JP7209804B2 - 免疫測定法試薬の不完全な分散を原因とする異常な結果の検出方法 - Google Patents

免疫測定法試薬の不完全な分散を原因とする異常な結果の検出方法 Download PDF

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    • G01N33/721—Haemoglobin
    • G01N33/723—Glycosylated haemoglobin

Description

関連出願の相互参照／参照による組み入れの説明
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１８年７月１３日に出願された米国仮出願第６２／６９７，６５１号の利益を主張する。上記に参照した特許出願の内容の全体を、参照によって本明細書に明確に組み入れる。
連邦政府の助成による研究または開発に関する説明
該当しない。
血糖を的確に制御することで、糖尿病に関連する罹患率および死亡率の多くを改善することができる。したがって、ヘモグロビンの物理的化学的性質に基づいて、または特異的抗体に認識されるヘモグロビンのエピトープに基づいて、ヘモグロビンに関する多種多様なアッセイが開発されている。臨床研究により、ＨｂＡ１ｃの結果が、意思決定、患者の服薬順守、および予後を改善することが示されている（非特許文献１および非特許文献２）。
免疫測定法（複数種）は現在、臨床検査環境で使用される最も一般的なタイプのヘモグロビンアッセイ法である。これらの免疫測定法は、ヘモグロビンのエピトープ、特定の例では、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）のエピトープ、例えば（以下に限定されないが）、糖化ヘモグロビンのＮ末端の糖化アミノ酸の少なくとも一部を認識する抗体を利用する。例えば、分析物ＨｂＡ１ｃに対する免疫比濁阻害法（ｔｕｒｂｉｄｉｍｅｔｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ：ＴＩＮＩＡ）は、抗ＨｂＡ１ｃ抗体およびポリハプテン凝集試薬（ａｇｇｌｕｔｉｎａｔｏｒ）（即ち、遊離抗体との凝集（ａｇｇｌｕｔｉｎａｔｉｏｎ）を生じさせる複数のＨｂＡ１ｃエピトープを含む合成分子）を利用する。ＨｂＡ１ｃ分析物が存在しない場合、ポリハプテンは遊離抗ＨｂＡ１ｃ抗体と反応して不溶性の抗体－ポリハプテン複合体を形成し、これにより、試料が光源で照射されたとき、濁度および光散乱が生じる。生物学的試料（全血試料などがあるが、これに限定されない）中に標的分析物ＨｂＡ１ｃが存在する場合、ＨｂＡ１ｃ分析物は抗ＨｂＡ１ｃ抗体と反応し、観測される光散乱の量を低減する可溶性の分析物－抗体複合体を形成する。反応の速度は比濁法によって測定することができ、生物学的試料中に存在するＨｂＡ１ｃ分析物の量に反比例する。
Ｔｈａｌｅｒら、（１９９９年）Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ、２２：１４１５～１４２１頁 Ｍｉｌｌｅｒら、（２００３年）Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ、２６：１１５８～１１６３頁
このアッセイに対する主な干渉物質は、不完全に分散しているポリハプテン試薬であり、これは不溶性の抗体－ポリハプテン複合体を実質的に模倣し；不完全に分散しているポリハプテン試薬は、次に比濁法によって測定される光散乱を生じさせ、このため、吸光度と分析物濃度との間の反比例関係により、ＨｂＡ１ｃの偽低値に変換される。したがって、免疫測定法試薬（ポリハプテン試薬などがあるが、これに限定されない）の不完全な分散を原因とする異常な結果の存在を検出し、低減する、新規な改善型の方法が求められている。
比濁阻害法（ｔｕｒｂｉｄｉｍｅｔｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓｓａｙ：ＴＩＮＩＡ）の反応スキームおよび１つまたはそれ以上の外れ値（不正確値）が発生する工程の同定を示す概略図である。 ポリハプテンの添加後の正規の２９３ｎｍ対３０４ｎｍの回帰の較正（塗りつぶしの青い円）ならびに外れ値の検出（赤い円）および抑制を示すグラフである。 本開示による、および図２にグラフで表した結果に基づく外れ値のフラグ付けの一例を示す表である。
本発明概念の少なくとも１つの実施形態を、例示的な用語および結果によって詳細に説明する前に、本発明概念は、その適用が、以下の説明に記載される構成要素の構造および配置の詳細事項に限定されないことを理解されるべきである。本発明概念は、他の実施形態が可能であり、または種々の方法で実行されることもしくは行われることが可能である。このため、本明細書で使用される用語は、最大限広範な範囲および意味を与えられているものとし、実施形態は例示的であり、網羅的ではないものとする。また、本明細書で使用される専門語および術語は、説明を目的とするのみに過ぎず、限定するとみなされるべきではないことも理解されるべきである。
本明細書に別段の定義がない限り、本開示に関して使用される科学用語および技術用語は、当業者に広く理解されている意味を有するものとする。さらに、文脈上、他の意味が要求されない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。前述の技法および手法は、当技術分野において周知の従来の方法に従い、および本明細書の至る所で引用され、論じられている、種々の一般的およびより特定的な参考文献に記載されているように、一般に実行されている。本明細書に記載される、分析化学、有機合成化学、ならびに医薬品化学および製薬化学に関して利用される命名法、ならびにそれらの実験手法および実験技法は、当技術分野において周知であり、広く使用されているものである。標準的な技法が化学合成および化学分析に使用される。
本明細書に挙げられた、全ての特許、公開特許出願および非特許刊行物は、本開示が属する技術分野の当業者の技術のレベルを示している。本願のいずれかの部分で参照されている、全ての特許、公開特許出願および非特許刊行物は、個々の特許または刊行物が、具体的におよび個別に参照によって組み入れられるように指示されているかのような場合と同程度まで、その全体が参照によって本明細書に明確に組み入れられる。
本明細書に開示される物品、組成物、キット、および／または方法の全ては、本開示に照らして必要以上の実験を行うことなく、作製され、実行されることが可能である。物品、組成物、キット、および／または方法は、特定の実施形態に関して記載されているが、物品、組成物、キット、および／または方法に、ならびに本明細書に記載される方法の工程にまたは工程の順序に、本開示の概念、趣旨および範囲から逸脱することなく変更を適用することができることは、当業者には明らかである。そのような当業者に明らかな類似の代替および変形の全ては、添付の特許請求の範囲によって定義されている本発明概念の趣旨、範囲および概念の範囲内にあるとみなされる。
以下の用語は、本開示に従って利用する場合、別の意味が示されていない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする：
「１つ（ａ）」または「１つ（ａｎ）」という用語の使用は、特許請求の範囲および／または本明細書において「含む」という用語と一緒に使用される場合、「１つの」を意味することができるが、「１つまたはそれ以上の」、「少なくとも１つの」および「１つまたは１つより多い」という意味にも一致する。このため、「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という用語は文脈が明確に否定しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「少なくとも１つ（ａ）化合物」と言う場合、１つまたはそれ以上の化合物、２つ以上の化合物、３つ以上の化合物、４つ以上の化合物、またはそれより多い化合物を指すことがある。「複数」という用語は「２つ以上」を指す。
「少なくとも１つ」という用語の使用は、１つ、および１つより多い任意の量を含むものと理解され、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、１００などを含むが、これらに限定されない。「少なくとも１つ」という用語は、それが付いている用語に依存して、１００以上または１０００以上にまで及ぶ場合があり；加えて、１００／１０００という量は、それより高い限度値も良好な結果を生むことがあるため、限定と考えられるべきではない。さらに、「Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つ」という用語の使用は、Ｘ単独、Ｙ単独およびＺ単独、ならびにＸ、ＹおよびＺの任意の組合せを含むものと理解される。序数の用語（即ち、「第１の」、「第２の」、「第３の」、「第４の」など）の使用は、単に２つ以上の項目を区別するためのものに過ぎず、例えば、別の項目に対する１つの項目の順序もしくは順番もしくは重要性のいずれをも、または添加の順序のいずれをも含意するものではない。
特許請求の範囲における「または」という用語の使用は、選択肢のみに言及することが明確に示されていない限り、または選択肢同士が相互排他的でない限り、包括的な「および／または」を意味するために使用される。例えば、「ＡまたはＢ」という状態は、以下のいずれかに当てはまる：Ａが真であり（または存在し）、かつＢが偽である（または存在しない）、Ａが偽であり（または存在せず）、かつＢが真である（または存在する）、およびＡとＢとの両方が真である（または存在する）。
本明細書で使用する場合、「一（ｏｎｅ）実施形態」、「一（ａｎ）実施形態」、「一部の実施形態」、「一例」、「例えば」または「１つの（ａｎ）例」のいずれかの言及は、その実施形態に関して記載される特定の要素、構成、構造、または特徴が、少なくとも１つの実施形態の中に含まれることを意味する。例えば、本明細書の様々な箇所で「一部の実施形態では」または「一例」という表現が出てきても、必ずしも全てが同じ実施形態を指しているわけではない。さらに、１つまたはそれ以上の実施形態または例という言及は全て、特許請求の範囲を限定するものではないと解釈されるべきである。
本願の至る所で、「約」という用語は、ある値が組成物／装置／デバイスに固有の誤差の変動を含むことを示すために使用され、その値、または試験対象間に存在する変動を規定するためにその方法が使用される。例えば、限定を目的とはしないが、「約」という用語が利用されるとき、その指定値は、特定された値からプラスまたはマイナス２０パーセント、もしくは１５パーセント、もしくは１２パーセント、もしくは１１パーセント、もしくは１０パーセント、もしくは９パーセント、もしくは８パーセント、もしくは７パーセント、もしくは６パーセント、もしくは５パーセント、もしくは４パーセント、もしくは３パーセント、もしくは２パーセント、もしくは１パーセント変動する場合がある。なぜなら、そのような変動は開示される方法を実行するのに適切であり、当業者に理解されるからである。
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（ならびに「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」のようなｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇの任意の形態）、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」（ならびに「ｈａｖｅ」および「ｈａｓ」のようなｈａｖｉｎｇの任意の形態）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（ならびに「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」および「ｉｎｃｌｕｄｅ」のようなｉｎｃｌｕｄｉｎｇの任意の形態）、または「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（ならびに「ｃｏｎｔａｉｎｓ」および「ｃｏｎｔａｉｎ」のようなｃｏｎｔａｉｎｉｎｇの任意の形態）という用語は、包括的またはオープンエンドであり、追加の挙げられていない要素または方法の工程を排除するものではない。
「またはそれらの組合せ」という用語は、本明細書で使用する場合、その用語に先行して列挙された項目の、全ての順列および組合せを指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、またはそれらの組合せ」は：Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ、またはＡＢＣのうち少なくとも１つを含むものとし、特定の文脈において順序が重要である場合、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ、またはＣＡＢも含むものとする。この例で続けて行けば、ＢＢ、ＡＡＡ、ＡＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、およびＣＡＢＡＢＢなどのような、１つまたはそれ以上の項目または用語の繰り返しを含む組合せが明確に含まれる。当業者は、文脈から別の意味が明らかでない限り、通常、いずれの組合せにおいても項目または用語の数に限定はないことを理解されよう。
本明細書で使用する場合、「実質的に」という用語は、その次に記載される現象または状況が完全に生じる、またはその次に記載される現象または状況が大きな程度または度合いで生じることを意味する。例えば、特定の現象または状況に関連する場合、「実質的に」という用語は、その次に記載される現象または状況が、少なくとも８０％の確率で、または少なくとも８５％の確率で、または少なくとも９０％の確率で、または少なくとも９５％の確率で発生することを意味する。「実質的に隣接している」という用語は、２つの項目が互いに１００％隣接していること、または２つの項目が互いに至近距離内にあるが、互いに１００％隣接しているわけではないこと、または２つの項目のうち１つの項目の部分がもう１つの項目に１００％隣接しているわけではないが、もう１つの項目との至近距離内にあることを意味する場合がある。
本明細書で使用する場合、「～に結びついている」および「～に連結している」という表現は、２つの部分の互いへの直接的な結びつき／結合と、２つの部分の互いへの間接的な結びつき／結合との両方を含む。結びつき／連結の非限定的な例には、直接結合による、またはスペーサー基を介する、１つの部分の別の部分への共有結合、直接の、または両部分に結合する特異的結合対メンバーによる、１つの部分の別の部分への非共有結合、例えば１つの部分を別の部分に溶解することによるような、および１つの部分を別の部分に被覆することによるような、１つの部分の別の部分への組み入れが含まれる。
「試料」という用語は、本明細書で使用する場合、本開示に従って利用することができる任意のタイプの生物学的試料を含むものと理解される。利用することができる流動性の生物学的試料の例には、全血またはその任意の部分（血漿または血清を含むが、これらに限定されない）、全血液細胞または溶解血液細胞（全赤血球または溶解赤血球を含むが、これらに限定されない）、尿、唾液、痰、脳脊髄液（ＣＳＦ）、皮膚、腸液、腹腔内液、嚢胞液、汗、間質液、細胞外液、涙液、粘膜、膀胱洗浄液、精液、糞便、胸膜液、鼻咽頭液、およびそれらの組合せなどが含まれるが、これらに限定されない。
「標的分析物に特異的な結合パートナー」という用語は、本明細書で使用する場合、標的分析物と特異的に結びつくことができる任意の分子を指すものと理解される。例えば、限定するものではないが、結合パートナーは、抗体、受容体、リガンド、アプタマー、分子インプリントポリマー（即ち、無機マトリックス）、それらの組合せまたは誘導体、および標的分析物に特異的に結合することができる任意の他の分子とすることができる。
「抗体」という用語は、本明細書において最も広義で使用され、例えば、インタクトなモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、分析物の結合の望ましい生物学的活性を呈する抗体断片およびそのコンジュゲート（以下に限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆｄ、ダイアボディ、単鎖抗体、ならびにインタクトな抗体の可変領域の少なくとも一部を保持している他の抗体断片およびそのコンジュゲートなど）、抗体代替タンパク質またはペプチド（即ち、結合が操作されているタンパク質／ペプチド）、ならびにそれらの組合せまたは誘導体を指す。抗体は、任意のタイプもしくはクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＡ）またはサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）のものとすることができる。
「ハプテン」という用語は、本明細書で使用する場合、抗体（これに限定されないが）のような、標的分析物に特異的な結合パートナーによって認識されることが可能な、低分子のタンパク質のまたは非タンパク質の抗原決定基（または「エピトープ」）を指す。「ポリハプテン」という用語は、本明細書で使用する場合、合成分子に結合している複数のエピトープ／抗原決定基を含む当該合成分子を指すものと理解される。
「分析物」とは、抗体（これに限定されないが）のような、標的分析物に特異的な結合パートナーによって認識されることが可能な高分子である。分析物およびハプテンは両者とも、標的分析物に特異的な結合パートナー（即ち抗体）に結合する抗原またはハプテンの領域である、少なくとも１つの抗原決定基または「エピトープ」を含む。通常、ハプテンのエピトープは分子全体である。
「反応キュベット」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載される少なくとも１つの診断用アッセイを実行することができる任意のデバイスを含む。反応キュベットにより、診断用アッセイを手作業で実行してもよいが、大抵の場合、反応キュベットは、診断用アッセイの実行を自動化するシステムの中にはめ込まれる。非限定的な一実施形態では、反応キュベットは、例えば、限定を目的とはしないが、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）から市販されているＤＩＭＥＮＳＩＯＮ（登録商標）統合化学システムのうちの１つによって行われる自動診断用アッセイに使用するための反応キュベットを含む。しかし、当然のことながら、反応キュベットは、本明細書に記載されている、または記載がなく企図されている任意の市販の製品もしくはキュベット（本開示に従って１つまたはそれ以上の診断用アッセイを実行することができる）とすることができると理解される。
「比濁法」という用語は、本明細書で使用する場合、溶液中に浮遊している粒子の散乱効果による透過光の強度の損失を測定する方法を指すものと理解される。フィルターを通過する光は、既知の波長の光を作り出し、次にこれが試験溶液を含むキュベットを通過させられる。光電セルはキュベットを通過する光を捕集し、次に、吸収された光の量について測定値が付与される。このように、比濁法は、物質が生じさせる混濁の程度もしくは濁度によって、またはその物質が濁り溶液中にもたらす清澄の程度によって、溶液中の物質の濃度を決定する方法である。
次に発明概念に目を向けると、本開示のある特定の非限定的な実施形態は、全般的に、免疫測定法の性能および信頼性を改善するためのキット、デバイスおよび方法に関する。特に、本開示のある特定の実施形態は、免疫測定法試薬の不完全な分散を原因とする異常な結果を検出し、フラグを付ける、および／または抑制するためのキット、デバイスおよび方法に関する。
本開示のある特定の非限定的な実施形態は、生物学的試料中の標的分析物の存在および／または濃度を検出する方法を対象とする。ある特定の（しかし非限定的な）実施形態では、当該方法はさらに、免疫測定法試薬の不完全な分散を原因とする、免疫測定法における干渉を最小化する方法と定義される。
当該方法は：（１）標的分析物を含んでいるのではないかと疑われる試料；（２）少なくとも１つの、標的分析物に特異的な結合パートナー（以下に限定されないが、抗体など）；および（３）標的分析物に特異的な結合パートナーに特異的に結合することができる少なくとも１つの免疫測定法試薬（以下に限定されないが、ポリハプテン試薬または他のタイプの不完全に分散している粒子凝集アッセイ試薬など）を、同時に、または全面的にもしくは部分的に連続して組み合わせることを含む。その後、少なくとも１つの、標的分析物に特異的な結合パートナーは、標的分析物または少なくとも１つの免疫測定法試薬に結合することが可能になる。
ある特定の非限定的な実施形態では、免疫測定法試薬によって生成されるシグナルは、比濁（即ち凝集）アッセイによって検出することができる。この方法はまた、分析物の濃度について得られる異常な結果を検出するために行うことができる二重較正（ｄｕａｌ ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）（１つは分析物用、もう１つは少なくとも１つの免疫測定法試薬の状態用）の使用を含む。特定の（しかし非限定的な）実施形態では、二重較正は単一の較正イベントにおいて同時に行われる。
免疫測定法によって検出可能なペプチドまたはタンパク質の標的分析物はいずれも、本開示の方法によって検出することができる。標的分析物の例としては、以下に限定されないが、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１Ｃ）、アルブミン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、フェリチン、成長ホルモン、プロラクチン、チログロブリン（Ｔｇ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、およびリウマチ因子（ＲＦ）などが挙げられる。
代替として、免疫測定法は、薬物の血清レベルを測定して、その濃度が確実にその治療域内にあるようにする、治療薬物モニタリング（ＴＤＭ）免疫測定法としてもよい。ＴＤＭ免疫測定法によって検出可能な標的薬物分析物の例としては、以下に限定されないが、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ＣＲＰ、ジゴキシン、アミカシン、カフェイン、カルバマゼピン、ジギトキシン、ジソピラミド、エトスクシミド、リドカイン、リチウムメトトレキサート、ＮＡＰＡ、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、プロカインアミド、キニジン、テオフィリン、トブラマイシン、バルプロ酸、およびバンコマイシンなどが挙げられる。
本明細書に記載される免疫測定法で使用するための当技術分野において公知の生物学的試料はいずれも、本開示に従って利用することができる。利用することができる生物学的試料の例としては、以下に限定されないが、尿、全血またはその任意の部分（血漿または血清を含むが、これらに限定されない）、全（即ち、実質的に溶解されていない）血液細胞または溶解血液細胞（全赤血球または溶解赤血球を含むが、これらに限定されない）、唾液、痰、脳脊髄液（ＣＳＦ）、腸液、腹腔内液、嚢胞液、汗、間質液、涙液、粘膜、膀胱洗浄液、精液、および組合せなどが挙げられる。
ある特定の非限定的な実施形態では、本開示は、免疫比濁法（ｔｕｒｂｉｄｉｍｅｔｒｉｃ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）で使用される試薬の不完全な分散を原因とする異常な結果を検出する方法を対象とする。当該方法は、以下の工程：（Ａ）反応キュベット内で、標的分析物を含んでいるのではないかと疑われる生物学的試料を、標的分析物に特異的な結合パートナーと反応させ、それにより、可溶性の分析物／標的分析物に特異的な結合パートナーの複合体を形成させる工程；（Ｂ）ポリハプテン試薬を反応キュベットに添加する工程であって、ポリハプテン試薬が、標的分析物に特異的な過剰な結合パートナーと反応して、不溶性のポリハプテン／標的分析物に特異的な結合パートナーの複合体を形成する工程；（Ｃ）反応キュベットに光を照射する工程；（Ｄ）反応混合物中の、不溶性のポリハプテン／標的分析物に特異的な結合パートナーの複合体および分散していないポリハプテン試薬を、第１の波長での吸光度値および第２の波長での吸光度値を測定することにより、比濁法によって検出する工程；（Ｅ）第１および第２の波長での吸光度の測定値を、アッセイ較正の間に異なる分析物濃度での第１および第２の波長での吸光度から得られる、確立された回帰の予測値と比較する工程；ならびに（Ｆ）第２の波長での吸光度の測定値が予測値を、確立されたフラグ定数分超える場合、分離アルゴリズムにより、得られた標的分析物の濃度値に不適格としてフラグを付ける工程を含む。
ある特定の非限定的な実施形態では、本開示は、免疫比濁法で使用される試薬の不完全な分散を原因とする異常な結果を検出する方法を対象とする。当該方法は、以下の工程：（Ａ）反応キュベット内で、標的分析物を含んでいるのではないかと疑われる生物学的試料を、標的分析物に特異的な結合パートナーと反応させ、それにより、可溶性の分析物／標的分析物に特異的な結合パートナーの複合体を形成させる工程；（Ｂ）ポリハプテン試薬を反応キュベットに添加する工程であって、ポリハプテン試薬が、標的分析物に特異的な過剰な結合パートナーと反応して、不溶性のポリハプテン／標的分析物に特異的な結合パートナーの複合体を形成する工程；（Ｃ）反応キュベットに光を照射する工程；（Ｄ）反応混合物中の、不溶性のポリハプテン／標的分析物に特異的な結合パートナーの複合体および分散していないポリハプテン試薬を、第１の波長での吸光度値および第２の波長での吸光度値を測定することにより、比濁法によって検出する工程；（Ｅ）第１および第２の波長での吸光度の測定値を、アッセイ較正の間に異なる分析物濃度での第１および第２の波長での吸光度から得られる、確立された回帰の予測値と比較する工程；（Ｆ）第２の波長での吸光度の測定値が予測値を、確立されたフラグ定数分超える場合、分離アルゴリズムにより、得られた標的分析物の濃度値にフラグを（不適格として）付け、その濃度値を抑制する工程；ならびに（Ｇ）第２の波長での吸光度の測定値が予測値を、確立されたフラグ定数分超えない場合、標的分析物の濃度を報告する工程を含む。
本明細書に記載されている、または記載がなく企図されている標的分析物はいずれも、本明細書に記載される方法によって検出することができる。上記の方法のうちいずれかのある特定の（しかし非限定的な）実施形態では、分析物はＨｂＡ１ｃであり、抗体はＨｂＡ１ｃ抗体であり、ポリハプテンは複数のＨｂＡ１ｃエピトープを含む。
ある特定の非限定的な実施形態では、本開示は、免疫比濁法で使用される試薬の不完全な分散を原因とする異常な結果を検出する方法を対象とする。当該方法は、以下の工程：（Ａ）反応キュベット内で、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）を含む標的分析物を含んでいるのではないかと疑われる生物学的試料を、ＨｂＡ１ｃに特異的な結合パートナー（標的分析物に対する抗ＨｂＡ１ｃ抗体などがあるが、これに限定されない）と反応させ、それにより、可溶性のＨｂＡ１ｃ／ＨｂＡ１ｃに特異的な結合パートナーの複合体（可溶性のＨｂＡ１ｃ－抗体複合体などがあるが、これに限定されない）を形成させる工程；（Ｂ）ポリハプテン試薬を反応キュベットに添加する工程であって、ポリハプテン試薬が、ＨｂＡ１ｃに特異的な過剰な結合パートナー（抗ＨｂＡ１ｃ抗体などがあるが、これに限定されない）と反応して、不溶性のポリハプテン／ＨｂＡ１ｃに特異的な結合パートナーの複合体（不溶性のポリハプテン／抗ＨｂＡ１ｃ抗体複合体などがあるが、これに限定されない）を形成する工程；（Ｃ）反応キュベットに光を照射する工程；（Ｄ）反応混合物中の、不溶性のポリハプテン／ＨｂＡ１ｃに特異的な結合パートナーの複合体および分散していないポリハプテン試薬を、第１の波長での吸光度値および第２の波長での吸光度値を測定することにより、比濁法によって検出する工程；（Ｅ）第１および第２の波長での吸光度の測定値を、アッセイ較正の間に異なる分析物濃度での第１および第２の波長での吸光度から得られる、確立された回帰の予測値と比較する工程；ならびに（Ｆ）第２の波長での吸光度の測定値が予測値を、確立されたフラグ定数分超える場合、分離アルゴリズムにより、得られた標的分析物の濃度値に不適格としてフラグを付ける工程を含む。
ある特定の非限定的な実施形態では、本開示は、免疫比濁法で使用される試薬の不完全な分散を原因とする異常な結果を検出する方法を対象とする。当該方法は、以下の工程：（Ａ）反応キュベット内で、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）を含む標的分析物を含んでいるのではないかと疑われる生物学的試料を、ＨｂＡ１ｃに特異的な結合パートナー（標的分析物に対する抗ＨｂＡ１ｃ抗体などがあるが、これに限定されない）と反応させ、それにより、可溶性のＨｂＡ１ｃ／ＨｂＡ１ｃに特異的な結合パートナーの複合体（可溶性のＨｂＡ１ｃ－抗体複合体などがあるが、これに限定されない）を形成させる工程；（Ｂ）ポリハプテン試薬を反応キュベットに添加する工程であって、ポリハプテン試薬が、ＨｂＡ１ｃに特異的な過剰な結合パートナー（抗ＨｂＡ１ｃ抗体などがあるが、これに限定されない）と反応して、不溶性のポリハプテン／ＨｂＡ１ｃに特異的な結合パートナーの複合体（不溶性のポリハプテン／抗ＨｂＡ１ｃ抗体複合体などがあるが、これに限定されない）を形成する工程；（Ｃ）反応キュベットに光を照射する工程；（Ｄ）反応混合物中の、不溶性のポリハプテン／ＨｂＡ１ｃに特異的な結合パートナーの複合体および分散していないポリハプテン試薬を、第１の波長での吸光度値および第２の波長での吸光度値を測定することにより、比濁法によって検出する工程；（Ｅ）第１および第２の波長での吸光度の測定値を、アッセイ較正の間に異なる分析物濃度での第１および第２の波長での吸光度から得られる、確立された回帰の予測値と比較する工程；（Ｆ）第２の波長での吸光度の測定値が予測値を、確立されたフラグ定数分超える場合、分離アルゴリズムにより、得られた標的分析物の濃度値にフラグを（不適格として）付け、その濃度値を抑制する工程；ならびに（Ｇ）第２の波長での吸光度の測定値が予測値を、確立されたフラグ定数分超えない場合、標的分析物の濃度を報告する工程を含む。
本明細書に記載されている、または記載がなく企図されている方法のうちいずれかは、生物学的試料を第１の容器／キュベットの中で溶解する工程、および次いで、溶解した生物学的試料を工程（Ａ）で利用される反応キュベットに移す工程をさらに含んでもよい。
本開示の方法のうちいずれかに従い、選択された第１の波長と第２の波長との間にある関係が存在する限り、任意の波長を第１および第２の波長として利用することができる；この関係はポリハプテンの集合（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）／分散についての指標を提供し、それにより、アッセイ較正の間に異なる分析物濃度で回帰を確立することができ、これにより、フラグ定数の確立が可能になり、このため生物学的試料をアッセイする際に異常な外れ値の結果の検出が可能になる。特に、波長がタンパク質／ペプチドの存在を検出することができ、このため試薬の分散を検出することができ、それにより、ポリハプテン（または任意の他のタイプのタンパク質／ポリペプチド）の集合状態の指標を提供することができる限り、任意の波長を第１の波長として利用することができる。同様に、任意の波長で最小のタンパク質／ペプチド検出がある限り、その任意の波長を第２の波長として利用することができる；例えば、ポリハプテンの分散の状態が任意の波長に対して最小効果を有する限り、前記任意の波長を第２の波長として利用することができ、それにより、第２の波長は対照波長（即ち、吸光度が第１の波長の場合ほど変化しない波長）としての役目を果たすことが可能になる。例えば（限定を目的とはしないが）、第１の波長は約１９０ｎｍ～約３００ｎｍの範囲とすることができ、第２の波長は約３００ｎｍ～約６５０ｎｍの範囲とすることができる。特定の（しかし非限定的な）実施形態では、第１の波長は約２９３ｎｍであり、第２の波長は約３４０ｎｍである。
ある特定の（しかし非限定的な）実施形態では、上記の方法のうちいずれかの、工程（Ｄ）は、第３の波長を測定することをさらに含み；第３の波長は、存在する場合、単に、第１および第２の波長の測定値が信頼でき、再現可能であることを確実にする「ブランク波長」としての役目を果たす。これらの実施形態では、第１の波長での吸光度は、（ｍＡＵ第１の波長－ｍＡＵ第３の波長）と定義される吸光度の第１の変化として計算されるバイクロマティックな（ｂｉｃｈｒｏｍａｔｉｃ）値であり、第２の波長での吸光度は、（ｍＡＵ第２の波長－ｍＡＵ第３の波長）と定義される吸光度の第２の変化として計算されるバイクロマティックな値である。「ブランク波長」としての役目を果たし、本明細書に記載されている、または記載がなく企図されているバイクロマティックな値の計算を可能にする任意の波長は、本開示に従い、第３の波長として利用することができる。第３の波長として利用することができる波長の非限定的な例としては、約６００ｎｍ、約６５０ｎｍ、約７００ｎｍ、約７５０ｎｍ、約８００ｎｍ、および約８５０ｎｍを含む（しかしこれらに限定されない）、約６００ｎｍ～約８５０ｎｍの範囲のものが挙げられる。
特定の（しかし非限定的な）実施形態では、第３の波長は７００ｎｍであり、第１の波長での吸光度は、（ｍＡＵ２９３ｎｍ－ｍＡＵ７００ｎｍ）と定義される吸光度の第１の変化として計算されるバイクロマティックな値であり、第２の波長での吸光度は、（ｍＡＵ３４０ｎｍ－ｍＡＵ７００ｎｍ）と定義される吸光度の第２の変化として計算されるバイクロマティックな値である。
本明細書に開示されている、または開示がなく企図されている方法の工程（Ｅ）において、確立された回帰として、任意の好適な回帰分析を使用することができる。利用することができる回帰分析の非限定的な例としては、（以下に限定されないが）対数曲線、指数曲線、双曲線、放物曲線、Ｓ字状曲線、ミカエリス・メンテン曲線、多項式曲線、およびロジスティック回帰（またはロジット）曲線などのような、線形回帰および非線形回帰が挙げられる。
ある特定の非限定的な実施形態では、当該方法は、工程（Ｅ）の回帰を確立する工程をさらに含む。この工程は、異なる既知の分析物濃度での第１および第２の波長での吸光度を取得し、次いで、そこから回帰を確立することにより、アッセイ較正を実行することを含む。特定の（しかし非限定的な）実施形態では、回帰を確立する工程は、第１の波長での吸光度の各測定値に基づいて、第２の波長での正常な吸光度値を予測するために使用することができる回帰係数（例えば、傾きおよび切片）を確立することを要する。
「確立されたフラグ定数」という用語は、本明細書で使用する場合、それを超えると、測定値と、様々な較正レベルおよびその反復を使用して較正の間に得られる数学的回帰から計算される予測値との間に有意差が観測されるカットオフ値である値を指す。確立されたフラグ定数は、回帰分析から試料について予測された値と比較した際のその試料の測定値を基準に、試料について得られた吸光度の許容できる変動幅／範囲を超える値を表す。確立されたフラグ定数は、許容できる変動幅／範囲の上端を示す任意の数値とすることができ、例えば、以下に限定されないが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、および１００など、またはこれらの間の任意の非整数値、または上記の値のうちいずれかのわずかに異なる任意の値（即ち、「約１１」、「約１５」など）とすることができる。代替として、確立されたフラグ定数は、許容できる変動幅／範囲の上端を示すパーセンテージとすることができ、例えば、以下に限定されないが、５０００％、４０００％、３０００％、２０００％、１０００％、９００％、８００％、７００％、６００％、５００％、４５０％、４００％、３５０％、３００％、２５０％、２００％、１５０％、１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７７％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６９％、６８％、６７％、６６％、６５％、６４％、６３％、６２％、６１％、６０％、５９％、５８％、５７％、５６％、５５％、５４％、５３％、５２％、５１％、５０％、４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、および１％など、またはこれらの間の任意の整数もしくは非整数のパーセンテージ値、または上記のパーセンテージ値のうちいずれかのわずかに異なる任意の値（即ち、「約８５％」、「約７０％」など）とすることができる。
ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に記載されている、または記載がなく企図されている異常な結果を検出する方法で得られる測定値は、生物学的試料中の標的分析物の存在および／または濃度を調べる実際のアッセイとは無関係に測定され、計算される。代替として、本明細書に記載されているおよび／または企図されている方法によって得られる測定値のうち１つまたはそれ以上は、生物学的試料中の標的分析物の存在および／または濃度を調べる実際のアッセイにおいて利用することができる。
ある特定の非限定的な実施形態では、工程（Ｆ）において１つまたはそれ以上の値にフラグが付けられる（またはフラグが付けられ、その値が抑制される）場合、当該方法は、ユーザーに、ポリハプテン試薬の混合を増加し、その後アッセイ工程（Ａ）～（Ｆ）を反復するように指示する工程をさらに含むことができる。
当然のことながら、当該方法は、本明細書の上記に、ポリハプテン試薬とともに使用するものとして説明されているが、本開示の異常な結果を検出する方法はまた、他のタイプの不完全に分散している粒子凝集アッセイ試薬とともに使用することにも適用可能であると理解される。したがって、本開示の範囲は、本明細書の上記に説明されている方法の、「ポリハプテン試薬」という用語が「粒子凝集アッセイ試薬」に置き換えられるありとあらゆる変形をさらに含む。
本明細書に記載される方法の工程のうちいずれかは、例えば、限定を目的とはしないが、ユーザーによって実行される。しかし本明細書で使用する場合、「ユーザー」という用語はヒトによる使用に限定されず；むしろ「ユーザー」という用語は、（例えば、限定を目的とはしないが）コンピューター、サーバー、ウェブサイト、プロセッサー、ネットワークインターフェース、ヒト、ユーザー端末、仮想コンピューター、およびそれらの組合せなどを含み得る。
本開示の様々な実施形態は、本明細書に記載される方法に従って機能することができる（または機能することができるように変更が加えられている）任意の反射分光学的診断用機器とともに利用することができる。ある特定の非限定的な実施形態では、機器はポイントオブケア機器とすることができる。反射分光学的診断用機器は、本明細書に記載される方法／プロセスのロジックを具現化するおよび／または実行することができる１つまたはそれ以上のシステムとすることができる。ソフトウェア命令および／またはファームウェアの形態で具現化されるロジックは、任意の適切なハードウェアで実行される。例えば、ソフトウェア命令および／またはファームウェアの形態で具現化されるロジックは、専用の１つまたはそれ以上のシステムで、パーソナルコンピューターシステムで、および／または分散処理コンピューターシステムなどで、１つまたはそれ以上の構成要素によって実行される。一部の実施形態では、ロジック全体が、機器（ポイントオブケア機器などがあるが、これに限定されない）で操作するスタンドアロン環境で実行される。他の実施形態では、ロジックは、複数の機器がデータを収集し、それが集中コンピューターシステムに伝送され、そのデータが分析されて、分析結果が当該複数の機器に供給される、分散システムのようなネットワーク環境で実行される。機器の各要素は、部分的にまたは完全に、ネットワークベースまたはクラウドベースとすることができ、単一の物理的な位置に設置されていてもいなくてもよい。
本明細書で使用される回路には、（以下に限定されないが）アナログの構成要素および／もしくはデジタルの構成要素、または１つもしくはそれ以上の好適にプログラムされたプロセッサー（例えば、マイクロプロセッサー）、ならびに関連するハードウェアおよびソフトウェア、またはハードワイヤードロジックが含まれる。また、「構成要素」は、１つまたはそれ以上の機能を果たしてもよい。「構成要素」という用語は、以下に限定されないが、プロセッサー（例えば、マイクロプロセッサー）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）などのようなハードウェア、および／またはハードウェアとソフトウェアとの組合せなどを含んでもよい。
本明細書で利用されるソフトウェアには、１つまたはそれ以上の構成要素によって実行されると、その構成要素に特定の機能を実行させる、１つまたはそれ以上のコンピューター読み取り可能な媒体（即ち、コンピューター読み取り可能な命令）を含めることができる。当然のことながら、本明細書に記載されるアルゴリズムは、１つまたはそれ以上の非一過性のメモリに保存することができると理解すべきである。非限定的で例示的な非一過性のメモリとしては、ランダムアクセスメモリ、読み出し専用メモリ、および／またはフラッシュメモリなどを挙げることができる。そのような非一過性のメモリは、電気ベースおよび／または光学ベースなどとすることができる。
本開示のある特定の非限定的な実施形態は、本明細書の上記に説明されている免疫測定法を簡便に実行するのに有用な試薬キットを対象とする。当該試薬キットは、少なくとも１つの、標的分析物に特異的な結合パートナー（標的分析物に対する抗体などがあるが、これに限定されない）、および少なくとも１つのポリハプテン試薬を含み、その各々は本明細書の上記に詳細に説明されている。
本開示のある特定の他の非限定的な実施形態は、本明細書の上記に説明されている試薬キットを含み、かつ本明細書の上記に説明されている免疫測定法において使用するためのものである、免疫測定法のデバイス（免疫測定法カートリッジなどがあるが、これに限定されない）を対象とする。例えば、免疫測定法のデバイスは、ペプチドまたはタンパク質の標的分析物を含んでいるのではないかと疑われる試料を受け入れることができる少なくとも１つの区画を含むことができ、少なくとも１つの区画は、本明細書の上記に詳細に説明されている、少なくとも１つの、標的分析物に特異的な結合パートナー（標的分析物に対する抗体などがあるが、これに限定されない）、および本明細書の上記に詳細に説明されている少なくとも１つのポリハプテン試薬を含む。
加えて、本開示の試薬キットおよび／または免疫測定法のデバイスは、本明細書に記載されている、または記載がなく企図されている特定の免疫測定法のうちいずれかを行うための他の構成要素および／または試薬をさらに含んでもよい。これらの追加の構成要素／試薬の性質は、特定の免疫測定法の形式に依存し、その同定は、十分に当業者の技術の範囲内にある。本開示の試薬キットおよび／または免疫測定法のデバイスの中に存在することができる追加の試薬／構成要素の例としては、以下に限定されないが、希釈剤、（赤血球を溶解するための）溶解剤、洗浄液（等張液などがあるが、これに限定されない）、陽性対照、陰性対照、品質対照、および／または作動装置、ならびにそれらの任意の組合せが挙げられる。
キットおよび／または免疫測定法のデバイスの中の種々の構成要素／試薬の相対量は、アッセイ法の最中に生じる必要がある反応を実質的に最適化する構成要素／試薬の濃度を提供するため、およびさらにアッセイの感受性を実質的に最適化するため、大幅に異なる可能性がある。
本開示の試薬キットは、キットの使用法を説明する書面の説明書の一式をさらに含んでもよい。この性質のキットは、免疫測定法のデバイスのいずれかとともに、および／または本明細書に記載されている、または記載がなく企図されている方法のうちいずれかにおいて、使用することができる。
免疫測定法のデバイスは、これに関連する１つまたはそれ以上の手動機能を有していてもよく（即ちこの場合、１つまたはそれ以上の試薬の添加および／または２つの区画間の混合物の移動のためにピペット操作が必要である）；代替として、免疫測定法のデバイスは、免疫測定法のデバイスを構成する間に、必要な試薬／構成要素が種々の区画の中に配置され（種々の区画は、連続流体連通している（または連続流体連通していることが可能である））、これにより、免疫測定法のデバイスに試料が添加された後は、アッセイの実行のために試料および／または試薬の手動操作が不要である、全自動の閉鎖系であってもよい。
免疫測定法のデバイスは、本明細書の上記に説明されている構成要素／試薬を含む１つまたはそれ以上の区画を含み；免疫測定法のデバイスは、当該デバイスが本開示に従って機能することができる限り、任意の数の区画、区画の任意の配置、および構成要素／試薬の区画間の任意の配分が備えられていてもよい。複数の区画が備えられている場合、区画は互いから完全に分離されていてもよく、または１つもしくはそれ以上の区画は互いに流体連通していることが可能であってもよい。本開示に従って使用することができる免疫測定法のデバイスの種々の構造は、当技術分野において周知であり、したがって、そのさらなる説明は不要と思われる。
ある特定の実施形態では、免疫測定法のデバイスは、少なくとも第１および第２の区画を含む。第１の区画は、生物学的試料を受け入れることができ、所望の場合（限定を目的とはしないが）、試料のバルクからタンパク質／ペプチドを分離する、赤血球を溶解するなどの機構を含んでもよい。前記分離機構は、免疫測定法のデバイスの技術分野において周知であり、したがって、そのさらなる説明は不要と思われる。第２の区画は、第１の区画と流体連通していることが可能であり、少なくとも１つの、標的分析物に特異的な結合パートナー（標的分析物に対する抗体などがあるが、これに限定されない）および／または本明細書の上記に詳細に説明されている免疫測定法を実行するための少なくとも１つの免疫測定法試薬を含む。代替として、免疫測定法のデバイスは、少なくとも１つの免疫測定法試薬を貯蔵するための第３の区画を含んでもよく、少なくとも１つの免疫測定法試薬は、第３の区画から第２の区画へと移される。
免疫測定法のデバイスはまた、分光計によって光学的に照会されることが可能な光学式読み取りチャンバーも含んでもよい。光学式読み取りチャンバーは、本明細書の上記に説明されている区画のうちいずれかに結びついていてもよく、または光学式読み取りチャンバーは、本明細書の上記に説明されているものから分離した区画に結びついていてもよい。
入口チャネルおよび区画、ならびに２つの区画は、互いに「流体連通していることが可能」であると説明され；この表現は、区画は依然としてシールされていてもよいが、２つの区画が、その中またはその間に形成されたシールが穿刺されると、その間に流体流を有することができることを示す。
本開示のキット／免疫測定法のデバイスは、当技術分野において公知の、または公知でなければ本明細書で企図されている、任意の他の望ましい構成を備えていてもよい。例えば、限定を目的とはしないが、本開示のキット／免疫測定法のデバイスは、以下に限定されないが、（赤血球を溶解するための）溶解剤、希釈剤、洗浄液、標識剤、干渉溶液、陽性対照、陰性対照、品質対照のような他の溶液、および／または作動装置、ならびにそれらの任意の組合せを含む１つまたはそれ以上の追加の区画をさらに含んでもよい。
以下に実施例を記載する。しかしながら、本開示は、その適用において、本明細書に開示される特定の実験、結果、および実験手法に限定されるものではないと理解されるべきである。むしろ、本実施例は、単に様々な実施形態のうちの１つとして提供され、例示的であり、網羅的ではないものとする。
免疫比濁法用のポリハプテン試薬の不完全な分散は、最適化された混合パラメーターを以てしても、異常な免疫測定法の結果を生じさせる。異常な結果は高吸光度の外れ値であり、これが、吸光度と分析物値との間の反比例関係により、分析物の偽低値に変換される。例えば、ＨｂＡ１ｃの偽低結果は、免疫測定法を不正確にするだけでなく、糖尿病患者における誤診および血糖管理の不正確な評価を招く恐れがある。
この問題を克服しようとする試みには、ポリハプテン試薬が存在する場合に使用される混合パラメーターを最適化することが含まれており；最適化された混合パラメーターを使用すると、このタイプの外れ値の頻度が約５分の１～１０分の１に、大幅に減少した。しかしながら、混合パラメーターを最適化することは、異常な免疫測定法の結果の問題を解決するのに十分ではなかった。混合パラメーターをさらに最適化しようと試みても、外れ値の減少には至らなかった。最適化された混合パラメーターが利用される場合でも、外れ値の頻度は依然として約１／７５０（０．１３％）である。
したがって、本開示は、免疫測定法試薬（ポリハプテン試薬などがあるが、これに限定されない）の不完全な分散を原因とする異常な結果を検出する方法を対象とする。ポリハプテンの不完全な分散は防止されないが、本開示は、波長吸光度情報を使用して免疫測定法試薬の不完全な分散を検出し、次に任意の外れ値の結果にフラグを付け、その外れ値を抑制する方法および手法を提供する。
外れ値にフラグを付け、その外れ値を抑制することにより、免疫測定法の精度が向上し、（例えば、限定を目的とはしないが）グルコース制御の不正確な評価の他に、誤診が回避される。本開示の方法により、外れ値の頻度は０．１３％から０．００６％に減少し、２０分の１より低くなっている。
ポリハプテン試薬の不完全な分散は、ｍＡＵ（ミリ吸光度単位）でフットプリントを残す。このフットプリントは、ポリハプテン集合体（ａｇｇｒｅｇａｔｅ）が十分に分散しない場合に生じ、（非限定的な一実施形態において）、ポリハプテン試薬が、十分に分散している試薬より高い２９３ｎｍ／３４０ｎｍの吸光度比を生じさせた場合に、このフットプリントが観測された。この特徴に基づき、アッセイ較正から、異なる分析物濃度で、正規の２９３ｎｍの吸光度と３４０ｎｍの吸光度との間の回帰を確立することができ、次に、回帰統計を利用して、各試験試料について２９３ｎｍの吸光度対３４０ｎｍの吸光度を試験することができる。２９３ｎｍ対３４０ｎｍの比が正規の回帰と一致する場合、その試験結果は許容され；そうでない場合、ポリハプテン集合体が検出され、その結果はフラグが付けられ、抑制される。
本開示において、二重較正－１つは分析物用、および１つは反応混合物中の試薬の状態用－の利用は、このように、単一の較正イベントにおいて同時に行われる。試薬の状態の異常は、その較正から確立されたパラメーターを適用することによって検出される。
図１は、比濁阻害法（ＴＩＮＩＡ）の反応スキームを表す。このアッセイにおいて、全血は溶解剤と混合され（上のパネル、「第１のキュベット」と表示されている行を参照）、次いで、溶解した血液は、検出されるべき分析物（ＨｂＡ１ｃなどがあるが、これに限定されない）の抗体を含む第２のキュベットに移される（上のパネル、「第２のキュベット」と表示されている行を参照）。次いで、抗体－抗原複合体（ＨｂＡ１ｃ－Ａｂ複合体などがあるが、これに限定されない）を含むキュベットは４０５ｎｍで読み取られ、ポリハプテン試薬がその後に添加される。インキュベーション後、過剰な抗体－ポリハプテンの凝集が３４０ｎｍで読み取られる。下のパネルでは、外れ値（不正確値）が発生し、それを検出することができる工程を特定している。
図２は、本明細書の下記に説明されているような、ポリハプテンの添加後の正規の２９３ｎｍ対３０４ｎｍの回帰の較正（塗りつぶしの青い円）ならびに外れ値の検出（赤い円）および抑制をグラフで表す。
ポリハプテン試薬の添加および混合の後に、ＤＩＭＥＮＳＩＯＮ（登録商標）機器（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）で、反応混合物の測光による読み取り値を得た。較正の間に得られた測光による読み取り値を使用して、５種の標準物質レベルの全てにつき、５回反復して、３４０ｎｍおよび２９３ｎｍでのバイクロマティックな吸光度間で線形回帰を行った。次いで、この回帰の傾き（α）および切片（β）を、３４０ｎｍおよび２９３ｎｍについて生成して保存し、次式に基づいて、その正規の関係を定義した：
ｍＡＵ３４０ｎｍ－ｍＡＵ７００ｎｍ＝α×（ｍＡＵ２９３ｎｍ－ｍＡＵ７００ｎｍ）＋β。
次に、αおよびβを、試料試験から得られた（ｍＡＵ２９３ｎｍ－ｍＡＵ７００ｎｍ）とともに使用して、バイクロマティックなｍＡＵ３４０ｎｍ（即ち、ｍＡＵ３４０ｎｍ－ｍＡＵ７００ｎｍ）を予測した。試料試験のバイクロマティックなｍＡＵ３４０ｎｍが予測値よりある特定の幅の分低かった場合に、フラグ付けを作動させた。試料試験中に：
（１）αおよびβを較正から取得し；
（２）混合状態のポリハプテンにフラグを付けるためにαおよびβを使用し；
（３）（バイクロマティックなｍＡＵ３４０ｎｍ＿予測値－バイクロマティックなｍＡＵ３４０ｎｍ＿測定値）≧Ｃの場合、フラグを付けた；
（４）この場合、バイクロマティックなｍＡＵ３４０ｎｍ＿測定値＝（ｍＡＵ３４０ｎｍ＿測定値－ｍＡＵ７００ｎｍ＿測定値）であり、および
（５）Ｃは、図２に示したデータ分析を基に確立された定数１１．０とした。
図２において、試験から％ＨｂＡ１ｃの外れ値の全てを点検し、外れ値が回帰直線と３４０ｎｍでの測定値との間の距離の遠さに関連していたかどうかを確かめた。３４０ｎｍでの測定値と回帰直線との交点（ｐｏｉｎｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒｃｅｐｔｉｏｎ）は、較正から得られた３４０ｎｍでの予測（または正常）値であり、３４０ｎｍでの測定値に当たるべきところを実質的に示している。見てわかるとおり、ほとんどの％ＨｂＡ１ｃの結果がこの規則に従っていた（緑の円）。しかし、３４０ｎｍでの測定値が回帰直線から極端に逸脱した場合、その％ＨｂＡ１ｃ結果は外れ値（赤い円）である。
確立されたフラグ定数（Ｃ）が１１．０に位置していた場合（即ち、赤い円と回帰直線との間の距離）、大部分の低い％ＨｂＡ１ｃの外れ値にはフラグが付けられたが、「良好な」％ＨｂＡ１ｃの結果には、誤ってフラグが付けられることがなかったことが判明した。しかし、Ｃがそれより低い値（即ち、５．０）に位置していた場合、「良好な」％ＨｂＡ１ｃの結果の一部に誤ってフラグが付けられた。その理由は、回帰直線が正確でなく、ポリハプテン試薬の非分散以外に回帰分析に関連する幾分かのノイズがあるからである。したがって、フラグ定数は、アッセイ／回帰分析に関連するいずれのノイズも克服するのに十分に高い位置になければならない。
図３は、本開示による、および図２にグラフで表した結果に基づく外れ値のフラグ付けの一例を説明する図表を含む。この外れ値のフラグ付けの実施例において、８．８％のＡ１ｃはフラグが付いた外れ値であった。なぜなら、その計算値（ｍＡＵ３４０ｎｍ－ｍＡＵ７００ｎｍ）－測定値（ｍＡＵ３４０ｎｍ－ｍＡＵ７００ｎｍ）が１６に等しく、確立されたフラグ定数である１１．０を超えたからである。ここではバイクロマティックな読み取り値を使用して、測光器の位置決めおよびキュベット表面の不具合による吸光度の測定値の不一致を補正した。
上に述べたように、本開示に従い、上記の目的および利点を十分に満たす、組成物、キットおよびデバイス、ならびにそれらを製造し、使用する方法が提供されてきた。本開示は、特定の図面、実験、結果、および上記の用語とともに記載されてきたが、多くの代替、変更および変形が当業者には明らかであることは明白である。したがって、ここに開示されている発明概念の趣旨および広い範囲の中にあるそのような代替、変更および変形を全て包含することが意図されている。

Claims (27)

  1. 免疫比濁法で使用されるポリハプテン試薬の不完全な分散を原因とする異常な結果を検出する方法であって、次の各工程：
    （Ａ）反応キュベット内で、標的分析物を含んでいるのではないかと疑われる生物学的試料を、標的分析物に特異的な結合パートナーと反応させ、それにより、可溶性の分析物／特異的な結合パートナーの複合体を形成させる工程；
    （Ｂ）ポリハプテン試薬を反応キュベットに添加する工程であって、該ポリハプテン試薬が、標的分析物に特異的な過剰な結合パートナーと反応して、不溶性のポリハプテン／標的分析物に特異的な結合パートナーの複合体を形成する工程；
    （Ｃ）反応キュベットに光を照射する工程；
    （Ｄ）反応混合物中の、不溶性のポリハプテン／標的分析物に特異的な結合パートナーの複合体および分散していないポリハプテン試薬を、第１の波長での吸光度値および第２の波長での吸光度値を測定することにより、比濁法によって検出する工程；
    （Ｅ）第１および第２の波長での吸光度の測定値を、アッセイ較正の間に異なる分析物濃度での第１および第２の波長での吸光度から得られる、確立された回帰の予測値と比較する工程；ならびに
    （Ｆ）第２の波長での吸光度の測定値が予測値を、確立されたフラグ定数分超える場合、分離アルゴリズムにより、得られた標的分析物の濃度値に不適格としてフラグを付ける工程
    を含む前記方法。
  2. 標的分析物に特異的な結合パートナーは該標的分析物に対する抗体である、請求項１に記載の方法。
  3. 分析物は糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）であり、標的分析物に特異的な結合パートナーはＨｂＡ１ｃ抗体であり、ポリハプテンは複数のＨｂＡ１ｃエピトープを含む、請求項２に記載の方法。
  4. 第１の波長は１９０ｎｍ～３００ｎｍの範囲であり、第２の波長は３００ｎｍ～６５０
    ｎｍの範囲である、請求項１に記載の方法。
  5. 第１の波長は２９３ｎｍであり、第２の波長は３４０ｎｍである、請求項４に記載の方法。
  6. 方法は、第３の波長を測定することをさらに含み、第１の波長での吸光度は、（ｍＡＵ 第１の波長 －ｍＡＵ 第３の波長 ）と定義される吸光度の第１の変化として計算される値であり、第２の波長での吸光度は、（ｍＡＵ 第２の波長 －ｍＡＵ 第３の波長 ）と定義される吸光度の第２の変化として計算される値である、請求項１に記載の方法。
  7. 第３の波長は６００ｎｍ～８５０ｎｍの範囲である、請求項６に記載の方法。
  8. （Ｅ）の回帰を確立する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  9. （Ｅ）の回帰は線形回帰である、請求項１に記載の方法。
  10. 工程（Ｆ）は、第２の波長での吸光度の測定値が予測値を、確立されたフラグ定数分超える場合、分離アルゴリズムにより、得られた標的分析物の濃度値にフラグを付け、該濃度値を抑制する工程とさらに定義され、方法は、
    （Ｇ）第２の波長での吸光度の測定値が予測値を、確立されたフラグ定数分超えない場合、標的分析物の濃度を報告する工程
    をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  11. 免疫比濁法で使用されるポリハプテン試薬の不完全な分散を原因とする異常な結果を検出する方法であって、次の各工程：
    （Ａ）反応キュベット内で、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）を含む標的分析物を含んでいるのではないかと疑われる生物学的試料を、該標的分析物に対する抗ＨｂＡ１ｃ抗体と反応させ、それにより、可溶性のＨｂＡ１ｃ－抗体複合体を形成させる工程；
    （Ｂ）ポリハプテン試薬を反応キュベットに添加する工程であって、該ポリハプテン試薬が、過剰な抗ＨｂＡ１ｃ抗体と反応して、不溶性のポリハプテン／標的分析物に特異的な結合パートナーの複合体を形成する工程；
    （Ｃ）反応キュベットに光を照射する工程；
    （Ｄ）反応混合物中の、不溶性のポリハプテン／標的分析物に特異的な結合パートナーの複合体および分散していないポリハプテン試薬を、第１の波長での吸光度値および第２の波長での吸光度値を測定することにより、比濁法によって検出する工程；
    （Ｅ）第１および第２の波長での吸光度の測定値を、アッセイ較正の間に異なる分析物濃度での第１および第２の波長での吸光度から得られる、確立された回帰の予測値と比較する工程；ならびに
    （Ｆ）第２の波長での吸光度の測定値が予測値を、確立されたフラグ定数分超える場合、分離アルゴリズムにより、得られた標的分析物の濃度値に不適格としてフラグを付ける工程
    を含む前記方法。
  12. 第１の波長は１９０ｎｍ～３００ｎｍの範囲であり、第２の波長は３００ｎｍ～６５０ｎｍの範囲である、請求項１１に記載の方法。
  13. 第１の波長は２９３ｎｍであり、第２の波長は３４０ｎｍである、請求項１２に記載の方法。
  14. 方法は、第３の波長を測定することをさらに含み、第１の波長での吸光度は、（ｍＡＵ
    第１の波長 －ｍＡＵ 第３の波長 ）と定義される吸光度の第１の変化として計算される値であり、第２の波長での吸光度は、（ｍＡＵ 第２の波長 －ｍＡＵ 第３の波長 ）と定義される吸光度の第２の変化として計算される値である、請求項１１に記載の方法。
  15. 第３の波長は６００ｎｍ～８５０ｎｍの範囲である、請求項１４に記載の方法。
  16. （Ｅ）の回帰を確立する工程をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
  17. （Ｅ）の回帰は線形回帰である、請求項１１に記載の方法。
  18. 工程（Ｆ）は、第２の波長での吸光度の測定値が予測値を、確立されたフラグ定数分超える場合、分離アルゴリズムにより、得られた標的分析物の濃度値にフラグを付け、該濃度値を抑制する工程とさらに定義され、方法は、
    （Ｇ）第２の波長での吸光度の測定値が予測値を、確立されたフラグ定数分超えない場合、ＨｂＡ１ｃの濃度を報告する工程
    をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
  19. 免疫比濁法で使用されるポリハプテン試薬の不完全な分散を原因とする異常な結果を検出する方法であって、次の各工程：
    （Ａ）反応キュベット内で、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）を含む標的分析物を含んでいるのではないかと疑われる生物学的試料を、該標的分析物に対する抗ＨｂＡ１ｃ抗体と反応させ、それにより、可溶性のＨｂＡ１ｃ－抗体複合体を形成させる工程；
    （Ｂ）ポリハプテン試薬を反応キュベットに添加する工程であって、該ポリハプテン試薬が、過剰な抗ＨｂＡ１ｃ抗体と反応して、不溶性のポリハプテン／標的分析物に特異的な結合パートナーの複合体を形成する工程；
    （Ｃ）反応キュベットに光を照射する工程；
    （Ｄ）反応混合物中の、不溶性のポリハプテン／標的分析物に特異的な結合パートナーの複合体および分散していないポリハプテン試薬を、第１の波長での吸光度値および第２の波長での吸光度値を測定することにより、比濁法によって検出する工程；
    （Ｅ）第１および第２の波長での吸光度の測定値を、アッセイ較正の間に異なる分析物濃度での第１および第２の波長での吸光度から得られる、確立された回帰の予測値と比較する工程；
    （Ｆ）第２の波長での吸光度の測定値が予測値を、確立されたフラグ定数分超える場合、分離アルゴリズムにより、得られた標的分析物の濃度値にフラグを付け、該濃度値を抑制する工程；ならびに
    （Ｇ）第２の波長での吸光度の測定値が予測値を、確立されたフラグ定数分超えない場合、標的分析物の濃度を報告する工程
    を含む前記方法。
  20. （ｉ）第１の波長は１９０ｎｍ～３００ｎｍの範囲であり、第２の波長は３００ｎｍ～６５０ｎｍの範囲であり；および
    （ｉｉ）（Ｅ）の回帰は線形回帰である、
    請求項１９に記載の方法。
  21. 第１の波長は１９０ｎｍ～３００ｎｍの範囲であり、第２の波長は３００ｎｍ～６５０ｎｍの範囲である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  22. 第１の波長は２９３ｎｍであり、第２の波長は３４０ｎｍである、請求項２１に記載の方法。
  23. 方法は、第３の波長を測定することをさらに含み、第１の波長での吸光度は、（ｍＡＵ 第１の波長 －ｍＡＵ 第３の波長 ）と定義される吸光度の第１の変化として計算される値であり、第２の波長での吸光度は、（ｍＡＵ 第２の波長 －ｍＡＵ 第３の波長 ）と定義される吸光度の第２の変化として計算される値である、請求項１～５および１１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  24. 第３の波長は６００ｎｍ～８５０ｎｍの範囲である、請求項２３に記載の方法。
  25. （Ｅ）の回帰を確立する工程をさらに含む、請求項１～７および１１～１５のいずれか１項に記載の方法。
  26. （Ｅ）の回帰は線形回帰である、請求項１～８および１１～１６のいずれか１項に記載の方法。
  27. 工程（Ｆ）は、第２の波長での吸光度の測定値が予測値を、確立されたフラグ定数分超える場合、分離アルゴリズムにより、得られた標的分析物の濃度値にフラグを付け、該濃度値を抑制する工程とさらに定義され、方法は、
    （Ｇ）第２の波長での吸光度の測定値が予測値を、確立されたフラグ定数分超えない場合、標的分析物の濃度を報告する工程
    をさらに含む、請求項１～９および１１～１７のいずれか１項に記載の方法。
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