JP7209493B2 - ファントム及びその製造方法並びにファントム作製用キット - Google Patents
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Description
特許法第３０条第２項適用 平成３０年３月２８日にｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｏｓａｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ．ｏｒｇ／ａｂｓｔｒａｃｔ．ｃｆｍ？ｕｒｉ＝ＯＴＳ－２０１８－ＪＴｕ３Ａ．４３ ｈｔｔｐ：／／ｅｍｅｓｓａｇｉｎｇ．ｖｅｒｔｅｘｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ．ｃｏｍ／ｃｔ／５２５３４９０２：ＪｆＡ２ＫｍＣＮｈ：ｍ：１：２７９８１１９１７６：２４１Ｅ５ＥＢＤＢ６６Ａ９Ｆ２Ｃ８５５５ＣＣＥ７５３６８Ａ７７５：ｒに掲載
特許法第３０条第２項適用 平成３０年４月３日にＯＳＡバイオフォトニクス学会：バイオメディカルオプティクス、アメリカ合衆国 フロリダ州 ハリウッド、ディプロマットビーチリゾート（ＯＳＡ Ｂｉｏｐｈｏｔｏｎｉｃｓ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ：Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｏｐｔｉｃｓ、Ｔｈｅ Ｄｉｐｌｏｍａｔ Ｂｅａｃｈ Ｒｅｓｏｒｔ Ｈｏｌｌｙｗｏｏｄ，Ｆｌｏｒｉｄａ ＵＳＡ）において公開
本発明は、ファントム及びその製造方法並びにファントム作製用キットに関する。
６５０～１０００ｎｍの範囲における近赤外分光法（ＮＩＲＳ）は、非侵襲的にヒト組織中のヘモグロビン、水及び脂肪の光吸収情報を得るために広く使われている。ＮＩＲＳは、例えば、乳癌のネオアジュバント化学療法における腫瘍反応をモニタリングする手法として用いられている。ＮＩＲＳを適用する際には、ヘモグロビン濃度に加えて、水及び脂肪の量を正確に測定することが重要である。ヘモグロビン濃度並びに水及び脂肪の量は、例えば、血管新生活性、抗炎症応答及び浮腫体積を反映し、化学療法における予後バイオマーカーになり得る。水及び脂肪量を所定の範囲にコントロール可能なファントムは、ＮＩＲＳシステムにおいて水及び脂肪量の測定精度を評価するために有用である。
水及び脂肪を様々な比率で含むファントムについては、これまでにも種々の提案なされている。例えば、非特許文献１では、異なる水・脂肪量で乳化した液体ファントムが作製され、装置評価が行われている。非特許文献２では、水・油を乳化せずに、増粘剤を練りこんで作製された固体ファントムが開示されている。また、特許文献１には、水相と油相とを含む、比吸収測定、全放射電力測定又は全放射感度測定に使用されるマネキン又はファントムを充填するための所定の水中油型エマルションが開示されており、特許文献２には、精製水と植物油と洗剤とを混合し、該精製水と植物油と洗剤との混合割合により電気的特性を調整し、寒天と増粘剤によりゲル状にして生成されたことを特徴とする脂肪等価ファントムが開示されている。
Ｍｅｒｒｉｔｔ ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｃｈｎｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ．，２００３，２（６），５６３－５６９
Ｍｉｃｈａｅｌｓｅｎ ｅｔ．ａｌ．，２０１４，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｏｐｔｉｃｓ，２０１４，１９（２），０２６０１２
ＮＩＲＳ等による光計測に使用されるファントムは、生体に近い散乱係数を有することが望ましい。
本発明は、上記事情に鑑みてなされてものであり、生体に近い散乱係数を有するファントムを提供することを目的とする。
本発明は、水と、油と、乳化剤と、油凝固剤とを含有する、ファントムに関する。本発明のファントムは、上記構成を有するため、生体に近い散乱係数を有している。
油凝固剤は、１２－ヒドロキシステアリン酸を含むことが好ましい。
本発明はまた、油と、水と、乳化剤と、油凝固剤とを混合して混合液を得る工程を備え、油と水との混合が、乳化剤存在下、油に水を徐々に添加しながら攪拌することにより行われる、ファントムの製造方法に関する。
本発明はまた、水と、油と、乳化剤と、油凝固剤とを含有する、ファントム作製用キットに関する。
本発明によれば、生体に近い散乱係数を有するファントムを提供することが可能となる。また、本発明のファントムは、光特性（吸収係数及び散乱係数）の長期安定性にも優れている。
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
〔ファントム〕
本実施形態のファントムは、水と、油と、乳化剤と、油凝固剤とを含有する。本実施形態のファントムは、例えば、光計測用、電気計測用、物理的特性計測用等に用いることができる。本実施形態のファントムは、生体に近い散乱係数を有しているため、光計測用ファントムとして好適に用いることができる。更に、本実施形態のファントムは、光特性（吸収係数及び散乱係数）の長期安定性にも優れている。
本実施形態のファントムは、水と、油と、乳化剤と、油凝固剤とを含有する。本実施形態のファントムは、例えば、光計測用、電気計測用、物理的特性計測用等に用いることができる。本実施形態のファントムは、生体に近い散乱係数を有しているため、光計測用ファントムとして好適に用いることができる。更に、本実施形態のファントムは、光特性（吸収係数及び散乱係数）の長期安定性にも優れている。
本実施形態のファントムは、上述の成分を含有する乳化物であり、好ましくは油中水型乳化物（油中水型エマルション）である。本実施形態のファントムは、液状、固体状又はゲル状であってよい。本実施形態のファントムは、１５～４５℃（好ましくは３７℃）において固体状である（固体ファントムである）ことが好ましい。
水としては、例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水及び注射用蒸留水等を挙げることができる。
油としては、植物油、動物油、鉱物油等が挙げられる。植物油としては、例えば、大豆油、菜種油、オリーブ油、ヤシ油等が挙げられる。動物油としては、例えば、ラード、魚油、スクワラン、蜜蝋等が挙げられる。鉱物油としては、例えば、パラフィン、水添ポリイソブテン、流動パラフィン、ゲル化炭化水素（プラスチベース等）、ワセリン等が挙げられる。油は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
ファントム中の油（脂肪）に対する水の体積比（水：油）は、１：９９～９９：１であってよく、６０：４０～５：９５であることが好ましく、４０：６０～２０：８０であることがより好ましい。
乳化剤としては、例えば、レシチン、酵素分解レシチン（例えば、ＳＬＰ－ホワイトリゾ等）、ポリソルベート２０、ソルビタンモノステアレートが挙げられる。乳化剤は、使用する油のＨｌｂに近いＨｌｂの乳化剤であることが好ましい。レシチンとしては、卵黄由来レシチン（卵黄レシチン）、大豆由来レシチン（大豆レシチン）であってもよい。乳化剤は、レシチンであることが好ましい。
乳化剤の含有量は、油１００質量％に対して、０．５質量％以上、０．６質量％以上、０．７質量％以上、０．８質量％以上、０．９質量％以上又は１．０質量％以上であってよく、５．０質量％以下、３．０質量％以下、２．０質量％以下又は１．５質量％以下であってよい。
油凝固剤は、「油ゲル化剤」、「固形化処理剤」等とも称されるものである。油凝固剤としては、例えば、金属セッケン（脂肪酸の金属塩）、１２－ヒドロキシステアリン酸、ジベンジリデンソルビトール、及びＮ－アシルアミノ酸のアミド、エステル又はアミン塩等の誘導体が挙げられる。金属セッケンとしては、例えば、脂肪酸のカルシウム、リチウム、アルミニウム等の金属の塩が挙げられ、脂肪酸としては、ステアリン酸、パルミチン酸、２－エチルヘキサン酸、１２－ヒドロキシステアリン酸等が挙げられる。油凝固剤は、１２－ヒドロキシステアリン酸を含むことが好ましい。油凝固剤として、市販品をそのまま使用することができる。油凝固剤は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
油凝固剤の含有量は、油１００質量％に対して、１質量％以上、１．５質量％以上又は２質量％以上であってよく、５．０質量％以下、４．０質量％以下又は３．５質量％以下であってよい。
本実施形態のファントムの７５０～１０００ｎｍの波長における散乱係数は、５～２０ｃｍ－１であってよい。７５０～１０００ｎｍの波長における散乱係数の下限値は、５ｃｍ－１以上、６ｃｍ－１以上、７ｃｍ－１以上、８ｃｍ－１以上、９ｃｍ－１以上又は１０ｃｍ－１以上であってよく、７５０～１０００ｎｍの波長における散乱係数の上限値は、２０ｃｍ－１以下、１９ｃｍ－１以下、１８ｃｍ－１以下、１７ｃｍ－１以下、１６ｃｍ－１以下、１５ｃｍ－１以下、１４ｃｍ－１以下、１３ｃｍ－１以下、１２ｃｍ－１以下又は１１ｃｍ－１以下であってよい。
７５０～１０００ｎｍの波長における散乱係数は、後述する実施例に記載の方法で測定される等方換算散乱係数（ｒｅｄｕｃｅｄ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）である。
７００～１０００ｎｍの波長における散乱係数は、使用する油及び乳化剤の種類及び使用量並びに乳化条件（例えば乳化時の温度）の制御等により調整することができる。
ファントムは、水、油、乳化剤及び水凝固剤以外の成分（他の成分）を含有していてよい。他の成分としては、例えば、防腐剤、インク等が挙げられる。
本実施形態のファントムは、１５～４５℃において固体状にすることができるため、例えば、水・脂肪比率（油に対する水の体積比）が異なるファントムを複数個積層した積層体として用いることもできる。
〔ファントムの製造方法〕
本実施形態のファントムの製造方法の一例を説明する。本実施形態のファントムの製造方法は、油と、水と、乳化剤と、油凝固剤とを混合して混合液を得る工程（混合工程）を備える。
本実施形態のファントムの製造方法の一例を説明する。本実施形態のファントムの製造方法は、油と、水と、乳化剤と、油凝固剤とを混合して混合液を得る工程（混合工程）を備える。
油と水との混合は、乳化剤存在下で、油に水を徐々に添加しながら攪拌することにより行われる。これにより、少なくとも油、水及び乳化剤を含む油中水型エマルションが形成される。すなわち、混合工程は、水の少なくとも一部、油、及び乳化剤が存在する条件下で攪拌を行い油中水型エマルションを生成させることを含むことが好ましい。
「油を水に徐々に添加しながら攪拌する」とは、油よりも少量の水を、油と水の分離が目視で見られない速度で添加しながら攪拌することを意味する。油に水を添加する速度は、４０～９０ｍＬ／分であってよく、５０～８０ｍＬ／分であってよい。
乳化剤存在下で、油に水を徐々に添加しながら攪拌することにより、生体に近い散乱係数を有するファントムを容易に製造することができる。
混合工程では、油凝固剤と、油とを予め混合した後に、乳化剤存在下で水を混合してもよく、乳化剤存在下で、油と水とを混合した後に、油凝固剤を混合してもよい。乳化剤は、予め油又は水に混合していてよい。混合は、例えば、ブレンダーを使用して撹拌することにより行ってよい。
水は、油（脂肪）に対して、体積比（水：油）で、１：９９～９９：１となるように混合してよく、２０：８０～５：９５となるように混合することが好ましく、４０：６０：２０：８０となるように混合することがより好ましい。
本実施形態のファントムの製造方法は、混合工程後に、混合液を固化する工程を備えていてよく、混合工程後、かつ固化工程前に、混合液を、６０～９０℃で攪拌する工程（第一の撹拌工程）、ろ過する工程（ろ過工程）、０～５℃で攪拌する工程（第二の撹拌工程）等を更に備えていてもよい。
第一の撹拌工程では、混合液を６０～９０℃で攪拌する。第一の撹拌工程における温度は、６０℃以上、６５℃以上、７０℃以上、７５℃以上、８０℃以上又は８５℃以上であってよく、９０℃以下又は８７℃以下であってよい。第一の撹拌工程において、攪拌は、例えば、ガラス棒を用いて実施することができる。
ろ過工程では、混合液をろ過する。ろ過は、例えば、フィルター（例えばストッキング）を使用して実施することができる。ろ過工程は、第一の撹拌工程後に実施してよい。
第二の撹拌工程では、混合液を０～１０℃で攪拌する。第二の撹拌工程における温度は、０℃以上又は０℃超であってよく、１０℃以下又は５℃以下であってよい。第二の撹拌工程は、例えば、混合液を氷水浴中で攪拌することにより実施することができる。第二の撹拌工程は、混合液が固化しはじめた段階で終了してよい。第二の撹拌工程は、第一の撹拌工程後又はろ過工程後に実施してよい。
固化工程では、混合液を固化する。固化工程は、例えば、混合液を０～１０℃、２～８℃又は３～６℃で静置することにより実施することができる。固化工程は、例えば、混合液を冷蔵庫内に静置することにより実施することができる。固化工程は、第一の撹拌工程、ろ過工程又は第二の撹拌工程後に実施してよい。
〔ファントム作製用キット〕
本実施形態のファントム作製用キット（以下、「本キット」ともいう。）は、水と、油と、乳化剤と、油凝固剤とを含有する。乳化剤及び油凝固剤は、それぞれ水又は油に予め混合されていてもよく、独立して本キットに含まれていてもよい。本キットは、上述した他の成分（防腐剤、インク等）を更に含有していてもよい。他の成分は、水、油、乳化剤又は油凝固剤と予め混合されていてもよく、これらとは独立して本キットに含まれていてもよい。
本実施形態のファントム作製用キット（以下、「本キット」ともいう。）は、水と、油と、乳化剤と、油凝固剤とを含有する。乳化剤及び油凝固剤は、それぞれ水又は油に予め混合されていてもよく、独立して本キットに含まれていてもよい。本キットは、上述した他の成分（防腐剤、インク等）を更に含有していてもよい。他の成分は、水、油、乳化剤又は油凝固剤と予め混合されていてもよく、これらとは独立して本キットに含まれていてもよい。
以下、本発明を実施例に基づいてより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
＜ファントムの作製＞
実施例１
大豆油（理研農産加工株式会社）６００ｍＬ（５５０ｇ）に、乳化剤として大豆由来レシチン（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）を５．５ｇ（大豆油１００質量％に対して１質量％）、油凝固剤として細かく粉砕した固めるテンプル（商品名、ジョンソン株式会社、成分：植物（唐ゴマ）抽出の天然油脂系脂肪酸１００％、１２－ヒドロキシステアリン酸を含む。）を１５ｇ混ぜた。これに、蒸留水４００ｍＬを、徐々に混合しながら、ブレンダーで攪拌した。得られた混合物を８５℃の恒温槽で、ガラス棒でかき混ぜながら、２５分間暖めた。得られた混合物をストッキングでこして、容器（サイズ１５１ｍｍ×１５１ｍｍ×９０ｍｍ）にいれた。氷水で冷やしながら、ガラス棒でかきまぜ、固まりはじめた段階で冷蔵庫にいれた。これにより、実施例１のファントム（水：脂肪＝４０：６０（体積比））を得た。
実施例１
大豆油（理研農産加工株式会社）６００ｍＬ（５５０ｇ）に、乳化剤として大豆由来レシチン（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）を５．５ｇ（大豆油１００質量％に対して１質量％）、油凝固剤として細かく粉砕した固めるテンプル（商品名、ジョンソン株式会社、成分：植物（唐ゴマ）抽出の天然油脂系脂肪酸１００％、１２－ヒドロキシステアリン酸を含む。）を１５ｇ混ぜた。これに、蒸留水４００ｍＬを、徐々に混合しながら、ブレンダーで攪拌した。得られた混合物を８５℃の恒温槽で、ガラス棒でかき混ぜながら、２５分間暖めた。得られた混合物をストッキングでこして、容器（サイズ１５１ｍｍ×１５１ｍｍ×９０ｍｍ）にいれた。氷水で冷やしながら、ガラス棒でかきまぜ、固まりはじめた段階で冷蔵庫にいれた。これにより、実施例１のファントム（水：脂肪＝４０：６０（体積比））を得た。
図１は、実施例１のファントムのエマルション型を確認した結果を示す顕微鏡写真である。乳化剤を使用し、水と油との体積比（水：油）が４０：６０であるエマルションを作製する際、油に水を徐々に混合（添加）した場合には、油中水型エマルションが得られた（図１Ｂ）。一方、油に水を一段階で添加した場合には、水中油型エマルションが得られた（図１Ａ）。なお、乳化剤としては、大豆レシチンを使用し、油としては大豆油を使用した。以上の結果より、実施例１のファントムのエマルション型は、油中水型である。
実施例２
大豆油（理研農産加工株式会社）８００ｍＬ（７３６ｇ）に、乳化剤として大豆由来レシチン（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）を７ｇ（大豆油１００質量％に対して１質量％）、油凝固剤として細かく粉砕した固めるテンプルを２２．５ｇ混ぜた。これに、蒸留水２００ｍＬを、徐々に添加しながら、ブレンダーで攪拌した。得られた混合物を８５℃の恒温槽で、ガラス棒でかき混ぜながら、２５分間暖めた。得られた混合物をストッキングでこして、容器（サイズ１５１ｍｍ×１５１ｍｍ×９０ｍｍ）にいれた。これを氷水で冷やしながら、ガラス棒でかきまぜ、固まりはじめた段階で冷蔵庫にいれた。これにより、実施例２のファントム（水：脂肪＝２０：８０（体積比））を得た。
大豆油（理研農産加工株式会社）８００ｍＬ（７３６ｇ）に、乳化剤として大豆由来レシチン（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）を７ｇ（大豆油１００質量％に対して１質量％）、油凝固剤として細かく粉砕した固めるテンプルを２２．５ｇ混ぜた。これに、蒸留水２００ｍＬを、徐々に添加しながら、ブレンダーで攪拌した。得られた混合物を８５℃の恒温槽で、ガラス棒でかき混ぜながら、２５分間暖めた。得られた混合物をストッキングでこして、容器（サイズ１５１ｍｍ×１５１ｍｍ×９０ｍｍ）にいれた。これを氷水で冷やしながら、ガラス棒でかきまぜ、固まりはじめた段階で冷蔵庫にいれた。これにより、実施例２のファントム（水：脂肪＝２０：８０（体積比））を得た。
実施例３
大豆油（理研農産加工株式会社）９５０ｍＬ（８７４ｇ）に、乳化剤として大豆由来レシチン（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）を８．７ｇ（大豆油１００質量％に対して１質量％）、油凝固剤として細かく粉砕した固めるテンプルを３０ｇ混ぜた。これに、蒸留水５０ｍＬを徐々に添加しながら、ブレンダーで攪拌した。得られた混合物を８５℃の恒温槽で、ガラス棒でかき混ぜながら、２５分間暖めた。得られた混合物をストッキングでこして、容器（サイズ１５１ｍｍ×１５１ｍｍ×９０ｍｍ）にいれた。これを氷水で冷やしながら、ガラス棒でかきまぜ、固まりはじめた段階で冷蔵庫にいれた。これにより、実施例３のファントム（水：脂肪＝５：９５（体積比））を得た。
大豆油（理研農産加工株式会社）９５０ｍＬ（８７４ｇ）に、乳化剤として大豆由来レシチン（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）を８．７ｇ（大豆油１００質量％に対して１質量％）、油凝固剤として細かく粉砕した固めるテンプルを３０ｇ混ぜた。これに、蒸留水５０ｍＬを徐々に添加しながら、ブレンダーで攪拌した。得られた混合物を８５℃の恒温槽で、ガラス棒でかき混ぜながら、２５分間暖めた。得られた混合物をストッキングでこして、容器（サイズ１５１ｍｍ×１５１ｍｍ×９０ｍｍ）にいれた。これを氷水で冷やしながら、ガラス棒でかきまぜ、固まりはじめた段階で冷蔵庫にいれた。これにより、実施例３のファントム（水：脂肪＝５：９５（体積比））を得た。
実施例１～３のファントムの評価には、６波長時間分解分光システム（ＴＲＳ－２１－６Ｗ）及び磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）を用いた。
＜ＴＲＳ－２１－６Ｗによる測定＞
（装置）
図２は、ＴＲＳ－２１－６Ｗによる測定に使用した装置の外観（図２Ａ）及び装置の構成のブロック図（図２Ｂ）を示す。
ＴＲＳシステムは、光源（Light Source）、２つの光検出器ユニット（Photodetector unit）、ＴＲＳ回路（TRS Circuit）、光ファイバ（optical fiber）から構成されている（図２）。光源は、それぞれが１００ｐｓから２００ｐｓ（半値全幅）のパルス幅を有するパルスレーザを放射する６つのレーザダイオード（７６２ｎｍ、８０２ｎｍ、８３８ｎｍ、９０８ｎｍ、９３６ｎｍ及び９７６ｎｍ）及びパルス繰り返し率５ＭＨｚの周波数を有する。
（装置）
図２は、ＴＲＳ－２１－６Ｗによる測定に使用した装置の外観（図２Ａ）及び装置の構成のブロック図（図２Ｂ）を示す。
ＴＲＳシステムは、光源（Light Source）、２つの光検出器ユニット（Photodetector unit）、ＴＲＳ回路（TRS Circuit）、光ファイバ（optical fiber）から構成されている（図２）。光源は、それぞれが１００ｐｓから２００ｐｓ（半値全幅）のパルス幅を有するパルスレーザを放射する６つのレーザダイオード（７６２ｎｍ、８０２ｎｍ、８３８ｎｍ、９０８ｎｍ、９３６ｎｍ及び９７６ｎｍ）及びパルス繰り返し率５ＭＨｚの周波数を有する。
被検体に光源用光ファイバ束を介してパルスレーザを照射した。被検体を伝搬した光は検出用光ファイバで集められ、異なるタイプの光電子増倍管（ＧａＡｓとＩｎＧａＡｓ ＰＭＴ、Ｈａｍａｍａｔｓｕ Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ Ｋ．Ｋ．）を有する２つの光検出器に導かれた。検出された光は、光検出器ユニットによって電気信号に変換され、時間相関単一光子計数（ＴＣＳＰＣ）法に基づいて設計されたＴＲＳ回路で処理された。処理された信号は、検出された光の時間プロファイルとして取得された。なお、ＩｎＧａＡｓ ＰＭＴのかわりに、ＭＰＰＣ（Ｍｕｌｔｉ－Ｐｉｘｅｌ Ｐｈｏｔｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ）を使用することができる。
（データ分析）
ＴＲＳシステムでは、測定された時間プロファイルを光拡散理論に基づいて解析することにより、生体組織等の散乱媒体中の吸収係数（μａ）及び等方換算散乱係数（μｓ’）が測定される。散乱媒体中の光子の挙動は、光子拡散方程式（Ａｐｐｌ．Ｏｐｔ．２８（１２），２３３１－２３３６（１９８９）．）によって表される。
ここで、φ（ｒ，ｔ）は位置ｒ及び時間ｔにおける拡散光子フルエンス率を示し、Ｄ＝１／３μｓ’は光子拡散係数を示し、ｃは媒質中の光の速度を示し、Ｓ（ｒ，ｔ）は光源を示す。
ＴＲＳシステムでは、測定された時間プロファイルを光拡散理論に基づいて解析することにより、生体組織等の散乱媒体中の吸収係数（μａ）及び等方換算散乱係数（μｓ’）が測定される。散乱媒体中の光子の挙動は、光子拡散方程式（Ａｐｐｌ．Ｏｐｔ．２８（１２），２３３１－２３３６（１９８９）．）によって表される。
ここで、φ（ｒ，ｔ）は位置ｒ及び時間ｔにおける拡散光子フルエンス率を示し、Ｄ＝１／３μｓ’は光子拡散係数を示し、ｃは媒質中の光の速度を示し、Ｓ（ｒ，ｔ）は光源を示す。
ＴＲＳシステムでは、いくつかのタイプの境界条件で得られた光子拡散方程式の解析解を用いて、反射及び透過配置において測定された時間プロファイルを分析することができる。ここでは、ファントムは、オプトード間隔ｄの反射配置で測定された。Extrapolated boundary conditionを有する半無限均質モデルに対する式（１）の解から得られる拡散反射率Ｒ（ｄ、ｔ）は、以下のように表される。
ここで、ｚ０＝１／μｓ’は輸送平均自由行程であり、ｚｅ＝２Ｄ（１＋ｒｄ）／（１－ｒｄ）は線形外挿距離である。ｒｄは、境界における屈折率の不一致による内部反射率であり、媒質の屈折率（ｎ）に依存する近似式（ｒｄ＝－１．４４０ｎ－２）＋０．７１０ｎ－１＋０．６６８＋０．０６３６ｎ）から計算される。したがって、推定された時間プロファイルは、ＩＲＦ（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｏｐｔ．１（３），３３０－３３５（１９９６）、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｏｐｔ．８（３），５１２－５１７（２００３））の影響を考慮するために、Ｒ（ｄ、ｔ）での装置応答関数（ＩＲＦ）の畳み込みを計算することによって得られる。媒体のμａ及びμｓ’は、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムに基づく非線形最小二乗法を用いて、測定されたプロファイルに推定プロファイルを適合させることによって決定する。各波長λについて得られた吸収係数は、以下の線形結合で表される。
ここでｍは吸光物質の数であり、Ｃｉは濃度であり、εｉ（λ）はｉ番目の吸光物質の吸収係数である。吸収係数は分光光度計で測定することができ、濃度は式（３）の連立方程式を解くことによって決定される。生物組織の近赤外波長における主要な吸光物質はデオキシヘモグロビン、オキシヘモグロビン、水及び脂肪であるが、提案されたファントムの吸光物質は水及び脂肪のみであると仮定した。また、乳化剤と凝固剤の吸収は無視できるものと仮定した。水の吸収スペクトルは、分光光度計（Ｕ－３５００、Ｈｉｔａｃｈｉ Ｈｉｇｈ－Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）を用いて測定した。使用した脂肪の吸収スペクトルは文献（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｏｐｔ．１０（５），０５４００４（２００５））に報告されている。
ここで、ｚ０＝１／μｓ’は輸送平均自由行程であり、ｚｅ＝２Ｄ（１＋ｒｄ）／（１－ｒｄ）は線形外挿距離である。ｒｄは、境界における屈折率の不一致による内部反射率であり、媒質の屈折率（ｎ）に依存する近似式（ｒｄ＝－１．４４０ｎ－２）＋０．７１０ｎ－１＋０．６６８＋０．０６３６ｎ）から計算される。したがって、推定された時間プロファイルは、ＩＲＦ（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｏｐｔ．１（３），３３０－３３５（１９９６）、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｏｐｔ．８（３），５１２－５１７（２００３））の影響を考慮するために、Ｒ（ｄ、ｔ）での装置応答関数（ＩＲＦ）の畳み込みを計算することによって得られる。媒体のμａ及びμｓ’は、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムに基づく非線形最小二乗法を用いて、測定されたプロファイルに推定プロファイルを適合させることによって決定する。各波長λについて得られた吸収係数は、以下の線形結合で表される。
ここでｍは吸光物質の数であり、Ｃｉは濃度であり、εｉ（λ）はｉ番目の吸光物質の吸収係数である。吸収係数は分光光度計で測定することができ、濃度は式（３）の連立方程式を解くことによって決定される。生物組織の近赤外波長における主要な吸光物質はデオキシヘモグロビン、オキシヘモグロビン、水及び脂肪であるが、提案されたファントムの吸光物質は水及び脂肪のみであると仮定した。また、乳化剤と凝固剤の吸収は無視できるものと仮定した。水の吸収スペクトルは、分光光度計（Ｕ－３５００、Ｈｉｔａｃｈｉ Ｈｉｇｈ－Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）を用いて測定した。使用した脂肪の吸収スペクトルは文献（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｏｐｔ．１０（５），０５４００４（２００５））に報告されている。
（ＭＲＩによる測定）
データ取得は、３．０Ｔ ＭＲユニット（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ７５０ｗ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｗａｕｋｅｓｈａ、ＷＩ）を用いて行った。使用したプロトン密度脂肪分率（ＰＤＦＦ）パルスシーケンスとしては、ＭＲユニット（ＩＤＥＡＬ ＩＱ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）の製造業者によって提供された市販のシーケンスを用いた（Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，２８４（１），２４４－２５４（２０１７）、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．７７（４），１５１６－１５２４（２０１７））。パルスシーケンスとは、Ｔ１フリップアングルを使用してＴ１バイアスを制限し、Ｔ２エフェクトを修正するための６つのエコーを取得し、マルチピーク・ファット・モデルを使用するマルチポイント・ディクソン技術である。このシーケンスのパラメータは以下の通りである。
繰返し時間７．３ｍｓ；最短エコー時間３ｍｓ；視野４０×４０ｃｍ；マトリックス１６０×１６０；帯域幅１１１．１ｋＨｚ；フリップ角４°；セクション厚さ７ｍｍ；３６個のセクションを持つ１次元画像。
データ取得は、３．０Ｔ ＭＲユニット（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ７５０ｗ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｗａｕｋｅｓｈａ、ＷＩ）を用いて行った。使用したプロトン密度脂肪分率（ＰＤＦＦ）パルスシーケンスとしては、ＭＲユニット（ＩＤＥＡＬ ＩＱ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）の製造業者によって提供された市販のシーケンスを用いた（Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，２８４（１），２４４－２５４（２０１７）、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．７７（４），１５１６－１５２４（２０１７））。パルスシーケンスとは、Ｔ１フリップアングルを使用してＴ１バイアスを制限し、Ｔ２エフェクトを修正するための６つのエコーを取得し、マルチピーク・ファット・モデルを使用するマルチポイント・ディクソン技術である。このシーケンスのパラメータは以下の通りである。
繰返し時間７．３ｍｓ；最短エコー時間３ｍｓ；視野４０×４０ｃｍ；マトリックス１６０×１６０；帯域幅１１１．１ｋＨｚ；フリップ角４°；セクション厚さ７ｍｍ；３６個のセクションを持つ１次元画像。
ＭＲユニットの製造元（ＩＤＥＡＬ ＩＱ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）が提供するソフトウェアを使用して画像を処理し、水、脂肪、Ｒ２＊及び脂肪分率マップを作成した。ファントムを逆方向に再配置した後、データを２回取得し、２回の追加測定を行った。ファントムの脂肪分率は、医用イメージングシステム（ＳＹＮＡＰＳＥバージョン４．１、Ｆｕｊｉｆｉｌｍ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）を用いて測定した。水分画は、脂肪分を１００％から差し引くことによって定量した。
＜評価＞
各ファントムの水及び脂肪量を６波長ＴＲＳシステム及びＭＲＩで測定し、結果を理論値と比較した。ファントムの中心には、ＴＲＳシステムプローブを設置した。ＭＲＩによって得られた脂肪分画マップでは、２ｃｍ×５ｃｍの矩形関心領域（ＲＯＩ）をファントムの水平中心の表面の直下に配置した。各ファントムに対して４回の測定値の平均値を得た。
各ファントムの水及び脂肪量を６波長ＴＲＳシステム及びＭＲＩで測定し、結果を理論値と比較した。ファントムの中心には、ＴＲＳシステムプローブを設置した。ＭＲＩによって得られた脂肪分画マップでは、２ｃｍ×５ｃｍの矩形関心領域（ＲＯＩ）をファントムの水平中心の表面の直下に配置した。各ファントムに対して４回の測定値の平均値を得た。
図３は、各種ファントムの上面、切断面及びＭＲＩの写真を示す。実施例１～３のファントムは、型崩れなく容易に切り抜くことが可能であった。また、実施例１～３のファントムは、均質であった（図３の切断面の写真参照）。
ＭＲＩにより各種ファントムの脂肪量を測定し、脂肪量分布は、ファントムの中心に位置する幅１ｃｍのＲＯＩ(region of interest)の表面から底面までをＩｍａｇｅＪ／Ｆｉｊｉソフトウェアを使用して評価した（Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，９（７），６７６－０８２（２０１２））。結果を図４に示す。図４に示す脂肪量分布の結果から、ファントムが均質であることが示された。
図５は、各種ファントムの光学特性（吸収係数及び散乱係数）の計測結果を示す。図５Ａは、各種ファントムの吸収係数の測定結果を示す。９３５ｎｍ及び９７５ｎｍにおける測定値と脂肪及び水のピーク吸収特徴は一致した。図５Ｂは、各種ファントムのＴＲＳ－２１－６Ｗで計測した散乱係数を示す。実施例１～３のファントムは、生体に近い散乱係数（５～１５ｃｍ－１）を有していた（図５Ｂ）。
図６は、６波長ＴＲＳシステム及びＭＲＩによる各ファントムの水及び脂肪量の測定結果を示す。６波長ＴＲＳシステム及びＭＲＩによる測定結果から、水及び脂肪量の測定値は、理論値に近く、所望の水・脂肪比率のファントムが正確に作製できていることが確認した。
次に、各種ファントムの長期安定性を評価した。結果を図７に示す。ファントムの長期安定の評価は、１週間毎にＴＲＳ－２１－６Ｗでファントムの光学特性（吸収係数及び散乱係数）を測定することにより実施した。図７に示すとおり、実施例のファントムは、少なくとも１カ月間生体に近い散乱係数を維持していた。また、時間経過により、吸収係数の大きな変化も確認されなかった。よって、実施例のファントムが、光特性（吸収係数及び散乱係数）の長期安定性に優れていることが示された。また、２カ月経過時点であっても、実施例１～３のファントムは、生体に近い散乱係数を有していた。
Claims (4)
- 水と、油と、乳化剤と、油凝固剤とを含有し、
７５０～１０００ｎｍの波長における散乱係数が５～２０ｃｍ－１である、ファントム（但し、寒天を含む、ファントムを除く。）。 - 前記油凝固剤が、１２－ヒドロキシステアリン酸を含む、請求項１に記載のファントム。
- 油と、水と、乳化剤と、油凝固剤とを混合して混合液を得る工程を備え、
前記油と前記水との混合が、前記乳化剤存在下で、前記油に前記水を徐々に添加しながら攪拌することにより行われる、７５０～１０００ｎｍの波長における散乱係数が５～２０ｃｍ－１であるファントムの製造方法。 - 水と、油と、乳化剤と、油凝固剤とを含有する、７５０～１０００ｎｍの波長における散乱係数が５～２０ｃｍ－１であるファントム（但し、寒天を含む、ファントムを除く。）作製用キット。
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| 製剤化技術，パーソナルアハンドブック，2016年06月07日，第609,610頁 |
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