JP7186767B2 - 有機化合物におけるまたは関する改善 - Google Patents
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Description
本発明は、口腔粘膜の修復を促進することおよび/またはバイオフィルム形成を減少させることに有用である、ヒアルロン酸を含む口腔ケア組成物に関する。
口腔ケアは、口を清潔におよび無疾患に保つ行為である。これは典型的には定期的な、口腔およびとりわけ歯のブラッシング、すすぎおよび洗浄を含む。口腔衛生を定期的に完了することは、歯の疾患が生じることを防ぐことができるので、重要である。最も一般的な歯の疾患は、虫歯(dental decay)(また齲蝕(dental caries)としても知られる)、歯肉炎および歯周炎である。
口腔組織は頻繁に、咀嚼、スピーチ、呼吸、中咽頭を通した細菌侵入、栄養摂取、外部環境、等々の多くのストレスの供給源に暴露される。これらの因子は、口腔創傷治癒を遅延させおよび感染のリスクを増大させる。
EP 1 908 457は、上皮の病変を処理するためのヒアルロン酸の塩に基づく組成物を開示する。
EP0138572は組織創傷の治癒における使用のための約50~約100kDaの平均分子量を有するヒアルロン酸画分の使用を開示する。
健康な口腔菌叢は、典型的には700より多い細菌種から構成される。細菌の分布は口腔(oral cavity)の表面に依存する:歯周の、歯肉の、歯垢、口蓋、唾液等々。大抵、ストレプトコッカス(Streptococcus spp.)は最も優勢な細菌である。あるエリアにおいて、主に歯の裂溝、歯肉縁の上および下の歯垢において、ストレプトコッカスが通常みられたが、ストレプトコッカスは口腔細菌叢の一過的な居住者に過ぎない。他のものの中で、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)は口腔(oral cavity)内に見られる。これは、健康な大人の歯のある口腔において約24~84%の、および入れ歯をかぶせている人口の約48%の発生率で、口腔(oral cavity)の、一過的であるが、高頻度の細菌常在者である。
本発明の目的は、口腔組織を保護し、さらに創傷治癒する改善した口腔ケア組成物を提供することである。
第一の側面において、本発明は、500kDa未満の平均分子量を有するヒアルロン酸を含む口腔ケア組成物を提供する。
驚くべきことに、低および中間分子量のヒアルロン酸は、バイオフィルムに対する口腔組織修復および保護において極めて有効であるということが見出された。
第二の側面において、本発明は本発明に従う口腔ケア組成物を口腔表面に適用することによって、口腔表面上のバイオフィルム形成を減少させる方法を提供する。
本発明は、ヒアルロン酸が500kDa未満の平均分子量を有する、ヒアルロン酸を含む口腔ケア組成物を提供する。
本開示を通して、用語「平均分子量」は、他に言及しない限り、重量平均分子量を指すことを意味する。
用語「口腔ケア組成物」は、本明細書に使用されるとき、口に取り込んで様々な利益を送達するように設計される非食品組成物を指す。「口腔ケア組成物」は、すぐに使える消費者製品だけでなく、消費者製品の前駆体(例として、使用前に希釈されることが必要であるストック溶液)およびかかる消費者製品の活性な部分をも含む。本質的に、口腔(oral cavity)の処置に適し且つ有用である任意の組成物はこの用語によって包含される(covered)ことを意味する。
用語「歯磨き剤」は、本明細書に使用されるとき、他に特定されない限り、練り歯磨き、口腔ケアゲルまたは液体を意味する。歯磨き剤組成物は単一の相の組成物であってもよく、またはそれは2以上の別の歯磨き剤組成物の組み合わせであってもよい。歯磨き剤組成物は、深いストライプの入った、表面にストライプが入った、多層化された、ペーストを囲むゲルを有する、またはそれらの任意の組み合わせなどの、任意の所望される形態であってよい。
それと比較して、高分子量(1’000~1’400kDa)のヒアルロン酸は皮膚表面上の膜を形成することによる組織修復への機械的な効果(mechanic effect)を単に実証した。
本発明の口腔ケア組成物はまた増強された粘膜の感触の良い特性を提供するということもまた見出した。とりわけ、歯茎の滑らかさが改善され、組成物は「健康な感触」を提供した。
平均分子量の好ましい範囲は、低分子量ヒアルロン酸の約20~約50kDaおよび中間分子量ヒアルロン酸の約100~約300kDaのである。
低分子量ヒアルロン酸は、口腔粘膜修復を促進するために特に有効であるということを見出した。
低分子量ヒアルロン酸の生物学的活性は、細胞粘着(密着結合 (ZO-1/オクルディン)の発現を増大させること)、膨らませること(plumping)(I型コラーゲンの酸性を促進させること)、水和(皮膚の水含有量を増大させること)、機械的特性(硬度および弾力性の改善)、および皮膚浸透(有意な皮膚浸透(120μM))に関する。
中間分子量のヒアルロン酸の生物学的活性は、抗菌防御(in vitroおよびex vivoでのTRL2およびTRL4に依存するデフェンシン産生を増大すること;E.Coliの細菌阻害による皮膚の免疫を制御すること)、細胞増殖および遊走(細胞増殖および遊走(角化細胞および繊維芽細胞)を促進させること)、および皮膚浸透(皮膚中への有意な浸透(40μM))に関する。
-コロニー化なしでTEERレベルを回復させる(関門機能)
-総細菌カウントを減少させる(-50%;細菌増殖)
-RHOにおける細菌侵入を限定する(細菌浸透)
-細菌における浮遊性表現型を保存する(バイオフィルム形成)
-バイオフィルム形成を阻害する(多糖のマトリックス;バイオフィルム形成)
ことが見いだされた。
本発明の口腔ケア組成物は、優勢なフレーバーまたは臭気を使用することによって、口腔悪臭、またはむしろその知覚をマスクするために、強烈なフレーバーを含有してもよく、一方悪臭は存在するままであるが、組み合わせにおいて検出可能性は少ない。例えば、JP2004018431は、ミントオイル、または口臭に対する活性を知られている、ミント植物に含まれていることが知られている化合物(例えばメントール)をマスキングフレーバー化合物との組み合わせにおいて含む、様々なフレーバー組成物を記載している。
本発明の口腔ケア組成物は、さらにイオノン、アルファイオノン、ベータイオノン、亜鉛塩、ポリフェノール化合物、および抗細菌剤からなる群から選択される1以上の活性体を含んでもよい。
有用なポリフェノール化合物は、例えば、ガラート構造部分を含むもの、とりわけエピガロカテキンガラートである。これらは、特定の天然の成分の形態、とりわけ緑茶およびその抽出物であってよく、例えばエピガロカテキンガラートにおいて強化されている(enriched)緑茶抽出物。とりわけ、粒子形態におけるOMCフレーバーは、OMCフレーバー組成物を噴霧乾燥すること、およびそれを緑茶粒子と混合して緑茶およびOMCフレーバー組成物の乾燥ブレンドの形態にすることによって形成されてもよい。その結果得られる微粒子の材料はOMC生成物製剤に容易に混ぜられ得る。
本発明の口腔ケア組成物はまた、口腔ケア組成物と共に従来使用されている1以上のさらなる成分または賦形剤、例えばフレーバー化合物、賦形剤、溶媒、清涼感のある口の感触のための冷却剤および/または当該技術分野において一般的に使用される他の助剤を含んでもよい。
さらなる側面において、本発明はまた、口腔粘膜修復を促進するための口腔ケア組成物を提供する。該組成物は、好ましくは500kDa未満の平均分子量を有するヒアルロン酸を含む。
よって、本発明はまた粘膜修復を促進するための口腔ケア組成物の製造のための500kDa未満の平均分子量を有するヒアルロン酸の使用を指す。
さらなる側面において、本発明はまた、バイオフィルム形成を減少させる口腔ケア組成物を提供する。外組成物は好ましくは500kDa未満の平均分子量を有するヒアルロン酸を含む。
例1 ヒアルロン酸を用いたサンプルの調製および処理
実験は再構築ヒト口腔上皮(RHO)上で行われた。
実験室に到着後即時に、滅菌したエアフローキャビン下でアガロース栄養溶液からRHOを取り除いた。事前に室温の1mlの維持培地で満たした6ウェルプレートにインサートを迅速にセットした。ウェルを37℃、5%CO2および飽和した湿度で一晩インキュベーターにセットした。
次の日にガラスキャピラリーで損傷を行った。
その後、RHOサンプルを低(20~50kDa)、中間(100~300kDa)または高(1’000~1’400kDa)分子量を有するヒアルロン酸を含有する溶液で処理した。未処理のRHOは処理なしのコントロールとして使用された。
この査定のためのRHOサンプルを例1の手順に従って調製した。ヒアルロン酸での処理後24時間、経上皮電気抵抗(TEER)を以下のとおり測定した:
0.5mLの生理学的生理食塩水溶液を、5mlの生理食塩水溶液も含有する6ウェルプレートにセットされた組織上に直接適用した。Millicell-ERS電圧計(範囲0~20kΩ)の2つの電極を、組織の両側の2つのコンパートメントにセットし、電束が組織を通過するようにした。測定の結果はディスプレイ上に直接表した。
結果を図1に示す。
図1からわかるとおり、ヒアルロン酸で処理されたサンプルに対して測定されたTEER値は、損傷後に処理されなかったコントロールサンプルに対してより有意に高い。
TEERは皮膚障壁機能を反映する。
要するに、低および中間分子量のヒアルロン酸は、損傷前の値に至る点まで損傷後の障壁機能を改善したということがわかった。理論に縛られることなく、障壁機能の改善は、ヒアルロン酸によって引き起こされる組織修復の増大のためであると信じられる。
この査定のためのRHOサンプルを例1の手順に従って調製した。
ヒアルロン酸での処理後24h、リン酸緩衝食塩水(PBS)中2.5%グルタルアルデヒドに浸漬、0.1Mカコジル酸ナトリウム緩衝液、pH7.4で洗浄し、および次いで同じ緩衝液(室温にて2h)、1%四酸化オスミウム(OsO4)への浸水によって、走査型電子顕微鏡(SEM)のためのサンプルが即時に固定された。サンプルを室温で高い等級のエタノール、およびヘキサメチルジシラザン中において一晩脱水した。
サンプルを、SEMコーティングユニットE5100を限定したPolaron Equipmentを用いる金の層で覆われた、カーボンタブを有するピン上にセットし、次いで観察および写真撮影のためのSEM Zeiss Sigma電子顕微鏡へと移動した。10000x拡大を行った。
図2:時間T0hで、損傷無しのコントロール
図3:時間T24hで、損傷無しのコントロール
図4:損傷および低分子量ヒアルロン酸(20-50kDa;0.5%)で処理の後、時間T24hで;
図5:損傷、および中間分子量ヒアルロン酸(10~300kDa;0.2%)で処理後、時間T24hで;および
図6:損傷、中間分子量ヒアルロン酸(1’000~1’400kDa;0.2%)で処理後、時間T24hで。
図5から見られるとおり、中間分子量のヒアルロン酸は扁平細胞を創傷の近くへの移動を引き起こす。これらの細胞は、再増殖およびマトリックス繊維の橋の形成に関与する。概して写真は組織修復の能動プロセスを示した。
それとは対照的に、図6から見られるとおり、修復プロセスは有意に高分子量ヒアルロン酸に対して有意に少なく進行する(advance)。代わりにフィルム形成が観察された。
この査定のためのRHOサンプルは例1の手順に従って調製された。
曝露(少なくとも一晩)の終わりに、組織サンプルを緩衝10%ホルマリンに固定した。サンプルをパラフィンブロックに含め、5μmの切片を調製した。これらのスライドをヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。
使用された技術は、蛍光染料と化学的に連結した(conjugated)特異的な抗体を結合することにより、細胞または組織切片における特異的なタンパク質または抗原の可視化のために許容する。間接的な免疫蛍光染色は、蛍光色素で標識された2次抗体が1次抗体を認識するために使用される、手順である。免疫蛍光染色は、スライドおよび組織切片上に固定された細胞上で遂行され得る(perform)。サンプルを染色する免疫蛍光は、蛍光顕微鏡または共焦点顕微鏡下で調べられる。両方の免疫学的局在決定はスライドにおいて実証され、ここで第1および第2抗体は生理食塩水溶液によって置き換えられる。
ZO-1:PBS中の1%ウシ血清アルブミン(BSA)において4℃で一晩インキュベートのために5μg/mlで希釈された、ウサギのポリクローナル抗体(Invitrogen、61-7300);およびAlexa Fluor 555ロバ抗ウサギ (Invitrogen、A31572)における2次抗体。核を(4’,6-ジアミジノ-2-フェニルインドール)(Dapi)で染色した。
INTEGRIN(ITGB1):PBS中における1%BSAにおいて室温での2hインキュベーションのため2μg/mlで希釈した、マウスモノクローナル抗体抗インテグリンベータ1(Abcam、ab3167);およびAlexa Fluor 488ヤギ抗マウス(Invitrogen、A10680)における2次抗体。核をDapiで染色した。
結果を図7に示す。
例1からのコントロールが無損傷組織コントロールとして使用された。
「損傷された」は、正常な創傷治癒がいかなる処理もなしに行われたサンプルを指す。損傷は、正常な創傷治癒プロセスに対応する、ITGB1およびZO-1発現を増大させるということを見出した。
中間分子量のヒアルロン酸を用いて得られた効果は、これが排他的にインテグリンベータ1の過剰発現による創傷治癒プロセスをブーストすることを示した。これらの効果は、低分子量ヒアルロン酸を用いたものよりもはっきりしない。
したがって、低および中間分子量のヒアルロン酸は創傷治癒の能動機構を誘導し、インテグリンB1およびZO-1の過剰発現に関連する。
実験室に到着後即時に、滅菌したエアフローキャビン下でアガロース栄養溶液からRHOを取り除いた。事前に室温の1mlの抗生物質を含有する維持培地で満たした6ウェルプレートにインサートを迅速にセットした。ウェルを37℃、5%CO2および飽和した湿度で一晩インキュベーターにセットした。
プロトコルは、細菌負荷のための二重の組織上およびさらなる形態学的分析のための単一組織上で行われた(SEM、H&E)。
黄色ブドウ球菌 MRSA ATCC 33591は、栄養ブロス(nutrient broth)に37℃で撹拌下、溶解され、培養された。
次いで、RHOサンプルを黄色ブドウ球菌細菌懸濁液とコロニー化し(O.D.0.1 約106UFC/組織)、それを局所的に4h適用した。4h後、残存する黄色ブドウ球菌溶液を取り除き、RHO組織サンプルを37°C、5%CO2で16h培養した。
この査定のためのサンプルを例5の手順に従って調製した。
TEERを以下に記載する通り測定した:
0.5mLの生理学的生理食塩水溶液を、5mlの生理食塩水溶液も含有する6ウェルプレートにセットされた組織上に直接適用した。
Millicell-ERS電圧計(0-20kΩの範囲)の2つの電極を、組織の両側の2つのコンパートメントにセットし、電束が組織を通過するようにした。
各組織サンプルに対し3つの測定を組織内のばらつきのために行った。
結果を図8に示す:
黄色ブドウ球菌によるコロニー化は、TEERのわずかな増加を誘引した。理論に縛られることなく、RHOの厚さはコロニー形成により増大すると想定される。
CHLで処理されたサンプルに関して、TEERは減少し、障壁機能が変化したことを意味する(場合によっては毒性による)。
中間分子量ヒアルロン酸の添加はTEERに影響を与えなかった;結果はコントロールと同様であった。
要するに、中間分子量のヒアルロン酸は細菌の成長を制限し、障壁機能に影響を与えなかった。
この査定のためのサンプルを例5の手順に従って調製した。
頂点、基底外側、およびホモジネート区画上の細菌カウントを行うために、以下の手順を使用した:
-基底外側の区画のために:各ウェルから培地1mlをサンプリングした。
-頂点区画のために、例6に従うTEER測定からのサンプルを使用した:各サンプルは500μlの生理学的生理食塩水溶液を含有した。これらのサンプルは、前もって2ml/ウェルの生理食塩水溶液で満たされ、40kHzで7分間超音波浴に置かれた、新しい6ウェルプレートに移された。超音波後、500μlの生理食塩水溶液を頂点区画のためにサンプリングし、およびRHO組織を200μlの生理食塩水溶液で2回リンスした。次いで溶液の総量(900μl)を採取した頂点区画を得るために一緒に溜めた。
-ホモジネート区画のために:滅菌したメスの刃をインサートから組織を採取するために、および少なくとも10分間滅菌された蒸留水において調製された500μLの0,5%Triton X-100溶液を含有するエッペンドルフチューブにそれらをセットするために使用している。
細菌カウントの結果は、図9(頂点区画)および図10(ホモジネート組織)に示される。
黄色ブドウ球菌によるコロニー化は頂点およびホモジネート区画の両方において細菌カウントの増大を誘発した。
ヒアルロン酸を用いた処理は、頂点およびホモジネート区画の両方において約50%の細菌カウントの減少へと導いた。よって、それは細菌増殖に影響を与えおよび細菌付着および侵入を制限した。
要するにヒアルロン酸は、細菌侵入に対する良好な保護を起こすことができた。
この実験のためのサンプルを例5の手順に従って調製した。
処理後、SEMのためのサンプルをPBS中の2.5%グルタルアルデヒドへの浸水によって即時に固定した。スライドを0.065Mリン酸緩衝液において3回洗浄し、次いで0.064Mでリン酸緩衝液中1%OsO中(pH7.4)にセットした。サンプルを段階的なシリーズのエタノールを通して脱水し、次いでCO2 liquid Bemar SPC 1500装置において臨界点乾燥した。サンプルをスタブ上にのせ、金で手塗りし(hand painted)、Cambridge Mark 250 SEMで観察した。10000x拡大を行った。
図11:コロニー化なしのコントロール
図12:4h後黄色ブドウ球菌を用いてコロニー化
図13:4h後の時間で、黄色ブドウ球菌を用いてコロニー化および中間分子量ヒアルロン酸(100~300kDa;0.2%w/v)を用いて処理
図11は、細菌のコロニー化なしの再構築ヒト口腔上皮(RHO)を示す。
図12は、クラスターおよび浮遊性形態学におけるコロニーを示す。細菌は多糖類マトリックスを製造し、浮遊性からバイオフィルム表現型に変換し始める。
図13は、より少ないコロニーがクラスターおよび浮遊性形態学にあることを示す。細菌はバイオフィルム形成を妨げる。多糖類マトリックスが見えない。よって、浮遊性表現型が、保存される。
ヒアルロン酸ありおよびなしの口内洗浄液が、以下のプロトコルに従って3人のボランティアで試験された:
未処理の粘膜をサンプリング
30秒間、水20mlで口をリンスする
30秒間、基本的な口内洗浄液(ヒアルロン酸なし)で処理
粘膜をサンプリング
30秒間、水20mlで口をリンスする
30秒間、本発明に従う0.5%(w/v)のヒアルロン酸を含有する口内洗浄液で処理
粘膜をサンプリング
30秒間、水20mlで口をリンスする
30秒間、本発明に従う0.5%(w/v)のヒアルロン酸を含有する口内洗浄液で処理
粘膜をサンプリング
ガラススライドを37℃で1時間、換気したオーブンにおいて乾燥した。沈殿をメタノールで20分間室温で固定化した。次いで、超過分を取り除き、およびガラススライドを室温にて乾燥した。ヒアルロン酸をアルシアンブルーを用いて30分間室温で染色し、染料を数回水でリンスした。刃が乾燥したとき、写真を光学顕微鏡x20によって撮影し、定性的に分析した。
ボランティア2に対し、染色がより軽く、しかしまた口内洗浄液におけるヒアルロン酸の濃度と相互に関連する染色の増大があった。
ボランティア3に対し、未処置条件における口内粘膜上のヒアルロン酸のレベルは、他の2人のボランティアに対してよりも有意に高かった。この染色は水リンスおよび基本的な口内洗浄液を用いた処理後減少し、しかし口内洗浄液を含有するヒアルロン酸を用いた処理後のヒアルロン酸染色の増大が再びあった。
3つの練り歯磨き製剤は、完全に回転した、完全なブロックデザインを有するシークエンシャルモナディック製品配置を使用する33人の訓練されていないパネリストによって試験された。
3つの練り歯磨き製剤は、ブラインドコードされ、夫々、0%ヒアルロン酸、0.5%ヒアルロン酸、および1.0%ヒアルロン酸を含有した。各パネリストは、各練り歯磨きをただ1度だけ試験した。ブラッシングは90秒まで継続した。各ブラッシングの後、パネリストは標準的な非公開の尺度での回想アンケートを完了した。
結果を図14および15に示した。
図15は、異なる製品のより明確な見識を示す。とりわけ、ヒアルロン酸を含有する練り歯磨きは、口の中により心地よい感触を有すること、より清潔な感触を与えること、それらがその歯茎の手入れをしているようにより感じること、より心地よい感覚を与えること、より少ない苦みを有すること、それらが口の手入れをしているようにより感じること、および口のより少ない乾燥感覚を残すことを見出した。
Claims (6)
- ヒアルロン酸を含む口腔ケア組成物であって、ヒアルロン酸が100~300kDaの平均分子量を有する低分子量ヒアルロン酸および20~50kDaの平均分子量を有する中間分子量ヒアルロン酸を含む、前記口腔ケア組成物。
- ヒアルロン酸が無溶媒で、溶液として、懸濁液として、カプセル化形態において、またはミセル化形態において提供されるか、または粒子の表面上に吸収されるか、さもなければ分配される、請求項1に記載の口腔ケア組成物。
- さらに殺菌剤、収斂剤、止血剤、口腔悪臭中和剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの活性成分をさらに含む、請求項1または2に記載の口腔ケア組成物。
- 少なくとも1つのチモールグリコシド、およびとりわけチモールα-グリコシドをさらに含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物。
- 0.1~1.0%(w/v)の濃度における、より好ましくは0.2~0.5%(w/v)の濃度におけるヒアルロン酸を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物。
- 低分子量ヒアルロン酸が0.5%(w/v)の濃度において使用され、中間分子量ヒアルロン酸が0.2%(w/v)の濃度において使用される、請求項1~5のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物。
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