29に神経刺激装置12によって記憶された刺激パラメータを外部プログラマを使用して再プログラムするために、自身の医療提供者を訪問することが期待される。あるいは、神経刺激装置12は、上記のように漸増セッションを使用して定期的な増分増加によりVNSを漸増することによって治療を自動的に漸増するようにプログラムすることができる。漸増プロセス600は、最終的な治療目標が達成されるまで続く。

漸増期間に続いて、維持量動作モードによってパラメータ的に定義される治療用VNSを、迷走神経の少なくとも1つに送達する。刺激システム11は、心周期に無関係に左または右の迷走神経の神経線維内で活動電位の発生および（求心性および遠心性の両方向での）伝播が起こるように患者10の頸部迷走神経に電気治療刺激を送達する。

図7Aは、例示的な一態様による、植え込み神経刺激システム700の簡略化されたブロック図である。植え込み神経刺激システム700は、該システム700を操作するようにプログラムされたプロセッサを有する制御システム702、メモリ703、任意選択の生理学的センサ704、および刺激サブシステム706を含む。生理学的センサ704は、様々な患者の生理学的信号のいずれかをモニタリングするように構成することができ、かつ刺激サブシステム706は、刺激信号を患者に送達するように構成することができる。一例では、生理学的センサ704は、心拍数をモニタリングするためのECGセンサまたは加速度計を備え、かつ刺激サブシステム706は、刺激のオン－オフサイクルを患者の迷走神経に送達するようにプログラムされた神経刺激装置12を含む。植え込みシステム700は、以下により詳細に説明される患者入力センサ705を含み得る。

制御システム702は、神経刺激装置12を作動させて、刺激信号を様々な刺激強度で患者に送達し、送達された刺激信号に応答して生理学的信号をモニタリングするようにプログラムされている。

図7Aに示されている外部プログラマ707は、植え込みシステム700と通信してパラメータを調整する、治療を有効にする、該システム700によって収集されたデータを取り込む、または該システム700に他の入力を提供するために、臨床医または患者により使用され得る。いくつかの態様では、外部プログラマ707は、（例えば、患者が診療所にいないときに）植え込みシステム700から遠隔で使用することができる。例えば、漸増保留中に患者が診察のために通院する代わりに、臨床医が患者を遠隔（例えば、電話、ビデオ通話など）で診察することができる。次いで、医師は、外部プログラマ707を使用して次の漸増セッションを有効にする、または漸増のパラメータを修正することができる。いくつかの態様では、外部プログラマ707は、患者が漸増保留に達したことを示すアラートを提供することができる。いくつかの態様では、患者は、漸増の保留に達したことを示すアラートを受け取る（例えば、電子メール、テキストメッセージなど）。いくつかのそのような態様では、外部プログラマ707は、1つまたは複数のプロトコル（例えば、携帯電話、インターネットなど）を使用して長距離にわたって通信するように適合された通信回路を含むことができる。いくつかの態様では、外部プログラマ707は、図16および図17に関連して以下にさらに詳細に説明されるように、その間に漸増セッションを開始できる所定の時間または時間枠で植え込みシステム700をプログラムするように構成することができる。これは、例えば、患者の睡眠が刺激強度の増加および結果として生じる副作用によって妨げられる可能性が高い夜に漸増セッションが行われるのを防止するために使用することができる。

植え込みシステム700への患者の入力は、様々な方法で提供することができる。植え込みシステム700は、患者入力センサ705を含み得る。上述のように、患者マグネット730は、システム700に外部入力を提供するために使用することができる。患者マグネット730が、植え込みシステム700に近接して患者の胸部に配置されると、患者入力センサ705は、患者マグネット730によって生成される磁場の存在を検出して、制御入力を制御システム702に提供するであろう。システム700は、患者入力を受け取って、漸増セッションが開始されるべき時間を設定するようにプログラムすることができる。

他の態様では、患者入力センサ705は、患者の胸部の表面のタッピングを検出するように構成された、加速度計などのモーションセンサを含み得る。患者は、1つまたは複数の所定のパターンで指タップを使用して、制御入力を植え込みシステム700に提供することができる。例えば、モーションセンサが患者の胸部への3回の迅速なタップを検出すると、植え込みシステム700の（例えば、漸増セッションを開始する）動作が開始され得る。あるいは、モーションセンサが漸増セッション中に所定のパターンのタップを検出すると、植え込みシステム700は、それらのタップを患者の耐性範囲の境界を超えたことを示す患者入力として解釈する。

他の態様では、患者入力センサ705は、音響信号を検出するように構成された音響変換器または他のセンサを含み得る。システム700は、特定の音の検出を患者の入力として解釈するようにプログラムすることができる。例えば、患者は、スマートフォンまたは他のポータブルオーディオ装置などの電子装置を利用して、1つまたは複数の所定の一連のトーンを生成することができる。システム700は、これらの一連のトーンのそれぞれを異なる患者入力として解釈するようにプログラムすることができる。

刺激信号送達の漸増および患者の生理学的応答（例えば、心拍数）のモニタリングは、例えば、これらの構成要素のすべてを単一植え込み型装置700に組み込むことによって、刺激サブシステム706および生理学的センサ704の両方と通信する制御システム702を使用して有利に実現することができる。他の態様によると、図7Bに示されているように、外部制御システム712は、別個の植え込み装置かまたは外部プログラマ720もしくは他の外部装置に実装されて、図6Aに関連して説明されたものと同様の植え込み生理学的センサ714および刺激サブシステム716に対する制御および通信を提供することができる。図7Bの外部プログラマ720は、刺激パラメータを調整するために臨床医または患者が利用することができる。外部プログラマ720は、刺激サブシステム716およびメモリ713を含む植え込み医療機器710と無線通信することができる。例示された態様では、生理学的センサ714は、植え込み医療機器710に組み込まれているが、他の態様では、センサ714は、別個の植え込み装置に組み込まれてもよいし、外部に設けられて外部プログラマ720と通信してもよいし、または外部プログラマ720の一部として設けてもよい。

患者をモニタリングする場合、医師は、外部プログラマ707を使用して植え込み型医療機器710に接続する。しかしながら、いくつかの態様では、医師は、漸増機能を実行する（例えば、パラメータ設定、漸増保留、および設定などを変更する）ために外部プログラマ707を各植え込み型医療機器710に手動で接続しなければならず、これは、医師だけでなく診療所にも負担となり得る。図8～図10は、態様の例に従って、たとえ患者が診療所にいなくても、複数の患者をモニタリングすることができるダッシュボードを設けることによってこの問題に対処する。

図8は、例示的な一態様による、漸増支援管理ダッシュボード800である。漸増支援管理ダッシュボード800は、ディスプレイ804を備えた装置802上で動作する。ディスプレイ804は、患者名806、患者状態808、患者優先度810、および患者メモ812に関する情報を含むダッシュボード800を提供する。

装置802は、プロセッサ、メモリ、通信回路、および様々な入出力回路を備える。装置802は、プログラミングワンド（例えば、プログラミングワンド42）と直接通信するプログラミングコンピュータ（例えば、プログラミングコンピュータ41、外部プログラマ707）であり得る。いくつかの態様では、装置802は、コンピュータ、タブレット、携帯端末、ウェアラブルなどであり得る。いくつかの態様では、装置802は、（例えば、テレメトリで）植え込み型医療機器と直接通信することができる。いくつかの態様では、装置802は、植え込み型医療機器と通信する二次装置（例えば、プログラミングコンピュータ）と通信することができる。いくつかの態様では、装置802は、家庭用モニタなどの診療所に配置されていない遠隔装置と通信することができる。装置802は、テレメトリ、有線接続、または別の装置／通信方法を介して二次装置と通信することができる。いくつかの態様では、装置802は、該装置802のダッシュボード800へのアクセスを可能にするウェブサイト、サーバー、プログラムなどと通信する。例えば、ダッシュボード800は、同時に複数の装置802でアクセス可能であり得る。

ダッシュボード800は、患者名806、患者状態808、患者優先度810、および／または患者メモ812に関する情報を含む。ダッシュボード800は、患者が漸増支援プログラムに設定されると患者情報を編集する。患者情報がダッシュボード800に入ると、該ダッシュボード800は、いくつかの実施では、植え込み型医療機器と通信することなく、漸増支援パラメータを認識して、該漸増支援パラメータに従ってダッシュボードを更新することによって患者状態をモニタリングすることができる。

各患者について、ダッシュボード800は、患者名806、患者状態808、患者優先度810、および／または患者メモ812を提供する。ダッシュボード800を使用するために、ユーザ（例えば、医師、看護師、医療助手など）は、ログイン認証情報を提供することができる。いくつかの態様では、提供される情報の量または詳細は、提供されるログイン情報に基づいて異なり得る。例えば、医師は、ダッシュボード800で提供されるすべての情報にアクセスすることができるが、看護師または医療助手に提供される情報は、より制限され得る。

ダッシュボード800で提供される患者名806は、患者の実際の名前、または患者の匿名性を維持しながら患者を識別する手段（例えば、患者識別番号など）であり得る。いくつかの態様では、患者名806は、一般的な患者情報（例えば、自宅住所、連絡先情報、病歴、年齢、性別、保険情報など）に関する情報も提供することができる。この情報のすべてがダッシュボード800のメイン画面上に存在しなくてもよいが（例えば、図8に示されているように）、ユーザは、特定の患者を選択することによって追加情報にアクセス可能であろう。

ダッシュボード800で提供される患者状態808は、植え込み型医療機器の問い合わせ中に確立された漸増支援パラメータに基づく漸増の進行の状態である。患者状態808は、刺激パラメータ（例えば、振幅、周波数、パルス幅など）を含み得る。いくつかの態様では、患者状態808は、漸増の進行に保留が存在するかどうか、漸増が始まってから経過した週の指標、または漸増の時間の別の指標を示すこともできる。ダッシュボード800は、保留が存在することを示すために患者状態808を更新するなど、漸増の設定に基づいて患者状態808を更新することができる。

ダッシュボード800は、患者メモ812も含み得る。患者メモ812は、患者、漸増、および医師が適切であろうと感じる他の情報に関する複数の情報を含み得る。例えば、患者メモ812は、患者のために選択された積極プロファイル、初期漸増パラメータ、目標刺激パラメータ、刺激増加の設定、漸増保留設定、パラメータ設定プロファイル、患者の副作用などを含み得る。患者メモ812は、ユーザが様々なメモを挿入できる1つまたは複数のテキストボックスであり得る。いくつかの態様では、患者メモ812は、選択できるパラメータ、設定、副作用などのリストを提供する複数のチェックボックスまたは他の選択メカニズムである。いくつかの態様では、患者メモ812は、患者メモ812を記録する多様な手段を提供するためのチェックボックスとテキストボックスの組み合わせである。患者メモ812は、ダッシュボード800にすべて表示してもよい。いくつかの態様では、患者メモ812の一部のみが、ダッシュボード800のメイン画面に表示される。いくつかの態様では、ユーザは、ダッシュボード800のメイン画面上にどの患者メモ812を表示するかを選択することができてもよい。いくつかの態様では、患者メモ812のデフォルトセットが、ダッシュボード800のメイン画面に表示される。いくつかの態様では、ダッシュボード800は、患者状態808に基づいて患者メモを作成することができる。例えば、患者状態808が更新されて保留に達したことが示されると、経過観察の予約または電話を予定に入れる必要があることを示すために患者メモ812を更新することができる。

患者優先度810は、患者が注意を必要とする可能性（例えば、大抵は通院の必要性）を示す。患者優先度810は、患者状態808、患者名806に含まれる患者情報、および患者メモ812の組み合わせに基づくことができる。患者状態808、患者名806に含まれる患者情報、および患者メモ812は、その中に含まれる情報に基づいた値を受け取ることができる。患者優先度810は、患者状態808、患者名806に含まれる患者情報、および患者メモ812の値の重み付けされた組み合わせであり得る。いくつかの態様では、患者メモ812に含まれる情報は、含まれている情報（例えば、積極プロファイル、目標刺激、副作用など）に基づいて個別に評価および／または重み付けすることができる。一部の副作用は、他の副作用よりも重度であるとして示すことができ、ダッシュボード800は、異なる副作用に対して異なる値または重みを割り当てることができる。さらに、患者は、漸増の強度に基づいて漸増の様々な段階で副作用がより生じやすい可能性があり、ここでもまた、ダッシュボード800によって異なる値または重み付けを受け取ることができる。患者はまた、耐性に基づいて、様々な副作用を発症しやすい、または副作用をより重度に経験しやすい場合があり；これは、患者優先度810を決定するときにダッシュボード800によって考慮に入れることができる。

患者優先度810は、様々な患者優先度810を定義する1つまたは複数の閾値を超える重みプロファイルの値に応じて選択することができる。いくつかの態様では、患者優先度810は、別の患者について計算された優先度と無関係であり得る（すなわち、複数の患者が同じ優先レベルを有し得る）。いくつかの態様では、患者を、ダッシュボード800の他の患者の一部またはすべてと比較して、各患者に固有の患者優先度810を提供することができる。いくつかの態様では、カスタム患者優先度810を、ダッシュボード800では認識されないことがある医師の知見に基づいて該医師によって確立することができる。

ダッシュボード800はまた、医師が患者情報をやりとりして分析するための追加機能を提供することができる。いくつかの態様では、ダッシュボード800は、該ダッシュボード800との相互作用のログを提供することができる。いくつかの態様では、ダッシュボード800は、患者、ログインした人、保険などに基づいて相互作用のログを提供する。

いくつかの態様では、ダッシュボード800は、医師が患者の生理学的データを収集して分析し、刺激パラメータを修正し、刺激保留をモニタリングして修正するための制御を提供する。いくつかの態様では、ダッシュボード800は、患者の植え込み型医療機器または患者の家庭用モニタリングシステムとの遠隔通信を介して生理学的患者データを収集する。いくつかの態様では、生理学的データは、患者についてリアルタイムで更新することができる。いくつかの態様では、生理学的データは、定期的に（例えば、毎日、毎週など）ダッシュボード800に提供される。

いくつかの態様では、ダッシュボード800は、ユーザが刺激パラメータを修正することを可能にする機能を提供する。刺激パラメータは、積極プロファイル、目標パラメータ設定、漸増段階設定などを変更することによって修正することができる。いくつかの態様では、刺激パラメータは、いつでも遠隔で修正することができる。患者は、家庭用モニタリングユニットを介して更新を提供するように通知され得る。いくつかの態様では、刺激パラメータは、漸増プロセスの特定の時間（例えば、漸増保留）の間の遠隔修正に制限される。いくつかの態様では、刺激パラメータの遠隔修正は制限される。例えば、パラメータは、特定の事前に定義された量、最大量、またはその他の制限のみを修正することができる。いくつかの態様では、修正された刺激パラメータは、家庭用モニタリング装置を備えた植え込み型医療機器で更新される。いくつかの態様では、患者は、更新について通知され、植え込み型医療機器の更新にとりかからなければならない。いくつかの態様では、植え込み型医療機器は自動的に更新される。

いくつかの態様では、医師は、どの患者の漸増の保留設定も修正することができる。いくつかの態様では、医師は、保留を開始する、保留を解除する、保留が開始されるパラメータレベルを修正する、さらなる保留を追加する、または他の方法で保留を修正することができる。従って、患者の生理学的データが有害な副作用を示していることに医師が気付いた場合、ダッシュボード800が有害な副作用を医師に通知した場合、患者が有害な副作用などについて医師に連絡した場合などに、医師は、ダッシュボード800を使用して患者の漸増設定の保留を開始することができる。いくつかの態様では、医師は、有害な副作用を引き起こしたパラメータとは異なるパラメータで保留を開始することができる。その保留を開始することにより、医師は、有害な副作用を持続も悪化もさせずに、電話または診療所で患者と話す時間を予定することができる。

いくつかの態様では、医師は、ダッシュボード800を使用して遠隔で保留を解除することができる。例えば、医師は、ダッシュボード800が患者に関して保留を示したら、患者が何らかの有害な副作用を経験しているかどうかを判断するために電話で患者と話すことができる。次いで、医師は、患者が有害な副作用を経験していない場合、遠隔で保留を解除することができる。

場合によっては、初期パラメータおよび漸増設定が確立された後、医師は、最初に判断したよりも患者が多少副作用を起こしやすいと判断することができる。従って、いくつかの態様では、医師は、漸増設定を修正することなく、将来の保留に関連するパラメータ設定を修正する（例えば、1.5 mAで保留する代わりに、2.0 mAで保留する）ことができ、最初に確立されたよりも遅く、または早く保留が行われる。いくつかの態様では、医師は、保留に関連するパラメータ設定を修正する代わりに、またはそれに加えて、将来の保留を追加または削除することができる。

いくつかの態様では、保留は、患者の家庭用モニタリング装置を備えた植え込み型医療機器で更新される。いくつかの態様では、患者は更新について通知され、植え込み型医療機器の更新にとりかからなければならない。いくつかの態様では、植え込み型医療機器は自動的に更新される。

図9は、例示的な一態様による、図8の漸増支援管理ダッシュボード800の、患者の漸増グラフ900である。ユーザは、ダッシュボード800で患者を選択して、さらに詳細に見ることができる。患者を選択することにより、ユーザは、選択された患者に固有の漸増グラフ900を見ることができる。グラフ900は、x軸902、y軸904、刺激レベル906、1つまたは複数の保留908、および現在の刺激設定910を含む。

x軸902は、時間の単位（例えば、日、週、月など）であり、y軸904は、刺激のパラメータ（例えば、振幅、周波数、デューティサイクルなど）である。いくつかの態様では、ユーザは、x軸902およびy軸904の単位を変更して、漸増設定の代替のグラフを提供することができる。刺激レベル906は、x軸902およびy軸904に対して設定された単位に基づいて示されている。刺激レベル906が、均一に増加するように図9に示されているが、刺激レベル906は、示された漸増パラメータに基づいており、均一に増加しないこともある。

刺激レベル906はまた、漸増の設定中に確立された漸増保留908を含む。漸増保留908は、設定中に示される要件に基づいて、等間隔で設定してもよいし、または様々な間隔で設定してもよい。いくつかの態様では、漸増グラフ900は、現在の刺激設定910を示すマーカーも含む。現在の刺激設定910は漸増の進行を示し、それゆえ、ユーザは次の保留908がどのくらい近いうちに起こるか、現在の刺激設定910、過去と未来の刺激レベル906を容易に知ることができる。

図10は、例示的な一態様による、漸増支援管理ダッシュボード800を使用して患者を管理するためのプロセス1000のフローチャートである。プロセス1000は、1002で複数の患者情報を受け取り、1004で各患者を評価し、1006で各患者状態を判定し、1008で各患者優先度を決定し、1010でユーザ入力に基づいて患者を分類することを含む。

漸増支援管理ダッシュボード800は、1002で複数の患者情報を受信する。いくつかの態様では、漸増支援管理ダッシュボード800は、一度に1人の患者に関する患者情報を受信する。いくつかの態様では、漸増支援管理ダッシュボード800は、一度に複数の患者に関する患者情報を受信する。いくつかの態様では、漸増支援管理ダッシュボード800は、各患者用の個々の植え込み型医療機器と無線通信することによって患者情報を受信する。いくつかの態様では、漸増支援管理ダッシュボード800は、プログラミングワンドを用いて有線または無線通信を介して患者情報を受信する。いくつかの態様では、漸増支援管理ダッシュボード800は、遠隔装置（例えば、家庭用モニタなど）との無線通信を介して患者情報を受信する。いくつかの態様では、漸増支援管理ダッシュボード800は、診療所または患者の自宅にある別の装置との通信を介して患者情報を受信する。いくつかの態様では、漸増支援管理ダッシュボード800のユーザは、患者情報を受信するために漸増支援管理ダッシュボード800を積極的に促さなければならない。いくつかの態様では、漸増支援管理ダッシュボード800は、特定の基準（例えば、患者情報を有する装置が接続される、患者情報を有する装置が識別される、患者が漸増支援管理ダッシュボードにおいて現在のものではない、など）が満たされたときに患者情報を自動的に収集する。患者情報は、患者名、住所、番号、保険情報、漸増支援パラメータ、患者メモ812などを含み得る。

漸増支援管理ダッシュボード800は、1004で患者情報に基づいて各患者を評価する。漸増支援管理ダッシュボード800は、患者情報を評価して、必要な情報（例えば、名前、保険情報、漸増設定など）が不足していないかを判断することができる。いくつかの態様では、漸増支援管理ダッシュボード800は、不足している情報（例えば、ポップアップ画面、アラートなど）を入力するようにユーザに促す。いくつかの態様では、漸増支援管理ダッシュボード800は、情報が不足しているとして患者にフラグを立てる（例えば、色の変化、患者によるマーキングなど）。いくつかの態様では、漸増支援管理ダッシュボード800は、患者情報を評価して、患者が漸増から副作用を得る可能性が高いかどうか、または医師とさらに連絡を取る必要があるかどうかを判断する。いくつかの態様では、漸増支援管理ダッシュボード800は、患者の身長、体重、性別、漸増設定、メモなどを評価して、患者が漸増から副作用を得る可能性が高いかどうか、または医師とさらに連絡を取る必要があるかどうかを判断する。

漸増支援管理ダッシュボード800は、1006で各患者状態を判断する。上述のように、患者状態は、植え込み型医療機器の問い合わせ中に確立された漸増支援パラメータに基づく漸増の進行の状態である。患者状態は、刺激パラメータ（例えば、振幅、周波数、パルス幅など）を含み得る。いくつかの態様では、患者状態は、漸増の進行に保留が存在するかどうか、漸増が始まってから経過した週の指標、または漸増の時間の別の指標を示すこともできる。漸増支援管理ダッシュボード800は、保留が存在することを示すために患者状態を更新するなど、漸増の設定に基づいて患者状態を更新することができる。患者状態は、漸増支援パラメータを把握し、漸増支援パラメータに従ってダッシュボードを更新することにより、植え込み型医療機器と通信することなく定期的に（例えば、毎日、毎週、漸増設定の変更時など）更新することができ、これらは、漸増支援管理ダッシュボード800に記録される。

漸増支援管理ダッシュボード800は、いくつかの態様では、1008で各患者優先度を決定する。患者優先度は、患者が注意を必要とする可能性（例えば、大抵は通院の必要性）を示す。患者優先度は、患者状態、患者名に含まれる患者情報、および患者メモの組み合わせに基づくことができる。患者状態、患者名に含まれる患者情報、および患者メモは、その中に含まれる情報に基づいた値を受け取ることができる。患者優先度は、患者状態、患者名に含まれる患者情報、および患者メモの値の重み付けされた組み合わせであり得る。いくつかの態様では、患者メモ812に含まれる情報は、含まれている情報（例えば、積極プロファイル、目標刺激、副作用など）に基づいて個別に評価および／または重み付けすることができる。一部の副作用は、他の副作用よりも重度であるとして示すことができ、ダッシュボード800は、異なる副作用に対して異なる値または重みを割り当てることができる。さらに、患者は、漸増の強度に基づいた漸増の様々な段階で副作用がより生じやすい可能性があり、ここでもまた、ダッシュボードによって異なる値または重み付けを受け取ることができる。患者はまた、多かれ少なかれ、耐性に基づいて、様々な副作用を発症する、または副作用をより重度に経験する可能性があり；これは、患者優先度を決定するときに漸増支援管理ダッシュボード800によって考慮に入れることができる。

患者優先度は、様々な患者優先度を定義する1つまたは複数の閾値を超える重みプロファイルの値に応じて選択することができる。いくつかの態様では、患者優先度は、別の患者について計算された優先度とは無関係であり得る（すなわち、複数の患者が同じ優先レベルを有し得る）。いくつかの態様では、患者を、漸増支援管理ダッシュボード800の他の患者の一部またはすべてと比較して、各患者に固有の患者優先度を提供することができる。いくつかの態様では、カスタム患者優先度を、漸増支援管理ダッシュボード800では認識されないことがある医師の知見に基づいて該医師によって確立することができる。

漸増支援管理ダッシュボード800は、様々な方法で患者優先度を示すことができる。いくつかの態様では、患者は、患者優先度に基づいて色分けされる（例えば、高優先度には赤、低優先度には緑など）。いくつかの態様では、患者優先度は数値である。いくつかの態様では、患者優先度は、患者優先度の記号、マーカー、または他の視覚的指標である。

漸増支援管理ダッシュボード800は、1010でユーザ入力に基づいて患者を分類する。ユーザは、分類が選択されなかった場合、患者がデフォルト設定に従って分類されるように、患者を分類するためのデフォルト設定を選択することができる。ユーザは、患者名、患者情報、患者状態、患者優先度などに基づいて患者を分類することができる。いくつかの態様では、患者は、選択された基準に基づいて昇順または降順で分類することができる。

ダッシュボード（例えば、ダッシュボード800）を形成することにより、医師は、単一装置で複数の患者をモニタリングすることができる。医師は、植え込み型医療機器に問い合わせる必要なく、患者状態を容易に確認することができる。さらに、患者が診療所に電話をかけると、医師は、何が漸増のための刺激パラメータであるかを決定することができ、かつ電話で患者を評価する、または緊急性および重症度に基づいて診察のために患者に通院するように勧めることができるであろう。医師はまた、通話中に患者から受け取った情報に基づいてダッシュボードでメモを取ることもできる。

上述のように、VNSシステム11は、VNS刺激パラメータの完全に自動化された、または部分的に自動化された漸増を行うことができる。例えば、いくつかの構成では、VNSシステム11は、初期刺激強度と患者の医師によって指示された保留強度との間でVNS刺激パラメータの自動漸増を（例えば、初期強度と保留強度との間で小さな周期的刺激強度を増加させることによって）行う。保留強度に達すると、患者は、受診しなければならない。医師は、患者の副作用を評価し、保留を解除して漸増を続けるかどうかを決定する。このプロセスは、医師が指定した目標強度に刺激が達するまで継続される。他の構成では、医師は、初期刺激強度および目標刺激強度を設定する。次いで、VNSシステム11は、患者の神経系がそれぞれの新しい強度に順応できるように、初期強度と目標強度との間で小さな周期的な刺激強度を自動的に増加させることによって漸増を行う。目標強度に達したら、患者は、最終強度調整のために受診する。そのため、より高い刺激強度での心拍数効果の評価は、患者が適切な生理学的モニタリングを使用して診療所環境にいる間に行われる。

このように漸増を行うことの1つの利点は、患者が漸増調整のために診療所に通院する必要がないため、この漸増方法が患者および医師の作業負荷を軽減する、またはなくすことである。漸増の頻度は、調整率で行うこともでき（例えば、1日あたりの複数回の小さな漸増段階の増加）、これは、プログラムされた調整ごとに通院する既存の代替方法を用いる患者では実際には実現できないであろう。さらに、この漸増方法は、患者が治療レベルの刺激を迅速に受け取ると同時に、重度の有害作用の可能性を最小限に抑える（例えば、患者が症候性徐脈を発症する可能性を最小限に抑える）ことを保証する。例示として、従来の漸増法では、8～12回の通院、12～18時間のプログラミング時間、および24～48時間の患者の曝露時間が必要であり得る。さらに、従来の漸増方法は、6～10回の治療調整を可能とするのみであり得、刺激強度が治療レベルに達するまでに10～12週間必要である。対照的に、漸増のための本システムおよび本方法では、2回の通院、2時間のプログラミング時間、および6時間の患者の曝露時間のみが必要であり得ると共に、25回以上の治療調整が可能であり、刺激強度が治療レベルに達するまでに4～6週間しか必要としない。

さらに、様々な態様では、VNSシステム11は、医師が最適な刺激パラメータセット（例えば、電流の振幅、周波数、パルス幅、オン時間およびオフ時間）を使用できるようにする高分解能刺激パラメータでプログラム可能であり得る。一例示として、医師は、高分解能パラメータを使用して患者の神経支点（すなわち、心拍数の小さい反復可能な減少を引き起こす、刺激強度とデューティサイクルとの組み合わせによって形成される動作点）の周りを微調整治療することができる。これらの高分解能刺激パラメータは、より小さな強度の段階を可能にすることによって患者の漸増経験を改善し、これにより、患者は、刺激の調整のたびの通院を必要とせずに治療範囲に達することが可能となる。

さらに、刺激パラメータの自動調整は、医師によってプログラムされた設定、または医師によって工場設定から修正または選択された設定に従って行うことができる。例えば、医師は、VNSシステム11によって提供される特定のパラメータから、または該VNSシステム11によって提供されるパラメータ範囲から選択することができる。一例示として、医師は、デフォルトのデューティサイクル（例えば、14秒のオンと66秒のオフで2秒の増加と2秒の減少）に従って生成される刺激と共に、0.125 mA（0.0～1.875 mAの初期強度から目標強度に関する）～0.25 mA（2.0～3.5 mAの目標強度に関する）の電流振幅増分；2 Hz、3 Hz、4 Hz、5 Hz、6 Hz、7 Hz、8 Hz、9 Hz、10 Hz、15 Hz、および20 Hzの周波数増分；ならびに130μ秒、150μ秒、180μ秒、210μ秒、250μ秒、275μ秒、300μ秒、370μ秒、および500μ秒のパルス幅増分を選択することができる。あるいは、自動調整は、（例えば、図13に示されるような）固定軌道に従って、固定期間中（例えば、図16および図17を参照して以下に説明されるように、患者が眠っている可能性が低い日中のみ）に、工場で調整可能な固定時間間隔（例えば、1日あたり4段階）などの工場設定に完全にまたはほぼ完全に基づいて行うことなどができる。次いで、VNSシステム11は、刺激パラメータに何らかの変更を加えるべきかどうかを決定し、もしそうであれば、漸増プロセス中にどのような変更を加えるべきかを決定することができる。

一例として、医師は、初期刺激強度（例えば、振幅0 mA、パルス幅60μ秒、および周波数5 Hzを有するゼロ刺激）および目標刺激（例えば、振幅1.5～2.0 mA、パルス幅250μ秒、周波数5 Hz）を（例えば、外部プログラマ40を介して）設定することができる。次いで、VNSシステム11は、（例えば、患者が副作用なしで眠りにつくが、後に咳などの副作用で目覚める可能性を回避するために）午前1時～6時の間は変更が許可されず、4つの漸増段階（例えば、時間と共に緩やかに強度が増加する、0.125 mA、30μ秒、および／または0.1 Hzの段階）が毎日実施されるようなアルゴリズムに従って漸増を指示することができる。標的刺激に達すると、患者の神経系が刺激に順応するようになったことから患者が調整に耐える可能性が高いため、医師はさらなる調整を行うことができる。

様々な態様では、VNSシステム11は、漸増プロセス中の患者の副作用を低減するように適合された刺激プロファイルに従って漸増を行うように、（例えば、外部プログラマ40によって、または神経刺激装置12が植え込まれるときに特定の命令を含み得る記録可能なメモリ29によって）プログラムすることができる。一例示として、図11は、例示的な一態様による、「ドウェルポイント」を組み込んだ、患者の漸増グラフ1100である。グラフ1100は、x軸1102およびy軸1104を含む。x軸1102は、時間の単位（例えば、日、週、月など）であり、y軸1104は、刺激のパラメータ（例えば、振幅、周波数、デューティサイクルなど）である。様々な態様では、漸増グラフ1100は、漸増構成プロセス中に医師に（例えば、外部プログラマ40または他の計算装置上に）表示されるユーザインターフェースに組み込むことができる。

グラフ1100は、少なくとも1つの刺激パラメータ（例えば、出力電流、周波数、パルス幅、デューティサイクルなど）が増加する3つの漸増レートを含む。様々な態様では、3つの漸増レートのそれぞれは、少なくとも1つの刺激パラメータが徐々に増加するように構成されている。図11による漸増は、少なくとも1つの刺激パラメータが第1の目標値1108に達するまで、最初は第1のレート1106で行われる。その後、漸増は、第1のレート1106よりも小さい第2のレート1110に移行する。漸増のこの部分の間、少なくとも1つのパラメータがよりゆっくりと増加するため、第2のレート1110は、グラフ1100の「ドウェルポイント」を示す。漸増は、少なくとも1つの刺激パラメータが第2の目標値1112に達するまで第2のレート1110に従って行われる。第2の目標値1112に達すると、漸増は第3のレート1114で行われる。第3のレート1114は、第2のレート1110よりも大きく、（例えば、図11に示されているように）第1のレート1106と同じであってもよいし、または該第1のレート1106と異なってもよい。少なくとも1つの刺激パラメータは、例えば、漸増保留に達するか、または刺激が完全に漸増されるまで、第3のレート1114に従って増加する。

いくつかの態様では、第1のレート1106、第2のレート1110、および第3のレート1114は、図11に示されているように、連続的なレートであり得る。他の態様では、第1のレート1106、第2のレート1110、および第3のレート1114は、（例えば、1日に4回など、毎日数回行われる小さな刺激強度の増加に対応する段階を用いる）段階関数であり得る。そのような態様では、例えば、第1のレート1106および第3のレート1114は、各段階においてより大きな刺激パラメータの増加を含み、かつ／または第2のレート1110の段階と比較してより短い期間しか持続しない段階を含むため、該第1のレート1106および該第3のレート1114は、該第2のレート1110よりも大きくなり得る。さらに、特定の態様では、第2のレート1110は、その代わりに、少なくとも1つの刺激パラメータが一定期間（例えば、1～7日間）にわたって一定に維持され、その後、第3のレート1114で漸増が再開されるように、漸増の長期保留であってもよい。さらに、特定の態様では、第2のレートは、神経刺激の漸増を達成するために使用される漸増プロファイルの積極性に依存してもよく、該プロファイルは、医師によって決定されるか、またはVNSシステム11自体によって決定される。

グラフ1100に従って漸増を行うことは、患者の漸増への適応が非線形であることが観察されているため、患者にとって有益であり得る。具体的には、（例えば、0.75～1.0 mAの刺激振幅での）刺激強度の進行中に、患者の適応が停滞しがちであり、患者が適応するためのさらなる時間を必要とする期間が存在する。従って、この期間（例えば、刺激振幅が0.75～1.0 mAの間であり、最初の目標値1108が0.75 mAであり、第2の目標値1112が1.0 mAである）中に、低下した第2のレート1110を介して「ドウェルポイント」を組み込むことにより、有害な副作用を最小限に抑えながら、患者が刺激強度によりスムーズに適応することが可能となる。

様々な態様では、VNSシステム11は、ドウェルポイントを組み込んでいる漸増を自動的に実施する。しかしながら、他の態様では、VNSシステム11は、（例えば、プログラマ40を使用する医師からの）外部入力に基づいてドウェル期間を組み込むことができる。例えば、医師は、特定の刺激振幅に達するまで、特定の日数にわたって第2のレートに従って漸増するようにVNSシステム11をプログラムすることなどができる。

図12は、例示的な一態様による、漸増ドウェルポイントを組み込んだ（例えば、VNSシステム11によって実施される）漸増プロセス1200のフローチャートである。第1に、VNSシステム11は、1202で、第1のパラメータセットを用いて第1の神経刺激信号を送達する。第1のパラメータセットは、例えば、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第1の値を有する。次いで、VNSシステム11は、1204で、少なくとも1つのパラメータが第1の目標値（例えば、第1の目標値1108）に達するまで、第1のレート（例えば、第1のレート1106）で第1のパラメータの少なくとも1つを増加させる。第1の目標値に達したら、VNSシステム11は、1206で第1の神経刺激信号の送達を停止する。

続いて、VNSシステム11は、1208で、第2のパラメータセットを用いて第2の神経刺激信号を送達する。第2のパラメータセットは、例えば、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第2の値を有し、該第2の値は第1の目標値に等しい。この開示の目的のために、第1の値が第2の値に全く等しい場合、または該第1および第2の値が互いの閾値（例えば、5パーセント）内にある場合、該第1の値は、該第2の値と「等しい」と見なすことができる。VNSシステム11は、1210で、少なくとも1つのパラメータが第2の目標値（例えば、第2の目標値1112）に達するまで、第1のレートとは異なる第2のレート（例えば、第2のレート1110）で第2のパラメータの少なくとも1つを増加させる。例えば、上述のように、第2のレートは、第1のレートよりも小さくてもよいし、または該第2のレートは、一定期間にわたる実質的に一定の神経刺激信号の印加であってもよい。別の例として、ここでもまた上述のように、第1および第2のレートは段階関数であってもよく、第2の段階が第1の段階よりも長期間にわたって適用される。

さらに、図11に示されているように、第2の目標値に達したら、VNSシステム11は、第2の神経刺激信号の送達を停止して、第2の目標値に等しい第3の値を有する第3のパラメータセットを用いて第3の神経刺激信号を印加することができる。次いで、VNSシステム11は、第1のレートに等しい、あるいは第1のレートおよび第2のレートとは異なる第3のレートで、第3のパラメータの少なくとも1つを増加させることができる。いくつかの態様では、VNSシステム11はまた、第2の神経刺激信号の送達の停止と第3の神経刺激信号の印加との間の保留を実施することもできる。

有害な副作用を低減するように適合された漸増の別の例として、図13は、例示的な一態様による、異なる漸増積極性プロファイルを例示する、患者の漸増グラフ1300である。グラフ1300は、x軸1302およびy軸1304を含む。x軸1302は、時間の単位（例えば、日、週、月など）であり、y軸1304は、刺激のパラメータ（例えば、振幅、周波数、デューティサイクルなど）である。様々な態様では、漸増グラフ1300は、漸増構成プロセス中に医師に（例えば、外部プログラマ40または他の計算装置上に）表示されるユーザインターフェースに組み込むことができる。グラフ1300に示される積極性プロファイルは、中程度の積極性プロファイル1306、高度積極性プロファイル1308、および低度積極性プロファイル1310である。積極性プロファイル1306、1308、および1310のそれぞれは、漸増レート（例えば、初期刺激パラメータと目標値1312の間の増分値）に関連し、高度積極性プロファイル1308の漸増レートは、中程度の積極性プロファイル1306の漸増レートよりも大きく、該中程度の積極性プロファイル1306は、低度積極性プロファイル1310の漸増レートよりも大きい。その結果、高度積極性プロファイル1308を使用している患者は、最短の時間間隔（例えば、30日）以内に初期刺激パラメータから目標値1312に移行し、低度積極性プロファイル1310を使用している患者は、最長の時間間隔（例えば、60日）以内に初期刺激パラメータから目標値1312に移行し、中程度の積極性プロファイル1306を使用している患者は、高度積極性プロファイル1308と低度積極性プロファイル1310の間のある時間間隔（例えば、45日）以内に初期刺激パラメータから目標値1312に移行する。あるいは、またはさらに、低度積極性プロファイル1310、中程度の積極性プロファイル1306、および高度積極性プロファイル1308は、次第に大きくなる目標強度値に関連し得る。

各プロファイル1306、1308、および1310を用いて、少なくとも1つの刺激パラメータ（例えば、刺激電流振幅、パルス幅、周波数、デューティサイクルなど）を、該プロファイル1306、1308、または1310の漸増レートに従って増加させる（例えば、徐々に増加させる）。いくつかの態様では、漸増レートは、図13に示されているように、積極性プロファイル1306、1308、および1310のそれぞれで線形かつ連続的であり得る。他の態様では、各漸増レートは、その代わりに、例えば、高度積極性プロファイル1308が時間的に互いに最も近い複数の段階を含み、かつ低度積極性プロファイル1310が時間的に最も遠い複数の段階を含む段階関数として実施することができる。例えば、漸増は、日中は固定時間間隔で行うことができ、その固定時間間隔中に実施される段階の回数は、どのプロファイル1306、1308、または1310が使用されるかによって決まる。

プロファイル1306、1308、および1310は、線形であってもよいし、または非線形であってもよい（例えば、上記の図11に示されているようにドウェル期間が組み込まれているか、またはその後は不耐性が起こりにくい2.0 mAなどの閾値を刺激振幅が超えた後に急勾配が組み込まれている）。さらに、特定の態様では、プロファイル1306、1308、および1310の形状、段階周波数、段階サイズなどは、どの刺激パラメータがプロファイルに従って増加しているかに依存し得る。例えば、3.5 mAの電流振幅、20 Hzの周波数、および500μ秒のパルス幅を有する最終刺激が望ましい中程度の積極性プロファイル1306では、該プロファイル1306は、電流振幅について0.125 mAの増分、周波数について0.2 Hzの増分、およびパルス幅について30μ秒の増分の段階を含み得る。プロファイル1306、1308、および1310が段階関数である場合、各段階で、刺激増加の増加量およびタイプは、プロファイル1306、1308、および1310の軌道によって決定される。一例として、各段階で、それに従って刺激が送達されるプロファイル1306、1308、および1310の軌跡に応じて振幅、パルス幅、および周波数がすべて増加してもよいし、1つまたは2つのパラメータのみが増加してもよいし、またはいずれのパラメータも増加しなくてもよい。総合すると、刺激パラメータのそれぞれの段階は、強度がなめらかに増加する漸増曲線を作る。

様々な態様では、プロファイル1306、1308、および1310は、同じ形状を有し、漸増のスケールのみが異なる。例えば、プロファイル1306、1308、および1310はそれぞれ、同じサイズの段階を使用する段階関数である。プロファイル1306、1308、および1310は、代わりに、次の段階に進むまでの間にどの程度の時間経過が許容されるかに基づいて異なる。従って、高度積極性プロファイル1308の段階は、中程度の積極性プロファイル1306よりも互いに接近し（例えば、より圧縮され）、該中程度の積極性プロファイル1306は、低度積極性プロファイル1310よりも接近した段階を有する。しかしながら、他の態様では、プロファイル1306、1308、および1310は、代わりに、サイズおよび／または間隔が異なる段階を有してもよい、プロファイル1306、1308、および1310は、異なる形状を有してもよい、などである。従って、特定の態様では、プロファイル1306、1308、および1310は、特定の期間（例えば、漸増の標準化された部分）にわたって同じ漸増を実現し、次いで、例えば、特定の刺激強度の閾値に達した後に、それらの異なるそれぞれの漸増積極性関数に分岐し得る。

グラフ1300に示されているような異なる漸増積極性プロファイルを実施するVNSシステム11では、医師は、それに到達するように漸増が設計される最終刺激パラメータを入力し、それらのパラメータに到達させるためのデフォルト漸増プロファイルは中程度の積極性プロファイル1306である。中程度の積極性プロファイル1306は、VNSシステム11の工場で調整可能なデフォルトであってもよいし、また医師が漸増のために（例えば、プログラマ40を介して）選択する推奨プロファイルであってもよい。次いで、医師は、患者のための刺激をカスタマイズすることができるであろう。例えば、医師は、デューティサイクルをデフォルト（例えば、14秒のオンと66秒のオフであり、各サイクルの開始時に振幅が増加し、各サイクルの終了時に振幅が減少する）から修正することができ、その後、デューティサイクルは、医師が再度修正しない限り、漸増中は一定である。

VNSシステム11がそのように初期化されると、中程度の積極性プロファイル1306に従って刺激が生成される。しかしながら、漸増が進むにつれて患者が望ましくない副作用を経験した場合、該患者は、自身が望ましくない副作用を経験していることを示すフィードバック信号を、例えば患者マグネット730を介してVNSシステム11に供給することができる。しかしながら、本明細書では患者マグネット730について述べたが、患者が外部の患者プログラマなどによる別のメカニズムを介して望ましくない副作用をVNSシステム11に通知できるであろうことを当業者は理解するであろう。患者が、自身が望ましくない副作用を経験していることをVNSシステム11に通知すると、該VNSシステム11はそれに応じて漸増を修正する。VNSシステム11はまた、埋め込み型パルス発生器（例えば、神経刺激装置12）を介して、フィードバック信号の受信を外部装置に送信することができる。

一態様では、患者が患者マグネット730を植え込みシステム700の上方に少なくとも10秒から60秒未満置くと、該植え込みシステム700は、患者に使用されているプロファイル1306、1308、または1310に沿って刺激強度を自動的に減分する。漸増が3回減分されると、植え込みシステム700は、可能であれば、患者をより積極的でない漸増プロファイルに自動的に切り替える。例えば、植え込みシステム700は、患者を高度積極性プロファイル1308から中程度の積極性プロファイル1306に切り替えるか、または該患者を中程度の積極性プロファイル1306から低度積極性プロファイル1310に切り替える。より積極的でない漸増プロファイルへの切り替えでは、植え込みシステム700は、現在のプロファイルで現在使用されている刺激強度以下の刺激強度を有するより積極的でない漸増プロファイル上の位置を識別して、該位置に移動する。一例として、植え込みシステム700は、より積極的な漸増プロファイルに従って患者に現在印加されている振幅、周波数、およびパルス幅以下の振幅、周波数、およびパルス幅を有するより積極的でない漸増プロファイル上の最も高い位置に移動する。あるいは、患者が患者マグネット730を植え込みシステム700の上方に少なくとも60秒間置くと、該植え込みシステム700は、該患者マグネット730が取り除かれるまで刺激を阻害する。患者マグネット730が取り除かれると、刺激が再開され、刺激強度は減分されない。いくつかの構成では、患者が患者マグネット730を使用して刺激強度を減分させ、より積極でないプロファイルに移動し、かつ／または刺激を一時停止すると、植え込みシステム700はマグネット活性化を記録する。さらに、ダッシュボード800は、マグネット活性化の記録を患者優先度810の決定で考慮することができる。

あるいは、別の態様では、患者は、自身が望ましくない副作用を経験したことを医師に知らせ、該医師は、該患者のフィードバックに応答して、該患者をより積極的でない漸増プロファイルに切り替えることができる。あるいは、患者が副作用を経験していない場合、医師は、患者をより積極的なプロファイルに（例えば、低度積極性プロファイル1310から中程度の積極性プロファイル1306に、または中程度の積極性プロファイル1306から高度積極性プロファイル1308に）切り替えることができる。医師は、直接および／または遠隔でプロファイルを切り替えることが可能であり得る。

いくつかの構成では、患者がより高い積極性プロファイルからより低い積極性プロファイルに切り替えられたら、該患者をより高い積極性プロファイルにもう一度切り替えることはできない。逆に、他の構成では、患者がその後さらなる副作用を経験しない場合、該患者を、（例えば、VNSシステム11によって自動的に、またはプログラマ40を使用して医師によって）より高い積極性プロファイルにもう一度切り替えることができる。さらに、様々な態様では、VNSシステム11は、漸増期間全体にわたるすべての刺激パラメータの変化のタイミングを記録する。ログは、例えば、すべてのマグネット730の活性化のタイミングおよび持続時間の記録を含み、かつ医師が見るために植え込みシステム700からダウンロードすることができる。

さらに、当業者は、グラフ1300が異なる積極性プロファイルの単なる例示であることを理解するであろう。VNSシステム11は、追加のまたはより少ない積極性プロファイルを実施することができる。例えば、VNSシステム11は、低度積極性プロファイル1310よりもさらに積極性が低い漸増積極性プロファイルを実施するように適合させることができる。従って、中程度の積極性プロファイル1306から低度積極性プロファイル1310に移動した後、患者は、自身が依然として低度積極性プロファイル1310で有害な副作用を経験していることを（例えば、患者マグネット730を介して）VNSシステム11に示すことができる。従って、VNSシステム11は、さらに積極性の低い漸増プロファイルに適合させるために神経刺激信号を修正し、修正された神経刺激信号を送達し、そして該さらに積極性の低い漸増プロファイルに従って神経刺激を漸増（例えば、徐々に増加する）ことができる。

図14は、例示的な一態様による、異なる漸増積極性プロファイルを含む（例えば、VNSシステム11によって実施される）漸増プロセス1400のフローチャートである。第1に、VNSシステム11は、1402で第1の漸増積極性プロファイルと一致する神経刺激信号を送達する。例えば、第1の漸増積極性プロファイルは、図13に示されている中程度の積極性プロファイル1306であり得る。次に、VNSシステム11は、1404で、第1の漸増積極性プロファイルの少なくとも1つのパラメータ（例えば、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクル）を目標値（例えば、目標値1312）に向けて増加させる。次いで、VNSシステム11は、1406で、神経刺激信号からの有害作用を示すフィードバック信号を患者から受信する。患者は、上述のように患者マグネットを介して、または外部患者プログラマなどによる任意の他のフィードバック機構を介して、フィードバック信号をVNSシステム11に提供することができる。フィードバック信号に応答して、VNSシステム11は、1408で、第2の漸増積極性プロファイルに適合するように神経刺激信号を修正する。例えば、上述のように、VNSシステム11は、図13に示されている低度積極性プロファイル1310に一致するように神経刺激信号を修正することができる。VNSシステム11は、1410で、第2の漸増積極性プロファイルを用いて神経刺激信号を送達する。次いで、VNSシステム11は、1412で、第2の漸増積極性プロファイルの少なくとも1つのパラメータを目標値に向けて増加させる。

上述のように、刺激は、デューティサイクルに従ってVNSシステム11によって加えることができ、該デューティサイクルは、オン期間、オフ期間、各サイクルの開始時の振幅の増加、および各サイクルの終了時の振幅の減少を含む。従って、多くの場合、治療がいつVNSシステム11によって実際に適用されているかを判断できることは臨床の場の医師にとって有益であろう。従って、図3に戻ると、医師が神経刺激装置12に問い合わせてパラメータを設定することを可能にすることに加えて、外部プログラマ40は、VNSシステム11が神経刺激装置12の問い合わせに基づいて患者に治療を現在提供している（例えば、「治療有効」状態）かどうかをユーザに示すことができる。様々な態様では、外部プログラマ40は、プログラミングコンピュータ41の表示装置44上に治療有効状態を表示することができる。例えば、一態様では、表示装置44は、オン－オフ治療状態インジケータを含み、神経刺激装置12がオンであるか、またはオフであるかをインジケータを介して示すことができる。別の態様では、神経刺激装置12の問い合わせに応答して、外部プログラマ40は、次の刺激バーストまでのカウントダウン時間を表示することができる。

外部プログラマ40は、治療有効状態をリアルタイムで表示することができる。あるいは、外部プログラマ40がそれ自体と神経刺激装置12との間の転送遅延を考慮し、治療有効状態の表示が患者に印加されている刺激バーストと一致するように、該外部プログラマ40は、神経刺激装置12からの問い合わせ応答とは非同期的に治療有効状態を表示することができる。別の構成では、神経刺激装置12に問い合わせるときに、外部プログラマ40は、該神経刺激装置12に問い合わせて、該プログラマ40がその治療有効表示とVNSシステム11によって送達される刺激との同期を可能にするタイミングデータのブロックを受信することができる。加えて、さらに別の構成では、外部プログラマ40は、神経刺激装置12と通信している間もリアルタイムで、または転送遅延を考慮して治療有効状態を表示し、また、該外部プログラマ40と該神経刺激装置12との間の通信が停止すると、プログラマ40の治療有効状態の表示の継続を可能にするタイミングデータのブロックを受信することができる。

図15は、例示的な一態様による、有効な神経刺激の指標を表示する（例えば、プログラマ40によって実施される）プロセス1500のフローチャートである。外部プログラマ40は、1502で、最初に植え込み型パルス発生器（例えば、神経刺激装置12）と通信して、神経刺激装置12によって印加されている継続中の神経刺激についてのデータを収集する。例えば、上述のように、プラグラマ40が、神経刺激装置12に問い合わせて、該神経刺激装置12が現在有効な刺激を提供しているかどうかに関する情報、次の有効な刺激のタイミングに関する情報、将来の刺激バーストのタイミングに関する情報などを受け取る。次いで、外部プログラマ40は、1504で神経刺激装置12によって印加される神経刺激バーストのタイミングに関する指標を（例えば、表示装置44を介して）表示する。一例として、外部プログラマ40は、治療有効状態、例えば、オン－オフ治療状態インジケータ、次の刺激バーストまでのカウントダウン時間などを表示することができる。さらに、外部プログラマ40は、表示が、神経刺激装置12からのタイミングデータのブロックに基づいて実際に印加されている刺激バーストと一致するように、該外部プログラマ40と該経刺激装置12との間の転送遅延に基づいて治療有効状態をリアルタイムで表示することなどができる。

図16は、患者の有害な副作用を低減するように構成された漸増のさらに別の例としての、例示的な一態様による、漸増ブラックアウト期間を組み込んだ患者の漸増グラフ1600である。グラフ1600は、x軸1602およびy軸1604を含む。x軸1602は、時間の単位（例えば、日、週、月など）であり、y軸1604は、刺激のパラメータ（例えば、振幅、周波数、パルス幅、デューティサイクルなど）である。様々な態様では、漸増グラフ1600は、漸増構成プロセス中に医師に（例えば、外部プログラマ40または他の計算装置上に）表示されるユーザインターフェースに組み込むことができる。

グラフ1600に示されているように、漸増は、保留開始時間1608と保留停止時間1610との間の保留期間としてグラフ1600に示されている1つまたは複数のブラックアウト期間1606を組み込んだ（例えば、1日に4回など、毎日実施される複数回の小さな刺激強度増加段階を用いる）段階関数として達成することができる。ブラックアウト期間1606の間、刺激は一定に維持され、漸増段階は行われない。漸増中に患者が有害な副作用を観察せず、従って不快感を経験しないように、ブラックアウト期間1606を漸増に組み込むことができる。例えば、ブラックアウト期間1606は、患者が漸増による副作用を経験する可能性がより高い時間または期間中に実施することができる。従って、いくつかの態様では、漸増段階の増加の結果としての刺激強度の増加が患者を目覚めさせてしまうため、ブラックアウト期間1606は夜間に実施してもよい。逆に、他の態様では、患者が眠っているときは漸増による有害な副作用に患者が気づく可能性が低いため、ブラックアウト期間1606は日中に実施してもよい。

ブラックアウト期間1606は、様々な方法によって患者の漸増スケジュールにプログラムすることができる。一態様では、ブラックアウト期間1606のタイミングおよび持続時間は、ファームウェア設計の一部として事前設定される（例えば、ほとんどの個人が眠っている午後10時から午前8時までに行われるようにプログラムされる）。別の態様では、ブラックアウト期間1606のタイミングおよび持続時間は、VNSシステム11の技術者によってプログラム可能である。第3の態様では、医師は、ブラックアウト期間1606のプリセットタイミングおよび持続時間を、患者のスケジュール（例えば、患者が通常起きている、または通常眠っている期間中のプログラムブラックアウト期間1606）に基づいて（例えば、プログラマ40を使用することによって）プログラムすることができる。第4の態様では、患者は、ブラックアウト期間1606のプリセットタイミングおよび持続時間を（例えば、外部プログラマ707を使用することによって）プログラムすることができる。第5の態様では、患者は、ユーザ装置（例えば、ハンドヘルドユニット、患者マグネット730など）を使用して、いつ患者が就寝するか、およびいつ患者が起きたかをVNS装置11に示すことができ、該VNS装置は、それに応じてブラックアウト期間1606を開始または一時停止する。あるいは、患者は、ユーザ装置を使用して、デフォルトのブラックアウト期間1606を遅らせる、またはデフォルトのブラックアウト期間1606を早く開始することができる。

図17は、例示的な一態様による、漸増ブラックアウト期間（例えば、ブラックアウト期間1606）を組み込んだ漸増プロセス1700（例えば、VNSシステム11によって実施される）のフローチャートである。VNSシステム11は、1702で最初に神経刺激信号を送達する。神経刺激信号は、パラメータセット（例えば、出力電流、周波数、パルス幅、デューティサイクルなど）に従って送達される。VNSシステム11は、1704で神経刺激信号の漸増を開始する。例えば、VNSシステム11は、段階関数に従って神経刺激信号の少なくとも1つの刺激パラメータを増加させる（例えば、徐々に増加させる）。次いで、VNSシステム11は、1706で、漸増保留時間および／または漸増保留持続時間（例えば、図16に示されている保留開始1606命令）に関連する第1のインジケータを受信する。上述のように、第1のインジケータは、（例えば、ファームウェア設計の一部として固定される、または技術者、医師、もしくは患者によってプログラムされる）プリセットブラックアウト保留開始時間1608であってもよいし、またはユーザ装置によってVNSシステム11に送信される（例えば、患者が就寝しようとしていること、または患者が目を覚ましたことを示す）インジケータであってもよい。

それに応じて、VNSシステム11は、1708で、第1のインジケータが受信されたときに送達される信号パラメータで神経刺激信号を継続することによって該神経刺激信号の漸増を保留する。その後、VNSシステム11は、1710で、漸増再開時間および／または漸増保留時間の完了（例えば、保留停止時間1610）に関連する第2のインジケータを受信する。例えば、上述のように、第2のインジケータは、事前にプログラムされたブラックアウト期間の満了であってもよいし、またはユーザ装置によってVNSシステム11に送信される（例えば、患者が目を覚ましたこと、または患者が就寝しようとしていることを示す）インジケータであってもよい。第2のインジケータに応答して、VNSシステム11は、1712で神経刺激信号の漸増を再開する。さらに、図16は、ブラックアウト期間1606の前と同じレベルで行われる該ブラックアウト期間1606の後の漸増の再開を例示し、いくつかの態様では、VNSシステム11は、ブラックアウト期間1606の後の神経刺激を増加させ、かつ／または該ブラックアウト期間1606の後の漸増レートを修正することができる。従って、漸増プロセス1700によって、一時的な漸増保留を患者に提供される神経刺激に適用して、漸増中に患者によって観察される有害作用を軽減することができる。

様々な態様では、VNSシステム11はまた、医師の監督下で患者に「漸増訓練」を提供するように構成することができる。漸増訓練の目標は、患者が刺激の感覚を体験できるように、比較的短い期間（例えば、10分）にわたって制御されたレートで患者への刺激強度の増加を提供することである。例えば、患者の漸増期間の開始時に、医師は、漸増訓練セッションで患者と対話する。セッション中、VNSシステム11は、（1）知覚できない刺激レベル、（2）知覚できるが耐えられる刺激レベル、および／または（3）知覚でき、患者にとってやや耐え難い刺激レベルを患者に提供する（例えば、外部プログラマ40による医師からの指示に応答して漸増訓練を行う）。患者の介護者だけでなく患者も特定の構成で教育することにより、漸増期間中に予想される刺激のレベルでの漸増訓練セッションを通じて、患者は、刺激への迅速な順応の最中に穏やかな刺激の感覚に慣れることができる。このようにして、訓練は、（例えば、患者が実際に副作用があるときにのみマグネット介入を使用するように副作用をどのように感じるかを該患者に教えることによって）漸増に応答した患者からのマグネット介入の適時性と感度を改善することができる。従って、これらの訓練セッションは、不必要な中断なしに漸増および患者順応プロセスをスムーズに進めるのに役立ち得る。これらのセッションでは、医師が漸増を開始する前に、該医師が患者および／または介護者の動機、認知能力、および身体能力を評価することを可能にすることもできる。

態様が具体的に示され、説明されたが、当業者は、精神および範囲から逸脱することなく、形態および詳細の前述および他の変更をこれらの態様で行うことができることを理解するであろう。例えば、上記の様々な態様では、刺激は迷走神経に加えられる。あるいは、脊髄刺激（SCS）は、上記の治療のための迷走神経刺激の代わりに、またはそれに加えて使用することができる。SCSは、硬膜外腔に植え込まれた刺激電極、下腹部または臀部に植え込まれた電気パルス発生器、および該刺激電極を該発生器に結合する導線を利用することができる。

本開示は、様々な動作を達成するための任意の機械可読媒体上の方法、システム、およびプログラム製品を企図する。本開示の態様は、既存のコンピュータプロセッサを使用して、またはこの目的もしくは別の目的のために組み込まれた適切なシステム用の専用コンピュータプロセッサによって、または有線システムによって実施することができる。本開示の範囲内の態様には、機械実行可能命令またはデータ構造を持ち運ぶ、またはそこに記憶させるための機械可読媒体を含むプログラム製品を含む。そのような機械可読媒体は、汎用もしくは専用コンピュータまたはプロセッサを備えた他の機械によってアクセスできる任意の利用可能な媒体とすることができる。例として、そのような機械可読媒体には、RAM、ROM、EPROM、EEPROM、CD-ROM、もしくは他の光ディスク記憶装置、磁気ディスク記憶装置、もしくは他の磁気記憶装置、または機械実行可能命令もしくはデータ構造の形式の望ましいプログラムコードを持ち運ぶ、または記憶するために使用することができ、かつ汎用もしくは専用コンピュータまたはプロセッサを備えた他の機械によってアクセスできる任意の他の媒体が含まれ得る。ネットワークまたは別の通信接続（有線、無線、または有線もしくは無線の組み合わせのいずれか）を介して情報が機械に転送または提供される場合、機械は、接続を機械可読媒体として適切に認識する。従って、そのような接続はすべて、機械可読媒体と適切に呼ばれる。上記の組み合わせも、機械可読媒体の範囲に含まれる。機械実行可能命令には、例えば、汎用コンピュータ、専用コンピュータ、または専用処理装置に特定の機能または機能群を実行させる命令およびデータが含まれる。

図面は、方法の工程の特定の順序を示すことができるが、この工程の順序は、描かれているものとは異なってもよい。また、2つ以上の工程を同時にまたは部分的に同時に実行してもよい。そのような変形形態は、選択されたソフトウェアおよびハードウェアシステム、ならびに設計者の選択によって決まるであろう。そのような変形形態はすべて、本開示の範囲内である。同様に、ソフトウェアの実施は、様々な接続工程、処理工程、比較工程、および決定工程を達成するためのルールに基づく論理およびその他の論理を用いた標準的なプログラミング技術によって達成することができる。

また、「または」という用語は、（その排他的な意味ではなく）その包括的な意味で使用されるため、例えば、要素のリストを接続するために使用される場合、「または」という用語は、該リストのうちの1つ、いくつか、またはすべての要素を意味する。句「X、Y、およびZの少なくとも1つ」などの接続語は、特段の記載がない限り、アイテム、用語などがX、Y、Zのいずれか、XとY、XとZ、YとZ、またはXとYとZであり得ることを伝えるために一般的に使用される文脈で別の方法で理解される。従って、このような接続語は、一般に、特定の実施形態が少なくとも1つのX、少なくとも1つのY、および少なくとも1つのZそれぞれの存在を必要とすることを暗示するものではない。

様々な局面および態様が本明細書で開示されてきたが、他の局面および態様も、当業者には明らかであろう。本明細書に開示される様々な局面および態様は、例示を目的とし、限定することを意図するものではなく、真の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲によって示される。

Claims (7)

1. 制御システムの制御下で動作される植え込み型パルス発生器から患者に送達される神経刺激信号の自動化された漸増を実行するための方法であって、
   該植え込み型パルス発生器によって、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第1の値を有する第1のパラメータセットを用いて第1の神経刺激信号を送達する工程；
   該植え込み型パルス発生器によって、該第1の神経刺激信号を送達している間、第1の期間にわたって第1のレートで該第1の神経刺激信号の該第1の値を増加させる工程；
   該植え込み型パルス発生器によって、該第1の値が第1の目標値に達したら、該第1の神経刺激信号の送達を停止する工程；
   該植え込み型パルス発生器によって、該第1の目標値に等しい、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第2の値を有する第2のパラメータセットを用いて第2の神経刺激信号を送達する工程；および
   該植え込み型パルス発生器によって、該第2の神経刺激信号を送達している間、第2の期間にわたって、該第1のレートとは異なる第2のレートで該第2の神経刺激信号を増加させる工程
   を含む、前記方法。
2. 第1の目標値が約0.75mAの出力電流を含む、請求項1記載の方法。
3. 前記植え込み型パルス発生器によって、前記第2の値が第2の目標値に達したら、第2の神経刺激信号の送達を停止する工程；
   該植え込み型パルス発生器によって、該第2の目標値に等しい、出力電流、周波数、パルス幅、またはデューティサイクルの少なくとも1つについての第3の値を有する第3のパラメータセットを用いて第3の神経刺激信号を送達する工程；および
   該植え込み型パルス発生器によって、該第3の神経刺激信号を送達している間、第3の期間にわたって第3のレートで該第3の神経刺激信号を増加させる工程
   をさらに含む、請求項1記載の方法。
4. 第3のレートが第1のレートに等しい、請求項3記載の方法。
5. 第2の目標値が約1.0 mAの出力電流を含む、請求項3記載の方法。
6. 第2の期間が第1の期間よりも長い、請求項1記載の方法。
7. 第2の期間が1～7日間である、請求項6記載の方法。

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