JP7227197B2 - 脂肪細胞分化およびインスリン抵抗性を阻害するための薬物 - Google Patents
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Description
[1]食事性肥満、非アルコール性脂肪肝疾患、インスリン抵抗性またはブドウ糖不耐症を治療するための薬剤の調製における、エンドスタチンまたはその機能的変異体の使用。
[2]前記機能的変異体が、YH-16、003、007、Z101、ES006、ES008、ES011、S02、S09、Z006、Z008、ZN1、009、S03、36、249、381、57、114、124、125、160、163、119、mES、mYH-16、m003、m007、mZ101、mES006、mES008、mES011、mS02、mS09、mZ006、mZ008、mZN1、m009、mS03、m36、m249、m381、m57、m114、m124、m125、m160、m163、およびm119からなる群から選択される、上記[1]に記載の使用。
[3]前記機能的変異体が、YH-16、003、007、Z101、009、S03、36、249、mES、mYH-16、m003、m007、mZ101、m009、mS03、m36、およびm249からなる群から選択される、上記[1]に記載の使用。
[4]脂肪細胞分化を阻害するための薬剤の調製における、エンドスタチンまたはその機能的変異体の使用。
[5]前記機能的変異体が、YH-16、003、007、Z101、ES006、ES008、ES011、S02、S09、Z006、Z008、ZN1、009、S03、36、249、381、57、114、124、125、160、163、119、mES、mYH-16、m003、m007、mZ101、mES006、mES008、mES011、mS02、mS09、mZ006、mZ008、mZN1、m009、mS03、m36、m249、m381、m57、m114、m124、m125、m160、m163、およびm119からなる群から選択される、上記[4]に記載の使用。
[6]前記機能的変異体が、YH-16、003、007、Z101、009、S03、36、249、mES、mYH-16、m003、m007、mZ101、m009、mS03、m36、およびm249からなる群から選択される、上記[4]に記載の使用。
[7]治療上有効な量のエンドスタチンまたはその機能的変異体を対象に投与することを含んでなる、食事性肥満、非アルコール性脂肪肝疾患、インスリン抵抗性またはブドウ糖不耐症を治療するための方法。
[8]前記機能的変異体が、YH-16、003、007、Z101、ES006、ES008、ES011、S02、S09、Z006、Z008、ZN1、009、S03、36、249、381、57、114、124、125、160、163、119、mES、mYH-16、m003、m007、mZ101、mES006、mES008、mES011、mS02、mS09、mZ006、mZ008、mZN1、m009、mS03、m36、m249、m381、m57、m114、m124、m125、m160、m163、およびm119からなる群から選択される、上記[7]に記載の方法。
[9]前記機能的変異体が、YH-16、003、007、Z101、009、S03、36、249、mES、mYH-16、m003、m007、mZ101、m009、mS03、m36、およびm249からなる群から選択される、上記[7]に記載の方法。
[10]治療上有効な量のエンドスタチンまたはその機能的変異体を対象に投与することを含んでなる、脂肪細胞分化を阻害するための方法。
[11]前記機能的変異体が、YH-16、003、007、Z101、ES006、ES008、ES011、S02、S09、Z006、Z008、ZN1、009、S03、36、249、381、57、114、124、125、160、163、119、mES、mYH-16、m003、m007、mZ101、mES006、mES008、mES011、mS02、mS09、mZ006、mZ008、mZN1、m009、mS03、m36、m249、m381、m57、m114、m124、m125、m160、m163、およびm119からなる群から選択される、上記[10]に記載の方法。
[12]前記機能的変異体が、YH-16、003、007、Z101、009、S03、36、249、mES、mYH-16、m003、m007、mZ101、m009、mS03、m36、およびm249からなる群から選択される、上記[10]に記載の方法。
[13]エンドスタチンまたはその機能的変異体を有効成分として含んでなる、食事性肥満、非アルコール性脂肪肝疾患、インスリン抵抗性またはブドウ糖不耐症を治療するための薬剤。
[14]前記機能的変異体が、YH-16、003、007、Z101、ES006、ES008、ES011、S02、S09、Z006、Z008、ZN1、009、S03、36、249、381、57、114、124、125、160、163、119、mES、mYH-16、m003、m007、mZ101、mES006、mES008、mES011、mS02、mS09、mZ006、mZ008、mZN1、m009、mS03、m36、m249、m381、m57、m114、m124、m125、m160、m163、およびm119からなる群から選択される、上記[13]に記載の薬剤。
[15]前記機能的変異体が、YH-16、003、007、Z101、009、S03、36、249、mES、mYH-16、m003、m007、mZ101、m009、mS03、m36、およびm249からなる群から選択される、上記[13]に記載の薬剤。
本発明の実施例で使用されるESおよびその変異体は総てベイジン プロトゲン リミテッド(Beijing Protgen Ltd)により提供された。
合計24個体の健康なC57BL/6マウス(7週齢、雄、Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Companyから購入)を各群マウス8個体として4群に分け、次のように処置した:
第1群:通常食群;
第2群:高脂肪食群;
第3群:高脂肪食+ES処置群(薬物処置群);
第4群:高脂肪食+YH-16処置群(薬物処置群)。
実施例1のマウスから、61日目の糖負荷試験の完了後、肝臓組織を摘出し、重量を測定した(図2A、表1)。ESおよびYH-16はマウスにおいて高脂肪食により誘導される肝臓重量の増加を阻害し、阻害率はそれぞれ23.8%および20.5%であった。
実施例1のマウスに、59日目の投与が完了して6時間後にインスリン負荷試験を行った。具体的な工程としては、マウスの尾を切り、血液を採取し、基本血糖値を測定し(ロッシュ手持ち血糖計)、モニタリング時間を0分に設定した。生合成ヒトインスリン(Novolin R、Novo Nordisk)を0.5U/kgで腹膜内注射し、インスリン注射後20分、40分、60分、80分に血液サンプルを採取し、血糖値を測定し、曲線をプロットした(図3A)。インスリン注射後、通常食群マウスの血糖値は経時的に急速に低下したが、高脂肪食群マウスの血糖値はゆっくり低下したことが判明し、高脂肪食がインスリン抵抗性を引き起こし得たこと、ならびにESおよびYH-16が高脂肪食により引き起こされたインスリン抵抗性を有意に緩和し得たことが示唆された。
良好な状態の3T3-L1前駆脂肪細胞を選択し、10%FBSを添加したDMEM培地に再懸濁させた後、6ウェルプレートに播種し、従来通りにインキュベーター内、37℃、5%CO2でインキュベートした。細胞を2日間増殖させた後、分化誘導を開始した:工程1 誘導のためにMDI誘導培地を添加し(この時を細胞分化1日目と定義);工程2 2日後に培地をインスリン誘導培地に変更し、さらに2日間培養を続け;工程3 培地を、10%FBSを添加したDMEM培地に変更し、8日目まで培養を続け、3T3-L1を脂肪細胞に分化させた。この実験を5群に分けた:
第1群:対照群;
第2群:ES処置群;
第3群:YH-16処置群;
第4群:mES処置群;
第5群:mYH-16処置群。
PPARγ1フォワードプライマー(5’-3’):ACAAGATTTGAAAGAAGCGGTGA
PPARγ1リバースプライマー(5’-3’):GCTTGATGTCAAAGGAATGCGAAGGA
PPARγ2フォワードプライマー(5’-3’):CGCTGATGCACTGCCTATGAG
PPARγ2リバースプライマー(5’-3’):TGGGTCAGCTCTTGTGAATGGAA
GAPDHフォワードプライマー(5’-3’):CCAGCCTCGTCCCGTAGACA
GAPDHリバースプライマー(5’-3’):TGAATTTGCCGTGAGTGGAGTC
合計40個体の健康なC57BL/6マウス(7週齢、雄、Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Companyから購入)を各群マウス8個体として5群に分け、次のように処置した:
第1群:通常食群;
第2群:高脂肪食群;
第3群:高脂肪食+mES処置群(薬物処置群);
第4群:高脂肪食+m003処置群(薬物処置群);
第5群:高脂肪食+m007処置群(薬物処置群)。
実施例5のマウスから、8週目の最後のマウスの体重測定後に、肝臓組織を摘出し、重量を測定した(図6A、表2)。結果は、mES、m003、およびm007は、マウスにおいて高脂肪食により誘導される肝臓重量の増加を阻害し、阻害率はそれぞれ21.3%、21.3%、および25.2%であったことを示す(表2)。
実施例4と同様に、3T3-L1前駆脂肪細胞を培養し、誘導を行った。実験は4群に分けた:
第1群:対照群;
第2群:mES処置群;
第3群:m003処置群;
第4群:m007処置群。
実験マウスの準備(各群マウス8個体)、食餌(飼料)、投与経路、投与サイクルおよびマウスの体重測定は実施例5と同様であった。実験は次のように群を分けた:
第1群:通常食群;
第2群:高脂肪食群;
第3群:高脂肪食+mZ101処置群(薬物処置群)。
ここで、用量は12mg/kg/週であった。
実施例4と同様に、3T3-L1前駆脂肪細胞を培養し、誘導を行った。実験は2群に分けた:
第1群:対照群;
第2群:mZ101処置群。
実験マウスの準備(各群マウス8個体)、食餌(飼料)、投与経路、投与サイクルおよびマウスの体重測定は実施例5と同様であった。実験は次のように群に分けた:
第1群:通常食群;
第2群:高脂肪食群;
第3群:高脂肪食+m009処置群(薬物処置群);
第4群:高脂肪食+mS03処置群(薬物処置群)。
実施例4と同様に、3T3-L1前駆脂肪細胞を培養し、誘導を行った。実験を3群に分けた:
第1群:対照群;
第2群:m009処置群;
第3群3:mS03処置群。
実験マウスの準備(各群マウス8個体)、食餌(飼料)、投与経路、投与サイクルおよびマウスの体重測定は実施例5と同様であった。実験は次のように群に分けた:
第1群:通常食群;
第2群:高脂肪食群;
第3群:高脂肪食+m36(6mg/kg/週)処置群(薬物処置群);
第4群:高脂肪食+m36(12mg/kg/週)処置群(薬物処置群);
第5群:高脂肪食+m249(6mg/kg/週)処置群(薬物処置群);
第6群:高脂肪食+m249(12mg/kg/週)処置群(薬物処置群)。
Claims (5)
- 非アルコール性脂肪肝疾患またはインスリン抵抗性を治療するための薬剤であって、エンドスタチンまたはYH-16、003、007、Z101、009、S03、36、249、mES、mYH-16、m003、m007、mZ101、m009、mS03、m36およびm249からなる群から選択される機能的変異体を含んでなる、薬剤。
- 肝臓における脂肪沈着を阻害することにより非アルコール性脂肪肝疾患を治療するための薬剤である、請求項1に記載の薬剤。
- 前記機能的変異体が、S03、36、249、mS03、m36およびm249からなる群から選択される、請求項1または2に記載の薬剤。
- 脂肪細胞分化を阻害するための薬剤であって、エンドスタチンの機能的変異体を含んでなり、前記機能的変異体がS03、36、249、mS03、m36およびm249からなる群から選択される、薬剤。
- 前記脂肪細胞分化の阻害が、前駆脂肪細胞へ直接作用することによるものである、請求項4に記載の薬剤。
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