JP7125175B2 - リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子の固体分散体およびその使用 - Google Patents
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Description
偏光顕微鏡(PLM)
ニコンLV100POL
対物レンズ倍率:10倍/20倍/50倍
粉末X線回折計(XRPD)
約5mgの試料をシリコン単結晶基板にタイリングし、実行試験方法は以下の通りである:
X線管:Cu:K-Alpha(λ=1.54179Å)、
発生器:電圧:40kV、電流:40mA、
スキャン角度:3から40度、
サンプル回転速度:0rpm、
スキャン速度:10度/分。
標准方法:加熱範囲30℃~300℃、加熱速度10℃/分、
変調示差熱量法:加熱範囲0℃/30℃~200℃、加熱速度2℃/分、調整幅±1℃、調整サイクル60秒。
加熱範囲:周囲温度~300℃、加熱速度10℃/分。
10~20mgの試料をDVS試料皿に入れ、試験温度は25℃とする。
湿度サイクルパラメータを次のように設定する。平衡条件:重量%/分<0.01%(1回の平衡時間は最低10分、最高180分)、予備乾燥:0%RH平衡2時間、湿度平衡設定:0、10、20、30、40、50、60、70、80、90、80、70、60、50、40、30、20、10、0。
電圧:10KV、電流:Point、モード:BSC Full。
器具:10mLメスシリンダー、
振動の高さ:14mm、
振動数:300回/分。
試料をふるい(1.0mm、No.18スクリーン)に通し、10mLメスシリンダーに入れる。初期体積を記録し、USPにより、以下のようにタップ密度の測定を行う。メスシリンダーを500回振動させ、体積Vaを測定する。メスシリンダーを再度750回振動させ、体積Vbを測定する。二つの体積差が2%未満であれば、Vbを最終タップ体積とする。体積差が2%を超える場合には、連続した体積測定値間の差が2%未満となるまで、1250回ずつ振動を繰り返し、最後の体積を最終タップ体積とする。
ピペットガンで400μLの12N濃塩酸を100mLのpH1.8人工胃液に入れる。pH計で測定した溶液のpHは1.21である。
869.05mgの水酸化ナトリウム固体粒子をとり、1Lの超純水を1Lのガラス瓶に入れ、ピペットガンで3.15mLの氷酢酸を瓶に入れる。pH計で測定した溶液のpHは4.53である。
高速液体クロマトグラフィーの含有量と不純物の検出方法を表4と表5に、リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子の紫外吸収スペクトルを図3に、その標準溶液クロマトグラフィーを図1と図2に示す。2つの高速液体クロマトグラフィーによる測定方法において、リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子の保持時間はそれぞれ2.90分と16.77分であり、システム適応性検証と線形区間の結果を表6と表7に示す。この2種類の方法はそれぞれ溶出実験中の含有量の測定と安定性試験中の回収率・関連不純物の測定に用いられる。
本実施例は、式Iで示される構造を有するリファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子の固体分散体を提供し、その成分は、式Iで示される構造を有するリファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子と、高分子担体と、機能性補助材料と、溶媒とを含む。
適切な速放性担体補助材料を決定するために、ポリビニルピロリドンK30(PVP K30)、ポリビニルピロリドンVA64(PVP-VA64)、ヒドロキシプロピルセルロースL(HPC-L)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースE3(HPMC E3)、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフト共重合体(Soluplus)、ポリメタクリレート(オイドラギットEPO、Eudragit EPO)の6種類の高分子担体をそれぞれ担体補助材料として用い、溶媒揮発法により二成分固体分散体を調製し、バイアル溶出試験により溶出挙動を評価する。
固体分散体の薄膜が入った40mLのガラス瓶の中で、それぞれ0.5mLのpH1.2人工胃液と1mLのpH4.5酢酸塩緩衝液を、溶出媒体(25℃)(目標濃度50mg/mL)として使用した。密閉して、5秒間ボルテックス処理し、100μLの液体を初期サンプリングポイント(0分)とし、その後揺動機で振とうして10分、30分、60分後、それぞれ100μLの溶液を遠心管に取り、14000回転/分で5分間遠心し、上清をオートサンプラー用バイアルに取り、アセトニトリルで適切な倍数に希釈し、高速液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録し、外部標準法によりピーク面積で濃度を計算した。
リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子のpH=1.2人工胃液中の溶出濃度が徐々に低下する挙動(表10参照)をさらに検討するために、異なる濃度のオイドラギットEPOを配置してオイドラギットEPO溶液のpH-濃度依存性を測定した。その結果を表12に示す。また、リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子/EPO(10/3)の固体分散体を製造して溶出実験を行い、EPO含量が溶出結果に与える影響を検証した。その結果を表13に示す。
リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子の溶出性をさらに向上させるために、ラウリル硫酸ナトリウム、メグルミン、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸エステルまたはツイーン80をpH=1.2人工胃液またはpH=4.5酢酸緩衝液系にそれぞれ添加した。リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子を約100mg(または20mg)を秤量し、1.5mL高速オートサンプラー用バイアル中に置き、機能性補助材料を含むpH1.2人工胃液(或いはpH4.5酢酸塩緩衝液)1mLを加え、37℃の恒温混合器に入れて、回転速度を毎分700回転とし、120分後に500μLの液体を遠心管に取り、14000回転/分で5分間遠心分離し、上清を同じ条件で再び遠心分離し、二次遠心上清をオートサンプラー用バイアルに取り、適量の倍数のアセトニトリルで希釈して被測定溶液とし、高速液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録し、外部標準法によりピーク面積で濃度を計算した。
補助材料のスクリーニング実験では、pH4.5溶出媒体においての固体分散体の溶出挙動と懸濁状態から、オイドラギットEPOとHPC-Lを噴霧乾燥用の担体として選択し、同時に製剤の溶出挙動をより高めるために、VE-TPGSまたはTween80を、機能性補助材料としてそれぞれ異なる固体分散体に添加した。固体分散体成分を表15に示し、噴霧乾燥溶媒としてアセトンを使用し、プロセスパラメータを表16に示す。噴霧乾燥で製造した固体分散体を35℃の真空乾燥炉で40時間真空乾燥し、-20℃の冷蔵庫に保存した。
製造された噴霧乾燥固体分散体の物理的特性評価の結果を表17に、具体的な特性評価報告を図6~図8に示す。偏光顕微鏡写真(図6に示す)とX線回折図(図8に示す)の結果は、製造した噴霧乾燥分散体がすべて非晶質であることを示している。また、偏光顕微鏡写真(図7)では背景に微量結晶の存在が観察されたが、原因は不明であった。オイドラギットEPO系走査電子顕微鏡の結果を図11に示す。機能性補助材としてTPGSを用いた固体分散体は直径0.5~3μm程度の球形であることが多く、機能性補助材としてTween-80を用いた固体分散体は直径0.5~4μm程度のくぼみを有する球形であることが多い。また、未処理リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子原薬の物理的形態を参考として図7に示す。
製造した固体分散体を約344mg秤量し、40mLのガラス瓶に入れて、pH4.5酢酸塩緩衝液20mL(37℃に予熱)を溶出媒体(リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子目標濃度4mg/mL)とした。密閉し、5秒間ボルテックス処理し、攪拌子を加え、37℃に加熱されたマグネチックスターラーの上に置いて、回転速度を毎分300回転にし、10分、20分、40分、60分、90分、120分、180分後、500μLの液体を遠心分離管に入れ、14000回転/分で3分間遠心分離し、上清をオートサンプラー用バイアルに入れ、アセトニトリルで10倍に希釈して被測定溶液とし、高速液体クロマトグラフに注入してクロマトグラムを記録し、外部標準法によりピーク面積から濃度を算出した。
噴霧乾燥分散体溶出実験の結果から、固体分散剤に用いる担体としてオイドラギットEPOを選択した。噴霧乾燥分散体への担持量の影響をさらに検討するために、リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子と担体の比率が1:1および1:3であり、VE-TPGSまたはTween80を5%(w/w)含有する固体分散体を製造した。成分を表19に示す。噴霧乾燥溶媒としてアセトンを使用し、プロセスパラメータを表20に示す。噴霧乾燥で製造した固体分散体を35℃の真空乾燥炉で40時間真空乾燥し、-20℃の冷蔵庫で保存した。
異なる担持量の噴霧乾燥固体分散体の物理的特性評価の結果を表21に示し、具体的な特性評価を図10~図19に示す。同時に、噴霧乾燥分散体中の薬物および関連物質の含有量を高速液相法により分析した。
それぞれ適量の固体分散体を取り、40mLのガラス瓶に置き、pH4.5酢酸塩緩衝液20mL(37℃に予熱)を溶出媒体(リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子目標濃度10mg/mL)として密閉し、5秒間ボルテックス処理し、攪拌子を入れ、37℃に加熱したマグネチックスターラー上に置き、回転速度を毎分300回転にした。10分、20分、40分、60分、90分、120分、180分経過した後、500μLの液体を遠心分離管に取り、14000回転/分で3分間遠心分離し、上清をオートサンプラー用バイアルに取り、アセトニトリルで10倍に希釈して被測定溶液とし、高速液体クロマトグラフに注入してクロマトグラムを記録し、外部標準法によりピーク面積から濃度を計算した。
リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子/EPO/TPGS(またはTween-80)の噴霧乾燥固体分散体を1.5mLオートサンプラー用バイアルに適量とり、50℃と40℃/75%RHの安定性試験器に入れ、穴あきアルミホイルで光を避け、相互汚染を防止した。5日後、MDSCの特性評価を行い、結果を表23と図21~図32に示す。
リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子/EPO/Tween-80噴霧乾燥固体分散体を40mLガラス瓶に適量とり、それぞれ25℃/60%RH、40℃/75%RH、60℃の安定性試験器に入れ、穴あきアルミホイルで光を避け、相互汚染を防止する。それぞれ2週間後、4週間後にXRPD、MDSCの特性評価を行い、結果を図33~図40に示す。
リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子の通常のカプセルは、固体粒子を乾式造粒プロセスにより製造して得、対応するカプセルシェルに充填して含有量100mg規格のカプセル(ロット番号D-1709FP2300-05-HPMCおよびD-1709FP2300-05-HG)を得る。造粒プロセスは、混合、乾式造粒、潤滑を含む。使用される補助材料は、一般的に市販されている薬用補助材料であり、充填剤/希釈剤、崩壊剤、流動補助材料、界面活性剤、潤滑剤を含む。カプセルシェルとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルシェル(HPMC)とゼラチンカプセルシェル(HG)を用いる。リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子の固体分散体カプセルは、前記の好ましい拡大ロットの噴霧乾燥固体分散体(ロット番号FR00057-3-180203-SDDEPO-50)を、対応するカプセルシェルに直接充填して、含有量100mg規格のカプセル(ロット番号FR00057-3-180203-SDDEPO-50-HPMCおよびFR00057-3-180203-SDDEPO-50-HG)を得る。
中国薬局方の要求に適合する溶出度測定器(パドル法)を使用し、pH4.5酢酸塩緩衝液(37℃に予熱)を溶出媒体とし、回転速度は毎分75回転とした。10分、15分、20分、30分、45分、60分でそれぞれサンプリングし、さらに毎分250回転で30分間経過した後にサンプリングした。5mLの液体を0.45μmのPTFEフィルターで濾過した。高速液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録し、ピーク面積から外部標準法により濃度を算出した。
式Iで示される構造を有するリファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子と、高分子担体と、機能性補助材料と、溶媒とを含む、リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子の固体分散体であって、
前記高分子担体は、ポリビニルピロリドンK30、ポリビニルピロリドンVA64、ヒドロキシプロピルセルロースL、ヒドロキシプロピルメチルセルロースE3、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフト共重合体、ポリメタクリレートの内の1種または複数種の組み合わせを含み、
前記機能性補助材料は、ラウリル硫酸ナトリウム、メグルミン、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸エステル、ツイーン80の内の1種または複数種の組み合わせを含み、
リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子の固体分散体。
実質的に図8に類似した1つまたは複数のXRPDによって特徴付けられる、付記1に記載の固体分散体。
実質的に図14~図19に類似した1つまたは複数の熱分析図によって特徴付けられる、付記1に記載の固体分散体。
リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子と、高分子担体と、機能性補助材料との合計質量を100%とした場合に、リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子の使用量が23.8%~71.2%、高分子担体の使用量が23.8%~71.2%、機能性補助材料の使用量が3%~7%であることを特徴とし、
好ましくは、前記高分子担体は、ヒドロキシプロピルセルロースLおよび/またはオイドラギットEPOを含み、
好ましくは、前記機能性補助材料は、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸エステルおよび/またはツイーン80である、付記1に記載の固体分散体。
前記溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、塩化メチレンの内の1種または複数種の組み合わせを含むことを特徴とする、付記1に記載の固体分散体。
40℃/75%RHまたは60℃/解放の条件下で4週間放置したときに、XRPDに準拠した非晶質状態を保っていることを特徴とする、付記1に記載の固体分散体。
付記1~6のいずれか1つに記載のリファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子の固体分散体を含む、微粒子剤。
付記7に記載の微粒子剤を含む、医薬組成物。
付記1~6のいずれか1つに記載のリファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子の固体分散体を含む、医薬組成物。
ヒトの微生物感染に起因する疾患を治療するための医薬品の製造における、付記1~6のいずれか1項に記載のリファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子の固体分散体の使用、
好ましくは、ヒトの微生物感染に起因する疾患を治療するための医薬品の製造における、付記7に記載の微粒子剤の使用、
好ましくは、ヒトの微生物感染に起因する疾患を治療するための医薬品の製造における、付記9に記載の医薬組成物の使用。
Claims (12)
- 式Iで示される構造を有するリファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子と、高分子担体と、機能性補助材料と、溶媒とを含む、リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子の固体分散体であって、
前記高分子担体は、ポリビニルピロリドンK30、ポリビニルピロリドンVA64、ヒドロキシプロピルセルロースL、ヒドロキシプロピルメチルセルロースE3、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフト共重合体、ポリメタクリレートの内の1種または複数種の組み合わせを含み、
前記機能性補助材料は、ラウリル硫酸ナトリウム、メグルミン、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸エステル、ツイーン80の内の1種または複数種の組み合わせを含み、
リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子の固体分散体。 - 図8に示される1つまたは複数のXRPD(ただし、前記図8中の「API噴霧乾燥対照」のXRPDを除く。)によって特徴付けられる、請求項1に記載の固体分散体。
- 図14~図19に示される1つまたは複数の熱分析図によって特徴付けられる、請求項1に記載の固体分散体。
- リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子と、高分子担体と、機能性補助材料との合計質量を100%とした場合に、リファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子の使用量が23.8%~71.2%、高分子担体の使用量が23.8%~71.2%、機能性補助材料の使用量が3%~7%であることを特徴とし、
好ましくは、前記高分子担体は、ヒドロキシプロピルセルロースLおよび/またはオイドラギットEPOを含み、
好ましくは、前記機能性補助材料は、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸エステルおよび/またはツイーン80である、請求項1に記載の固体分散体。 - 前記溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、塩化メチレンの内の1種または複数種の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項1に記載の固体分散体。
- 40℃/75%RHまたは60℃/解放の条件下で4週間放置したときに、XRPDに準拠した非晶質状態を保っていることを特徴とする、請求項1に記載の固体分散体。
- 請求項1~6のいずれか1項に記載のリファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子の固体分散体を含む、微粒子剤。
- 請求項7に記載の微粒子剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1~6のいずれか1項に記載のリファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子の固体分散体を含む、医薬組成物。
- ヒトの微生物感染に起因する疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項1~6のいずれか1項に記載のリファマイシン-ニトロイミダゾールカップリング分子の固体分散体の使用。
- ヒトの微生物感染に起因する疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項7に記載の微粒子剤の使用。
- ヒトの微生物感染に起因する疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項9に記載の医薬組成物の使用。
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